JP2016535097A - 4−(インドール−3−イル)−ピラゾール誘導体、医薬組成物および使用のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式Iの化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはH、FまたはCF3、より好ましくはHまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、CONR1R2、NR1COR2を含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、MおよびQは、それぞれ独立して、H、メチルまたはCF3、より好ましくはHまたはメチルを表し、
Aは、
− 水素原子、
− ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルで置換されていてもよい、アリール、
− ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール、好ましくは、置換または非置換ピリジルまたはピリダジン、より好ましくは、置換または非置換ピリジル、
− 直鎖状または分枝鎖状のC1〜C10アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、COOR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはC1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す、C1〜C10アルキル、
− 好ましくは、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、ジオキサン、イミダゾリジノン、ピロリジン、ピロリジノンから選択されるヘテロシクリルであって、アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、ヘテロシクリル、
− 好ましくは、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、ジオキサン、イミダゾリジノン、ピロリジン、ピロリジノンから選択されるC1〜C3アルキル−ヘテロシクリルであって、C1〜C3アルキルおよびヘテロシクリルの両方は、アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される置換されていてもよい基を表す、C1〜C3アルキル−ヘテロシクリル、
− シクロアルキル、好ましくはシクロブタンまたはシクロヘキシルであって、アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、シクロアルキル、
− C1〜C3アルキル−シクロアルキルであって、アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、C1〜C3アルキル−シクロアルキル
を表す]
に関する。
2−(4−(1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン
3−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
4−(1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オール
ではない。
X1およびX2は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはH、FまたはCF3、より好ましくはHまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、CONR1R2、NR1COR2を含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、MおよびQは、それぞれ独立して、H、メチルまたはCF3、より好ましくはHまたはメチルを表し、
nは、0、1、2または3に等しい整数を表し、
m1およびm2は、それぞれ独立して、1または2に等しい整数を表し、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、CR7、N、O、SO2を表し、ここで、R7は、Hまたはヒドロキシルを表し、
R3は、H、アルキルを表し、
R4、R4’、R5およびR5’は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはR4およびR4’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5およびR5’が一緒になってオキソ部分を形成し、
R6は、存在しないか、またはH、アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、COR1、COOR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す]
である。
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、1個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、
R4、R4’、R5およびR5’は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはR4およびR4’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5およびR5’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、R4、R4’、R5およびR5’は、Hまたはオキソを表し、
R6は、H、アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表し、好ましくは、R6は、H、COOH、COMe、CONH2、CONHMeを表す]
である。
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、1個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、好ましくは、YはNであり、
R4、R4’、R4’’、R4’’’、R5、R5’、R5’’およびR5’’’は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはR4およびR4’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR4’’およびR4’’’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5およびR5’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5’’およびR5’’’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、R4、R4’、R4’’、R4’’’、R5、R5’、R5’’およびR5’’’は、Hまたはオキソを表し、
R6は、
− H、
− アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、好ましくはメチルまたは−CH2−CH2−OH、
− シクロアルキル、
− ハロゲン、
− ヒドロキシル、
− オキソ、
− COR1、SO2R1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはMe、Et、iPr、tBu、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはNMe2から選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、好ましくはF、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはOMe、COOH、アミノ、好ましくはNMe2またはNH2、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、
− COOR1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはMe、Et、iPr、tBu、シクロアルキル、アルケン、アミノから選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)
を表す]
である。
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、1個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、好ましくは、YはNであり、
R4、R4’、R4’’、R4’’’、R5、R5’、R5’’およびR5’’’は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはR4およびR4’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR4’’およびR4’’’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5およびR5’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5’’およびR5’’’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、R4、R4’、R4’’、R4’’’、R5、R5’、R5’’およびR5’’’は、Hまたはオキソを表し、
R6は、
− H、
− アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、好ましくはメチルまたは−CH2−CH2−OH、
− シクロアルキル、
− ハロゲン、
− ヒドロキシル、
− オキソ、
− COR1、SO2R1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはMe、Et、iPr、tBu、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはNMe2から選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、好ましくはF、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはOMe、COOH、アミノ、好ましくはNMe2またはNH2、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)
を表す]
である。
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、好ましくは、X1はFを表し、X2はHを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、好ましくは、YはNであり、
R6は、
− H、
− アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、好ましくはメチルまたは−CH2−CH2−OH、
− シクロアルキル、
− ハロゲン、
− ヒドロキシル、
− オキソ、
− COR1、SO2R1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはMe、Et、nPr、iPr、iBu、tBu、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはNH2、NHMeまたはNMe2から選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、好ましくはF、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはOMe、COOH、アミノ、好ましくはNMe2またはNH2、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)
を表す]
である。
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、1個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、好ましくは、YはNであり、
R6は、
− H、
− アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、
− シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、
− COR1、SO2R1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、シクロアルキル、アルケン、アミノから選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)
を表す]
である。
X1およびX2は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはH、FまたはCF3、より好ましくはHまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、CONR1R2、NR1COR2を含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、MおよびQは、それぞれ独立して、H、メチルまたはCF3、より好ましくはHまたはメチルを表し、
nは、1、2または3、好ましくは1または2に等しい整数を表し、
R3は、H、アルキルを表し、
R8は、H、アルキル(アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、COOH、CONH2から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、COR1、COOR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す]
である。
X1およびX2は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはH、FまたはCF3、より好ましくはHまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、CONR1R1、NR1COR2を含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、MおよびQは、それぞれ独立して、H、メチルまたはCF3、より好ましくはHまたはメチルを表し、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、NまたはCHを表し、
R9は、存在しないか、またはH、ハロゲン、好ましくはCl、アミノ、好ましくはNH2を表す]
である。
(i)式Iの化合物を所望の酸と反応させることによる方法、
(ii)式Iの化合物を所望の塩基と反応させることによる方法、
(iii)酸もしくは塩基に不安定な保護基を式Iの化合物の好適な前駆体から除去することによる方法、または好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸を使用して開環することによる方法、または
(iv)適切な酸との反応により、または好適なイオン交換カラムを利用して、式Iの化合物の1つの塩を別の塩に変換することによる方法
のうちの1つまたは複数によって調製され得る。
式Iの化合物は、当業者に公知の反応を用いる異なる手法によって、調製することができる。
本発明はさらに、式Iの化合物、
X1、X2、M、QおよびAは、上記で定義されている通りであり、
Z1は、例えば、アリールスルホニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジル、または当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表す]
を脱保護して、式Iの化合物を得るステップ
を含む、方法に関する。
の製造の第一の方法(A1)は、
下記のステップ:
(a1)式IIの化合物
X1およびX2は、上記の通り定義されており、
Z1は、例えば、アリールスルホニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルまたは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表し、
Z2は、ハロゲン(好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素)、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)を表す]
を、式IIIの化合物
を取得するステップと、
(b)式IVの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Iの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする。
の製造の第二の方法(A2)は、
下記のステップ:
(a2)式Vの化合物
X1、X2、MおよびQは、上記の通り定義されており、
Z1は、例えば、アリールスルホニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルまたは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表す]
を、式VIの化合物
Aは、上記の通り定義されており、
Z5は、ハロゲン(好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素)、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)または当業者に公知である任意の他の脱離基を表す]
と反応させて、式IVの化合物
を取得するステップと、
(b)式IVの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Iの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする。
本発明はさらに、式Iの化合物、
の製造のための一般的方法(B1)であって、下記のステップ:
(a3)式IIの化合物
X1およびX2は、上記の通り定義されており、
Z1は、H、または、例えば、アリールスルホニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルもしくは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表し、
Z2は、ハロゲン(好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素)、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)を表す]
を、式IIIの化合物
を取得するステップと、
(b)Z1がHではない事例において、式IVの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Iの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする、方法に関する。
の製造のための一般的方法(B2)であって、下記のステップ:
(a4)式Vの化合物
X1、X2、MおよびQは、上記の通り定義されており、
Z1は、H、または、例えば、アリールスルホニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルもしくは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表す]
を、式VIの化合物
Aは、上記の通り定義されており、
Z5は、ハロゲン(好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素)、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)または当業者に公知である任意の他の脱離基を表す]
と反応させて、式IVの化合物
を取得するステップと、
(b)Z1がHではない事例において、式IVの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Iの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする、方法に関する。
本発明はさらに、TDO2阻害剤としての、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物の使用に向けられている。
本発明は、式Iの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、添加剤および/またはアジュバントとを含む、医薬組成物も提供する。上記で示した通りに、本発明は、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物に加えて、追加の治療剤および/または活性成分を含有する、医薬組成物も網羅する。
本発明において、下記の用語は、下記の意味を有する。
後述する実施例において提供されているMSデータは、次の通りに取得した:質量スペクトル:LC/MSアジレント6110(ESI)またはWatersアクイティSQD(ESI)。
中間体1:6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
表題化合物は、報告されているもの(Bioorg.Med.Chem.2011、19、4782〜4795)と同じ手順を使用して調製した。
0℃のDCM(20mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体1、1.0g、3.6mmol)の溶液に、DCM(20mL)中の臭素(0.64g、4.0mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を0℃で0.5時間にわたって撹拌し、次いで、飽和Na2S2O3水溶液(10mL)を添加し、室温で10分間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(20mL×2)、水(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1.26g(99%)の表題化合物を桃色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.21 (s, 1H),
8.13-8.11 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H),
7.30-7.26 (m, 1H).
表題化合物は、報告されているもの(WO2010/136491A1)と同じ手順を使用して調製した。
ジオキサン(20mL)および水(2mL)中の、6−フルオロ−3−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体3、535mg、1.33mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(588mg、2.0mmol)、K3PO4(848mg、4.0mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(110mg、0.13mmol)を窒素下で添加した。混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(100mL)および水(100mL)で希釈した。水性層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1〜2/1)によって精製して、357mg(61%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 442.1 [M + H]+。
メタノール(2mL)中のtert−ブチル4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(中間体4、310mg、0.70mmol)の溶液に、Et2O中飽和HCl(10mL)を添加した。得られた混合物を、30分間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、水(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、234mg(89%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.06 (s, 1H),
8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 3H), 7.91 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.77 (dd, J=9.6, 2.3Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.21 (dt,
J=8.7, 2.4Hz, 1H).
窒素でフラッシュしたDMF(25mL)中の、3−ブロモ−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体2、1.0g、2.8mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.7g、8.4mmol)、KOAc(1.4g、14.0mmol)およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.15g、0.18mmol)の混合物を、終夜90℃に加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(10mL)および水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製して、0.20g(23%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.22 (s, 1H),
8.09-8.05 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H),
7.72-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
表題化合物は、報告されているもの(Tetrahedron Lett.2012、53、948〜951)と同じ手順を使用して調製した。
酢酸(10mL)中の4−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(中間体7、1.1g、7.5mmol)の溶液に、酢酸(10mL)中の臭素(6mL)の溶液を滴下添加した。反応混合物を4時間にわたって撹拌し、飽和Na2S2O3水溶液(20mL)で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、936mg(55%)の表題化合物を桃色固体として得た。
1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 9.03 (s, 1H), 8.68 (d,
J=6.0Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.1Hz, 2H).
1,4−ジオキサン(40mL)中の、4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(中間体8、400mg、1.8mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン(911mg、3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(147mg、0.2mmol)、KOAc(878mg、8.9mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で終夜撹拌した。合わせた有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 272.1 [M + H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)および水(1mL)中の、3−ブロモ−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体2、317mg、0.9mmol)および4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(中間体9、485mg、1.80mmol)、Pd2dba3(48mg、0.05mmol)およびX−phos(96mg、0.20mmol)、ならびにK3PO4(954mg、4.5mmol)の混合物を、アルゴンでフラッシュし、マイクロ波反応器内、125℃で25分間にわたって反応させた。反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製して、363mg(96%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.24 (s, 1H),
8.70 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (dd, J=8.5, 5.3Hz, 1H), 8.10 (d,
J=7.6Hz, 2H), 8.00 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.82 (d, J=9.7Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.3Hz,
1H), 7.64 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.30 (t, J=9.0Hz, 1H).
表題化合物は、報告されているもの(US2011/166143A1)と同じ手順を使用して調製した。
中間体10で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(中間体11、485mg、1.80mmol)から出発して、362mg(96%)の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)による精製後に、褐色固体として取得された。
LC-MS: m/z 419.1 [M + H]+。
表題化合物は、報告されているもの(J.Med.Chem.2004、47、4645〜4648)と同じ手順を使用して調製した。
1,4−ジオキサン(40mL)中の、2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(中間体13、400mg、1.80mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン(911mg、3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(147mg、0.2mmol)、KOAc(878mg、8.9mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。合わせた有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 272.1 [M + H]+。
中間体10で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(中間体14、485mg、1.80mmol)から出発して、234mg(62%)の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 419.1 [M + H]+。
DMF(20mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、939mg、2.75mmol)およびCs2CO3(2.23g、6.84mmol)の溶液に、tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g、3.58mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を85℃で終夜撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製して、880mg(61%)および230mg(22%)の16Aおよび16Bを黄色固体として得た。
16Aについては:LC-MS: m/z 469.1 [M + H-tBu]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 5.4Hz, 1H),
7.76 (dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.21
(td, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.38 (dd, J=9.6, 5.7Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 3H),
3.07-2.81 (m, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.86 (td, J=12.1, 4.1Hz, 2H), 1.43 (s,
9H).
16Bについては:LC-MS: m/z 385.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.45-4.29 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H),
3.07-2.87 (m, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体16A、580mg、1.11mmol)の溶液に、濃HCl水溶液(3mL、36%)を添加した。反応混合物を0.5時間にわたって撹拌し、濃縮して、580mg(100%超)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 425.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.37 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 8.05 (t, J=3.7Hz, 3H), 7.92 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.77 (dd,
J=9.8, 2.2Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.7, 5.8Hz, 2H), 7.23
(td, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.14-3.02 (m,
2H), 2.31-2.12 (m, 4H).
DMF(30mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、500mg、1.46mmol)の溶液に、tert−ブチル2−ブロモエチルカルバメート(658mg、2.94mmol)およびCs2CO3(1.43g、4.39mmol)ならびに触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド(107mg、0.29mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を85℃で24時間にわたって撹拌した。DMFのほとんどを除去し、残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50ml×3)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、500mg(70%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 485.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.26 (s, 1H),
8.11-8.01 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.77 (dd, J=10.1, 1.7Hz,
1H), 7.69 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.22 (td, J=9.2, 2.5Hz, 1H),
6.95 (s, 1H), 4.44 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.5Hz, 2H), 1.32 (s, 9H).
ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチルカルバメート(260mg、0.54mmol)の溶液に、濃HCl水溶液(5mL、36%)を添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、濃縮して、260mg(68%)の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 385.2 [M + H]+。
DMF(20mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、1.20g、3.52mmol)およびCs2CO3(2.26g、6.94mmol)の溶液に、tert−ブチル4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.32g、4.50mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を90℃で2時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、激しく撹拌しながら水(200mL)に添加した。得られた固体を真空濾過によって収集して、1.60g(84%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H),
8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H),
7.73 (dd, J=22.0, 7.7Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.03 (dd,
J=7.0, 3.6Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.49 (d, J=12.7Hz,
2H), 1.08 (d, J=12.0Hz, 2H).
THF(10mL)中のtert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体20、1.60g、2.97mmol)の溶液に、濃HCl水溶液(5mL、36%)を添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、濃縮し、飽和Na2CO3水溶液(500mL)で中和し、EtOAc(200ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.08g(83%)の表題化合物を赤色油として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d,
J=10.0Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.99 (d,
J=7.1Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.42 (d, J=14.5Hz, 2H),
1.07 (d, J=7.0Hz, 2H).
DMF(50mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、1.0g、2.93mmol)の溶液に、NaH(176mg、4.4mmol、60%)を、窒素下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間にわたって撹拌し、1,2−ジブロモエタン(0.83g、4.4mmol)を添加し、室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×3)によって抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製して、0.48g(37%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.41 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H),
7.73-7.68 (m, 1H). 7.63-7.58 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.57-4.37 (t, 2H),
3.93-3.89 (t, 2H).
中間体16で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、812mg、2.38mmol)およびtert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレート(674mg、2.38mmol)から出発して、1.19g(100%)の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 397 [M + H - Boc]+。
中間体17で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(中間体23、1.32g、2.66mmol)から出発して、1.30gの表題化合物が褐色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 397 [M + H]+。
MeCN(20mL)中の3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.60g、2.9mmol)およびK2CO3(2.0g、14mmol)の溶液を、窒素下、終夜撹拌し、ヨードメタン(1.0mL、16mmol)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、濾過し、濃縮して、727mgの表題化合物の分離できない混合物を薄黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 223.1 [M + H]+。
中間体4で概説した通りの一般的方法に準拠し、1,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールおよび1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体25、670mg、3.02mmol)および6−フルオロ−3−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体3、807mg、2.01mmol)から出発して、382mg(51%)の表題化合物の分離できない混合物が薄黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 370.1 [M + H]+。
DMF(6.2mL)中の5,6−ジフルオロ−1H−インドール(500mg、3.27mmol)およびKOH(458mg、8.18mmol)の混合物に、DMF(6.3mL)中のヨウ素(837.5mg、3.3mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で12時間にわたって撹拌した。これを氷水混合物(60mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、930mg(100%)の表題化合物を赤色固体として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.68 (s, 1H),
7.61 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.47 (dd, J=11.0, 6.9Hz, 1H), 7.21 (dd, J=10.8, 7.9Hz,
1H).
0℃のTHF(20mL)中の5,6−ジフルオロ−3−ヨード−1H−インドール(中間体27、930mg、3.33mmol)の溶液に、NaH(266.4mg、60%、6.66mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を室温で15分間にわたって撹拌した後、THF(2mL)中のベンゼンスルホニルクロリド(763.4mg、4.32mmol)の溶液を滴下添加した。反応物を室温で12時間にわたって撹拌し、氷水混合物(60mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1〜3/1)によって精製して、1.01g(72%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.19 (s, 1H),
8.12 (d, J=7.9Hz, 2H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.64 (t, J=8.0Hz,
2H), 7.41 (dd, J=10.2, 7.8Hz, 1H).
ジオキサン(10mL)および水(1mL)中の、5,6−ジフルオロ−3−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体28、300mg、0.716mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(273.6mg、0.93mmol)、K3PO4(455mg、2.15mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(59mg、0.072mmol)をアルゴン下で添加した。反応混合物を90℃で12時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製して、203mg(62%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.83 (s, 1H),
8.45 (s, 1H), 8.41 (d, J=0.6Hz, 1H), 8.10 (dd, J=5.3, 3.4Hz, 2H), 8.07-7.99 (m,
2H), 7.72 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8Hz, 2H), 1.62 (s, 9H).
EtOAc(2mL)中のtert−ブチル4−(5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(中間体29、203mg、0.44mmol)の溶液に、EtOAc中HCl(4M、1mL)を添加した。得られた混合物を2時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、150mg(88%)の表題化合物を赤色固体として得た。
LC-MS: m/z 360.1 [M + H]+.1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.08 (s,
1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.71 (dd,
J=8.4, 6.5Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7Hz, 2H).
乾燥DCM(10mL)中の1−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−2−オン(100mg、0.77mmol)およびEt3N(81mg、0.80mmol)の溶液に、MsCl(137mg、1.20mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、72mg(44%)の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
NaBH4(215mg、5.68mmol)を、THF(30mL)およびMeOH(1.5mL)中のベンジル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(2.3g、11.3mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で0.5時間にわたって撹拌し、水(20mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.24g(53%)の表題化合物を黄色油として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.49-7.22 (m, 5H),
5.12 (d, J=4.1Hz, 2H), 4.28-4.08 (m, 1H), 2.72-2.50 (m, 3H), 2.41-2.09 (m, 3H).
DCM(50mL)中の、ベンジル3−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(中間体32、0.90g、4.4mmol)、Et3N(1.20mL、8.6mmol)の溶液に、MsCl(0.40mL、5.2mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、水(20mL)でクエンチし、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1.24g(100%)の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.45-7.28 (m,
5H), 5.16-5.07 (m, 2H), 4.93 (t, J=7.4Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (dd, J=16.7,
8.5Hz, 1H), 2.67 (dtd, J=10.2, 7.5, 2.8Hz, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H).
DMF(20mL)中の、ベンジル3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロブタンカルボキシレート(中間体33、1.24g、4.36mmol)、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、1.35g、3.95mmol)およびCs2CO3(2.59g、7.95mmol)の混合物を、窒素下、90℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1)によって精製して、600mg(29%)の中間体34Aおよび500mg(24%)の中間体34Bを無色油として得た。
LC-MS: m/z 530 [M + H]+。
MeOH(50mL)中のtrans−ベンジル3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(中間体34A、500mg、0.944mmol)およびPd/C(50mg)の混合物を、水素バルーン下、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、113mg(27%)の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 440 [M + H]+。
中間体35で概説した通りの一般的方法に準拠し、cis−ベンジル3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(中間体34B、600mg、1.13mmol)から出発して、440mg(88%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 440 [M + H]+。
中間体20で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、1.22g、3.56mmol)およびtert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.40g、5.28mmol)から出発して、1.37g(76%)の表題化合物が黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 455.0 [M + H+-tBu]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (s, 1H),
8.00-8.10 (m, 4H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.70 (dd, J=12.9,
6.3Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6Hz, 3H), 7.23 (dd, J=13.7, 4.9Hz, 1H), 4.36 (d,
J=7.1Hz, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 3H), 2.99-3.01 (m, 2H), 1.33 (s,
9H).
DCM(10mL)中のtert−ブチル3−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(中間体37、330mg、0.65mmol)の溶液に、TFA(5mL)を滴下添加した。反応混合物を0.5時間にわたって撹拌し、濃縮し、飽和Na2CO3水溶液(50mL)で中和し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLCによって精製して、265mg(100%)の表題化合物を褐色固体として得た。
LC-MS: m/z 411.0 [M + H]+。
中間体3で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(0.97g、5.24mmol)から出発して、1.60g(98%)の表題化合物が赤色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.95 (s, 1H),
7.79 (d, J=16.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H).
中間体28で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−ヨード−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(中間体39、1.60g、5.14mmol)から出発して、1.06g(45%)の表題化合物が黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (s, 1H),
8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.9Hz, 2H),
7.64-7.58 (m, 1H).
中間体4で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(中間体40、300mg、0.66mmol)から出発して、0.40g(94%)の表題化合物が黒色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 392.1 [M + H+ - Boc]+。
中間体5で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル4−(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(中間体41、400mg、0.81mmol)から出発して、300mg(95%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 392.1 [M + H+]+。
中間体31で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(500mg、3.87mmol)から出発して、400mg(50%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
MeCN(15.0mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、512mg、1.50mmol)、3,6−ジクロロピリダジン(450mg、3.02mmol)およびK2CO3(828mg、5.99mmol)の混合物を、窒素下、100℃で16時間にわたって撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1から2/1)によって精製して、620mg(91%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 454 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.33 (s, 1H),
8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.14-8.03 (m, 4H), 7.80 (dd,
J=9.6, 2.4Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.26 (dt, J=9.0,
2.4Hz, 1H).
中間体20で概説した通りの一般的方法に準拠し、5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体30、300mg、0.76mmol)から出発して、330mg(78%)の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 501.1 [M + H+ - tBu]+。
中間体21で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル4−((4−(5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体45、330mg、0.59mmol)から出発して、830mg(100%超)の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 457.1 [M + H+]+。
中間体16で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、600mg、1.76mmol)および1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメタンスルホネート(498mg、2.11mmol)から出発して、500mg(59%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 482 [M + H]+。
THF(20mL)中の3−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体47、500mg、1.04mmol)の溶液に、HCl(0.35mL、35%)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、197mg(43%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 438 [M + H]+。
MeOH(15mL)中の4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノン(中間体48、197mg、0.45mmol)の溶液に、NaBH4(34mg、0.90mmol)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、32mg(16%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.10 (s, 1H),
7.99 (dd, J=8.5, 1.1Hz, 2H), 7.86 (d, J=11.3Hz, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H),
7.69-7.62 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 4.25 (dd, J=9.9,
5.8Hz, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.53 (dd,
J=16.9, 6.0Hz, 2H).
ステップ1:
ジオキサン(25mL)および水(3mL)中の、6−フルオロ−3−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体3、4.90g、12.2mmol)、tert−ブチル3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(3.30g、10.2mmol)、K3PO4(6.50g、30.6mmol)、X−Phos(242mg、0.51mmol)およびPd2(dba)3(466mg、0.51mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内、N2雰囲気下、120℃で80分間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5.70gの褐色油を得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
HCl/ジオキサン(20mL、80mmol、4.0M)中の粗製の3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドールおよびtert−ブチル4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(ステップ1、5.70g)の混合物を、30℃で2時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で中和し、EtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCMから石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製して、1.50g(33%)の表題化合物を褐色油として得た。
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.95-7.88 (m, 2H),
7.78 (dd, J=9.7, 2.2Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.41 (s,
1H), 7.22 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 2.17 (s,
6H).
中間体20で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドールおよび6−フルオロ−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの混合物(中間体16、500mg、1.41mmol)から出発して、1.00g(100%超)の粗表題化合物の混合物が黒色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 552.8 [M + H+]+
MeOH(10mL)中の4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(シスおよびトランス異性体の混合物として)(中間体33、400mg、0.81mmol)の溶液に、NaOH水溶液(2M、2.0mL、4.0mmol)を添加した。混合物を30分間にわたって還流させ、冷却し、濃縮し、水(15mL)で希釈し、石油エーテル/EtOAc=5/1(20mL)で抽出した。水性層をHCl水溶液(1M)でpH=5に酸性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、216mg(82%)の表題化合物を灰色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.18 (brs, 1H),
11.16 (brs, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H),
7.19-7.12 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.28-4.10 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H),
2.20-1.75 (m, 6H), 1.74-1.45 (m, 2H).
MeOH(20mL)およびH2O(1mL)中の3−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体35、1.41g、2.93mmol)およびNaOH(468mg、11.7mmol)の混合物を、85℃で0.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1.00g(100%)の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 342 [M + H]+
0℃のTHF(20mL)中の6−フルオロ−3−(3−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドールおよび6−フルオロ−3−(5−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体50、400mg粗製物、0.54mmol)およびEt3N(258mg、2.55mmol)の混合物に、塩化アセチル(74mg、0.94mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、450mg(100%超)の表題化合物の混合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 480.8 [M + H]+
化合物2:3−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
ステップ1:tert−ブチル3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
DMF(5mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、346mg、1.0mmol)、tert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレート(283mg、1.0mmol)およびNaH(100mg、2.5mmol、60%w/w)の混合物を、マイクロ波反応器内、0.5時間にわたって120℃に加熱した。反応混合物に、水(0.5mL)中のNaOH(100mg、2.50mmol)を添加し、85℃で0.5時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製して、220mg(62%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 357 [M + H]+。
MeOH(10mL)中のtert−ブチル3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(ステップ1、220mg、0.62mmol)の溶液に、Et2O中飽和HCl(5mL)を添加した。混合物を3時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、27.8mg(18%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.20 (s, 1H),
8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.56 (d,
J=2.1Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.1, 2.1Hz, 1H), 7.01-6.80 (m, 1H), 5.31-5.11 (m,
1H), 3.97 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.73 (t, J=7.9Hz, 2H), 2.96 (s, 1H). m.p.205.6−206.7℃.
ステップ1:1−(3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン
化合物89の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール塩酸塩(中間体24、350mg、0.81mmol)から出発して、355mg(100%)の表題化合物が褐色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 439 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン(ステップ1、355mg、0.81mmol)から出発して、146mg(61%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.22 (s, 1H),
8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.17 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.99-6.86 (m, 1H), 5.27 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.59
(t, J=8.4Hz, 1H), 4.46 (dd, J=8.8, 5.5Hz, 1H), 4.32 (t, J=9.0Hz, 1H), 4.17 (dd,
J=9.8, 5.4Hz, 1H), 1.84 (s, 3H). m.p.82.3−83.4℃.
ステップ1:3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド
3−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール塩酸塩(中間体24、350mg、0.81mmol)、Et3N(0.34ml、2.44mmol)およびTMSNCO(121mg、1.05mmol)の混合物を、1.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して、355mg(100%)の表題化合物を褐色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 440 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド(ステップ1、355mg、0.81mmol)から出発して、90mg(37%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.21 (s, 1H),
8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.17 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.28-5.14 (m,
1H), 4.24 (t, J=8.3Hz, 2H), 4.15 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 2H). m.p.263.5−264.2℃.
ステップ1:3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド
THF(10mL)中のCDI(62mg、0.38mmol)およびMeNH2(0.20ml、0.40mmol、THF中2.0M)の混合物を1時間にわたって撹拌し、THF(2mL)中の3−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール塩酸塩(中間体24、200mg、0.46mmol)およびEt3N(0.10ml、0.72mmol)の予め混合した混合物を添加し、室温で10時間にわたって撹拌した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、174mg(100%)の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 454 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド(ステップ1、174mg、0.38mmol)から出発して、61mg(51%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.22 (s, 1H),
8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (dd, J=9.0, 5.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.1Hz, 1H),
7.17 (dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J=13.2, 5.4Hz, 1H), 6.39 (d, J=5.0Hz,
1H), 5.22 (dd, J=9.3, 3.5Hz, 1H), 4.23 (t, J=8.1Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H),
2.58 (t, J=4.4Hz, 3H). m.p.69.3−70.1℃.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(1−(アゼチジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体38、265mg、0.65mmol)から出発して、80mg(46%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 271.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.03 (s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (dd, J=9.9, 2.3Hz,
1H), 6.90 (ddd, J=9.6, 8.8, 2.3Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.13 (dt,
J=19.1, 11.4Hz, 3H), 3.51 (dd, J=14.1, 7.1Hz, 1H).
ステップ1:3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
CH3CN(20mL)およびDMF(10mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、225mg、0.66mmol)、3−ブロモプロパンアミド(302mg、1.99mmol)、KI(20mg、0.12mmol)およびK2CO3(274mg、1.98mmol)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、272mg(100%)の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 413.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(ステップ1、272mg、0.66mmol)から出発して、150mg(83%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 273.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.2Hz, 1H),
7.41 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.96-6.81 (m, 2H), 4.33 (t,
J=7.0Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.0Hz, 2H). m.p.173.3−175.0℃.
ステップ1:3−(4−(5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
化合物7の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体30、180mg、0.45mmol)から出発して、600mg(100%超)の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 431.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(ステップ1、500mg)から出発して、34.5mg(26%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 8.09 (s,
1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd,
J=11.2, 7.0Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.33 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.0Hz, 2H).
19F NMR
(377MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -145.50 (d, J=22.2Hz,
1H), -148.62 (d, J=22.1Hz, 1H). m.p.214.9−215.5℃.
ステップ1:3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
DMF(3.0mL)中の、3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体50、100mg、0.27mmol)、3−ブロモプロパンアミド(411mg、2.70mmol)、KI(45mg、0.27mmol)およびK2CO3(186mg、1.35mmol)の混合物を、70℃で16時間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、110mg(92%)の表題化合物を褐色油として得た。
LC-MS: m/z 440.8 [M + H]+。
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(ステップ1、110mg、0.25mmol)から出発して、35mg(47%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 301.1 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (brs, 1H),
7.43 (brs, 1H), 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.6, 5.4Hz, 1H), 7.17 (dd,
J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.84 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.17 (t,
J=7.0Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
化合物39の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸(化合物16、110mg、0.40mmol)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.08mL、0.8mmol)から出発して、20mg(15%)の表題生成物が、分取HPLCによって精製された黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.88 (s, 1H),
7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.88
(dd, J=10.0, 8.4Hz, 1H), 4.49 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.27 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.77 (t,
J=6.5Hz, 2H), 2.31 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.13 (s, 6H).
化合物39の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸(化合物16、200mg、0.73mmol)から出発して、43mg(21%)の表題生成物が、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)によって精製された黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.2Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.1Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 4.35 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.67
(t, J=7.0Hz, 2H), 2.57 (d, J=4.6Hz, 3H). m.p.185.3−186.0℃.
化合物40の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸(化合物16、200mg、0.73mmol)から出発して、40mg(18%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=30/1)による精製後に、薄黄色固体として取得された。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.2Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.35 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 5H), 2.82 (s,
3H). m.p.157.2−158.1℃.
ステップ1:tert−ブチル3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエート
MeCN(10mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、100mg、0.29mmol)、アクリル酸tert−ブチル(77mg、0.60mmol)およびCs2CO3(293mg、0.90mmol)の混合物を、窒素下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濃縮して、112mg(82%)の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 470.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエート(ステップ1、112mg、0.24mmol)から出発して、62mg(96%)の表題化合物が、水性酸塩基抽出および濃縮後に、さらに精製することなく、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.38 (s, 1H),
11.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16
(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.35 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.84 (t,
J=6.8Hz, 2H).
表題化合物(28.6mg、22%)は、化合物55の合成のステップ2における逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd, J=11.7, 7.9Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4Hz,
1H), 7.38 (dd, J=11.2, 7.1Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.0Hz,
3H).
19F NMR
(377MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -145.55 (d,
J=22.1Hz, 1H), -148.66 (d, J=22.3Hz, 1H).
ステップ1:1−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)イミダゾリジン−2−オン
EtOH(10mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、300mg、0.88mmol)、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート(中間体31、274mg、1.32mmol)、NaHCO3(403mg、4.80mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、100mg(25%)の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 454.1 [M + H]+.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)イミダゾリジン−2−オン(ステップ1、100mg、0.22mmol)から出発して、24mg(35%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.55 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.91 (td, J=9.7, 2.4Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.24 (t, J=6.1Hz, 2H),
3.49 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.16 (s, 4H).
ステップ1:6−フルオロ−3−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
MeCN(10mL)中の3−(1−(2−ブロモエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体22、100mg、0.22mmol)の溶液に、1−メチルピペラジン(44mg、0.44mmol)、K2CO3(62mg、0.45mmol)およびNaI(33mg、0.22mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)によって精製して、70mg(68%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H),
8.05-8.03 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H).
7.63-7.57 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.26-4.22 (t, 2H), 2.76-2.71 (t, 2H),
2.50-2.27 (m, 8H), 2.15 (s, 3H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、80mg、0.17mmol)から出発して、31mg(55%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.54-7.53 (d, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H),
6.94-6.87(m, 1H), 4.28-4.24 (t, 2H), 2.92-2.52 (m, 8H), 2.52-2.50 (t, 2H), 2.49
(s, 3H).
ステップ1:4−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン
化合物41の合成ステップ1で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、250mg、0.73mmol)および4−(2−クロロエチル)−モルホリン塩酸塩(272mg、1.46mmol)から出発して、233mg(70%)の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)による精製後に、褐色固体として取得された。
1H NMR (300MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.34 (s, 1H), 8.11-8.02
(m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.61 (t,
J=7.5Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 4.26 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 2.74
(dd, J=8.8, 4.4Hz, 2H), 2.42 (s, 4H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、4−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン(ステップ1、233mg、0.51mmol)から出発して、91mg(57%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.1,
2.2Hz, 1H), 6.98-6.84 (m, 1H), 4.26 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.75
(t, J=6.6Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 4H). m.p.144.2−1145.6℃.
ステップ1:N−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)アセトアミド
ピリジン(3mL)中の2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン塩酸塩(中間体19、260mg、0.62mmol)の溶液に、Ac2O(2.00mL、2.13mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を少量のEtOAcで粉砕して、150mg(52%)の表題化合物を赤色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.9Hz, 2H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.91 (dd, J=8.7, 5.3Hz,
1H), 7.77 (dd, J=9.9, 1.9Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7Hz, 2H),
7.23 (td, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.47 (q, J=5.9Hz, 2H), 1.79
(s, 3H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、N−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)アセトアミド(ステップ1、150mg、0.35mmol)から出発して、66mg(66%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 287.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 8.01 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H), 6.98-6.82 (m, 1H), 4.18
(t, J=6.3Hz, 2H), 3.47 (q, J=6.1Hz, 2H), 1.80 (s, 3H). m.p.179.5−180.8℃.
ステップ1:1−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)尿素
化合物4の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン塩酸塩(中間体19、100mg、0.24mmol)から出発して、161mg(100%超)の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 428.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)尿素(ステップ1、161mg)から出発して、41mg(60%)の表題化合物が、分取TLC(EtOAc)による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.21 (s, 1H),
8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.08 (t, J=6.0Hz, 1H), 5.54
(s, 2H), 4.15 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.42 (dd, J=12.3, 6.1Hz, 2H).
ステップ1:2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン塩酸塩(中間体19、427mg、1.01mmol)から出発して、169mg(68%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 245.1 [M + H]+。
化合物5の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(ステップ1、113mg、0.46mmol)から出発して、21.4mg(15%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.15 (s, 1H),
8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d,
J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.6, 2.3Hz, 1H), 5.96
(t, J=5.7Hz, 1H), 5.84 (d, J=4.5Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.45 (q,
J=6.1Hz, 2H), 2.54 (d, J=4.7Hz, 3H). m.p.197.6−198.7℃.
THF(4mL)中のLiAlH4(100mg、2.64mmol)のスラリーに、THF(6mL)中のtert−ブチル2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチルカルバメート(中間体18、300mg、0.62mmol)の溶液を、アルゴン下で滴下添加した。反応混合物を、室温で終夜、次いで還流で4時間にわたって撹拌した。反応物に、水(0.1mL)、10%NaOH水溶液(0.2mL)、水(5mL)を順次に添加し、濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、94mg(62%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 259 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.15 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.19 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.4Hz,
2H), 2.30 (s, 3H). m.p.94.2−95.2℃.
ステップ1:N−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド
ピリジン(4mL)中の2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン塩酸塩(中間体19、228mg、0.54mmol)およびDMAP(3mg、0.02mmol)の溶液に、MsCl(0.07mL、0.90mmol)を、窒素下、0℃で添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(20mL)で希釈し、HCl水溶液(10mL、1M)、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、300mgの表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 460.8 [M - H]-。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、N−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド(ステップ1、300mg、0.65mmol)から出発して、54mg(26%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 323.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.00 (s, 1H),
7.83 (s, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H), 6.88
(m, 1H), 4.34 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.57 (q, J=6.0Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
ステップ1:2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
MeCN(4mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、1.20mg、0.35mmol)、2−ブロモエタノール(157mg、1.26mmol)およびK2CO3(145mg、1.05mmol)の溶液を、マイクロ波反応器内、1時間にわたって165℃に加熱した。反応混合物を濾過し、MeCNで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製して、41mg(30%)の表題化合物を黄色半固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.90 (d, J=7.6Hz,
2H), 7.75 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.03 (td, J=8.9, 2.3Hz,
1H), 4.31 (m, 2H), 4.05 (m, 2H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(ステップ1、61mg、0.16mmol)から出発して、17mg(44%)の表題化合物が、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.85 (s, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.76 (td, J=9.5, 2.3Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.83 (t,
J=5.4Hz, 2H). m.p.140.2−140.8℃.
ステップ1:6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
化合物28の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(1−(2−ブロモエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体22、100mg、0.22mmol)およびピペラジン(38mg、0.44mmol)から出発して、68mg(68%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H),
8.08-8.04(m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.78-7.75(m, 1H). 7.72-7.68
(m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.26-4.23 (t, 2H), 2.77-2.72 (m,
6H), 2.43 (s, 4H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(ステップ1、80mg、0.18mmol)から出発して、33mg(60%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.20 (s, 1H),
8.117-8.116(d, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.539-7.533 (d, 1H), 7.18-7.15(dd, 1H).
6.93-6.88 (m, 1H), 4.25-4.22 (t, 2H), 2.77-2.72 (m, 6H), 2.44-2.43 (d, 4H).
ステップ1:1−(4−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)エタノン
化合物89の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(化合物27の合成のステップ1において取得された化合物、138mg、0.30mmol)から出発して、140mg(94%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 496.2 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)エタノン(ステップ1、140mg、0.28mmol)から出発して、80mg(81%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 356.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.87 (s, 1H),
7.67 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.76 (td, J=9.3, 2.3Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.52-3.31 (m,
4H), 2.77 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.48-2.31 (m, 4H), 1.96 (s, 3H).
19F NMR
(377MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: -124.26 (s, 1H).
ステップ1:6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
DMF(20mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、240mg、0.70mmol)およびCs2CO3(688mg、2.11mmol)の溶液に、1−(2−クロロエチル)−ピロリジン(186mg、1.39mmol)を添加した。反応混合物を65℃で2時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、10%NH4Cl水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4無水物で乾燥させ、濃縮して、300mg(98%)の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 439.2 [M + H]+.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、300mg、0.68mmol)から出発して、170mg(84%)の表題化合物が、MeOHおよび石油エーテルからの再結晶後に、褐色半固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.09 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (dd, J=9.8,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.5, 2.3Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.62 (t,
J=6.0Hz, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.05 (m, 4H).
ステップ1:1−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピロリジン−2−オン
DMF(10mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、443mg、1.30mmol)、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート(中間体43、400mg、1.93mmol)、Cs2CO3(1.30g、3.99mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、285mg(48%)の表題化合物を褐色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 453.1 [M + H]+.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピロリジン−2−オン(ステップ1、285mg、0.63mmol)から出発して、23mg(12%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、褐色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.23 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.91 (t,
J=8.8Hz, 1H), 4.27 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.61 (d, J=4.5Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.7Hz,
2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.84 (dd, J=14.0, 7.3Hz, 2H).
ステップ1:6−フルオロ−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
メタノール(15mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、210mg、0.62mmol)、メチルビニルスルホン(654mg、6.16mmol)およびEt3N(0.26mL、1.85mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内、130℃で0.5時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮すると残留物が得られ、これをMeOH(2mL)で粉砕して、160mg(58%)の表題生成物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 448.0 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.44 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 8.06 (dd, J=6.0, 2.7Hz, 3H), 7.89 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.78
(dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.25 (td,
J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.91 (s, 3H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、160mg、0.36mmol)から出発して、70mg(63%)の表題化合物が、分取TLC(EtOAc)による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 308.1 [M + H]+.1H
NMR (400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H),
7.75 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.8,
2.1Hz, 1H), 6.77 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.64 (t,
J=6.5Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). m.p.153.3−155.1℃.
ステップ1:5,6−ジフルオロ−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
化合物31の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体30、320mg、0.81mmol)から出発して、186mg(49%)の表題生成物が白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 466.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.47 (s, 1H),
8.21 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 3H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.94 (dd, J=10.8, 7.8Hz,
1H), 7.72 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.8Hz, 2H), 4.58 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.75
(t, J=6.9Hz, 2H), 2.91 (s, 3H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、185mg、0.40mmol)から出発して、77mg(60%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 326.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 11.30 (s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.4Hz,
1H), 7.40 (dd, J=11.2, 7.1Hz, 1H), 4.58 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.76 (t, J=6.9Hz,
2H), 2.89 (s, 3H). m.p.170.6−171.9℃.
ステップ1:3−(3,5−ジメチル−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
化合物31の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体14、37mg、0.10mmol)から出発して、47mg(100%)の表題生成物が、濃縮後に、黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 475.8 [M + H]+。
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(3,5−ジメチル−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、47mg、0.10mmol)から出発して、18mg(54%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 336.0 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.27 (brs, 1H),
7.23 (dd, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 7.12 (dd, J=9.5, 2.1Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2Hz,
1H), 6.88 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.1Hz, 1H), 4.53 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.70 (t,
J=6.0Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
ステップ1:メチル3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパノエート
化合物6の合成ステップ1で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、683mg、2.00mmol)およびメチル2−メチル−3−((メチルスルホニル)オキシ)プロパノエート(588mg、3.00mmol)から出発して、341mg(39%)の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1から2/1)による精製後に、無色油として取得された。
LC-MS: m/z 442.1 [M + H]+。
化合物6の合成ステップ2で概説した通りの一般的方法に準拠し、メチル3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパノエート(ステップ1、341mg、0.77mmol)から出発して、329mg(100%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 428.1 [M + H]+。
化合物40の合成ステップ1で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン酸(ステップ2、329mg、0.77mmol)から出発して、328mg(100%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 427.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(ステップ3、328mg、0.77mmol)から出発して、84mg(38%)のラセミ表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
キラル純度(HPLC、キラルパックIA 250mm×4.6mm 5μm、移動相:ヘキサン/IPA 70/30、流量:1.0mL/分、230nmにおけるUV検出、保持時間6.10分):98.6%e.e。
旋光度:[α]254 D=−7.0(c=1.0g/100ml、MeOH/MeCN=1/1)。
LC-MS: m/z 287.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.11 (s, 1H),
8.01 (d, J=4.7Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (dd,
J=9.9, 2.1Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 4.67 (dd, J=13.8, 8.4Hz, 2H), 4.40 (dd,
J=13.7, 6.2Hz, 2H), 3.44-3.19 (m, 3H), 1.41 (dd, J=13.8, 6.5Hz, 3H). m.p.184.5−185.5℃.
表題化合物(第二の溶離鏡像異性体、20.6mg)は、化合物35の合成において記述されている通りに、キラル分取HPLCから単離された。
キラル純度(HPLC、キラルパックIA 250mm×4.6mm 5μm、移動相:ヘキサン/IPA 70/30、流量:1.0mL/分、230nmにおけるUV検出、保持時間7.39分):93.9%e.e。
旋光度[α]254 D=+0.3(c=、MeOH/MeCN=1/1)。
LC-MS: m/z 287.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.40 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.32
(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 4.03 (dd, J=13.4, 7.1Hz, 1H), 2.92 (q, J=14.2, 7.1Hz,
1H), 1.01 (d, J=7.0Hz, 3H). m.p.184.5−185.5℃.
ステップ1:3−(1−(2,2−ジエトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
DMF(10.0mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、500mg、1.46mmol)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(578mg、2.93mmol)およびCs2CO3(1.44g、4.42mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内、1時間にわたって150℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20/1)によって精製して、250mg(37%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 458.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H),
8.11 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.77 (dd, J=9.9, 2.2Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.24 (ddd,
J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 4.86 (t, J=5.5Hz, 1H), 4.21 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.70-3.58
(m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.0Hz, 6H).
HCl水溶液(10mL、20mmol、2M)およびTHF(5mL)中の3−(1−(2,2−ジエトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、250mg、0.55mmol)の混合物を、80℃で2時間にわたって撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物を、飽和NaHCO3水溶液でpH=9に調整した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、200mg(95%)の表題化合物を褐色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
DCM(10.0mL)中の、2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアルデヒド(ステップ2、390mg、1.02mmol)、TMSCN(111mg、1.12mmol)およびDIPEA(263mg、2.03mmol)の混合物を、室温で2時間にわたって撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)によって精製して、343mg(82%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 410.9 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.37 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 3H), 7.86 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.8,
2.2Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.25 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz,
1H), 6.88 (d, J=6.3Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H)
THF(5mL)および水(1.5mL)中の、3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシプロパンニトリル(ステップ3、183mg、0.45mmol)、PdCl2(8.0mg、0.045mmol)およびアセトアミド(119mg、2.00mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、20mg(10%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 429.0 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.24 (s, 1H),
8.10-8.03 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H),
7.71-7.68 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H),
5.86-5.84 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H).
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミド(ステップ4、20mg×3、0.047mmol×3)から出発して、8.6mg(7%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、薄黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 289.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (dd, J=9.8, 2.4Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=9.7, 8.8,
2.4Hz, 1H), 5.85 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H).
ステップ1:2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
化合物41の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、250mg、0.73mmol)、K2CO3(274mg、1.98mmol)および2−ブロモアセトアミド(274mg、1.99mmol)およびMeCN(20mL)から出発して、241mg(83%)の表題化合物が、濾過および濃縮後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 399.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(ステップ1、241mg、0.60mmol)から出発して、13mg(8%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=5/1)による精製後に、薄黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: δ8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.44 (s, 1H),
7.11 (m, 1H), 6.89 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド
THF(25mL)中の2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(化合物41、120mg、0.46mmol)の溶液に、HATU(350mg、0.92mmol)およびEt3N(279mg、2.76mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を10分間にわたって撹拌した後、メチルアミン(0.5mL、1.0mmol、THF中2M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取TLC(EtOAc)によって精製して、33mg(26%)の表題生成物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 5.5Hz, 1H), 7.56 (d,
J=2.2Hz, 0H), 7.17 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.92 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.79
(s, 2H), 2.63 (d, J=4.6Hz, 3H). m.p.259.2−260.1℃.
化合物39の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(化合物41、120mg、0.46mmol)およびジメチルアミン(0.5mL、1.0mmol、THF中2M)から出発して、22mg(17%)の表題化合物が、分取TLC(EtOAc)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.01 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.0, 2.3Hz,
1H), 6.91 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). m.p.250.9−251.4℃.
ステップ1:エチル2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
DMF(40mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、1.00g、2.93mmol)およびK2CO3(1.30g、9.41mmol)の溶液に、ブロモ酢酸エチル(1.50g、8.98mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、10%NH4Cl水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1.10g(88%)の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.36 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 7.61 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.24 (td,
J=9.1, 2.3Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、エチル2−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(ステップ1、1.10g、2.57mmol)から出発して、673mg(100%)の表題化合物が白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.07 (d,
J=1.7Hz, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.7,
5.4Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 6.92 (td,
J=9.8, 2.3Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
MeOH(10mL)中の2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(化合物41、100mg、0.39mmol)の溶液に、濃硫酸(0.02mL、0.39mmol)を添加した。混合物を85℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製して、33mg(31%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 11.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.4, 5.5Hz,
1H), 7.58 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.8, 1.7Hz, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H),
5.10 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、350mg、0.80mmol)から出発して、37.2mg(16%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (d,
J=5.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.1, 1.9Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 3.98 (d, J=7.0Hz, 2H), 3.44-3.35 (m,
1H), 2.90 (d, J=11.6Hz, 2H), 2.40 (t, J=11.0Hz, 2H), 1.91 (d, J=3.1Hz, 1H),
1.49-1.39 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H). m.p.106.3−107.5℃.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体46、830mg)から出発して、34.8mg(19%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 317.1 [M + H+]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.33 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40
(dd, J=11.2, 7.1Hz, 1H), 4.00 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.99 (d,
J=12.2Hz, 2H), 1.99 (ddd, J=11.5, 9.3, 5.6Hz, 1H), 1.49 (d, J=15.3Hz, 2H), 1.18
(qd, J=12.5, 4.2Hz, 2H). m.p.167.1−168.9℃.
ステップ1:6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
トルエン(40mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、277mg、0.63mmol)、Et3N(0.40mL、2.87mmol)および2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(147mg、0.63mmol)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、275mg(84%)の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 521 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(ステップ1、275mg、0.53mmol)から出発して、135mg(67%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H),
7.01-6.85 (m, 1H), 4.02 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.12 (dt, J=20.6, 6.9Hz, 2H),
2.99-2.84 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.84 (ddd, J=7.3, 5.4, 2.8Hz, 1H), 1.48
(d, J=10.6Hz, 2H), 1.26 (ddd, J=14.0, 10.7, 2.5Hz, 2H).
ステップ1:6−フルオロ−3−(1−((1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
化合物81の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、111mg、0.25mmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(64mg、0.50mmol)から出発して、122mg(100%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 485 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−((1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、122mg、0.25mmol)から出発して、16.5mg(19%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.90 (s, 1H),
7.79 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.9, 2.3Hz, 1H), 6.95-6.83
(m, 1H), 4.66-4.45 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.99 (d, J=11.9Hz, 2H),
2.78-2.58 (m, 2H), 2.08 (td, J=11.9, 2.2Hz, 2H), 1.94 (ddd, J=11.5, 7.6, 4.0Hz,
1H), 1.60 (d, J=12.9Hz, 2H), 1.39 (qd, J=12.6, 3.7Hz, 2H).
ステップ1:2−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノール
化合物81の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、200mg、0.46mmol)から出発して、200mg(91%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 483 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノール(ステップ1、200mg、0.41mmol)から出発して、5.2mg(4%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.82 (s, 1H),
7.67 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.87-6.70 (m, 1H), 3.98 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.1Hz, 2H),
2.90 (d, J=11.9Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.86 (ddd,
J=11.7, 7.7, 4.1Hz, 1H), 1.52 (d, J=13.0Hz, 2H), 1.37-1.19 (m, 2H).
ステップ1:1,1,1−トリフルオロ−3−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−オール
DMF(10mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、111mg、0.25mmol)、K2CO3(35mg、0.25mmol)および2−(トリフルオロメチル)オキシラン(142mg、1.27mmol)の混合物を、窒素下、終夜撹拌した。反応混合物に水(20mL)を添加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、65mg(47%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 551 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1,1,1−トリフルオロ−3−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−オール(ステップ1、65mg、0.12mmol)から出発して、16.5mg(34%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.73 (s, 1H),
7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=9.6, 8.9, 2.3Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.90 (d,
J=7.2Hz, 2H), 2.83 (dd, J=15.1, 12.2Hz, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.06-1.88 (m,
2H), 1.77 (ddt, J=15.1, 7.6, 3.7Hz, 1H), 1.43 (d, J=13.0Hz, 2H), 1.34-1.16 (m,
2H).
ステップ1:エチル2−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)アセテート
化合物41の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、185mg、0.42mmol)から出発して、330mgの表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 525 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、エチル2−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)アセテート(ステップ1、330mg、0.63mmol)から出発して、190mg(85%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.5, 2.4Hz, 1H), 4.02 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.99 (d,
J=11.3Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.16 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.86 (ddd, J=10.9, 6.1,
3.6Hz, 1H), 1.49 (d, J=11.5Hz, 2H), 1.44-1.21 (m, 2H). m.p.120.3−121.5℃.
ステップ1:メチル4−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブタノエート
化合物83の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、202mg、0.46mmol)およびコハク酸モノメチル(165mg、0.92mmol)から出発して、220mg(86%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 553 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、メチル4−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブタノエート(ステップ1、220mg、0.40mmol)から出発して、69mg(44%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.01 (s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.15 (dd,
J=9.9, 2.3Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 1H), 4.60 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.14 (dd, J=19.8,
10.6Hz, 3H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.55 (t, J=7.2Hz, 2H),
2.39-2.20 (m, 1H), 1.72 (t, J=14.9Hz, 2H), 1.46-1.15 (m, 2H). m.p.79.2−80.1℃.
ステップ1:1−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン
化合物89の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、365mg、0.83mmol)から出発して、400mg(100%)の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 481 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン(ステップ1、400mg、0.83mmol)から出発して、37.4mg(13%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 11.21 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.54 (d,
J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.34 (dd, J=9.0,
6.9Hz, 1H), 4.04 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.79 (d, J=13.3Hz, 1H), 3.05-2.92 (m, 2H),
2.16-2.05 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
ステップ1:3−(1−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
DCM/MeOH/THF(10ml/1ml/15ml)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、277mg、0.63mmol)、HOAc(121mg、2.01mmol)、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(220mg、1.26mmol)およびNaBH3CN(60mg、0.95mmol)の混合物を、70℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、137mg(45%)の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 479 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(1−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、137mg、0.29mmol)から出発して、17mg(18%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.80 (s, 1H),
7.67 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.77 (ddd, J=9.6, 8.9, 2.4Hz, 1H), 3.96 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.94 (d,
J=11.9Hz, 2H), 2.10 (td, J=12.0, 2.4Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.58-1.43 (m, 3H),
1.20 (dd, J=12.5, 3.3Hz, 2H), 0.44-0.25 (m, 4H).
表題化合物(40.7mg、16%)は、化合物52の合成のステップ2における逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 1.8Hz,
1H), 6.91 (td, J=10.0, 2.1Hz, 1H), 4.01 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.73 (d, J=11.5Hz,
2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.47 (d, J=11.7Hz, 2H), 1.30-1.17 (m, 2H). m.p.166.3−169.7℃.
ステップ1:6−フルオロ−3−(1−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
化合物25の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、276mg、0.63mmol)から出発して、300mg(92%)の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 517 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、300mg、0.58mmol)から出発して、150mg(69%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.2Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.99-6.83 (m, 1H), 4.08 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.55
(d, J=12.0Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.64
(dd, J=8.3, 4.7Hz, 2H), 1.28 (ddd, J=23.3, 11.8, 3.1Hz, 2H). m.p.82.3−83.1℃.
ステップ1:tert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(5mL)中の3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体50、150mg、0.41mmol)およびCs2CO3(397mg、1.22mmol)の溶液に、tert−ブチル4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(357mg、1.22mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を90℃で16時間にわたって撹拌し、冷却し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、226mg(98%)の表題化合物を褐色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 566.9 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ1、226mg、0.40mmol)から出発して、96mg(56%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=40/1)による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 427.0 [M + H]+
化合物2の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ2、96mg、0.23mmol)から出発して、45mg(55%)の表題化合物が、分取HPLC(HCl添加物)による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 327.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.36 (s, 1H),
7.29 (dd, J=8.7, 5.2Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=9.7,
8.7, 2.3Hz, 1H), 4.35 (d, J=7.4Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H),
2.39 (s, 3H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.75-1.58 (m,
2H).
ステップ1:tert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの混合物(中間体51、1.00g粗製物、1.41mmol)から出発して、450mg(78%)のtert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの混合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油として取得された。
分取キラルHPLC:キラルセルOJ−H 250mm×20mm 5μm、移動相:ヘキサン/IPA/Et2NH=80/20/0.3、流量:15mL/分 254nm 周囲温度
分析用キラルHPLC:キラルセルOJ−H 250mm×4.6mm 5μm、移動相:ヘキサン/IPA=70/30、流量:1.0mL/分 230nm 周囲温度、保持時間:7.282分。
LC-MS: 413.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9.15 (s, 1H), 7.53
(dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.6,
2.2Hz, 1H), 6.92 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 4.30-3.98 (m, 2H), 3.96 (d,
J=7.2Hz, 2H), 2.82-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 1H), 1.70-1.54 (m,
2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.09 (m, 2H).
化合物2の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ1、150mg、0.36mmol)から出発して、50mg(44%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 313.0 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.24 (s, 1H),
7.94 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.17 (dd,
J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.4Hz, 1H), 3.92 (d, J=6.9Hz, 2H),
3.02-2.82 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 1H),
1.53-1.38 (m, 2H), 1.17-0.99 (m, 2H).
ステップ1:tert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
150mgの表題化合物が、化合物56の合成ステップ1における分取キラルHPLC後、白色固体として取得された。
分析用キラルHPLC:キラルセルOJ−H 250mm×4.6mm 5μm、移動相:ヘキサン/IPA=70/30、流量:1.0mL/分 230nm 周囲温度、保持時間:10.834分。
LC-MS: 413.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.87 (s, 1H), 7.68
(s, 1H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.97-6.86 (m, 1H),
4.31-4.03 (m, 2H), 3.99 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.86-2.56 (m, 2H), 2.31 (s, 3H),
2.28-2.06 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33-1.12 (m, 2H).
化合物2の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ1、150mg、0.36mmol)から出発して、15mg(13%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 313.0 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (s, 1H),
7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H),
6.93-6.81 (m, 1H), 3.94 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.02-2.80 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H),
2.30 (s, 3H), 2.03-1.79 (m, 1H), 1.56-1.32 (m, 2H), 1.26-0.98 (m, 2H).
ステップ1:6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
中間体20で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、305mg、0.89mmol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルメタンスルホネート(226mg、1.16mmol)から出発して、398mgの表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 440 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(ステップ1、398mg、0.90mmol)から出発して、102mg(38%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 300.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.0, 2.2Hz, 1H), 6.91 (td, J=9.3, 2.3Hz, 1H), 4.03 (d, J=7.1Hz,
2H), 3.84 (dd, J=11.2, 2.8Hz, 2H), 3.26 (td, J=11.6, 1.8Hz, 2H), 2.17-2.03 (m,
1H), 1.44 (d, J=11.3Hz, 2H), 1.27 (qd, J=12.2, 4.4Hz, 2H). m.p.138.9−139.6℃.
ステップ1:4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
DMF(2ml)中の、K2CO3(221mg、1.6mmol)および1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン(106mg、0.93mmol)および6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、300mg、0.88mmol)の混合物を、80℃で12時間にわたって撹拌した。混合物を氷水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒割当量(solvent ration))によって精製して、300mg(75%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 456.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、4−((4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(ステップ1、300mg、0.66mmol)から出発して、50mg(24%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.97 (s, 1H),
7.81 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87-3.69 (m, 4H), 1.87-1.70 (m,
2H), 1.47 (dd, J=13.9, 1.8Hz, 2H).
19F NMR
(377MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: -124.51 (s, 1H). m.p.213.5−214.5℃.
中間体20で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、92mg、0.27mmol)および(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチルメタンスルホネート(100mg、0.41mmol)から出発して、30mg(32%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 348.1[M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.00 (s, 1H),
7.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (dd, J=10.0,
2.3Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 1H), 4.19 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.23-3.03 (m, 4H),
2.36-2.26 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H).
19F NMR
(377MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: -124.28. m.p.193.1−194.1℃.
ステップ1:cis−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキサミド
THF(5mL)中の、cis−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボン酸(中間体36、100mg、0.23mmol)、Et3N(0.13mL、0.93mmol)、NH4Cl(24mg、0.45mmol)およびHATU(173mg、0.45mmol)の混合物を、1時間にわたって撹拌した。反応混合物に水(20mL)を添加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、98mg(98%)の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 439 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、cis−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキサミド(ステップ1、195mg、0.44mmol)から出発して、14.9mg(11%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:11.18 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.33 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 4.77 (dd,
J=12.5, 4.6Hz, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 4H). m.p.225.7−226.3℃.
ステップ1:trans−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキサミド
化合物61の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、trans−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボン酸(中間体34、63mg、0.14mmol)から出発して、63mg(100%)の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 439 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、trans−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキサミド(ステップ1、63mg、0.14mmol)から出発して、6.2mg(15%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=9/1)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.94 (d, J=5.7Hz,
1H), 7.77 (d, J=3.9Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.7, 5.2Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02
(dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 6.81 (ddd, J=9.6, 8.8, 2.3Hz, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H),
3.16 (qd, J=8.3, 3.9Hz, 1H), 2.81 (tdd, J=9.8, 7.9, 2.3Hz, 2H), 2.74-2.61 (m,
2H). m.p.198.4−199.2℃.
ステップ1:cis−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
化合物61の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、cis−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボン酸(中間体36、100mg、0.23mmol)およびMeNH2(0.23mL、0.46mmol、THF中2.0M)から出発して、100mg(96%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 453 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、cis−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド(ステップ1、200mg、0.44mmol)から出発して、32.6mg(24%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.89-7.70 (m, 3H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0,
2.3Hz, 1H), 6.99-6.82 (m, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 2.77 (dd, J=17.7, 8.8Hz, 1H),
2.66-2.59 (m, 8H). m.p.173.7−174.6℃.
ステップ1:trans−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
化合物67の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、trans−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボン酸(中間体34、50mg、0.11mmol)から出発して、52mg(100%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 453 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、trans−3−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド(ステップ1、52mg、0.11mmol)から出発して、20mg(56%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=9/1)による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.20 (s, 1H), 7.80 (dt, J=8.8, 5.2Hz, 3H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.00-6.82 (m, 1H), 5.12-4.99 (m, 1H), 3.03 (dd, J=9.1,
4.8Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.63 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.61-2.54 (m, 2H). m.p.177.8−178.4℃.
表題化合物は、化合物61の合成のステップ2における分取TLC(DCM/MeOH=10/1)による精製後に、黄色固体として取得された(10.4mg、8%)。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.50-12.20 (m,
1H), 11.24 (d, J=11.9Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.7,
5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.91 (ddd,
J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.88-4.73 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 1H), 2.75-2.58 (m,
4H). m.p.220.4−221.7℃.
表題化合物は、化合物62の合成のステップ2における分取TLC(DCM/MeOH=9/1)による精製後に、黄色固体として取得された(2.2mg、5%)。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.90 (s, 1H),
7.73 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.4Hz, 1H), 6.83-6.70 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.81 (ddd,
J=12.5, 10.1, 8.0Hz, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H).
無水THF(15mL)中の4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸(シスおよびトランス異性体の混合物、中間体52、400mg、1.22mmol)およびEt3N(494mg、4.88mmol)の撹拌溶液に、HATU(931mg、2.45mmol)を0℃で添加した。混合物を10分間にわたって撹拌し、NH4Cl(131mg、2.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌し、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=15/1)および分取HPLCによって精製して、36mg(9%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 327.2 [M + H]+ .
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (brs, 1H),
8.11 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.28 (brs, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.2Hz,
1H), 6.75 (brs, 1H), 4.15 (tt, J=11.8, 4.0Hz, 1H), 2.18 (tt, J=11.6, 3.3Hz,
1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.95-1.74 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 2H).
ステップ1:4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノン
THF(20ml)中の3−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール(中間体53、500mg、1.46mmol)の溶液に、濃HCl水溶液(1.0mL、12mmol、12M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、133mg(45%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 298 [M + H]+
MeOH(20mL)中の4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノン(ステップ1、133mg、0.45mmol)およびNaBH4(34mg、0.90mmol)の混合物を、室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーおよび分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、15.2mg(11%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 300.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.98 (s, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.8,
2.2Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.2Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.07-4.03 (m,
1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、trans−4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノール(中間体49、32mg、0.073mmol)から出発して、15mg(69%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.96 (s, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.98-6.78 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.71 (ddd, J=11.0, 6.7,
4.3Hz, 1H), 2.26-2.07 (m, 4H), 1.99 (dt, J=12.1, 6.7Hz, 2H), 1.63-1.42 (m, 2H).
m.p.189.7−190.5℃.
MeOH(20mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、183mg、0.54mmol)の溶液に、水(1mL)中のNaOH(142mg、3.55mmol)の溶液を添加した。反応混合物を85℃で4時間にわたって撹拌し、濃縮し、H2O(5mL)で希釈し、Et2O(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。39mg(36%)の表題化合物が白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.81 (s, 1H),
11.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.17-7.14
(m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H). m.p.152.3−156.5℃.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、5,6−ジフルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体30、150mg、0.39mmol)から出発して、10mg(12%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.88 (s, 1H),
11.31 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.76 (dd, J=10.8, 8.4Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40
(dd, J=10.9, 7.2Hz, 1H). m.p.163.1−165.5℃.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(中間体42、200mg、0.51mmol)から出発して、65mg(50%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=9/1)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.05-12.74 (m,
1H), 11.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d,
J=2.4Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H).
19F NMR
(377MHz, DMSO) δ: -58.77 (s, 1H). m.p.185.4−186.6℃.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体6、218mg、0.61mmol)から出発して、65mg(49%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.19 (s, 1H),
8.07 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H),
6.93-6.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H). m.p.187.7−188.4℃.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドールおよび3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体26、382mg、1.03mmol)から出発して、17mg(7%)の表題化合物が、分取HPLCおよび分取キラルHPLC(キラルパックAD−Hカラム、ヘキサン/イソプロピルアルコール/ジエチルアミン 80/20/0.3で溶離する、第一の溶離生成物)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.63 (s, 1H),
7.42 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9, 2.3Hz, 1H),
6.78-6.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
表題化合物(26mg、11%)は、化合物74の合成の分取キラルHPLCにおいて、第二の溶離生成物として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.57 (s, 1H),
7.48 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.9, 2.2Hz, 1H),
6.88-6.82 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
ステップ1:1,1,1−トリフルオロ−3−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−オン
0℃のトルエン(150mL)中の2−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.50g、4.76mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(3.0mL、22mmol)の混合物に、ピリジン(2.4mL、30mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水(200mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーおよび分取HPLCによって精製して、0.50g(29%)の表題化合物を黄色油として得た。
DMF(10mL)中の1,1,1−トリフルオロ−3−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−オン(ステップ1、200mg、0.54mmol)およびPOCl3(0.50mL、5.5mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、460mg(100%超)の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 394 [M - H]-
CH3CN(20mL)中の4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−2−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ブタナール(ステップ2、230mg粗製物、0.27mmol)およびメチルヒドラジン(670mg、40%水溶液、5.82mmol)の溶液を、1時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、54mg(49%)の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 406 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ3、54mg、0.13mmol)から出発して、20mg(57%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 266.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.63 (s, 1H),
7.46 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (ddd, J=8.0,
7.0, 1.0Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=7.9, 7.0, 1.0Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体16B、230mg、0.60mmol)の溶液に、濃HCl水溶液(3mL、36%)を添加した。反応混合物を0.5時間にわたって撹拌し、濃縮乾固し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で中和し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)によって精製して、70mg(41%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 285.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]:8.02 (s, 1H), 7.85
(s, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.8, 2.1Hz,
1H), 6.88 (td, J=9.4, 2.3Hz, 1H), 4.59 (ddd, J=15.2, 10.3, 4.7Hz, 1H), 3.58 (d,
J=13.1Hz, 2H), 3.23 (td, J=12.7, 3.9Hz, 2H), 2.46-2.17 (m, 4H). m.p.240.1−241.8℃.
ステップ1:2−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノール
DMF(5mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、210mg、0.46mmol)、K2CO3(189mg、1.37mmol)およびKI(3mg、0.018mmol)の混合物に、2−ブロモエタノール(115mg、0.92mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を100℃で15時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)によって精製して、148mg(69%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 469.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.40 (s, 1H),
8.11 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.94 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.9,
2.1Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.22 (td, J=9.1,
2.2Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 2H), 3.05-2.66 (m, 6H), 2.09-2.63
(m, 4H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノール(ステップ1、148mg、0.32mmol)から出発して、36mg(35%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 329.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.2Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.4, 2.2Hz, 1H), 4.13 (dd, J=14.9, 7.7Hz, 1H), 3.53 (t,
J=6.3Hz, 2H), 2.99 (d, J=11.4Hz, 2H), 2.44 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H),
1.99-2.01 (m, 4H).
化合物83の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、DMF(10mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、400mg、0.86mmol)およびコハク酸モノメチルエステル(249mg、1.88mmol)から出発して、506mgの表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(EA)による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 539.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、4−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブタノエート(ステップ1、506mg)から出発して、82.2mg(22.8%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 385.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.02 (s, 1H), 7.81
(s, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.8, 2.3Hz,
1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.69 (d, J=14.1Hz, 1H), 4.52 (td, J=11.5, 5.9Hz, 1H),
4.21 (d, J=15.6Hz, 1H), 2.90 (d, J=10.6Hz, 2H), 2.76 (dd, J=15.2, 6.9Hz, 2H),
2.63 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.21 (d, J=20.6Hz, 2H), 2.15-1.96 (m, 2H). m.p.226−228℃.
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メトキシプロパン−1−オン
化合物83の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、382mg、0.87mmol)および3−メトキシプロパン酸(180mg、1.73mmol)から出発して、620mgの表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 511 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メトキシプロパン−1−オン(ステップ1、440mg)から出発して、30mg(13%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 4.47 (dd, J=23.4, 12.3Hz, 2H), 4.02
(d, J=14.4Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (d, J=12.4Hz, 1H),
2.75 (t, J=12.7Hz, 1H), 2.63 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.07 (t, J=13.4Hz, 2H), 1.87
(ddd, J=46.6, 12.2, 4.7Hz, 2H).
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン
化合物89の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、370mg、0.80mmol)および塩化プロピオニル(179mg、1.93mmol)から出発して、310mg(80%)の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 481 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(ステップ1、310mg、0.65mmol)から出発して、50mg(23%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (q, J=5.6Hz, 2H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 3.98 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.19
(t, J=12.0Hz, 1H), 2.74 (t, J=11.5Hz, 1H), 2.38 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.07 (t,
J=13.6Hz, 2H), 1.99-1.75 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.4Hz, 3H). m.p.200−202℃.
ステップ1:2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
THF(25mL)中の、(ジメチルアミノ)酢酸(165mg、1.60mmol)、HATU(608mg、1.60mmol)およびDIPEA(619mg、4.80mmol)の溶液に、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、368mg、0.80mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で処理し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、400mg(100%)の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 510.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン(ステップ1、400mg、0.80mmol)から出発して、80mg(27%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 370.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.99 (d, J=4.4Hz,
1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15-7.05 (m,
1H), 6.96-6.79 (m, 1H), 4.69 (dd, J=15.4, 5.1Hz, 1H), 4.51 (tt, J=11.2, 4.1Hz,
1H), 4.25 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.25-3.37 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.19 -2.16 (m,
2H), 2.16-1.89 (m, 2H). m.p.193.7−196.1℃.
ステップ1:2−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート
化合物89の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、368mg、0.80mmol)および2−クロロ−2−オキソエチルアセテート(165mg、1.21mmol)から出発して、421mg(100%)の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 525.0 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.38 (s, 1H),
8.13-7.98 (m, 4H), 7.93 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.8, 2.0Hz, 1H),
7.70 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.22 (td, J=9.1, 2.1Hz, 1H), 4.83
(s, 2H), 4.48 (ddd, J=11.6, 9.9, 4.0Hz, 1H), 4.40 (dd, J=13.4, 1.1Hz, 1H),
3.90-3.77 (m, 1H), 3.21 (dd, J=12.9, 12.4Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.09 (s,
3H), 2.08-1.72 (m, 4H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート(ステップ1、421mg、0.80mmol)から出発して、26mg(9%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 343.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.90
(t, J=9.0Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.80-3.84 (m,
1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.14-1.71 (m, 5H). m.p.99.9−102.1℃.
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシエタノン
化合物83の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体21、188mg、0.43mmol)および2−メトキシ酢酸(41mg、0.46mmol)から出発して、260mgの表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 497 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシエタノン(ステップ1、260mg)から出発して、10mg(7%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (q, J=5.3Hz, 2H), 7.54 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz,
1H), 6.90 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.46 (t, J=11.3Hz, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H),
3.90 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.79 (t, J=12.0Hz,
1H), 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
化合物83の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、DMF(15mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、271mg、0.59mmol)およびイソ酪酸(104mg、1.18mmol)から出発して、277mg(90%)の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 495.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(ステップ1、277mg、0.56mmol)から出発して、31mg(16%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 355.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.87-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 4.60-4.35 (m, 2H), 4.14-3.92 (m, 1H),
3.22 (dd, J=13.3, 12.7Hz, 1H), 2.93 (dt, J=13.5, 6.7Hz, 1H), 2.69-2.76 (dd,
J=20.8, 8.3Hz, 1H), 2.08 -2.15 (m, 2H), 1.98-1.67 (m, 2H), 1.03 (dd, J=9.4,
7.3Hz, 6H). m.p.210.2−211℃.
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
化合物89の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、200mg、0.47mmol)および塩化ピバロイル(0.12mL、0.98mmol)から出発して、250mg(100%超)の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 509 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(ステップ1、250mg)から出発して、99mg(54%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 369.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 3H), 2.99 (t, J=12.7Hz, 2H),
2.16-1.97 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -122.09 (s, 1H). m.p.231−232℃.
ステップ1:シクロプロピル(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン
化合物83の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、DMF(6mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、300mg、0.65mmol)およびシクロプロパンカルボン酸(122mg、1.42mmol)から出発して、345mgの表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 493.1 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、シクロプロピル(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン(ステップ1、345mg)から出発して、118mg(47.9%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 353.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.95-6.82 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.32 (d,
J=24.6Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.90 (d,
J=37.4Hz, 2H), 0.73 (d, J=7.9Hz, 4H). m.p.190.7−191.4℃.
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
DCM(20mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、290mg)、Et3N(0.23mL、1.65mmol)の溶液に、塩化アセチル(87mg、1.1mmol)を、窒素下で滴下添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、濃縮して、256mg(100%)の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 467.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (s, 1H),
8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.76 (dd, J=9.8, 2.3Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.22
(td, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.43-4.49 (m, 2H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.27-3.19 (m,
1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.77 (m, 4H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン(ステップ1、250mg、0.54mmol)から出発して、80mg(45%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 327.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0,
2.2Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 1H),
3.18-3.25 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13-1.71 (m, 4H). m.p.183.2−184.5℃.
表題化合物は、化合物89の合成のステップ2における逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された(15mg、8%)。
LC-MS: m/z 356.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.93-7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.98-6.74 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 3.67 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.88
(t, J=11.1Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.07-1.85 (m, 4H). m.p.223.0−224.6℃.
ステップ1:6−フルオロ−3−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
MeOH(10mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、290mg)、Et3N(55mg、0.55mmol)cOH(1滴)および37%HCHO水溶液(89mg、1.1mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(233mg、1.05mmol)を添加した。反応混合物を16時間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をDCM(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、270mg(100%超)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 439.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.90 (d, J=7.6Hz,
2H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.05 (td,
J=8.9, 2.3Hz, 1H), 4.25 (dd, J=9.5, 5.2Hz, 1H), 3.09-3.13 (m, 2H), 2.43 (s,
3H), 2.39-2.21 (m, 6H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、240mg)から出発して、58mg(37%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 299.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:11.16 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.6, 2.3Hz, 1H), 4.12 (dd, J=13.3, 7.5Hz, 1H),
2.85-2.88 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 6H). m.p.222.8−223.7℃.
ステップ1:6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(1−((トリフルオロメチル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
0℃のDCM(15mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、217mg、0.47mmol)、Et3N(0.26mL、1.88mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.13mL、0.77mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取TLC(EtOAc)によって精製して、100mg(38%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 556.8 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.43 (s, 1H),
8.11 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.77 (dd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.22
(ddd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.54-3.39
(m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 2H).
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(1−((トリフルオロメチル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(ステップ1、100mg、0.18mmol)から出発して、60mg(80%)の表題化合物が、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)による精製後に、褐色固体として取得された。
LC-MS: m/z 417.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.20 (s, 1H),
8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.53 (tt,
J=11.2, 4.1Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.54- 3.38 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H),
2.15-1.97 (m, 2H).
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンおよび1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンの混合物(中間体54、450mg粗製物、0.54mmol)から出発して、73mg(40%)の1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンおよび1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンの混合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
分取キラルHPLC:キラルセルOD−H 250mm×20mm 5μm、移動相:CO2/MeOH/Et2NH=60/40/0.3、流量:50mL/分 230nm 周囲温度
分析用キラルHPLC:キラルセルOD−H 250mm×4.6mm 5μm、移動相:CO2/MeOH/Et2NH=60/40/0.3、流量:3.0mL/分 230nm 周囲温度
保持時間:2.45分。
LC-MS: m/z 341.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.20 (s, 1H),
8.00 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.17 (dd,
J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.37
(tt, J=2.4Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H),
2.26 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.12-1.68 (m, 4H).
9.7mgの表題化合物が、化合物95の合成におけるキラル分取HPLC後に、白色固体として取得された。
分析用キラルHPLC:キラルセルOD−H 250mm×4.6mm 5μm、移動相:CO2/MeOH/Et2NH=60/40/0.3、流量:3.0mL/分 230nm 周囲温度
保持時間:2.87分。
LC-MS: m/z 341.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.21 (s, 1H),
7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15 (dd,
J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.85 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H),
4.02-3.85 (m, 1H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04 (s,
3H), 2.08-1.72 (m, 4H).
ステップ1:6−フルオロ−3−(1−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
0℃のDCM(20mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、184mg、0.40mmol)およびEt3N(121mg、1.20mmol)の溶液に、2−メトキシエタンスルホニルクロリド(95mg、0.60mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、100mg(46%)の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 546.8 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、100mg、0.18mmol)から出発して、50mg(67%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 407.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.35 (tt,
J=11.0, 4.2Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.68 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.0Hz,
2H), 3.29 (s, 3H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 4H).
ステップ1:3−(1−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
0℃のDCM(10mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体17、200mg、0.47mmol)およびEt3N(142mg、1.40mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(100mg、0.71mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、136mg(55%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.40 (s, 1H),
8.10 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.6, 5.2Hz, 1H),
7.76 (dd, J=9.9, 2.3Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.22 (ddd,
J=9.7, 8.6, 2.3Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.13-3.00 (m,
2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.07-0.90 (m, 4H).
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(1−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、136mg、0.26mmol)から出発して、60mg(60%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 389.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.17 (d, J=0.6Hz, 1H), 8.82 (d, J=0.6Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.55
(d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz,
1H), 4.38 (tt, J=11.1, 4.3Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.64
(tt, J=7.7, 5.1Hz, 1H), 2.24-1.96 (m, 4H), 1.10-0.88 (m, 4H).
ステップ1:3−(1−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
0℃のDCM(20mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体17、200mg、0.47mmol)、Et3N(142mg、1.40mmol)の溶液に、エタンスルホニルクロリド(91mg、0.71mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、125mg(51%)の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 516.8 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−(1−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、125mg、0.24mmol)から出発して、67mg(74%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 377.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.22 (s, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.1Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.1Hz, 1H), 4.44-4.31 (m,
1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.20-1.93 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.3Hz,
3H).
ステップ1:6−フルオロ−3−(1−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
0℃のDCM(10mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体17、200mg、0.47mmol)、Et3N(0.19mL、1.41mmol)の溶液に、プロパン−2−スルホニルクロリド(101mg、0.71mmol)を滴下添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、濃縮して、60mg(24%)の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 531.1 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、60mg、0.11mmol)から出発して、30mg(68%)の表題化合物が、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 391.1 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.14 (dd, J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.4Hz, 1H), 4.38 (tt,
J=11.2, 4.0Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.36 (七重線,
J=6.8Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.23 (d,
J=6.8Hz, 6H).
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−オン
DMF(3mL)中の、3−(メチルスルホニル)プロピオン酸(110mg、0.72mmol)、HATU(547mg、1.44mmol)およびDIPEA(279mg、2.16mmol)の混合物を、室温で10分間にわたって撹拌した後、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体17、365mg、0.86mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、160mg(40%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 559.2 [M + H]+
MeOH(10mL)中の1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−オン(ステップ1、160mg、0.29mmol)の混合物に、水(1.0mL)中のNaOH(150mg、3.8mmol)の溶液を添加した。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(30mL)で再溶解し、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)および分取TLC(EtOAc)によって精製して、8mg(8%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 339.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.02 (s, 1H),
7.81 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 5.3Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.8,
2.3Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.3Hz, 1H), 6.86 (dd, J=16.8, 10.7Hz, 1H),
6.25 (dd, J=16.8, 1.9Hz, 1H), 5.80 (dd, J=10.7, 1.9Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H),
4.60-4.50 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H),
2.30-2.21 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H).
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(メチルスルホニル)ブタン−1−オン
THF(20mL)中の、4−(メチルスルホニル)ブタン酸(187mg、1.13mmol)、HATU(430mg、1.13mmol)およびDIPEA(0.30mL、1.81mmol)の混合物を、室温で0.5時間にわたって撹拌した後、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、260mg、0.56mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間にわたって撹拌し、EtOAc(50mL)および水(50mL)で希釈した。水性層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、323mg(100%)の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 573.1 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(メチルスルホニル)ブタン−1−オン(ステップ1、320mg、0.56mmol)から出発して、43mg(18%)の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1〜20/1)による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 433.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.56-4.39 (m,
2H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.15 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.98 (s, 3H),
2.83-2.70 (m, 1H), 2.55 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 4H).
ステップ1:1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン
THF(20mL)中の、3−ヒドロキンプロピオン酸(90mg、1.0mmol)、HATU(380mg、1.0mmol)およびDIPEA(193mg、1.5mmol)の混合物を、室温で10分間にわたって撹拌した後、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体17、200mg、0.47mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(EtOAc/MeOH=20/1)によって精製して、131mg(56%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 497.1 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、1−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン(ステップ1、131mg、0.26mmol)から出発して、33mg(35%)の表題化合物が、分取TLC(EtOAc)による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 357.2 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0,
2.3Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 4.60-4.38 (m, 3H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.66 (dt,
J=12.0, 6.3Hz, 2H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.54 (t, J=6.3Hz,
2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.98-1.70 (m, 2H).
DMF(2mL)中の、3−(メチルスルホニル)プロパン酸(92mg、0.60mmol)、HATU(380mg、1.00mmol)の溶液に、DIPEA(194mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した後、6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(化合物78、143mg、0.50mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、80mg(38%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 419.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.52-4.43 (m,
2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.35 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.29- 3.19 (m, 1H), 3.01 (s,
3H), 2.87 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.16-1.78 (m, 4H).
ステップ1:6−フルオロ−3−(1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
0℃のDCM(15mL)中の、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体17、200mg、0.47mmol)、Et3N(142mg、1.40mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(108mg、0.94mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間にわたって撹拌し、濃縮して、230mg(97%)の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 503.1 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−3−(1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、200mg粗製物、0.40mmol)から出発して、90mg(62%)の表題化合物が、分取TLC(EtOAc)による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 363.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 4.35 (tt,
J=11.2, 4.2Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 3H),
2.21-2.13 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H).
ステップ1:6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体44、180mg、0.40mmol)、Pd/C(10mg)およびEt3N(40mg、0.40mmol)の混合物を、水素バルーン下、室温で0.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1から3/1)によって精製して、100mg(60%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.37 (s, 1H),
9.24 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.11-
8.05(m, 3H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.74-7.70 (m, 1H),
7.65-7.61 (m, 1H), 7.25 (t, 1H, J=5.6Hz).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(ステップ1、83mg、0.20mmol)から出発して、50mg(90%)の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1から2/1)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.3 (br, 1H),
9.20 (d, 1H, J=4.8Hz), 9.12 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=8.8Hz),
7.93-7.89 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.96 (t, 1H, J=9.6Hz).
THF(20mL)中の3−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体44、226mg、0.50mmol)の混合物に、NaOH(80mg、2.0mmol)を添加した。反応混合物を75℃で16時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、45mg(28%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.3 (br, 1H),
9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.08 (d, 1H, J=9.2Hz),
7.94-7.90 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=10.4Hz),7.00-6.84 (m, 1H).
ステップ1:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−アミン
NMP(2mL)中の3−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(中間体44、136mg、0.30mmol)および2,4−ジメトキシベンジルアミン(100mg、0.60mmol)の混合物を、マイクロ波反応器下、200℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1から2/1)によって精製して、120mg(68%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.09 (s, 1H),
8.35 (d, 1H, J =13.2Hz), 8.09 (d, 2H, J =6.9Hz), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.88 (d,
1H, J =9.3Hz), 7.81 (d, 1H, J =9.9Hz), 7.70 (d, 1H, J =5.7Hz), 7.64-7.59 (m,
2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J=11.7Hz), 7.12 (d, 1H, J=9.3Hz), 4.48 (s,
2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−アミン(145mg、0.25mmol)から出発して、80mg(73%)の表題化合物が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1から2/1)による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br, 1H),
8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J =9.2Hz), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.76 (s,
1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.99-6.94
(m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s,
3H).
TFA(2.0mL)中のN−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−アミン(80mg、0.18mmol)およびアニソール(2.0mL)の混合物を、マイクロ波反応器内、120℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1から2/1)によって精製して、30mg(57%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br, 1H),
8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, 11.39 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.32 (s,
1H), 8.23 (d, 1H, J =9.2Hz), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (d, 1H,
J=10.0Hz), 7.21 (d, 1H, J=10.0Hz),6.99-6.94 (m, 1H).
ステップ1:3−(1−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
MeCN(10mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体5、200mg、0.59mmol)の溶液に、3,4,6−トリクロロピリダジン(97mg、0.529mmol)およびK2CO3(146mg、1.06mmol)を窒素下で添加した。混合物を85℃で24時間にわたって撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL×3)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、100mg(39%)の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 488 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.77 (s, 1H), 8.15
(s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J=10.0, 2.4Hz,
1H), 7.76 (s, 1H), 7.63- 7.56 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.12 (td, J=8.8,
2.4Hz, 1H).
MeOH(15mL)中の3−(1−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(ステップ1、80mg、0.16mmol)およびPd/C(30mg、10%)の混合物を、水素バルーン(ballon)下、1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、50mg(64%)の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 420 [M + H]+。
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(ステップ2、50mg、0.12mmol)から出発して、13mg(39%)の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.51 (s, 1H),
9.95 (d, J=2.8Hz, 1H), 9.28 (d, J=5.2Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),
8.20-8.17 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.4Hz, 1H),7.23 (dd, J=10,
2.4Hz, 1H), 6.99 (dt, J=8.8, 2.4Hz 1H).
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体15、230mg、0.55mmol)から出発して、17.2mg(11%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.75 (s, 1H),
8.36 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.7, 5.2Hz, 1H),
7.44 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 3.2Hz, 1H), 7.02 (dd, J=9.8, 2.3Hz, 1H), 6.82
(td, J=9.3, 2.3Hz, 1H). m.p.171.3−172.5℃.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体12、362mg、0.87mmol)から出発して、63mg(26%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.38 (s, 1H),
9.25 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.2Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.0Hz,
1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.57
(dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.23 (dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 6.98 (m, 1H). m.p.203.0−204.6℃.
化合物70の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(中間体10、363mg、0.87mmol)から出発して、146mg(60%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.40 (d, 1H,
J=1.6Hz), 9.04 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=4.7Hz), 8.30 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.80
(s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=9.5Hz), 6.99 (t, 1H, J=8.8Hz). m.p.>280℃.
化合物67の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸(シスおよびトランス異性体の混合物として)(中間体52、180mg、0.55mmol)およびジメチルアミン(0.50mL、1.00mmol、THF中2M)から出発して、40mg(21%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)および分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 355.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.95 (s, 1H),
7.76 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (dd, J=9.9,
2.4Hz, 1H), 6.86 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.24 (tt, J=11.7, 4.0Hz, 1H),
3.15 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.81 (tt, J=11.8, 3.3Hz, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H),
2.05-1.89 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 2H).
16mg(4%)の表題化合物が、化合物67の合成における分取TLC(DCM/MeOH=15/1)および分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 325.1 [M-H]-
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H),
7.76 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H),
6.90-6.82 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H),
2.15-1.94 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 2H).
25mg(13%)の表題化合物が、化合物118の合成における分取TLC(DCM/MeOH=20/1)および分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 341.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.97 (s, 1H),
7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (dd, J=9.9,
2.4Hz, 1H), 6.86 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.31 (tt, J=11.7, 4.0Hz, 1H),
2.73 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 4H), 1.82-1.68
(m, 2H).
15mg(8%)の表題化合物が、化合物114の合成における分取TLC(DCM/MeOH=20/1)および分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 355.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.98 (s, 1H), 7.76
(s, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (dd, J=10.0, 2.4Hz,
1H), 6.86 (ddd, J=9.8, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.31 (tt, J=7.4, 3.8Hz, 1H), 3.08 (s,
3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.06-1.82 (m, 4H),
1.77-1.64 (m, 2H).
化合物67の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸(シスおよびトランス異性体の混合物として)(中間体52、180mg、0.55mmol)およびメチルアミン(0.50mL、1.00mmol、THF中2M)から出発して、48mg(25%)の表題化合物が、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)および分取HPLCによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 341.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.15 (brs, 1H),
8.11 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.16 (tt, J=11.6, 3.8Hz,
1H), 2.58 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.18 (tt, J=11.9, 3.3Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H),
1.95-1.72 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 2H).
ステップ1:4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
DCM(10mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、200mg、0.43mmol)の混合物に、Et3N(214mg、2.11mmol)およびイソシアン酸トリメチルシリル(92mg、0.80mmol)を添加した。3時間後、もう1回分のイソシアン酸トリメチルシリル(50mg、0.43mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、453mg(100%超)の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 468.1 [M + H]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(ステップ1、450mg粗製物、0.43mmol)から出発して、37mg(26%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 328.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.0Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.8, 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.02 (brs,
2H), 4.36 (tt, J=11.3, 4.0Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 2H),
2.05-1.96 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H).
DCM(10mL)中の6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(化合物78、300mg、0.94mmol)およびEt3N(237mg、2.34mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(115mg、1.22mmol)を−10℃で滴下添加した。反応混合物を5〜10℃で3時間にわたって撹拌し、NaOH水溶液(30mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層をDCM(50mL×2)およびEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、100mg(31%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 343.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.0Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.8, 8.6, 2.3Hz, 1H), 4.41 (tt,
J=11.5, 3.9Hz, 1H), 4.21-3.99 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.16-2.89 (m, 2H),
2.15-2.00 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H).
ステップ1:tert−ブチル(2−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメート
DMF(4mL)中の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(229mg、1.31mmol)およびDIPEA(449mg、3.47mmol)の溶液に、HATU(498mg、1.31mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した後、DMF(1mL)中の6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(中間体17、400mg、0.87mmol)およびDIPEA(113mg、0.87mmol)の予め混合した溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、激しく撹拌しながら、H2O(50mL)に滴下添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって収集して、484mg(96%)の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 525.8 [M + H - tBu]+
化合物3の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル(2−(4−(4−(6−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメート(ステップ1、480mg、0.83mmol)から出発して、230mg(63%)の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 442.1 [M + H]+
中間体14のステップ2で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル(2−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメート(ステップ2、230mg、0.52mmol)から出発して、100mg(56%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 342.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.9, 8.6, 2.3Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 2H),
3.97-3.80 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.22
(brs, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 2H).
ステップ1:(S)−tert−ブチル(1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
DMF(4mL)中のBoc−L−バリン(254mg、1.17mmol)およびDIPEA(402mg、3.11mmol)の溶液に、HATU(445mg、1.17mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した後、DMF(1mL)中の6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(化合物78、222mg、0.78mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、激しく撹拌しながら、水(50mL)に滴下添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって収集して、453mg(100%超)の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 484.0 [M + H]+
中間体14のステップ2で概説した通りの一般的方法に準拠し、(S)−tert−ブチル(1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(ステップ1、450mg粗製物、0.78mmol)から出発して、80mg(27%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 384.2 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 4.62-4.41 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.57-3.46
(m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.20-1.65 (m, 7H), 0.95-0.88 (m,
3H, 回転異性体が考えられる), 0.86-0.76 (m, 3H, 回転異性体が考えられる).
[α]20 D=−7.0(c=0.002、MeOH)
ステップ1:tert−ブチル(3−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)カルバメート
化合物122の合成のステップ1で概説した通りの一般的方法に準拠し、3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(179mg、0.95mmol)および6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(化合物78、177mg、0.62mmol)から出発して、180mg(63%)の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 456.0 [M + H]+
中間体14のステップ2で概説した通りの一般的方法に準拠し、tert−ブチル(3−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)カルバメート(ステップ1、180mg、0.40mmol)から出発して、60mg(43%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 356.2 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H), 8.16
(s, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.2Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.2Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 4.04-3.93 (m,
1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 2 H), 2.13-2.01 (m,
2H), 2.01-1.74 (m, 2H).
ステップ1:(R)−tert−ブチル(1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
化合物122の合成のステップ1で概説した通りの一般的方法に準拠し、Boc−D−バリン(254mg、1.17mmol)および6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(化合物78、222mg、0.78mmol)から出発して、248mg(66%)の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 484.0 [M + H]+
中間体14のステップ2で概説した通りの一般的方法に準拠し、(R)−tert−ブチル(1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(ステップ1、248mg、0.51mmol)から出発して、172mg(87%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 384.2 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 4.62-4.40 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.57-3.45
(m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.20-1.60 (m, 7H), 0.95-0.87 (m,
3H, 回転異性体が考えられる), 0.86-0.75 (m, 3H, 回転異性体が考えられる).
THF(10mL)中のメチルアミン(0.70mL、1.40mmol、THF中2M)およびCDI(227mg、1.40mmol)の混合物を、室温で1.5時間にわたって撹拌し、THF(20mL)中の6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール塩酸塩(化合物78、300mg、0.94mmol)およびEt3N(157mg、1.55mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、分取TLC(EtOAc/MeOH=8/1)によって精製して、60mg(19%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 342.2 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.8, 8.6, 2.3Hz, 1H), 6.51 (q,
J=4.2Hz, 1H) 4.38 (tt, J=11.4, 4.0Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 2.91-2.79 (m,
2H), 2.59 (d, J=4.2Hz, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H).
ステップ1:(S)−tert−ブチル(1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート
化合物122の合成のステップ1で概説した通りの一般的方法に準拠し、Boc−L−アラニン(221mg、1.17mmol)および6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール(化合物78、222mg、0.78mmol)から出発して、200mg(56%)の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 455.9 [M + H]+
中間体14のステップ2で概説した通りの一般的方法に準拠し、(S)−tert−ブチル(1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(ステップ1、200mg、0.44mmol)から出発して、120mg(77%)の表題化合物が、分取HPLCによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 356.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 -7.12 (m,
1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.87 -3.74 (m,
1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.25-1.73 (m, 6H), 1.18-1.02 (m, 3H,
回転異性体が考えられる)
II.1.TDO2酵素活性決定のためのアッセイ
本発明の化合物は、ヒトTDO2の酵素活性を阻害する。
II.2.a hTDO2過剰発現P815細胞
本発明の化合物は、細胞におけるヒトTDO2の活性を阻害する。
本発明の化合物は、A172細胞等のTDO2を構成的に発現する細胞において、ヒトTDO2の活性を阻害する。
本発明の化合物は、マウス血液中におけるトリプトファンの量を増大させる。
Claims (14)
- 式Iの化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはH、FまたはCF3、より好ましくはHまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、CONR1R2、NR1COR2を含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、MおよびQは、それぞれ独立して、H、メチルまたはCF3、より好ましくはHまたはメチルを表し、
Aは、
− 水素原子、
− ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルで置換されていてもよい、アリール、
− ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール、好ましくは、置換または非置換ピリジルまたはピリダジン、より好ましくは、置換または非置換ピリジル、
− 直鎖状または分枝鎖状のC1〜C10アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、COOR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはC1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す、C1〜C10アルキル、
− 好ましくは、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、ジオキサン、イミダゾリジノン、ピロリジン、ピロリジノンから選択されるヘテロシクリルであって、アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、ヘテロシクリル、
− 好ましくは、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、ジオキサン、イミダゾリジノン、ピロリジン、ピロリジノンから選択されるC1〜C3アルキル−ヘテロシクリルであって、前記C1〜C3アルキルおよび前記ヘテロシクリルの両方は、アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される置換されていてもよい基を表す、C1〜C3アルキル−ヘテロシクリル、
− シクロアルキル、好ましくはシクロブタンまたはシクロヘキシルであって、アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、シクロアルキル、
− C1〜C3アルキル−シクロアルキルであって、アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を含む群から選択される最大3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、C1〜C3アルキル−シクロアルキル
を表す]
であって、
但し、
2−(4−(1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン
3−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
4−(1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オールではない、式Iの化合物。 - 式Iaを有する、請求項1に記載の化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはH、FまたはCF3、より好ましくはHまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、CONR1R2、NR1COR2を含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、MおよびQは、それぞれ独立して、H、メチルまたはCF3、より好ましくはHまたはメチルを表し、
nは、0、1、2または3に等しい整数を表し、
m1およびm2は、それぞれ独立して、1または2に等しい整数を表し、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、CR7、N、O、SO2を表し、ここで、R7は、Hまたはヒドロキシルを表し、
R3は、H、アルキルを表し、
R4、R4’、R5およびR5’は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはR4およびR4’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5およびR5’が一緒になってオキソ部分を形成し、
R6は、存在しないか、またはH、アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、COR1、COOR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す]。 - 式Ia−1を有する、請求項1または2に記載の化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、1個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、
R4、R4’、R5およびR5’は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはR4およびR4’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5およびR5’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、R4、R4’、R5およびR5’は、Hまたはオキソを表し、
R6は、H、アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、COOR1、COR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表し、好ましくは、R6は、H、COOH、COMe、CONH2、CONHMeを表す]。 - 式Ia−2を有する、請求項1または2に記載の化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、1個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、好ましくは、YはNであり、
R4、R4’、R4’’、R4’’’、R5、R5’、R5’’およびR5’’’は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはR4およびR4’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR4’’およびR4’’’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5およびR5’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはR5’’およびR5’’’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、R4、R4’、R4’’、R4’’’、R5、R5’、R5’’およびR5’’’は、Hまたはオキソを表し、
R6は、
− H、
− アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、好ましくはメチルまたは−CH2−CH2−OH、
− シクロアルキル、
− ハロゲン、
− ヒドロキシル、
− オキソ、
− COR1、SO2R1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはMe、Et、iPr、tBu、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはNMe2から選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、好ましくはF、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはOMe、COOH、アミノ、好ましくはNMe2またはNH2、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、
− COOR1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはMe、Et、iPr、tBu、シクロアルキル、アルケン、アミノから選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)
を表す]。 - 式Ia−2’を有する、請求項1または2または4に記載の化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、好ましくは、X1はFを表し、X2はHを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、好ましくは、YはNであり、
R6は、
− H、
− アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、好ましくはメチルまたは−CH2−CH2−OH、
− シクロアルキル、
− ハロゲン、
− ヒドロキシル、
− オキソ、
− COR1、SO2R1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはMe、Et、nPr、iPr、iBu、tBu、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはNH2、NHMeまたはNMe2から選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、好ましくはF、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはOMe、COOH、アミノ、好ましくはNMe2またはNH2、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)
を表す]。 - 式Ia−3を有する、請求項1または2に記載の化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、HまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、1個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、
Y2は、NまたはCHを表し、好ましくは、YはNであり、
R6は、
− H、
− アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCOOHから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、
− シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、
− COR1、SO2R1(ここで、R1は、C1〜C6アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、シクロアルキル、アルケン、アミノから選択される基を表し、R1基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)
を表す]。 - 式Ibを有する、請求項1に記載の化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはH、FまたはCF3、より好ましくはHまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、CONR1R2、NR1COR2を含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、MおよびQは、それぞれ独立して、H、メチルまたはCF3、より好ましくはHまたはメチルを表し、
nは、1、2または3、好ましくは1または2に等しい整数を表し、
R3は、H、アルキルを表し、
R8は、H、アルキル(前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、COOH、CONH2から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、COR1、COOR1、CONR1R2、NR1COR2、NR1R2、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、SOR1を表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、COOH、アミノ、SO2Meから選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す]。 - 式Icを有する、請求項1に記載の化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはH、FまたはCF3、より好ましくはHまたはFを表し、
MおよびQは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、CONR1R1、NR1COR2を含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表し、ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、MおよびQは、それぞれ独立して、H、メチルまたはCF3、より好ましくはHまたはメチルを表し、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、NまたはCHを表し、
R9は、存在しないか、またはH、ハロゲン、好ましくはCl、アミノ、好ましくはNH2を表す]。 - 3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−2−オン
3−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
1−(3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド
3−(1−(アゼチジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
3−(4−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
3−(4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミド
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸
3−(4−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸
1−(2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)イミダゾリジン−2−オン
6−フルオロ−3−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
4−(2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン
N−(2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)アセトアミド
1−(2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)尿素
1−(2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−メチル尿素
2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルエタンアミン
N−(2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド
2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
6−フルオロ−3−(1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
1−(4−(2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)エタノン
6−フルオロ−3−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
1−(2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピロリジン−2−オン
6−フルオロ−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
5,6−ジフルオロ−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(3,5−ジメチル−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
(−)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド
(+)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド
3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミド
2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド
2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
メチル2−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
5,6−ジフルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−((1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
2−(4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノール
1,1,1−トリフルオロ−3−(4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−オール
2−(4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)酢酸
4−(4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブタン酸
1−(4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン
3−(1−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(3,5−ジメチル−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
6−フルオロ−3−(3−メチル−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(5−メチル−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
4−((4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド
(1S,3S)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキサミド
(1R,3R)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキサミド
(1S,3S)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
(1R,3R)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
(1S,3S)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボン酸
(1R,3R)−3−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボン酸
(1R,4R)−4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
(1R,4R)−4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノール
(1R,4R)−4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノール
6−フルオロ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
5,6−ジフルオロ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
2−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノール
4−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブタン酸
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メトキシプロパン−1−オン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン
2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシエタノン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
シクロプロピル(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド
6−フルオロ−3−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−(1−((トリフルオロメチル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
1−(4−(4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
6−フルオロ−3−(1−(1−((2−メトキシエチル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
3−(1−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−2−オン
4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(メチルスルホニル)ブタン−1−オン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン
1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−オン
6−フルオロ−3−(1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−(ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
3−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール
6−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−アミン
6−フルオロ−3−(1−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
(1R,4R)−4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
(1S,4S)−4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
(1S,4S)−4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
(1S,4S)−4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
(1R,4R)−4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
メチル4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
2−アミノ−1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
(S)−2−アミノ−1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン−1−オン
3−アミノ−1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン
(R)−2−アミノ−1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン−1−オン
4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド
(S)−2−アミノ−1−(4−(4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、添加剤および/またはアジュバントとを含む、医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を含む、医薬。
- がん、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病等の神経変性障害、HCVおよびHIV等の慢性ウイルス感染症、鬱病ならびに肥満の処置および/または予防において使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物。
- TDO2阻害剤として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、下記のステップ:
(a3)式IIの化合物
X1およびX2は、上記の通り定義されており、
Z1は、H、または、例えば、アリールスルホニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルもしくは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表し、
Z2は、ハロゲン(好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素)、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)を表す]
を、式IIIの化合物
M、QおよびAは、上記の通り定義されており、
Z3およびZ4は、アルキル基を表し、Z3およびZ4が一緒になって環を形成する可能性がある]
と反応させて、式IVの化合物
を取得するステップと、
(b)Z1がHではない事例において、式IVの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Iの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする、方法。
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