ES2922978T3 - Derivados de pirrolidina - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula (I), así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que los sustituyentes son como los descritos en la memoria descriptiva. Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por mGluR5, tales como trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como dolor agudo y crónico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirrolidina
Campo de la invención
La invención está dirigida a compuestos de fórmula I
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde las definiciones de R1, R2, son tal como se definen a continuación. Los compuestos y composiciones divulgados en el presente documento son antagonistas de mGluR5 útiles para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por mGluR5, tales como trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como dolor agudo y crónico.
Antecedentes de la invención
El glutamato es el neurotransmisor más importante del cuerpo y está presente en más del 50% del tejido nervioso. El glutamato media sus efectos a través de dos grupos principales de receptores: ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores de glutamato ionotrópicos son receptores de canales iónicos que a menudo son responsables de la transmisión excitatoria rápida. Generalmente se dividen en N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) y receptores de kainita. Por el contrario, los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) pertenecen a la familia de proteínas del receptor acoplado a proteína G (GPCR) de clase C y están principalmente involucrados en la modulación de la transmisión excitatoria rápida. Como tales, son dianas terapéuticas atractivas para el tratamiento de trastornos que implican un mal funcionamiento de la señalización del glutamato. Los mGluR se dividen adicionalmente en tres grupos (Grupo I, II y III) basándose en la homología de la secuencia de aminoácidos, el mecanismo de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. Los receptores del grupo I incluyen mGluR1 y mGluR5, el grupo II incluye mGluR2 y mGluR3 y el grupo III incluye mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. El grupo I mGluR1 y mGluR5 se acoplan a las proteínas G de la familia Gq, Gq y G11, y su activación conduce a la activación de la fosfolipasa C, dando como resultado la hidrólisis del fosfatidilinositol (4, 5)-bisfosfato de membrana a diacilglicerol, que posteriormente activa proteína quinasa C e inositol trifosfato, que a su vez activa el receptor de inositol trifosfato para promover la liberación de calcio intracelular.
Los estudios anatómicos demuestran una distribución amplia y selectiva de mGluR en el sistema nervioso de los mamíferos. Por ejemplo, mGluR5 se expresan abundantemente en el cuerpo estriado, el córtex, el hipocampo, el caudado-putamen y el núcleo accumbens; véase por ejemplo: Shigemoto, R., Nomura, S., Hidemitsu, S., et al. Neurociencia Lett. 1993, 163, 53-57. Como se ha demostrado que estas áreas del cerebro están involucradas en la emoción, los procesos motivacionales, el aprendizaje y la memoria, así como en el control motor, se ha considerado durante mucho tiempo que los moduladores de mGluR5 poseen potencial terapéutico para una amplia gama de indicaciones.
Los antagonistas de mGluR5 pueden usarse para modular la actividad del mGluR5 y para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por mGluR5, tales como trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos y déficits de memoria, dolor agudo y crónico, daño o insuficiencia hepáticos inducidos por enfermedad o protección contra fármacos, inconsistencia urinaria. Otras enfermedades contempladas incluyen isquemia cerebral, neurodegeneración crónica incluyendo corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos emocionales, trastornos de la función motora extrapiramidal, obesidad, trastornos del sistema pulmonar y de la respiración, función y control motores, trastornos por déficit de atención, trastornos de concentración, retraso mental (incluido el retraso mental relacionado con el síndrome X frágil), trastornos del espectro autista (TEA), trastornos del dolor, trastornos neurodegenerativos, epilepsia, trastornos convulsivos, migraña, discinesia, trastornos alimenticios, vómitos, espasmos musculares, inconsistencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos circadianos, abstinencia de drogas, adicción a las drogas, trastornos compulsivos, ansiedad, trastornos de pánico, trastornos depresivos, trastornos de la piel, isquemia retiniana, degeneración retiniana, glaucoma, trastornos asociados con el trasplante de órganos, asma, isquemia y astrocitomas, enfermedades del sistema cardiovascular, enfermedades del sistema gastrointestinal tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico y síndrome del intestino irritable, enfermedades del sistema endocrino, enfermedades del sistema exocrino, enfermedades de la piel, cáncer y enfermedades del sistema oftálmico. El desarrollo y uso de antagonistas de mGluR5 se ha resumido en numerosos artículos de revisión, por ejemplo: Gasparini, F., Bilbe, G., Gomez-Mancilla, G. y Spooren, W., Current Opinion in Drug Discovery & Development, 655-665, 2008, 11(5); Rocher, J.-P., Bonnet, B., Boléa, C., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry. 2011, 11,680-695; Dekundy, A., Gravius, A., Hechenberger, M, et al., J. Neural Transm. 2011, 118, 1703­ 1716; Niswender, C. M.; Conn, P. J., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2010, 50, 295-322; Emitte KA. mGluR5 negative allosteric modulators: a patent review (2010-2012). Guiying Li, Morten Jorgensen, Expert Opin Ther Pat., abril de 2013 23(4), 393-408; y Brian M Campbell. Metabotropic glutamate receptor 5-negative allosteric modulators for the treatment of psychiatric and neurological disorders (2009-julio de 2013), Pharmaceutical Patent Analyst. 2(6): 767-802.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para tratar enfermedades y trastornos. Los compuestos y composiciones divulgados en el presente documento son antagonistas de mGluR5 útiles para el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5, incluidos trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como dolor agudo y crónico.
Descripción detallada de la invención
En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionado independientemente de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -O-CF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)-arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O- alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido y condensado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; R2 es alcanoílo, arilalcanoílo, heteroarilacilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, -C(O)O-arilo, arilalcoxicarbonilo, acilamino, en donde el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, - OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O -alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico condensado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; o
un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -O-CF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)-arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O- alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido y condensado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; o
un anillo de arilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico condensado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, en donde el alquilo inferior representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono en ambas definiciones en R1 y R2.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado de la siguiente lista:
Figure imgf000004_0001
en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O -alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico condensado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; R3 donde está presente, -H o alquilo inferior;
R2 es alcanoílo, arilalcanoílo, heteroarilacilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, -C(O)O-arilo, arilalcoxicarbonilo, acilamino, en donde el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, - OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico condensado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; o
un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -O-CF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)-arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido y condensado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; o
un anillo de arilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico condensado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, en donde el alquilo inferior representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono en todas las definiciones en R1, R2 y R3.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente mono o disustituido que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R2 es arilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente mono o disustituido, o heteroarilo mono o bicíclico opcionalmente mono o disustituido que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, o -C(O)-C1-C5-alquilo opcionalmente sustituido, -C(O)-C1-C5-alquil-arilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-C1-C5-alquilo, -C(O)O-C1-C5-alquil-arilo o -S(O2)-fenilo.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es 2-piridinilo o 2-piridinilo sustituido, 4-piridinilo o 4-piridinilo sustituido, o
R1 es pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o tiazolilo.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es 2-piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -C1-C4-alquilo, -O-C1-C4-alquilo, en donde el halógeno incluye -F, -Cl, -Br o -I; el -C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, /'so-propilo, butilo, /'so-butilo, ferc-butilo; -O-C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso-propoxilo, butoxilo, iso-butoxilo o ferc-butoxilo, o
R1 es 4-piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -C1-C4-alquilo, -O-C1-C4-alquilo, en donde el halógeno incluye -F, -Cl, -Br o -I; el -C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo; el -O-C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso-propoxilo, butoxilo, iso-butoxilo o terc-butoxilo; o
R1 es pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o tiazolio opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -C1-C4-alquilo, -O-C1-C4-alquilo, en donde el halógeno incluye -F, -Cl, -Br o -I; -C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo; el -O-C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso-propoxilo, butoxilo, iso-butoxilo o terc-butoxilo.
R2 es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -C1-C4-alquilo, halógeno, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-C1-C4-alquilo, -SCH3, -S(O)-CH3, -S(O2)-CH3, -CO2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3),-C(O)N(CH3)2, fenilo, en donde el halógeno incluye -F, -Cl, -Br o -I; el -C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, /so-propilo, butilo, /so-butilo, ferc-butilo; el -O-C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, /so-proxilo, butoxilo, /so-butoxilo, ferc-butoxilo, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros es preferiblemente fenilo, piridinilo, bencimidazolilo, azaindolilo; o
R2 es -C(O)-C1-C5-alquilo, -C(O)-C1-C5-alquil-arilo, -C(O)-fenilo, -C(O)-bencilo, -CO-piridinilo, -C(O)O-C1-C5-alquilo, -C(O)O-C1-C5-alquil-fenilo, -C(O)O-fenilo, -C(O)O-bencilo -S(O2)-fenilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-alquilo-CF3, en donde -C1-C5-alquilo incluye metilo, etilo, propilo, /so-propilo, butilo, /so-butilo, ferc-butilo, pentilo, /so-pentilo, fercpenfilo, neo-pentilo. El bencilo o fenilo en los sustituyentes está además opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, -C1-C4-alquilo, -CN o -O-CF3 que está además opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientes seleccionados de halógeno, -C1-C4-alquilo, -CN o -O-CF3 en donde el halógeno incluye -F, -Cl, -Br o -I; el -C1-C4-alquilo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo.
En todavía una realización adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace olefínico de dos a veinte átomos de carbono, preferiblemente de dos a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de dos a diez átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical mono o policarbocíclico monovalente de tres a diez, preferiblemente de tres a seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica además mediante radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, indanilo y similares. En una realización preferida, los restos "cicloalquilo" pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, entendiéndose que dichos sustituyentes, a su vez, no están sustituidos más a menos que se indique de otro modo en los Ejemplos o las reivindicaciones a continuación. Cada sustituyente puede ser independientemente alquilo, alcoxilo, halógeno, amino, hidroxilo u oxígeno (O=) a menos que se indique específicamente de otro modo. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, ciclohexileno opcionalmente sustituido, cicloheptilo opcionalmente sustituido, y similares o aquellos que se ejemplifican específicamente en el presente documento.
El término "heterocicloalquilo" indica un anillo de alquilo mono o policíclico, en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono del anillo se reemplazan por un heteroátomo tal como N, O o S. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxanilo y similares. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos y la unión puede ser a través de su esqueleto carbonado o a través de su(s) heteroátomo(s) cuando sea apropiado, entendiéndose que dichos sustituyentes no están, a su vez, sustituidos más a menos que se indique de otro modo en los Ejemplos o las reivindicaciones a continuación.
El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, f-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical mono o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,2-dihidronaftaleno, indanilo, 1 H-indenilo y similares.
Los grupos alquilo, alquilo inferior y arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, generalmente habrá, por ejemplo, de 1 a 4 sustituyentes presentes, entendiéndose que dichos sustituyentes, a su vez, no se sustituyen adicionalmente a menos que se indique de otro modo en los Ejemplos o las reivindicaciones a continuación. Estos sustituyentes pueden opcionalmente formar un anillo con el grupo alquilo, alquilo inferior o arilo con el que están conectados. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbono tales como alquilo, arilo, arilalquilo (por ejemplo, fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido); átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); grupos que contienen oxígeno tales como alcoholes (por ejemplo, hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), éteres (por ejemplo, alcoxilo, ariloxilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, más preferiblemente, por ejemplo, metoxilo y etoxilo), aldehídos (por ejemplo, carboxaldehído), cetonas (por ejemplo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), ácidos (por ejemplo, carboxilo, carboxialquilo), derivados de ácidos tales como ésteres (por ejemplo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquilo), amidas (por ejemplo, aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (p. ej., alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxilo, mono o dialquilaminocarboniloxilo, arilminocarboniloxilo) y ureas (p. ej., mono o dialquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino); grupos que contienen nitrógeno tales como aminas (p. ej., amino, mono o dialquilamino, aminoalquilo, mono o dialquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (p. ej., ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre tales como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); y grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
El término "heteroarilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico aromático de 5 a 12 átomos que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo C. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo pueden reemplazarse con un grupo carbonilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, pirimidinilo, piridilo, indoilo, quinolinilo, piridon-2-ilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y similares.
El grupo heteroarilo descrito anteriormente puede estar sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes, entendiéndose que dichos sustituyentes, a su vez, no están sustituidos más a menos que se indique de otro modo en los Ejemplos o las reivindicaciones a continuación. Estos sustituyentes pueden opcionalmente formar un anillo con el grupo heteroarilo al que están conectados. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbono tales como alquilo, arilo, arilalquilo (por ejemplo, fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido); átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); grupos que contienen oxígeno tales como alcoholes (p. ej., hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), éteres (p. ej., alcoxilo, ariloxilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo), aldehídos (p. ej., carboxaldehído), cetonas (p. ej., alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), ácidos (p. ej., carboxilo, carboxialquilo), derivados de ácidos como ésteres (p. ej., alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquilo), amidas (p. ej., aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (por ejemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxilo, mono o dialquilaminocarboniloxilo, arilminocarboniloxilo) y ureas (por ejemplo, mono o dialquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino); grupos que contienen nitrógeno tales como aminas (p. ej., amino, mono o dialquilamino, aminoalquilo, mono o dialquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (p. ej., ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre tales como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); y grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo, benzotiazoilo y carbolinilo).
Tal como se usa en el presente documento, el término "alcoxilo" significa alquil-O-; y "alcanoílo" significa alquil-CO-. Los grupos sustituyentes alcoxilo o los grupos sustituyentes que contienen alcoxilo pueden estar sustituidos, por ejemplo, con uno o más grupos alquilo, entendiéndose que dichos sustituyentes, a su vez, no están sustituidos más a menos que se indique de otro modo en los Ejemplos o las reivindicaciones a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente un radical flúor o cloro.
Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas se pueden obtener por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I. Pueden prepararse sales a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares. Son particularmente preferidos los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico. Las sales básicas aceptables incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio) y aluminio.
En la práctica del método de la presente invención, se administra una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a través de cualquiera de los métodos habituales y aceptables conocidos en la técnica, solos o en combinación. Los compuestos o composiciones pueden así administrarse por vía oral (por ejemplo, en la cavidad bucal), por vía sublingual, por vía parenteral (por ejemplo, por vía intramuscular, vía intravenosa o vía subcutánea), por vía rectal (por ejemplo, mediante supositorios o lavados), por vía transdérmica (por ejemplo, electroporación cutánea) o por inhalación. (por ejemplo, por aerosol), y en forma de dosificaciones sólidas, líquidas o gaseosas, incluyendo comprimidos y suspensiones. La administración se puede realizar en una forma de dosificación unitaria única con terapia continua o en una terapia de dosis única ad libitum. La composición terapéutica también puede estar en forma de emulsión o dispersión oleosa junto con una sal lipófila tal como ácido pamoico, o en forma de una composición biodegradable de liberación sostenida para su administración subcutánea o intramuscular.
Los portadores farmacéuticos útiles para la preparación de sus composiciones pueden ser sólidos, líquidos o gases. Por lo tanto, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones con recubrimiento entérico u otras formulaciones protegidas (p. ej., de unión en resinas de intercambio iónico o empaquetadas en vesículas lípido-proteína), formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, y similares. El portador se puede seleccionar de diversos aceites, incluidos los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares. El agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y los glicoles son los portadores líquidos preferidos, particularmente (cuando son isotónicos con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para administración intravenosa comprenden soluciones acuosas estériles o del/de los principio(s) activo(s)) que se preparan disolviendo principio(s) activo(s) sólido(s)) en agua para producir una solución acuosa, y esterilizando la solución. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol, y similares. Las composiciones pueden someterse a aditivos farmacéuticos convencionales tales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y similares. Se describen portadores farmacéuticos adecuados y su formulación se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin. Tales composiciones contendrán, en cualquier caso, una cantidad eficaz del compuesto activo junto con un portador adecuado para preparar la forma farmacéutica adecuada para la administración adecuada al receptor.
La dosis de un compuesto de la presente invención depende de varios factores, tales como, por ejemplo, la forma de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y la afección del sujeto a tratar, y finalmente la decidirá el médico o veterinario a cargo. Tal cantidad del compuesto activo determinada por el médico o veterinario a cargo se denomina en el presente documento, y en las reivindicaciones, como "cantidad terapéuticamente eficaz". Por ejemplo, la dosis de un compuesto de la presente invención está normalmente en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al día. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz está en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg al día.
Se apreciará que los compuestos de fórmula general I en esta invención se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original in vivo. Derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos originales de fórmula general I in vivo, también están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar comenzando con productos de partida comercialmente disponibles y utilizando técnicas y procedimientos sintéticos generales conocidos por los expertos en la técnica. Los productos químicos pueden comprarse a empresas tales como, por ejemplo, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR y Lancaster.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante el siguiente esquema general de reacción:
Esquema 1
Figure imgf000008_0001
En el Esquema 1, el compuesto de fórmula 1, en el que PG es un grupo protector, por ejemplo, un grupo 1,1-dimetiletoxicarbonilo (Boc), se conoce como un intermedio común, y la preparación del compuesto 1 se describirá en el Esquema 3.
La reacción de los compuestos 1 y 2 para formar el alquino 3 se puede lograr mediante el acoplamiento de Sonogashira del alquino 1 y el halohidrocarburo 2 en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, THF, añadiendo Pd(PPH3)2Cl2, Et3N y CuI, luego la mezcla de reacción se calienta en el microondas a una temperatura media, por ejemplo, 90°C, una vez que se completa la reacción y el compuesto 3 recién formado se puede aislar utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, inactivando la reacción con una solución acuosa seguida de extracción de los productos en un disolvente orgánico, lavando con salmuera, secando y cromatografía sobre gel de sílice, si es necesario (Sonogashira, K. (2002), "Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides", J. Organomet. Chem.
653: 46-49; Rey, A. O.; Yasuda, N. (2004), "Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions in the Synthesis of Pharmaceuticals Organometallics in Process Chemistry", Top. Organomet. Chem 6: 205-245).
Las condiciones para la eliminación del grupo protector en 3 para dar un compuesto de estructura 4, dependerá de la elección particular del grupo protector empleado. Los químicos orgánicos expertos estarán familiarizados con las diversas protecciones potenciales y los procedimientos para su retirada. En este sentido, puede ser útil la referencia a un compendio de grupos protectores tal como Wuts, P.G. y Greene, T. W., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., citado anteriormente. En una implementación conveniente, puede usarse un grupo Boc ((1,1-dimetiletoxi)carbonilo). En este caso, su eliminación para dar un compuesto de estructura 4 se puede lograr fácilmente mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, seguido de un tratamiento posterior convencional.
La transformación adicional de compuestos de estructura 4 a los compuestos de la invención dependerá del compuesto objetivo particular deseado. En el caso de que se desee la introducción de un grupo sulfonilo para dar un compuesto de estructura 8, un compuesto de estructura 4 puede tratarse con un derivado de sulfonilo activado 5 en el que Lv es un grupo saliente, por ejemplo, un cloruro. Tales transformaciones se realizan generalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo trimetilamina (TEA) en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Los químicos orgánicos expertos estarán familiarizados con el alcance de la reacción general y podrán elegir las condiciones apropiadas para el compuesto objetivo de interés.
En el caso de que se desee una amida o carbamato de estructura 9 (R4 = arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxilo o arilalcoxilo), puede tratarse un compuesto de estructura 4 con un derivado de éster activado 6 en el que Lv es un grupo saliente adecuado para las reacciones de acilación, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un cloruro. Tales reacciones pueden llevarse a cabo en una amplia variedad de condiciones bien conocidas por los químicos orgánicos expertos. En un conjunto de condiciones, un cloruro de acilo 6, en el que Lv es cloruro, puede reaccionar con la amina 4 en un disolvente inerte tal como diclorometano a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo TEA seguido de un tratamiento convencional que involucra inactivación con una solución acuosa, extracción del producto en un disolvente orgánico, secado, evaporación y opcionalmente, purificación cromatográfica del residuo.
En caso de que el compuesto deseado sea un derivado de N-arilo o N-heteroarilo de estructura 11, un compuesto de estructura 4 puede reaccionar con un compuesto de estructura 7 en el que Lv representa un grupo saliente adecuado para participar en una reacción de Buchwald o una reacción de acoplamiento de Chan-Lam y R2" representa una R2 de la invención o incorpora funcionalidad que puede transformarse en un R2 de la invención a través de la manipulación de sustituyentes y grupos protectores después de la reacción de acoplamiento. Los grupos típicos incluyen yoduro, bromuro y cloruro. Las reacciones generalmente se ejecutan en presencia de una base, que puede ser una base fuerte como LiHMDS o una base más débil tal como Cs2CO3 en presencia de un catalizador de paladio y un ligando adecuado. La selección de la base, el disolvente y el ligando para una transformación deseada en particular puede guiarse por los precedentes de la bibliografía (Surry, D. S. y Buchwald, S. L, Chem. Sci. 2011,2: 27-50; D. M T. Chan, K. L. Mónaco, R-P. Wang, MP Winteres, Tetrahedron Lett. 1998, 39: 2933-2936). Para restos arilo y heteroarilo con grupos salientes altamente reactivos, por ejemplo, 2-fluoropiridina, una reacción directa entre ese compuesto y el compuesto 4 en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio a una temperatura elevada, por ejemplo, 90-130°C puede afectar a su transformación a un compuesto de estructura 11.
En caso de que el compuesto deseado sea el derivado de urea de estructura de 12 (R5 = arilo, heteroarilo, C1-C4-alquilo, trifluorometilalquilo, R5' = hidrógeno, C1-C4-alquilo, en donde R5, R5' y el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un azacicloalcano), el compuesto de estructura 4 puede tratarse con isocianato en presencia de una base, por ejemplo, TEA, o tratarse con amina en presencia de CDI, para obtener el compuesto deseado de estructura de 12 (Johnson Douglas S., Ahn Kay, Kesten Suzanne, et al. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2009, 19 (10): 2865-2869; Satoshi Sasaki, Nobuo Cho, Yoshi Nara, et al. J.Med. Chem. 2003, 46 (1): 113-124).
Esquema 2
Figure imgf000010_0001
El método para la preparación de compuestos de fórmula I (para R2=3-ciano-5-fluorofenilo) se muestra en el Esquema 2. Los compuestos 1 tal como se describen en el Esquema 1 mediante la desprotección para dar alquino 13, luego puede sufrir una reacción de acoplamiento de Buchwald con el compuesto 14 en el que X' es halógeno, como yoduro, bromuro y cloruro para dar el compuesto 15. El compuesto 15 y 16 se someten a una reacción de acoplamiento de Sonogashira (Sonogashira, K., "Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides", J. Organomet. Chem. 2002, 653: 46-49) para dar los compuestos de fórmula I (para R2=3-ciano-5-fluorofenilo).
Figure imgf000010_0002
El procedimiento para la preparación del compuesto. 1 se muestra en el Esquema 3. El compuesto A está disponible comercialmente de Wuxi AppTech, el tratamiento de A con un oxidante apropiado, como IBX en un disolvente inerte DMSO por ejemplo para dar aldehído B (Frigerio, M.; Santostino, M.; Esputo, S.; Palmisano, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 7272). Haciendo reaccionar B con el reactivo de Bestmann-Ohira (1-diazo-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo a través de la homologación de Seyferth-Gilbert en presencia de una base como carbonato de potasio en un disolvente como el metanol produce los compuestos deseados de fórmula 1 (S. Müller, B. Liepold, G. J. Roth, H. J. Bestmann, Synlett, 1996, 521-522; Ohira, S. Synthetic Commun. 1989, 19: 561-564).
La invención se describirá ahora adicionalmente en los Ejemplos siguientes.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de 1-etinil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo:
Figure imgf000010_0003
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de B:
Figure imgf000010_0004
A una solución de compuesto A (3,509, 16,4 mmol) en DMSO (30 ml) se le añadió IBX (6,89 g, 24,6 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La TLC indició que el compuesto A se consumió por completo. La suspensión blanca se diluyó con EA (50 ml), se filtró mediante una capa de Celite. El filtro se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml), luego Na2SO3 saturado (50 ml) (prueba de papel KI, negativa), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto B bruto (2,95g, rendimiento: 85%) se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Procedimiento para la preparación de 1:
Figure imgf000011_0001
A una solución de compuesto B (2,95 g, 13,9 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió K2CO3 (5,79 g, 41,8 mmol), y luego se le añadió C (4,83 g, 25,1 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a ta. durante 16 h. La TLC indició que el compuesto B se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y H2O (40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto 1 (2,70 g, rendimiento: 93%).
Ejemplo 2
Procedimiento para la preparación de 1 -etinil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000011_0002
A una solución de 1 (2,0 g, 9,65 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió TFA (10 ml). La mezcla se agitó a ta. durante 1 h, la CL-EM mostró que 1 se consumió por completo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, luego se neutralizó el pH hasta 8-9 con resina básica, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto 2 bruto (1,0 g, bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 3
Preparación de 3-(1-etinil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-5-fluorobenzonitrilo:
Figure imgf000011_0003
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de 4:
A una solución de 2 (1,0g, 9,33 mmol) y 3 (1,5g, 11,2 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (2,5g, 18,6 mmol). La mezcla se agitó a 110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto. 4 (450 mg, rendimiento: 21%).
Ejemplo 4
Preparación de 1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000012_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de 5:
Figure imgf000012_0002
Una mezcla de 1 (640,00 mg, 3,09 mmol), 4 (732,33 mg, 4,64 mmol), Pd(PPh3)2CÍ2 (216,89 mg, 309,00 pmol), Et3N (625,35 mg, 6,18 mmol) y CuI (58,85 mg, 309,00 pmol) se recogieron en un tubo de microondas en THF (20 ml). El tubo sellado se desgasificó con N2 dos veces y luego se calentó a 90°C durante 1 h en microondas. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido. Después de enfriar hasta ta., se añadieron EA (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se concentró a vacío para dar el producto bruto, que se purificó por columna de cromatografía para dar el producto 5 (800,00 mg, rendimiento: 91,05%).
CL-EM: miz, 285 (M+H)+.
Procedimiento para la preparación de 6:
Figure imgf000012_0003
A una mezcla de 5 (700,00 mg, 2,46 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió TFA (4 ml) en una porción a ta., la mezcla se agitó a ta. durante 1 h. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida a 50°C. El residuo se vertió en solución saturada de NaHCÜ3 (50 ml) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml x 1), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto 6 (400,00 mg, rendimiento: 88,26%). Compuesto de ejemplo 1
Preparación de 3-fluoro-5-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000012_0004
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del compuesto 1:
A una mezcla de 6 (400,00 mg, 2,17 mmol) y 3 (868,04 mg, 4,34 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió Pd(dba)2 (124,84 mg, 217,00 pmol), Cs2CÜ3 (1,41 g, 4,34 mmol) y Xantphos (125,62 mg, 217,00 pmol) en una porción a ta. bajo atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se calentó a 110 °C y se agitó durante 18 h. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta ta. y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a 60°C. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar Compuesto 1 (292,00 mg, rendimiento: 44,06%).
CL-EM: m/z, 304 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,54 (d, J = 4,65 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 7,76, 1,59 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,09, 5,38 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,38-6,45 (m, 1H), 3,72 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 3,41 -3,54 (m, 3H), 2,19 (dt, J = 8,31,4,40 Hz, 1H), 1,43 (dd, J = 8,07, 4,89 Hz, 1H), 0,98 (t, J = 5,01 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 2
Preparación de 3-(4-jluorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000013_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 2:
A una mezcla de 6 (100,00 mg, 542,77 pmol) y 7 (361,49 mg, 1,63 mmol) en tolueno (5,00 ml) se le añadió Pd(dba)2 (31,21 mg, 54,28 pmol), Cs2CÜ3 (353,69 mg, 1,09 mmol) y Xantphos (31,41 mg, 54,28 pmol) en una porción a ta. bajo atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se calentó hasta 110°C y se agitó durante 18 h. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta ta. y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a 60°C. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado Compuesto 2 (15,00 mg, rendimiento: 9,72%).
CL-EM: mlz, 279 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3) : 58,48 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 7,72, 1,76 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 6,86 (t, J = 8,71 Hz, 2H), 6,37-6,47 (m, 2H), 3,69 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 3,19-3,35 (m, 2H), 2,07 (dt, J = 8,21,4,38 Hz, 1H), 1,27 (dd, J = 8,05, 4,52 Hz, 1H), 1,05 (t, J = 4,63 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 3
Preparación de 1-(piridin-2-iletinil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000013_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 3:
A una mezcla de 6 (100,00 mg, 542,77 pmol) y 8 (299,73 mg, 1,09 mmol) en tolueno (5,00 ml) se le añadió Pd(dba)2 (31,21 mg, 54,28 pmol), Cs2CÜ3 (353,69 mg, 1,09 mmol) y Xantphos (31,41 mg, 54,28 pmol) en una porción a ta. bajo atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se calentó hasta 110°C y se agitó durante 18 horas. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta ta. y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a 60°C. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado Compuesto 3 (8,00 mg, rendimiento: 4,36%).
CL-EM: m/z, 345 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,54 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 7,72, 1,76 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,06, 5,51 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 6,51 (d, J =9,26 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 3,32-3,46 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 1H), 1,36 (dd, J = 8,05, 4,52 Hz, 1H), 1,05 (t, J = 4,63 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 4
Preparación de 3-(5-fluoropytidin-3-il)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000014_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 4:
A una mezcla de 6 (100,00 mg, 542,77 pmol) y 9 (152,96 mg, 1,09 mmol) en DCM (20 ml), se le añadió Cu(OAc)2 (197,17 mg, 1,09 mmol) y piridina (128,80 mg, 1,63 mmol) en una porción a ta. al aire. La mezcla se agitó a ta. durante 15 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa seguido de purificación por HPLC preparativa para producir el producto deseado Compuesto 4 (30,00 mg, rendimiento: 19,64%).
CL-EM: m/z, 280,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,55-8,54 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,23­ 7,21 (m, 1H), 6,54-6,51 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 2,20-2,18 (m, 1H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,04-1,01 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 5
Preparación de 3-(fenilsulfonil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000014_0002
Procedimiento para la preparación de Compuesto 5:
A una mezcla de 6 (150,00 mg, 814,16 pmol) y TEA (247,15 mg, 2,44 mol) en DCM (15 ml) se le añadió 10 (287,59 mg, 1,63 mmol) gota a gota a ta. La mezcla se agitó a ta. durante 3 h. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el producto Compuesto 5 (100,00 mg, rendimiento: 33,51%). CL-EM: m/z, 325,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,51-8,49 (m, 1H), 7,80-7,79 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 4H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 3,76-3,74 (m, 1H), 3,60-3,58 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,23-1,20 (m, 1H), 1,14-1,11 (m, 1H). Compuesto de ejemplo 6
Preparación de 3-(5-fluoropiridin-2-il)-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000015_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 6:
Una mezcla de 6 (100,00 mg, 542,77 gmol), 11 (191,04 mg, 1,09 mmol), Xantphos (31,41 mg, 54,28 gmol), CS2CO3 (530,54 mg, 1,63 mmol) y Pd(dba)2 (31,21 mg, 54,28 gmol) se recogió en un tubo de microondas en tolueno (8 ml). El tubo sellado se calentó a 130°C durante 1 h en microondas. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo, después de enfriar hasta ta., la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa seguido de purificación por HPLC preparativa para producir Compuesto 6 (17,00 mg, rendimiento: 5,10%).
CL-EM: miz, 280,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,54-8,53 (m, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 6,31 -6,28 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,02-1,00 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 7
Preparación de 3-fluoro-5-(1-(pirazin-2-ietinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000015_0002
A una solución de 1 (300,00 mg, 1,45 mmol) y 12 (345,16 mg, 2,17 mmol) en THF (5 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (50,80 mg, 72,37 gmol), TEA (439,38 mg, 4,34 gmol) y Cul (27,57 mg, 144,74 gmol), la mezcla de reacción se recogió en un tubo de microondas. El tubo sellado se calentó a 90°C durante 1 h en microondas. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo, la mezcla de reacción se diluyó con EA (10 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a vacío para dar el producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para dar el producto 13 (300,00 mg, rendimiento: 72,41%).
Procedimiento para la preparación de 14:
Figure imgf000016_0001
El compuesto 13 (300,00 mg, 1,05 mmol) se disolvió en TFA (1 ml) y DCM (5 ml), la solución se agito a ta. durante 3 h, la TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se alcalinizó añadiendo el 15% de NaOH ac. (10 ml), se extrajo con EA (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto 14 (160,00 mg, bruto), que se usó directamente para la siguiente etapa.
Procedimiento para la preparación de Compuesto 7:
Figure imgf000016_0002
Una mezcla de 3 (160,00 mg, 863,84 pmol), 14 (320,06 mg, 1,30 mmol), Pd(dba)2 (49,67 mg, 86,38 pmol), Cs2CO3 (844,37 mg, 2,59 mmol) y Xantphos (41,18 mg, 86,38 pmol) se recogieron en un tubo de microondas en tolueno (4 ml). El tubo sellado se calentó a 120°C durante 1 h en microondas. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. Después de enfriar hasta ta., se añadieron EA (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (5 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a vacío para dar el producto bruto rudo que se purificó por HPLC preparativa para dar el producto Compuesto 7 (85,00 mg, rendimiento: 32,33%).
CL-EM: m/z, 305,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 51,06 (t, J = 5,2Hz, 1H), 1,48 (dd, J = 5,2, 8,0 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,48-3,53 (m, 3H), 3,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,69 (d, J = 7,6Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Compuesto de ejemplo 8
Preparación de 3-fluoro-5-(1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000016_0003
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de 16:
Figure imgf000017_0001
Una mezcla de 1 (300,00 mg, 1,45 mmol), 15 (460,21 mg, 2,89 mmol), CuI (27,57 mg, 144,74 pmol), TEA (439,38 mg, 4,34 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (50,80mg, 72,37 pmol,) se recogieron en un tubo de microondas en THF (10 ml). El tubo sellado se calentó a 90°C durante 1 h en microondas. La CL-EM mostró que el producto de partida se había consumido por completo. Después de enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir el producto 16 (300,00 mg, rendimiento: 61,89%).
CL-EM: m/z, 230,2 (M+H)+.
Procedimiento para la preparación de 17:
Figure imgf000017_0002
A una solución de 16 (250,00 mg, 876,15 pmol) en DCM (4,5 ml), se le añadió TFA (1,5 ml) en una porción a ta. La mezcla se agitó a ta. durante 3 h. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. A la mezcla de reacción se le añadió Na2CÜ3 saturado (3 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto 17 (150,00 mg, bruto).
CL-EM: miz, 186,1 (M+H)+.
Procedimiento para la preparación de Compuesto 8:
Figure imgf000017_0003
Una mezcla de 17 (150,00 mg, 809,85 pmol), 3 (400,08 mg, 1,62 mmol), Xantphos (46,86 mg, 80,98 pmol), Cs2CÜ3 (791,59 mg, 2,43 mmol) y Pd(dba)2 (46,57 mg, 80,98 pmol) se recogieron en un tubo de microondas en tolueno (8 ml). El tubo sellado se calentó a 110°C durante 1 h en microondas. La CL-EM mostró que el producto de partida se había consumido completamente, después de enfriar hasta ta., la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el producto Compuesto 8 (30,00 mg, rendimiento: 12,15%). CL-EM: m/z, 305,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,71 -8,69 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,46-3,44 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,53-1,49 (m, 1H), 1,05-1,02 (m, 1H). Compuesto de ejemplo 9
Preparación de 3-fluoro-5-( 1 -((3-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000018_0001
Una mezcla de 1 (500,00 mg, 2,41 mmol), 18 (539,46 mg, 3,14 mmol), CuI (22,97 mg, 120,62 pmol), Et3N (732,31 mg, 7,24 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (84,66 mg, 120,62 pmol) se recogió en un tubo de microondas en THF (8 ml). El tubo sellado se calentó a 95°C durante 1 h en microondas. La CL-EM mostró que el producto de partida se consumió por completo y se detectó el compuesto del título. Después de enfriar hasta ta., se añadieron EA (80 ml) y solución acuosa saturada de Na2CÜ3 (20ml). La fase acuosa se extrajo con EA (40 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se concentró a vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar el producto 19 (600,00 mg, rendimiento: 83,44%).
CL-EM: m/z, 299,1 (M+H)+.
Procedimiento para la preparación de 20:
Figure imgf000018_0002
A una solución de 19 (350,00 mg, 1,17 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (1 ml) a ta., la mezcla se agitó a ta. durante 2 h. La CL-EM mostró que el producto de partida se consumió por completo y se detectó el compuesto del título, luego, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se diluyó con agua (10 ml). La fase acuosa se basificó con NaHCÜ3 acuoso saturado hasta pH=7, la fase acuosa se extrajo con EA (40 ml x 2), la fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a vacío para producir el producto 20 (200,24 mg, bruto).
CL-EM: m/z, 199,2 (M+H)+.
Procedimiento para la preparación de Compuesto 9:
Figure imgf000019_0001
Una mezcla de 20 (150,00 mg, 756,58 gmol), 3 (224,26 mg, 907,90 gmol), Xantphos (3,61 mg, 7,57 gmol), CS2CO3 (739,53 mg, 2,27 mmol) y Pd(dba)2 (4,35mg, 7,57 gmol) se recogió en un tubo de microondas en DMF (8 ml). El tubo sellado se calentó a 120°C durante 1 h en microondas. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. Después de enfriar hasta ta., se añadieron EA (80 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (20ml). La fase acuosa se extrajo con EA (60 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar el producto Compuesto 9 (59,00 mg, rendimiento: 24,42%).
CL-EM: miz, 318,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,38 (d, J = 4,19 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,14-2,25 (m, 1H), 1,38-1,51 (m, 1H), 1,00 (t, J = 4,96 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 10
Preparación de 3-fenil-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000019_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 10:
A una mezcla de 6 (100,00 mg, 542,77 gmol) y 21 (110,73 mg, 542,77 gmol) en tolueno (5 ml) se le añadió Pd(dba)2 (31,21 mg, 54,28 gmol), Cs2CO3 (353,69 mg, 1,09 mmol) y Xantphos (31,41 mg, 54,28 gmol) en una porción a ta. bajo atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se calentó a 110 °C y se agitó durante 18 h. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta ta. y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a 60°C. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el producto Compuesto 10 (9,00 mg, rendimiento: 6,14%).
CL-EM: m/z, 261,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,54 (d, J = 4,41 Hz, 1H), 7,55-7,69 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,72 Hz, 3H), 6,72 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 3,31 -3,46 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 1H), 1,34 (dd, J = 8,05, 4,52 Hz, 1H), 1,08 (t, J = 4,63 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 11
Preparación de 3-fluoro-5-( 1 -(piridazin-3-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000020_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de 23:
Figure imgf000020_0002
Una mezcla de 1 (300,54 mg, 1,45 mmol), 22 (448,01 mg, 2,17 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (101,78 mg, 145,00 pmol), Et3N (293,45 mg, 2,90 mmol) y CuI (27,62 mg, 145,00 pmol) se recogió en un tubo de microondas en THF (10 ml). El tubo sellado se desgasificó con N2 dos veces y luego se calentó a 90°C durante 1 hora en microondas. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido. Después de enfriar hasta ta, se añadieron EA (60 ml) y agua (60 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (60 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se concentró a vacío para dar el producto bruto, que se purificó por columna de cromatografía para dar el producto 23 (220,00 mg, rendimiento: 53,17%).
CL-EM: m/z, 286,1 (M+H)+.
Procedimiento para la preparación de 24:
Figure imgf000020_0003
A una mezcla de 23 (220,00 mg, 771,01 pmol) en DCM (8 ml) se le añadió TFA (2 ml) en una porción a ta. La mezcla se agitó a ta. durante 1 h. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida a 50°C. El residuo se vertió en solución saturada de NaHCÜ3 (30 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto 24 (100,00 mg, bruto).
CL-EM: m/z, 186,1 (M+H)+.
Figure imgf000021_0001
A una mezcla de 24 (80,00 mg, 431,92 pmol) y 3 (160,03 mg, 647,88 pmol) en tolueno (5 ml) se le añadió Pd(dba)2 (24,84 mg, 43,19 pmol), CS2CO3 (281,46 mg, 863,84 pmol) y Xantphos (24,99 mg, 43,19 pmol) en una porción a ta. bajo atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se calentó a 110 °C y se agitó durante 1 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta ta y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a 60 °C para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 11 (3,40 mg, rendimiento: 2,53%).
CL-EM: m/z, 305,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCla): 59,05 (dd, J =5,01, 1,59 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,37 (dd, J =8,44, 5,01 Hz, 1H), 6,62 (d, J =7,83 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,34-6,40 (m, 1H), 3,67-3,74 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,20 (dt, J =8,31,4,40Hz, 1H), 1,44 (dd, J =8,19, 5,01 Hz, 1H), 1,00 (t, J =5,01 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 12
Preparación del compuesto 3-( 1 -((2-cloropiridin-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-5-fluorobenzonitrilo:
Figure imgf000021_0002
Una mezcla de compuesto 4 (30,0 mg, 132,6 pmol), 25 (31,7 mg, 132,6 pmol), Cul (2,5 mg, 13,2 pmol), PPh3 (3,4 mg, 13,2 pmol) y Pd(PPIi3)2Cl2 (4,6mg, 6,63 pmol) en t Ea (12 ml) y THF (12 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 35~40°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 4 se consumió por completo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 12 (15 mg, rendimiento: 33%).
CL-EM: m/z, 337,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,37 (dt, J = 13,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,48 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,36 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 0,99 (t, J = 10Hz, 1H).
Preparación de 3-fluoro-5-(1-((6-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000022_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 13:
Una mezcla de compuesto 4 (70,0 mg, 309 pmol), 26 (53,0 mg, 309 pmol), CuI (5,8 mg, 30,9 pmol), PPh3 (8,1mg, 30,9 pmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (10,8 mg, 15,4 pmol) en TEA (1 ml) y THF (1 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a ta. durante 1 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 4 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (15 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl (20 ml x 2), se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 13 (23 mg, rendimiento: 23%).
CL-EM: m/z, 317,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,57 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,45 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,55 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,48 (s, 1H), 1,01 (t, J = 9,6 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 14
Preparación de 3-(1-(6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-5-fluorobenzonitrilo:
Figure imgf000022_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 14:
Una mezcla de compuesto 4 (80,0 mg, 353 pmol), 27 (68,0 mg, 353 pmol), CuI (6,7 mg, 35,3 pmol), PPh3 (9,2 mg, 35,3 pmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (12,4 mg, 17,6 pmol) en TEA (1 ml) y THF (1 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 35~40°C durante 16 h bajo atmósfera d N2. La CL-EM mostró que 4 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (15 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 14 (26 mg, rendimiento: 21%).
CL-EM: m/z, 337,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,57 (t, J = 16Hz, 1H), 7,35 (t, J = 18 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,56 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,04 (t, J = 10Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 15
Preparación de 3-fluoro-5-(1-((6-metoxipiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000023_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 15:
Una mezcla del compuesto 4 (80,0 mg, 353 pmol), 28 (66,4 mg, 353 gmol), CuI (6,7 mg, 35,3 pmol), PPh3 (9,2 mg, 35,3 gmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (12,4mg, 17,6 gmol) en TEA (1 ml) y THF (1 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 35~40°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 4 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (15 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 15 (15,0, rendimiento: 12%).
CL-EM: m/z, 333,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,55 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 19,6 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,46 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,76 (d, J = 8,8Hz, 1H), 3,55 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,49 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,02 (t, J = 10Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 16
Preparación de 3-(2-fluorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000023_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 16:
Una mezcla de 6 (60,0 mg, 325 gmol), 29 (72,3 mg, 325 pmol), Cs2CÜ3 (212,0 mg, 651 gmol), Xantphos (18,8 mg, 32,5 gmol) y Pd2(dba)3 (29,8 mg, 32,5 gmoi) en dioxano (4 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (10 ml) y se extrajo con EA (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 16 (30 mg, rendimiento: 33%).
CL-EM: m/z, 304,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,48 (d, J = 4,8Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Compuesto de ejemplo 17
Preparación de 3-(2-clorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000023_0003
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 17:
Una mezcla de compuesto 6 (100 mg, 542 pmol), 30 (129 mg, 542 pmol), CS2CO3 (353 mg, 1,09 mmol), Xantphos (31,4 mg, 54,2 pmol) y Pd2(dba)3 (49,7 mg, 54,2 pmol) en dioxano (1 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (30 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 17 (33 mg, rendimiento: 20%).
CL-EM: m/z, 278,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,50 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 1,20 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 18
Preparación de 3-(3-clorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000024_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 18:
Una mezcla del compuesto 6 (80 mg, 434 pmol), 31 (103 mg, 434 pmol), Cs2CO3 (282 mg, 868 umol), Xantphos (24,1 mg, 43,4 pmol) y Pd2(dba)3 (39,7 mg, 43,4 pmol) en dioxano (4 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (10 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 18 (34 mg, rendimiento: 26%).
CL-EM: m/z, 294,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDC13): 58,48 (d, J = 4,4Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (t, J = 16Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 0,97 (t, J = 9,6 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 19
Preparación de 3-(4-clorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000024_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 19:
Una mezcla de 6 (100 mg, 542 pmol), 32 (129 mg, 542 pmol), Cs2CO3 (353 mg, 1,09 mmol), Xantphos (31,4 mg, 54,2 pmol) y Pd2(dba)3 (49,7mg, 54,2 pmol) en dioxano (4 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (15 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 19 (43mg, rendimiento: 26%).
CL-EM: m/z, 294,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla):58,58 (d, J = 4,4Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,51 (d, J = 9,2Hz, 2H), 3,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,10 (t, J = 9,2Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 20
Preparación de 3-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000025_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 20:
Una mezcla de 6 (100 mg, 542 gmol), 33 (113 mg, 542 gmol), Cs2CÜ3 (353 mg, 1,09 mmol), Xantphos (31,4 mg, 54,2 |umol) y Pd2(dba)3 (49,7 mg, 54,2 gmol) en dioxano (4 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (10 ml) y se extrajo con EA (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 20 (35 mg, rendimiento: 20%).
CL-EM: m/z, 294,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 58,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,46 (d, J = 9,2Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,53 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,03 (t, J = 9,6Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 21
Preparación de 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000025_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 21:
Una mezcla de 6 (100 mg, 542 gmol), 34 (139 mg, 542 gmol), Cs2CÜ3 (353 mg, 1,09 mmol), Xantphos (31,4 mg, 54,2 gmol) y Pd2(dba)3 (49,7 mg, 54,2 gmol) en dioxano (4 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (15 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 21 (43 mg, rendimiento: 25%).
CL-EM: m/z, 312,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCI3): 58,58 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 12 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 1,32 (m, 2H).
Compuesto de ejemplo 22
Preparación de 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000026_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 22:
Una mezcla de 6 (100 mg, 542 pmol), 35 (139 mg, 542 pmol), CS2CO3 (353 mg, 1,09 mmol), Xantphos (31,4 mg, 54,2 pmol) y Pd2(dba)3 (49,7 mg, 54,2 pmol) en dioxano (4 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (15 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 22 (30 mg, rendimiento: 17%).
CL-EM: mlz, 312,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDC13): 58,58 (d, J = 4,4Hz, 1H), 7,67 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,36 (m, 2H), 3,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 23
Preparación de 2-( 1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)isonicotinonitrilo:
Figure imgf000026_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 23:
A una solución del compuesto 6 (99 mg, 0,54 mmol) y 36 (99 mg, 81 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió K2CO3 (0,15 g, 1,09 mmol) y la mezcla se agitó a 110°C durante 16 h. Después de que la DMF se evaporara a vacío, el residuo se diluyó con EA (5 ml), luego se lavó con agua, la fase orgánica se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 23 (100 mg, rendimiento: 64%).
CL-EM: m/z, 286,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCl3): 58,58 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,43(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,00 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 0,98 (t, J =10Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 24
Preparación de 5-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina:
Figure imgf000027_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 39:
Figure imgf000027_0002
A una solución de 37 (300 mg, 1,52 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (109 mg, 4,56 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h, luego se añadió 38 (380 mg, 2,28 mmol), la mezcla se agitó a 0~25°C durante 4 h. La CL-EM mostró que 37 se consumió por completo y se detectó un pico principal con el EM deseado. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml) y luego se diluyó con EA (30 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice para dar el producto 37 (380 mg, rendimiento: 76%).
Procedimiento para la preparación de 40:
Figure imgf000027_0003
Una mezcla de 6 (150 mg, 814 |jmol), 39 (266 mg, 814 |jmol), Cs2CÜ3 (530 mg, 1,63 mmol), Xantphos (47 mg, 81 |jmol) y Pd2(dba)3 (74mg, 81 |jmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (20 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice para dar el producto 40 (200 mg, rendimiento: 57%).
Procedimiento para la preparación de Compuesto 24:
Figure imgf000027_0004
A una solución de 40 (200 mg, 464 |jmol) en THF (2 ml) se le añadió TBAF (1 M, 696 uL). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. La CL-EM mostró que 40 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml) a ta. y se extrajo con EA (20 ml x 3), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 24 (6,02 mg, rendimiento: 4,3%).
CL-EM: m/z, 300,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz, MeOD): 5 11,79 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,57 (t, J = 8Hz, 1H), 8,17(m, 2H), 8,02 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,2Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,98 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,30 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 25
Preparación de 5-( 1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol:
Figure imgf000028_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de 42:
Figure imgf000028_0002
A una solución de 41 (400 mg, 2,03 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (146 mg, 6,09 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h, luego se añadió 38 (507 mg, 3,04 mmol), la mezcla se agitó a 0~25°C durante 4 h. La CL-EM mostró que 41 se consumió por completo y se detectó un pico principal con EM deseado. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) y luego se diluyó con EA (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice para dar el producto deseado 42 (503 mg, rendimiento: 75%).
Procedimiento para la preparación de 43:
Figure imgf000028_0003
Una mezcla de 6 (200 mg, 1,09 mmol), 42 (356mg, 1,09 mmol), Xantphos (63 mg, 109 |jmol) y Pd2(dba)3 (99mg, 109 |jmol) y t-BuONa (209 mg, 2,18 mmol) en dioxano (4 ml) se desgasificó y purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) a temperatura ambiente y luego se diluyó con EA (20 ml) y se extrajo con EA (40 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice para dar el producto 43 (259 mg, rendimiento: 55%).
Procedimiento para la preparación del Compuesto 25:
Figure imgf000029_0001
A una solución de 43 (227,00 mg, 527,15 gmol) en THF (1 ml) se le añadió TBAF (0,15 ml, TBAF/THF 1 N). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 h, la TLC mostró que la mayor parte de 43 se había consumido, la reacción se inactivó con agua (5 ml), se extrajo con EA (10 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron, se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 25 (30,00 mg, rendimiento: 18,95%).
CL-EM: m/z, 300,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz MeOD): 59,12 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 8Hz, 1H), 8,12(d, J = 8Hz, 1H), 8,02 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,6Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,30 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 26
Preparación de (3-clorofenil)(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000029_0002
Sección experimental:
Procedimiento de preparación de Compuesto 26:
A una solución de 6 (50,0 mg, 271 gmol) en DCM (1 ml) se le añadió TEA (54,9 mg, 542 gmol) y 44 (49,8mg, 284 gmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 0°C y luego se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 26 (31,0 mg, rendimiento: 35%).
CL-EM: m/z, 322,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 58,56 (s, 1H), 7,65 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,85 (m, 3H), 2,09 (dt, J = 3,6 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 0,85 (s, 1H).
Compuesto de ejemplo 27
Preparación de piridin-2-il( 1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000029_0003
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 27:
A una solución de 6 (100 mg, 542 gmol) en DCM (1 ml) se le añadió HATU (227 mg, 597,05 gmol), TEA (109 mg, 1,09 gmol), 45 (73,5 mg, 597 gmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 5 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20°C y luego se extrajo con DCM (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 27 (59,0 mg, rendimiento: 37%).
CL-EM: m/z, 289,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCls): 58,61 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,92 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 28
Preparación de fenil( 1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000030_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 28:
A una solución de 6 (100 mg, 542 gmol) en DCM (2 ml) se le añadió TEA (109 mg, 1,09 mmol), 46 (80,1mg, 569 gmol). La mezcla se agitó a 0-20 °C durante 2 h. La CL-EM mostró 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20°C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 28 (67 mg, rendimiento: 42%).
CL-EM: m/z, 288,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 58,54 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (d, J = 6 Hz, 4 H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1H), 3,85 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 0,85 (s, 1H).
Compuesto de ejemplo 29
Preparación de 2-fenil-1-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)etanona:
Figure imgf000030_0002
Sección experimental:
Procedimiento de preparación de Compuesto 29:
A una solución de 6 (100 mg, 542 gmol) en DCM (2 ml), se le añadió TEA (109 mg, 1,09 mmol) y 47 (92,3 mg, 597 gmol). La mezcla se agitó a 0~20°C durante 2 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20°C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 29 (76,0 mg, rendimiento: 46%).
CL-EM: m/z, 302,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCls): 58,55 (d, J = 2,8Hz, 1 H), 7,64 (m, 1H), 7,34 (m, 7 H), 4,16 (d, J = 11,6Hz, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,68 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,76 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 30
Preparación de (2-clorofenil)(1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000031_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 30:
A una solución de 6 (50,0 mg, 271 gmol) en DCM (1 ml) se le añadió TEA (54,9 mg, 542 gmol) y 48 (47,5 mg, 271 gmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 0°C y luego se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 30 (35,0 mg, rendimiento: 39%).
CL-EM: m/z, 322,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 58,56 (m, 1 H), 7,66 (m, 1H), 7,42 (m, 4 H), 7,34 (m, 2 H), 4,41 (m, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 3,46 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,00 (s, 1H).
Compuesto de ejemplo 31
Preparación de 1-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)pentan-1-ona:
Figure imgf000031_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 31:
A una solución de 6 (100 mg, 542 gmol) en DCM (2 ml) se le añadió TEA (109 mg, 1,09 mmol) y 49 (68,7mg, 569 gmol). La mezcla se agitó a 0~20 °C durante 2 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20°C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 31 (98 mg, rendimiento: 67%).
CL-EM: m/z, 268,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 58,53 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,37 (t, J = 14 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 4,10 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,72 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,36 (m, 3H), 0,92 (m, 3H),0,81 (t, J = 10Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 32
Preparación de 3-fenil-1-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1-ona:
Figure imgf000031_0003
ecci n experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 32:
A una solución de 6 (100 mg, 542 pmol) en DCM (2 ml), se le añadió TEA (109 mg, 1,09 mmol) y 50 (91,5mg, 542 gmol). La mezcla se agitó a 0~20°C durante 2 h. La CL-EM mostró 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20°C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 32 (86,0 mg, rendimiento: 50%).
CL-EM: m/z, 316,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCls): 58,55 (d, J = 4,4Hz, 1 H), 7,64 (m, 1H), 7,38 (m, 7 H), 4,12 (m, 1 H), 3,70 (m, 3 H), 2,98 (t, J = 15,6 Hz, 2 H), 2,56 (m, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 1,34 (m, 1 H), 0,72 (m, 1 H).
Compuesto de ejemplo 33
Preparación de (4-clorofenil)(1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000032_0001
Procedimiento para la preparación del Compuesto 33:
A una solución de 6 (50,0 mg, 271 pmol) en DCM (1 ml) se le añadió TEA (54,9 mg, 542 pmol) y 51 (47,5 mg, 271 pmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20°C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 33 (34,0 mg, rendimiento: 38%).
CL-EM: m/z, 322,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCls): 58,56 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 4,49 (m, 1 H), 3,86 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,85 (s, 1H).
Compuesto de ejemplo 34
Preparación de 3-((3-clorofenil)sulfonil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000032_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 34:
A una solución de 6 (100 mg, 542 pmol) en DCM (2 ml) se le añadió TEA (109 mg, 1,09 mmol) y 52 (120mg, 569 pmol). La mezcla se agitó a 0~20 °C durante 1 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20 °C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 34 (93,0 mg, rendimiento: 47%).
CL-EM: m/z, 358,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 58,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 3,81 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,23 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,17 (t, J = 10,4 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 35
Preparación de 3-((4-clorofenil)sulfonil)-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000033_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 35:
A una solución de 6 (100 mg, 542 gmol) en DCM (2 ml) se le añadió TEA (109 mg, 1,09 mmol) y 53 (120mg, 569 gmol). La mezcla se agitó a 0~20 °C durante 2 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20°C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 35 (84,0 mg, rendimiento: 43%).
CL-EM: m/z, 358,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 58,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,13 (t, J = 10Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 36
Preparación de 3-((2-clorofenil)sulfonil)-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000033_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 36:
A una solución de 6 (100 mg, 542 gmol) en DCM (2 ml) se le añadió TEA (109 mg, 1,09 mmol) y 54 (120mg, 569 gmol). La mezcla se agitó a 0~20 °C durante 1 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20°C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 36 (73,0 mg, 37% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.
CL-EM: m/z, 358,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla) : 58,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 3,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10Hz, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,15 (t, J = 10Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 37
Preparación de 1-(piridin-2-iltinil)-3-tosil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000033_0003
ecc n expermena:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 37:
A una solución de 6 (100 mg, 542 gmol) en DCM (2 ml) se le añadió TEA (109 mg, 1,09 mmol) y 55 (108mg, 569 gmol). La mezcla se agitó a 0~20 °C durante 1 h. La CL-EM mostró que 6 se consumió por completo. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) a 20 °C y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 37 (68,0 mg, rendimiento: 37%).
CL-EM: m/z, 338,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla) : 58,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,38 (t, J = 17,2 Hz, 3H), 7,22 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,27 (m, 2H).
Compuesto de ejemplo 38
Preparación de 6-( 1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)picolinonitrilo:
Figure imgf000034_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 38:
Una mezcla de compuesto 6 (100 mg, 542 gmol), 54(109 mg, 597 gmol), Cs2CÜ3 (353mg, 1,09 mmol), Xantphos (31,4 mg, 54,2 gmol) y Pd2(dba)3 (49,7mg, 54,2 gmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La c L-EM mostró que quedaba el 10% del reactivo 6. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H2O (5 ml) a ta. y luego se diluyó con EA (10 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 38 (9,00 mg, rendimiento: 5%).
CL-EM: m/z, 286,1 (M+H)+;
1 RMN H (400MHz CDCl3): 58,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 0,96 (t, J = 6Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 39
Preparación de 3-fluoro-5-(1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000034_0002
Procedimiento para la elaboración del 58:
Figure imgf000035_0001
Una mezcla de 1 (1,00 g, 4,82 mmol), 57 (944 mg, 5,30 mmol), CuI (91,8 mg, 482 pmol), PPh3 (126mg, 482 pmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (169 mg, 241 pmol) en THF (10 ml) y TEA (10 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 35~40°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM y la TLC mostraron que el reactivo 1 se había consumido por completo. La mezcla de reacción se concentró a vacío a 40°C. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para dar el producto 58 (921 mg, rendimiento: 62%).
Procedimiento para la elaboración del 59:
Figure imgf000035_0002
A una solución de 58 (500 mg, 1,64 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (7,65 mg, 67,0 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La CL-EM mostró que el reactivo 58 se había consumido completamente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en MeOH (50 ml), luego se depuró el pH hasta 8-9 mediante resina básica, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo y dar el producto 59 (302 mg, bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
CL-EM: m/z, 205,2 (M+H)+;
Procedimiento para la preparación del Compuesto 39:
Figure imgf000035_0003
A una solución de 59 (150 mg, 734 pmol) en DMF (1 ml) se le añadió K2CO3 (202 mg, 1,47 mmol) y 3 (112 mg, 807 pmol). La mezcla se agitó a 110°C durante 16 h. La Cl -EM mostró que permanecía el 28% de reactivo 59. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) a 20 °C y se extrajo con EA (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 39 (73,0 mg, rendimiento: 30%).
CL-EM: m/z, 323,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCL) : ó 7,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 3H), 2,72(s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 0,99 (t, J = 9,6 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 40
Preparación de 3-( 1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benzonitrilo:
Figure imgf000035_0004
Procedimiento para la preparación del Compuesto 40:
A una mezcla de 6 (300 mg, 1,63 mmol) en dioxano anhidro (10,00 ml) se le añadió CS2CO3 (1,59 g, 4,89 mmol), Xtanphos (94,32 mg, 163,00 gmol), 60 (373,30 mg, 1,63 mmol) y Pd2(dba)3 (149,26 mg, 163,00 gmol) a 5-10°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La CL-EM mostró que el producto de partida se había consumido por completo y se detectó el producto deseado. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se enfrió a 15°C y se concentró para eliminar el dioxano. La mezcla se disolvió en EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 40 (44,25 mg, rendimiento: 9%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 286,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla) : 58,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 2H), 3,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,40-3,43 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,41 (dd, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H), 1,03 (t, J = 4,8Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 41
Preparación de (3-fluorofenil)-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona :
Figure imgf000036_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 41:
A una solución del compuesto 6 (250 mg, 1,36 mmol) en DCM (1,00 ml) se le añadió Et3N (549 mg, 5,43 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Después se añadió 61 (258 mg, 1,63 mmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en H2O (5 ml) a 5-10°C. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 41 (25,15 mg, rendimiento: 6%) como aceite amarillo.
CL-EM: m/z, 307,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla) : 58,55 (s, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 4H), 4,25-4,48 (m, 1H), 3,50-3,85 (m, 3H), 2,00-2,09 (m, 1H), 1,36 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 0,84 (s.a, 1H).
Compuesto de ejemplo 42
Preparación de 3-((2-fluorofenil)sulfonil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000036_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 42
A una solución de compuesto 6 (250 mg, 1,36 mmol) en DCM (1,00 ml) se añadió Et3N (549 mg, 5,43 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Luego se añadió 63 (317 mg, 1,63 mmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en H2O (5 ml) a 5-10°C. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 42 (28,18 mg, rendimiento: 6%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 343,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCE) : 58,51 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 4H), 3,81 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,39-3,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,94-2,04 (m, 1 H), 1,24-1,28 (m, 1 H), 1,08 (t, J = 5,2 Hz, 1 H).
Compuesto de ejemplo 43
Preparación de 3-(5-fluoropiridin-3-il)-1-((6-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000037_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de 65:
Figure imgf000037_0002
A una solución de compuesto 1 (1,00 g, 4,82 mmol) y Et3N (6,83 g, 67,5 mmol) en THF (3 ml) se le añadió 26 (994,96 mg, 5,78 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (169,16 mg, 241,00 pmol), PPh3 (126,42 mg, 482 pmol) y Cul (91,8 mg, 482 pmol) a 15°C. La mezcla se burbujeó con N2 a 15°C. La mezcla se agitó a 40°C durante 16 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo y se detectó una mancha principal. La mezcla se vertió en H2O (30 ml) a 5-10°C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. 64 (0,65 g, rendimiento: 45%) como aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz CDCl3): 57,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,74-3,87 (m, 1H), 3,45-3,66 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,94-1,95 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 0,83 (t, J = 4,8 Hz, 1H). Procedimiento para la preparación de 66:
Figure imgf000037_0003
A una solución de compuesto 64 (650 mg, 2,18 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (4,47 g, 39,2 mmol) a 5-10 °C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se concentró para dar el producto 65 (1,20 g, bruto) como aceite amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
1H RMN (400 MHz CDCI3): 58,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,73 (m, 3H), 3,58-3,74 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,39 (s, 1H), 1,53-1,56 (m, 2H).
Procedimiento para la preparación de Compuesto 43:
Figure imgf000038_0001
A una solución de compuesto 65 (300 mg, 1,51 mmol) en dioxano anhidro (10,00 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,48 g, 4,53 mmol), Xtanphos (87,4 mg, 151,00 Mmol), 66 (266 mg, 1,51 mmol) y Pd2(dba)3 (138,27 mg, 151,00 Mmol) a 5-10°C. La mezcla se desgasificó con N23 veces y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo y se detectó la mancha principal. La mezcla se enfrió hasta 15°C. La mezcla se vertió en H2O (50 ml) a 0-5°C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 43 (23,15 mg, rendimiento: 5%) como aceite amarillo.
CL-EM: m/z, 294,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCh) : 57,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 -6,55 (m, 1H), 3,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42-3,58 (m, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,42-1,45 (m, 1H), 1,02 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 44
Preparación de (3-fluorofenil)-(1-((6-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000038_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 44:
A una solución de compuesto 65 (250 mg, 1,26 mmol) en DCM (2,00 ml) se le añadió Et3N (1,28 g, 12,6 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Se añadió 67 (240 mg, 1,51 mmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en agua-hielo (5 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 44 (42,15 mg, rendimiento: 10%) como aceite amarillo.
CL-EM: m/z, 321,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCL) : 57,48-7,51 (m, 1H), 7,35-7,46 (m, 1H), 7,06-7,23 (m, 5H), 4,21-4,44 (m, 1H), 3,46-3,82 (m, 3H), 2,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,96-2,08 (m, 1H), 1,31 -1,35 (m, 1H), 0,79 (t, J = 4,8 Hz, 1H 1H).
Compuesto de ejemplo 45
Preparación de 3-(3,5-difluorofenil)-1 -(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000039_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 45:
A una solución de 17 (300 mg, 1,62 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) se le añadieron CS2CO3 (1,58 g, 4,86 mmol), compuesto 72 (389 mg, 1,62 mmol), Xtanphos (93,7 mg, 162 pmol) y Pd2(dba)3 (148 mg, 162 pmol) a 5-15°C. La mezcla se desgasificó con N23 veces y se agitó a 80°C durante 16 h. La CL-EM mostró que el producto de partida se había consumido por completo y se detectó el producto deseado. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se enfrió hasta 15°C y se concentró para eliminar el dioxano. La mezcla se disolvió en EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 45 (20,13 mg, rendimiento: 4%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 298,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla) : 58,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40-3,43 (m, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 1,47-1,50 (m, 1H), 1,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 46
Preparación de 3-(3-fluorofenil)-1 -(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000039_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 46:
A una mezcla de 17 (300 mg, 1,62 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,58 g, 4,86 mmol), Xtanphos (93,7 mg, 162 pmol), compuesto 69 (359 mg, 1,62 mmol) y Pd2(dba)3 (148 mg, 162 pmol) a 5-10°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La CL-EM mostró que el producto de partida se había consumido por completo y se detectó el producto deseado. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en H2O (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el deseado compuesto 46 (34,29 mg, rendimiento: 8%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 280,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla) : 58,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,15 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42-6,43 (m, 1H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 14,0, 2,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,38-3,41 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 1H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,11 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 47
Preparación de 3-(1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000040_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 47:
A una mezcla de 59 (300 mg, 1,47 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) se le añadieron CS2CO3 (1,44 g, 4,41 mmol), Xtanphos (85,1 mg, 147 gmol), 60 (337 mg, 1,47 mmol) y Pd2(dba)3 (135 mg, 147 gmol) a 5-10°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en H2O (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 47 (42,54 mg, rendimiento: 9%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 306,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla) : 57,27-7,29 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,75 (m, 2H), 3,75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,41-3,46 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,13-2,17 (m, 1H), 1,36-1,39 (m, 1H), 1,00 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 48
Preparación de 4-((3-(5-fluoropiridin-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)etinil)-2-metiltiazol:
Figure imgf000040_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 48:
A una solución de 59 (300 mg, 1,47 mmol) en dioxano anhidro (2,00 ml) se añadió Cs2CO3 (1,44 g, 4,41 mmol), Xtanphos (85,0 mg, 147 gmol), 66 (258 mg, 1,47 mmol) y Pd2(dba)3 (134 mg, 147 gmol) a 5-10°C. La mezcla se desgasificó con N2 3 veces y se agitó a 80°C durante 16 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo y se detectó la mancha principal. La mezcla se enfrió a 15°C. La mezcla se vertió en H2O (50 ml) a 0-5°C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 48 (23,06 mg, rendimiento: 5%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 300,0 (M+H)+;
RMN (400 MHz CDCla) : 57,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,51 -6,55 (m, 1H), 3,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,44-3,49 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,37-1,41 (m, 1H), 1,01 (t, J = 4,8 Hz, 1H). Compuesto de ejemplo 49
Preparación de (3-clorofenil)-( 1 -((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000041_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 49:
A una solución de 59 (250 mg, 1,22 mmol) en DCM (3,00 ml) se le añadió Et3N (1,23 g, 12,2 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Se añadió 69 (256 mg, 1,46 mmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en agua-hielo (5 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 49 (42,34 mg, rendimiento: 10%) como aceite amarillo.
CL-EM: m/z, 343,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla) : 57,37-7,43 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,23-4,45 (m, 1H), 3,50-3,81 (m, 3H), 2,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 1,30-1,33 (m, 1H), 0,81 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 50
Preparación de 5-( 1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)nicotinonitrilo:
Figure imgf000041_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 50:
Se agitó una mezcla de 6 (150 mg, 814 gmol), 70 (149 mg, 814 gmol), Cs2CO3 (796 mg, 2,44 mmol), Pd2(dba)3 (74,6 mg, 81,4 gmol) y Xantphos (47,1 mg, 81,4 gmol) en dioxano (5,00 ml) se agitó bajo N2 a 45°C durante 16 h. La TLC y la CL-EM mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta 25°C y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 50 (18,0 mg, rendimiento: 7,7%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 287,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,53 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 2H), 7,79 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 3,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,39-3,46 (m, 2H), 2,25-2,32 (m, 1H), 1,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,00 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 51
Preparación de ciclopentil((1R,5S)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclol[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000041_0003
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 51:
A una mezcla de 6 (150 mg, 680 gmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (550 mg, 5,44 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego se le añadió 71 (108 mg, 816 gmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado. Compuesto 51 (35,0 mg, rendimiento: 18%) como un aceite amarillo. CL-EM: m/z, 281,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,49-8,55 (m, 1H), 7,77 (tt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,35 (dd a., J = 6,8, 5,6 Hz, 1H), 3,88-4,01 (m, 1H), 3,63-3,75 (m, 1H), 3,63 - 3,75 (m, 2H), 3,34-3,40 (m, 1H), 2,71 -2,84 (m, 1H), 2,03-2,18 (m, 1H), 1,69-1,82 (m, 2H), 1,44-1,68 (m, 6H), 1,24-1,31 (m, 1H), 0,81 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 52
Preparación de 2,2-dimetil-1-((1 R,5S)-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1 -ona:
Figure imgf000042_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 52:
A una mezcla de 6 (150 mg, 680 gmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (550 mg, 5,44 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego se añadió 52 (98,34 mg, 816 gmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 52 (38,0 mg, rendimiento: 21%) como un aceite amarillo. CL-EM: m/z, 269,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,49-8,54 (m, 1H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 4,08 (d. a, J = 9,2 Hz, 1H), 3,86 (d. a, J = 10,4 Hz, 1H), 3,39-3,67 (m, 2H), 2,08 (s. a, 1H), 1,23 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,14 (s, 9H), 0,77 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 53
Preparación de 1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de metilo:
Figure imgf000042_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 53:
A una mezcla de 6 (150 mg, 680 gmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (550 mg, 5,44 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego se añadió 73 (77,1 mg, 816 gmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 53 (40,0 mg, rendimiento: 24%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 243,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,49-8,54 (m, 1H), 7,77 (td, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 3,74 (d. a, J = 9,6 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41 -3,53 (m, 3H), 2,08 (s. a, 1H), 1,28 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1H), 0,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 54
Preparación de (5-cloropiridin-3-il)((1R,5S)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000043_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 54:
A una mezcla de 6 (150 mg, 814 gmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se añadió gota a gota TEA (659 mg, 6,51 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego se añadió gota a gota 74 (143 mg, 814 gmol) a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 54 (34,0 mg, rendimiento: 13%) como un aceite amarillo. CL-EM: m/z, 324,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (dd a., J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 8,05 - 8,12 (m, 1H), 7,72-7,83 (m, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,31 -7,39 (m, 1H), 4,21 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,91 (d. a, J = 10,2 Hz, 1H), 3,35-3,66 (m, 1H), 3,38 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,06-2,20 (m, 1H), 1,28 (t. a, J = 6,0 Hz, 1H), 0,96-1,05 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 55
Preparación de (4-cloropiridin-2-il)-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000043_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 55:
A una mezcla de 6 (150 mg, 814 gmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se añadió gota a gota TEA (659 mg, 6,51 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego se añadió 75 (143 mg, 814 gmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 55 (50,0 mg, rendimiento: 19%) como un aceite amarillo. CL-EM: m/z, 324,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO) :58,60 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 8,49 - 8,55 (m, 1H), 7,74-7,82 (m, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,35 (dddd, J = 7,6, 6,4, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 4,01 -4,23 (m, 1H), 3,74-4,01 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 1H), 2,10-2,18 (m, 1H), 1,29 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 0,89-0,95 (m, 1H).
Compuesto de ejemplo 56
Figure imgf000044_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 56:
A una mezcla de 6 (150 mg, 680 pmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (550,19 mg, 5,44 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego se añadió 76 (144 mg, 816 pmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 56 (40,0 mg, rendimiento: 18 %) como un aceite amarillo. CL-EM: m/z, 324,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,48-8,57 (m, 2H), 7,99 (t. a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73-7,82 (m, 1H), 7,60 (d. a, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 -7,52 (m, 1H), 7,31 -7,39 (m, 1H), 3,96-4,26 (m, 1H), 3,90 (d. a, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37-3,66 (m, 2H), 2,06-2,19 (m, 1H), 1,28 (t. a, J = 6,0 Hz, 1H), 0,97 (d. a, J = 4,4 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 57
Preparación de N-fenil-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida:
Figure imgf000044_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 57:
A una mezcla de 6 (150 mg, 680 pmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (550 mg, 5,44 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego se añadió 77 (97,2 mg, 816 pmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 57 (45,0 mg, rendimiento: 22%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 304,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,51-8,56 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,35 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 1H), 3,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,49-3,56 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,29 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 0,91 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 58
Preparación de (1R,5S)-N-propil-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida:
Figure imgf000045_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 58:
A una mezcla de 6 (150 mg, 680 gmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (550 mg, 5,44 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego añadió 78 (69,4 mg, 816 gmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 58 (28,0 mg, rendimiento: 15%) como un aceite amarillo. CL-EM: m/z, 270,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,48-8,54 (m, 1H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,32-3,37 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 2H), 2,01 -2,09 (m, 1H), 1,39 (sxt, J = 7,2 Hz, 2H), 1,22 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 0,78-0,85 (m, 4H). Compuesto de ejemplo 59
Preparación de (1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo/[3.1.0]hexan-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona :
Figure imgf000045_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 59:
A una solución de CDI (132 mg, 814 gmol) en ACN (2,00 ml) se le añadió una solución de 6 (150 mg, 814 gmol) en ACN (2,00 ml) gota a gota bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 25°C durante 1 h, se añadió 79 (290 mg, 4,07 mmol) gota a gota a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 48 horas. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 59 (47,0 mg, rendimiento: 20%) como un aceite amarillo.
CL-EM: m/z, 282,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,48-8,54 (m, 1H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,20-3,28 (m, 4H), 1,97-2,04 (m, 1H), 1,70-1,76 (m, 4H), 1,18 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 0,68 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 60
Preparación de 1-(piridin-2-il-etinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida:
Figure imgf000045_0003
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 60:
A una solución de CDI (264 mg, 1,63 mmol) en ACN (6,00 ml) se le añadió 80 (161 mg, 1,63 mmol) gota a gota bajo N2 a 25°C. Después de agitar durante 1 h, se añadió una solución de 6 (300 mg, 1,63 mmol) en ACN (4,00 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 h. La TLC y la CL-EM mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 60 (38,0 mg, rendimiento: 7,5%) como un aceite amarillo.
CL-EM: m/z, 310,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,72 - 3,85 (m, 3H), 3,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,36 - 3,46 (m, 2H), 2,09 (dt, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 1,26 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 0,80 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 61
Preparación de (3-clorofenil)-(1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona:
Figure imgf000046_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 61:
A una solución de 17 (114 mg, 615,48 gmol) en DCM (2,00 ml) se le añadió TEA (623 mg, 6,15 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 30 min. Añadir 81 (129 mg, 739 gmol) a la mezcla anterior a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La TLC indicó que 17 se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua-hielo (50 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml * 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 61 (26,0 mg, rendimiento: 13%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 324,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,76 (dd, J = 10,4, 4,8 Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,41-7,50 (m, 3H), 3,97-4,27 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,33-3,60 (m, 2H), 2,11 -2,25 (m, 1H), 1,31 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 0,98 (q, J = 5,2 Hz, 1H). Compuesto de ejemplo 62
Preparación de 3-(1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo:
Figure imgf000046_0002
17 C om pue sto 62
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 62:
A una solución de 17 (200 mg, 1,08 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,06 g, 3,24 mmol), Xantphos (62,3 mg, 108 gmol), 82 (197 mg, 1,08 mmol) y Pd2(dba)3 (98,9 mg, 108 gmol) a 25°C. La mezcla se desgasificó con N2 3 veces y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. La TLC mostró que 17 se consumió por completo y se detectó la mancha principal. La mezcla se enfrió hasta 15°C. La mezcla se vertió en H2O (50 ml) a 0-5°C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 62 (23,0 mg, rendimiento: 7,4%) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 287,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 - 7,02 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,33-3,39 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 1H), 1,37 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 1,05 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 63
Preparación de 3-(5-fluoropiridin-3-il)-1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
Figure imgf000047_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 63:
A una solución de 17 (200 mg, 1,08 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,06 g, 3,24 mmol), Xantphos (62,3 mg, 108 pmol), 66 (190 mg, 1,08 mmol) y Pd2(dba)3 (98,9 mg, 108 pmol) a 25°C. La mezcla se desgasificó con N23 veces y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. La TLC mostró que 17 se consumió por completo. La mezcla se enfrió hasta 25°C. La mezcla se vertió en H2O (50 ml) a 0-5°C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado. Compuesto 63 (23,0 mg, rendimiento: 7,6 %) como un sólido amarillo.
CL-EM: m/z, 281,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 58,77 (d. a, J = 4,8 Hz, 2H), 7,86 (d. a, J = 13,2 Hz, 2H), 7,47 (s. a, 1H), 6,92 (d. a, J = 11,6 Hz, 1H), 3,90 (d. a, J = 9,2 Hz, 1H), 3,65 (d. a, J = 9,2 Hz, 1H), 3,39 (d. a, J = 9,2 Hz, 2H), 2,33 (s. a, 1H), 1,38 (s. a, 1H), 1,05 (s. a, 1H).
Compuesto de ejemplo 64
Preparación de 2-metil-1-(1 -((6-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclol[3.1.0]hexan-3-il)propan-1 -ona:
Figure imgf000047_0002
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación del Compuesto 64:
A una mezcla de 65 (200 mg, 640 pmol) en THF (6,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (518 mg, 5,12 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, luego se añadió 83 (81,9 mg, 769 pmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. La TLC y la CL-EM mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado Compuesto 64 (56,0 mg, rendimiento: 33%) como un aceite amarillo. CL-EM: m/z, 269,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz DMSO): 57,62-7,68 (m, 1H), 7,65 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86-3,98 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,02-2,17 (m, 1H), 1,24-1,31 (m, 1H), 0,94 - 1,00 (m, 6H), 0,80 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 65
Preparación de 1-( 1-((6-cloropiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-metilpropan-1-ona:
Figure imgf000048_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de 85:
Figure imgf000048_0002
A una solución de 1 (500 mg, 2,41 mmol) en THF (5,00 ml) se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (84,7 mg, 120 pmol), 84 (355 mg, 2,41 mmol) y CuI (45,9 mg, 241 pmol) PPh3 (63,2 mg, 241 pmol, 0,10 eq) a 15°C. La mezcla se burbujeó con N2 a 15°C. Luego la mezcla se agitó a 40°C durante 16 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo y se detectó una mancha principal. La mezcla se vertió en H2O (10mL*3) a 5-10°C. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado 85 (350 mg, rendimiento: 45%) como un aceite amarillo.
Procedimiento para la preparación de 86:
Figure imgf000048_0003
A una mezcla de 85 (300 mg, 941 pmol) en DCM (10,0 ml) se le añadió TFA (1,93 g, 16,9 mmol) en una porción a 15°C bajo N2 durante 2 horas. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo 30 ml (10 ml *3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10mL*3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. La mezcla se concentró para dar el producto deseado. 86 (310 mg, bruto, TFA) como aceite amarillo.
Procedimiento para la preparación de Compuesto 65:
Figure imgf000048_0004
A una solución de 86 (310 mg, 1,42 mmol) en DCM (2,00 ml) se le añadió Et3N (1,44 g, 14,2 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Se añadió 87 (181 mg, 1,70 mmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La TLC mostró que el producto de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en agua-hielo (5 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml*2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa y se liofilizó para dar el producto deseado. Compuesto 65 (33,0 mg, rendimiento: 8,0%) como aceite blanco.
CL-EM: m/z, 275,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 57,57-7,62 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 3,70-4,13 (m, 3H), 3,46-3,53(m, metro,1 H), 2,53-2,57 (m, 1H), 2,02-2,07 (m, 1H), 1,35-1,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,09-1,11 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 0,82-0,85 (t, J = 8,6 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 66
Preparación de (1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)(fenil)metanona:
Figure imgf000049_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 66:
A una solución de 59 (150 mg, 734 gmol) en DCM (10,00 ml) se le añadió Et3N (742,99 mg, 7,34 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Se añadió 46 (123 mg, 881 gmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La CL-EM mostró que el compuesto 59 se consumió por completo y se detectó un pico principal con la EM deseada. La mezcla se vertió en agua-hielo (5 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml*2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa y se liofilizó para dar el producto deseado Compuesto 66 (35,0 mg, rendimiento: 15%) como aceite blanco.
CL-EM: m/z, 309,1 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 57,13 (s, 5H), 7,19 (s, 1H), 4,25-4,47 (m, 1H), 3,50-3,80 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,94-2,02 (m, 1H), 1,26-1,29 (m, 1H), 0,82 (s, 1H).
Compuesto de ejemplo 67
Preparación de 1-(1 -((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)pentan-1 -ona:
Figure imgf000049_0002
Procedimiento para la preparación de Compuesto 67:
A una solución de compuesto 59 (150 mg, 734 gmol) en DCM (10,0 ml) se le añadió Et3N (743 mg, 7,34 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Añadir cloruro de pentanoílo (106 mg, 881 gmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La CL-EM mostró que 59 se consumió por completo y se detectó un pico principal con la EM deseada. La TLC indicó que 59 se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua-hielo (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml*2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa y se liofilizó para dar el producto deseado Compuesto 67 (27,0 mg, rendimiento: 13%) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z, 289,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 57,23 (s, 1H), 3,87-4,10 (m, 1H), 3,57-3,78 (m, 2H), 3,48-3,51 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,19­ 2,24 (m, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,32-1,38 (m, 3H), 0,92 (t, J = 14,4 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 9,6 Hz, 1H). Compuesto de ejemplo 68
Preparación de 2-metil-1-(1 -((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1 -ona:
Figure imgf000050_0001
Sección experimental:
Procedimiento para la preparación de Compuesto 68:
A una solución de 59 (150 mg, 734 gmol) en DCM (10,0 ml) se le añadió Et3N (743 mg, 7,34 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Se añadió 88 (93,9 mg, 881 gmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La CL-EM mostró que 59 se consumió por completo y se detectó un pico principal con la EM deseada. La TLC indicó que 59 se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua-hielo (5 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml*2)y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa y se liofilizó para dar el producto deseado Compuesto 68 (17,0 mg, 8,4% de rendimiento) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z, 275,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCla): 57,23 (s, 1H), 4,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,67-3,74 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 1H), 2,70 (s, 3 H), 2,53-2,69 (m, 1 H), 1,97-2,03 (m, 1H), 1,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo 69
Preparación de 2,2-dimetil-1-(1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1-ona:
Figure imgf000050_0002
Sección experimental:
Procedimiento de preparación de Compuesto 69:
A una solución de 59 (150 mg, 734 umol) en DCM (10,0 ml) se le añadió Et3N (742,99 mg, 7,34 mmol) a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 15 min. Se añadió 88 (106 mg, 881 gmol) a la mezcla anterior a 5-10°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La CL-EM mostró que 59 se consumió por completo y se detectó un pico principal con la EM deseada. La mezcla se vertió en agua-hielo (5 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml*2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa y se liofilizó para dar el producto deseado Compuesto 69 (17,0 mg, rendimiento: 8,0%) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z, 275,0 (M+H)+;
1H RMN (400 MHz CDCis): 57,23 (s, 1 H),.4,16 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,98(d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 1H), 1,23 (s, 10 H), 0,76-0,78 (t, J = 4,8 Hz, 1 H).
Metodología de ensayo de flujo de calcio funcional
Para los ensayos funcionales, se sembraron células HEK293 que expresaban de forma estable mGluR5 de rata recombinante en placas de 384 pocillos y se cargaron con colorante usando Fluo-8. A continuación, las células se lavaron para retirar el colorante no incorporado. La evaluación del antagonista se realizó después de una incubación de 15 min del compuesto de prueba seguido de la adición de una concentración submáxima de glutamato. Se realizaron mediciones de calcio intracelular ([Ca2+]i) utilizando un lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices). El aumento provocado por el glutamato en [Ca2+]i en presencia de los compuestos de prueba se comparó con la respuesta al glutamato solo (el control positivo). Las curvas de inhibición del antagonista se ajustaron con una ecuación logística de 4 parámetros que dio valores de CI50 y coeficientes de Hill utilizando un algoritmo iterativo de ajuste de curva no lineal.
Las siguientes tablas proporcionan datos de CI50 en este ensayo. En la columna de actividad, A = CI50 >1.000 y <5.000 nM; B = CI50 >500 y <1.000 nM y C = CI50 <500 nM
Tabla 1
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Figure imgf000052_0001
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Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Ejemplo 11
Ensayo de unión de radioligandos utilizando preparaciones de membranas que expresan mGluR5 de rata
Se usó el antagonista alostérico radiomarcado [3H]-2-metil-6-(feniletinil)piridina (MPEP, American Radiolabeled Chemical) para evaluar la capacidad de los compuestos de prueba para interactuar con el sitio MPEP en mGluR5 tal como se describe en Rodríguez et al. [Mol Pharmacol 78:1105-1123, 2010]. Se prepararon membranas a partir de células HEK293 que expresaban mGluR5 de rata. Se realizaron ensayos de unión de radioligandos en placas de 96 pocillos (Coming) que contenían tampón de unión (Tris 15 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 100 mM, MgCl225 mM, CaCl225 mM) con un volumen de ensayo final de 250 pL y 40 pg de membranas/pocillo.
Se determinaron isotermas de saturación mediante incubación en presencia de 12 concentraciones crecientes de [3H]-MPEP (0,1-100 nM), mientras que se realizaron experimentos de competición con una concentración fija (4 nM) de [3H]-MPEP en presencia de 12 concentraciones crecientes de compuesto de prueba (1-30.000 nM). Se realizaron incubaciones a 4°C durante 1 h. La unión no específica se estimó utilizando MTEP 100 pM. Al final de la incubación, las membranas se filtraron sobre placas de filtro GF/C (Perkin Elmer) empapadas previamente en BSA al 0,1 % durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, las placas de filtro se lavaron 5 veces con tampón enfriado con hielo (T ris 15 mM, pH 7,4 más BSA al 0,1%) utilizando el instrumento Packard Filtermate Harvester y se secaron durante la noche en un horno a 37°C. Se añadieron cincuenta pl de microscint 20 (PerkinElmer) a cada pocillo y las placas se incubaron en un agitador orbital durante 15 min antes de contar en un instrumento Microbeta Trilux durante 2 min/pocillo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    Figure imgf000059_0001
    (I) 9
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -O-CF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)-arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -c(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido y fusionado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido;
    R2 es alcanoílo, arilalcanoílo, heteroarilacilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, -C(O)O-arilo, arilalcoxicarbonilo, acilamino, en donde el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, - OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico fusionado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; o
    un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -O-CF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)-arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido y fusionado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; o
    un anillo de arilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -c(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C (O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico fusionado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido,
    en donde el alquilo inferior representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono en ambas definiciones en R1 y R2.
    2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R1 es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado de la siguiente lista:
    Figure imgf000059_0002
    Figure imgf000060_0001
    en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico fusionado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido;
    R3 donde está presente, -H o alquilo inferior;
    R2 es alcanoílo, arilalcanoílo, heteroarilacilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, -C(O)O-arilo, arilalcoxicarbonilo, acilamino, en donde el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, - OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico fusionado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; o
    un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -O-CF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)-arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido y fusionado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; o
    un anillo de arilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en donde el sistema de anillo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, -OH, -CN, nitro, -CF3, -OCF3, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, S(O)-arilo, -S(O2)-alquilo, -S(O2)arilo, -CH2-arilo, arilo, heteroarilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O -alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)N-alquilo, -C(O)N-cicloalquilo, -C(O)N-heteroalquilo, -C(O)N-arilo, -C(O)N-heteroarilo o alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo carbacíclico o heterocíclico fusionado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido;
    en donde el alquilo inferior representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono en todas las definiciones en R1, R2 y R3.
    3. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Ri es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros mono o disustituido opcionalmente que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
    R2 es arilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente mono o disustituido, o heteroarilo mono o bicíclico opcionalmente mono o disustituido que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, o -C(O)-C1-C5-alquilo, -C(O)-C1-C5-alquil-arilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)O-C1-C5-alquilo, -C(O)O-C1-C5-alquil-arilo o -S(O2)-fenilo opcionalmente sustituidos.
    4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Ri es 2-piridinilo o 2-piridinilo sustituido.
    5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Ri es 4-piridinilo o 4-piridinilo sustituido; o
    Ri es pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o tiazolilo sustituido o no sustituido.
    6. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es:
    3-fluoro-5-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo,
    3-(4-fluorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    1- (piridin-2-iletinil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-fenil-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(2-fluorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(2-clorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(3-clorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(4-clorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo,
    3-(3,5-difluorofenil)-1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(3-fluorofenil)-1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3- (1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo,
    4- (3-(5-fluoropiridin-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)etinil)-2-metiltiazol,
    3-(1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo.
    7. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es:
    3-(5-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    3-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
    2- (1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)isonicotinonitrilo,
    5- (1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina,
    5- (1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol,
    6- (1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)picolinonitrilo,
    3-(5-fluoropiridin-3-il)-1-((6-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.üjhexano,
    5-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)nicotinonitrilo,
    3-(5-fluoropiridin-3-il)-1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexano.
    8. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es:
    3-(fenilsulfonil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexano,
    (3-clorofenil)(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona,
    piridin-2-il(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona,
    2- fenil-1 -(1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)etanona,
    1-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)pentan-1-ona,
    3- fenil-1 -(1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)propan-1 -ona,
    3-((3-clorofenil)sulfonil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexano,
    3-((4-clorofenil)sulfonil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexano,
    3-((2-clorofenil)sulfonil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexano,
    1-(piridin-2-iletinil)-3-tosil-3-azabiciclo[3.1.ü]hexano,
    3-((2-fluorofenil)sulfonil)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexano,
    2.2- dimetil-1-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)propan-1-ona,
    1- (piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexano-3-carboxilato de metilo
    (5-cloropiridin-3-il)-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)metanona,
    (4-cloropiridin-2-il)(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)metanona,
    (6-cloropiridin-3-il)(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)metanona,
    (3-clorofenil)(1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)metanona,
    2- metil-1 -(1 -((6-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)propan-1 -ona,
    1-(1-((6-cloropiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)-2-metilpropan-1-ona,
    (1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)(fenil)metanona,
    1- (1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)pentan-1-ona,
    2- metil-1 -(1 -((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)propan-1 -ona,
    2.2- dimetil-1 -(1 -((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)propan-1 -ona.
    9. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es:
    3- fluoro-5-(1-(pirazin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)benzonitrilo,
    3-fluoro-5-(1-(pirimidin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)benzonitrilo,
    3-fluoro-5-(1-((3-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)benzonitrilo,
    3-fluoro-5-(1-(piridazin-3-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)benzonitrilo,
    3-(1-((2-cloropiridin-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)-5-fluorobenzonitrilo,
    3-fluoro-5-(1-((6-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)benzonitrilo,
    3-(1-(6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.ü]hexan-3-il)-5-fluorobenzonitrilo,
    3-fluoro-5-(1-((6-metoxipiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo,
    3-fluoro-5-(1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)benzonitrilo.
    10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es
    fenil(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona;
    (2-clorofenil)(1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona;
    (4-clorofenil)(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona;
    (3-fluorofenil)-(1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona;
    (3-fluorofenil)-(1-((6-metilpiridin-2-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona;
    (3-clorofenil)-(1-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona;
    ciclopentil((1 R,5S)-1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona;
    N-fenil-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
    (1 R,5S)-N-propil-1 -(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxamida;
    (1-(piridin-2-iletinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona;
    1-(piridin-2-il-etinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxamida.
    11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador o diluyente farmacéutico.
    12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable y las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 11, para su uso en la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos y déficits de memoria, dolor agudo y crónico, daño o insuficiencia hepática inducida por fármacos o enfermedades, inconsistencia urinaria, isquemia cerebral, neurodegeneración crónica, incluida la corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos emocionales, trastornos de la función motora extrapiramidal, obesidad, trastornos del sistema pulmonar y de la respiración, control y función motora, trastornos por déficit de atención, trastornos de concentración, retraso mental (incluido el retraso mental relacionado con el síndrome X frágil), trastornos del espectro autista (TEA), trastornos del dolor, trastornos neurodegenerativos, epilepsia, trastornos convulsivos, migraña, discinesia, trastornos alimenticios, vómitos, espasmos musculares, inconsistencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos circadianos, abstinencia de drogas, adicción a las drogas, trastornos compulsivos, ansiedad, trastornos de pánico, trastornos depresivos, trastornos de la piel, isquemia retiniana, degeneración retiniana, glaucoma, trastornos asociados con el trasplante de órganos, asma, isquemia y astrocitomas, enfermedades del sistema cardiovascular, enfermedades del sistema gastrointestinal tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico y síndrome del intestino irritable, enfermedades del sistema endocrino, enfermedades del sistema exocrino, enfermedades de la piel, cáncer y enfermedades del sistema oftálmico.
    13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable y las composiciones farmacéuticas para su uso en la prevención, el tratamiento o el retraso de la progresión de los trastornos según la reivindicación 12, en donde los trastornos se seleccionan del grupo que consiste en trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como dolor agudo y crónico.
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