CN101990536B

CN101990536B - 基于吡咯烷的化合物

Info

Publication number: CN101990536B
Application number: CN200980110077.1A
Authority: CN
Inventors: 陈力; 埃里克·戴尔·琼斯; 马大为; 迪安·卡梅伦·贝利斯; 李本; 乔纳森·阿伦·维克多·科茨; 谢欣; 大卫·伊恩·罗兹; 陈仁海; 约翰·约瑟夫·戴德曼
Original assignee: SHANGHAI BADIAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shanghai Badian Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2008-01-18
Filing date: 2009-01-16
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2029-01-16
Also published as: CN101990536A

Abstract

本发明公开了一种式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物、盐或前药；它们可用于抑制HIV病毒复制。

Description

基于吡咯烷的化合物

技术领域

本发明公开了一种式I化合物以及它们在治疗和预防HIV中的应用。

背景技术

“人类免疫缺陷病毒”又称“HIV”，是一种逆转录病毒，是引起逐步破坏免疫系统的疑难杂症的病原体。这种疾病被称为获得性免疫缺陷综合症或AIDS。截止2005年12月，全世界大约有四千万艾滋病患者，每年有超过三百万人死于艾滋病。

HIV感染的途径为通过病毒颗粒非特异性地影响宿主细胞表面的粘附蛋白后，再与宿主细胞表面受体CD4结合。HIV-1gp120包膜糖蛋白与CD4的结合导致了gp120的结构发生改变，从而产生或者暴露出一个同时能作为CCR5受体(一种G蛋白偶联受体，也可称为C-C家族趋化因子受体5；C-CCKR-5；CC-CKR-5；CCR-5；CCR5趋化因子受体；CD195抗原；CHEMR13；HIV-1融合共受体；MIP-1α受体)的共受体的结合位点，最终导致病毒颗粒和细胞融合物的生成。利用CCR5受体发生作用的HIV菌株被称为CCR5-tropic菌株或R5病毒株。

通过包含酪氨酸残基的受体位点，gp120与CCR5受体或者CXCR4受体结合；此结合导致整个gp120/gp41三聚复合物发生构象变化并最终导致gp41融合肽插入宿主细胞膜中，引起融合和进入。CCR5蛋白中N端的残基簇参与gp120的结合过程，并对R5和R5X4病毒株的融合和进入起着重要的作用。相反，分散在CXCR4细胞外的氨基酸残基参与了gp120的锚定和病毒的融合与进入，但每个HIV-1病毒株会使用一个略有不同的CXCR4氨基酸残基进入到目标细胞中去。与CCR5和CXCR4受体结合的gp120上的结合位点含有阴离子基团和酪氨酸残基。某些突变的CXCR4甚至对R5病毒株的入侵进行调节。CCR5与CXCR4和gp120结合位点的相似性可通过R5X4病毒株可以同时和两种共受体作用而得到证实。这些相似性可以用来解释：gp120中少数残基的变化能够引起共受体作用的转变。值得注意的是，CCR5和CXCR4的胞外环部分也在病毒进入过程中扮演了间接的角色，它影响了共受体蛋白全部的构象和(或)寡聚。

研究表明，通过阻断CCR5受体而阻止HIV病毒的进入，可以有效阻止病毒的进一步复制。体内CCR5受体缺失的人群被HIV感染的几率较低。因此，在HIV进入时阻断CCR5作为HIV共受体的作用将会有效地使人类细胞免受感染，从而有效地阻断了HIV的复制。

HIV病毒内含物被释放到胞浆中，其基因组在胞浆中发生逆转录。通过一系列的步骤可以复制出一个双链的前病毒DNA。前病毒DNA通过前起始复合物的形式转运到细胞核内，前起始复合物包含整合酶、其他病毒和可能的细胞蛋白。一旦进入细胞核后，前病毒DNA就会通过整合酶的作用，整合到宿主细胞的基因中。整合完成后，病毒基因立刻进行复制和转录，从而生成病毒蛋白和新的病毒RNA。这些新生成的病毒蛋白质和RNA根据细胞的种类在细胞表面或者细胞内有膜结构的细胞器上进行组装。组装好的病毒颗粒从细胞中释放出来，并在病毒蛋白酶的作用下逐步成为有感染性的HIV病毒颗粒。

前病毒DNA通过整合酶的作用整合到宿主细胞的过程需要经过三到四个步骤。首先，病毒基因组会被整合到一个稳定的核蛋白络合物中；接着，DNA两条核苷酸的3’末端与游离的3’-OH形成交错末端；然后，所形成的交错末端转运到到宿主细胞DNA中；最后在宿主细胞DNA中进行间隙填补和插入位点修复。关于最后一步是否有整合酶的参与，以及是否通过细胞修复酶来起作用，目前仍然还有一些关于此方面的推测。

目前的市场上治疗HIV感染的药物主要是一些抑制剂，它们作用的靶点为逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶或者进入宿主细胞的位点。药物治疗被认为是治疗AIDS以及类似疾病的最好的治疗手段，可以采取单一用药或者联合用药的方式进行治疗。但已有的这些药物有着易产生耐药性以及副作用大的缺点，因此，本领域迫切需要寻找一种新的抑制剂。

发明内容概述

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物

式中，Z为羰基或-CH(CO₂H)-；

R₁为未取代或被单个或多个取代基取代的下列基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环；

R₂为羟基、C₁-C₆氧烷基、C₁-C₆烷基甲酰氧基或NR₈R₉；所述基团中R₈R₉分别为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基甲酰氧基、-S(O₂)-R₁₀；R₁₀为C₁-C₆烷基或芳基；

R₃为氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基；

R₄为氢、C₁-C₄烷基、烯基、芳基、环烷基和烷基环烷基；或R₄、R₁₁和与其相连的原子一起形成一个五至七元杂环；

R₅与R₅’分别为氢、甲基、羟基；或者当R₅和R₅’均不为羟基取代时，其与相连的碳原子可一起形成羰基；

R₆为无或1-5个的下列取代基：三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、SO₂R₁₂、C₁-C₆烷氧酰胺、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环氧基、六元芳基、杂环、杂芳基、C₁-C₃烷基醇、芳基烷烃、羟基、C₁-C₃氧烷基、卤素、氰基、羧基、C₁-C₃烷基氧甲酰基、胺甲酰基、C₁-C₃烷基胺甲酰基、二(C₁-C₃)烷基胺甲酰基、氨基、C₁-C₃烷基氨基、二(C₁-C₃)烷基氨基；R₁₂为C₁-C₆烯基或NR₁₃R₁₄；R₁₃、R₁₄分别为氢、烷基或环烷基，或R₁₃、R₁₄和氮原子共同形成五至七元杂环；

R₇和R_7’分别为氢、甲基、羟基，或者当R₇和R_7’均不为羟基取代时，其与相连的碳原子可一起形成羰基；

A为无或-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-；

Y为无或羰基；

L为无或烷撑、烯基；

C为环烷基、芳基或杂芳环；

X为无或NR₁₁、O；其中R₁₁为氢或R₄和R₁₁与其所连原子形成一个五至七元杂环；

当X为O，L为烷撑，C是芳基时，R₆为SOR₁₂或三氟甲氧基；亦或C与R₆和其所连原子形成药学上可以接受的衍生物、盐或前药。

在本发明的另一方面，提供了一种在受试对象中治疗和预防HIV感染的方法。该方法也包含了有效的式I化合物的服用剂量。

在本发明的另一方面，提供了一个包含式I化合物的药用组合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

发明内容详解

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物

式中，Z为羰基或-CH(CO₂H)-；

R₃为氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基；

R₅与R_5’分别为氢、甲基、羟基；或者当R₅和R_5’均不为羟基取代时，其与相连的碳原子可一起形成羰基；

A为无或-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-；

Y为无或羰基；

L为无或烷撑、烯基；

C为环烷基、芳基或杂芳环；

一类优选的化合物中，R₁为C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环，较优选的是C₃-C₈环烷基，特别优选的是环戊基。

另一类优选化合物中，R₂为羟基、C₁-C₆氧烷基、C₁-C₆烷基甲酰氧基或NR₈R₉。

另一类优选化合物中，R₄为C₁-C₆烯基或环烷基，较优选择的是烯丙基或环丙基甲基。

另一类优选化合物中，A为-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-。

另一类优选化合物中，L为C₁-C₄烯基或C₁-C₄烷撑。

另一类优选化合物中，C为苯并二氧氮卓、间甲氧基苯基、至少被一个取代基取代的苯基，所述取代基为C₁-C₆烷基磺酰基或三氟甲氧基。

另一类优选化合物中，Z为羰基。

另一类优选化合物中，X为NH，C为苯基，L为无，R₆为1-5个的下列取代基：三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、SO₂R₁₂、C₁-C₃烷基、C₃-C₆氧环基、六元芳基、杂环、杂芳基、C₁-C₃烷基醇、芳基烷烃、羟基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、羧基、C₁-C₃烷基氧甲酰基、胺甲酰基、C₁-C₃烷基胺甲酰基、二(C₁-C₃烷基)胺甲酰基、氨基、C₁-C₃烷基氨基、二(C₁-C₃烷基)氨基。

另一类优选化合物中，A为C₁-C₄烷基；Z为羰基；且R₁为环烷基、芳基、杂芳基、杂环；R₂为羟基，R₃为氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基；R₄为氢、C₁-C₄烷基、烯基、芳基、环烷基；或R₄和R₁₁与其所连原子一起形成一个五至七元杂环；且R₅和R_5’均为氢；R₆为无或1-5个下列取代基：三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、SO₂R₁₂、C₁-C₃烷基、C₃-C₆氧环基、六元芳基、杂环、杂芳基、C₁-C₃烷基醇、芳基烷烃、羟基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、羧基、C₁-C₃烷基氧甲酰基、胺甲酰基、C₁-C₃烷基胺甲酰基、二(C₁-C₃烷基)胺甲酰基、氨基、C₁-C₃烷基氨基、二(C₁-C₃烷基)氨基；R₁₂为C₁-C₆烯基或NR₁₃R₁₄；R₁₃、R₁₄分别为氢、烷基或环烷基，或R₁₃、R₁₄和氮原子共同形成五至七元杂环；R₇和R_7’均为氢；

Y为羰基；L为烯基；C为芳基；上述基团均可被一个或多个取代基取代。

特别优选的式I如下所示：

4-(甲磺酰基)苄基烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；

苯并[1，2，5-c]恶二唑-5-基-甲基烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲；

4-((3-烯丙基-3-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

4-((3-烯丙基-3-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；

3-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(4-三氟甲基)苄基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-三氟甲基)苄基)脲；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环己酮)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡唑烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-氟苯基)脲；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡唑烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环己酮)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡唑烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡唑烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；

外-4-((3-丙烯基-3-(8-(((3S，4R)-1-(环丙酮)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

外-4-((3-丙烯基-3-(8-(((3S，4R)-1-(环丙酮)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺；

外-4-((3-丙烯基-3-(8-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环己酮)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺，或外-4-((3-丙烯基-3-(8-(((3S，4R)-1-(环丙酮)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺。

在本发明的第二方面，提供了式I的中间体式II：

其中R₃为氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基。

本文的术语“卤素”指F、Cl、Br或I。

本文所用的术语“烷基”是指直链或支链，含有1-3个碳原子、1-6个碳原子、1-10个碳原子或1-21个碳原子的饱和脂族烃类基团。例如，烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基。

术语“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的直链和支链烷基。烯基基团包括且不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。

术语“环烷基”是指环烃类基团。环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“芳基”是指含有6到10个碳原子的芳烃基团，例如苯基或萘基。

术语“芳基烷烃”是指包括诸如苄基的基团。

术语“杂环”是指含有3-6个碳原子，即可以单独存在，也可以是单环、多环、稠合或共轭的形式存在的环烃类非芳香基团，其中至少一个碳原子被杂原子取代。当有两个以上碳原子被取代时，基团内存在至少两个相同的或不同的杂原子。例如，杂环基团包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基、喹啉基、异喹啉基、硫代吗啡啉基、间二氧杂环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基等。杂环也可以与五元或六元芳环稠合，例如苯并二氧戊烷。

术语“杂芳环”是指包含至少一个O、N、S杂原子的五元或六元芳环。例如，杂芳环基团包括四氮卓基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、恶唑基、恶二唑基等。杂芳环也可与五元或六元芳环或杂芳环稠合形成二环，例如苯并呋喃或苯并恶二唑。

所有的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基基团均可以被至少一个取代基团所取代，所述取代基团包括C1-C3烷基、C1-C3环烷基、C6芳基、杂环、杂芳基、C1-C3烷基醇、芳基烷烃、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、硝基、羧基、C₁-C₃烷基氧甲酰基、胺甲酰基、C₁-C₃烷基胺甲酰基、二(C₁-C₃烷基)胺甲酰基、三氟甲基、氨基、C₁-C₃烷基氨基、二(C₁-C₃烷基)氨基、磺酰胺基、C₁-C₃烷基磺酰胺基、二(C₁-C₃烷基)磺酰胺基、C₁-C₃烷基磺酸基。例如：芳基基团可以包括4-甲基苯基或4-羟基苯基，烷基基团可包括2-羟基乙基、三氟甲基、二氟甲基。

此外，取代基还包括用氮保护的基团(参考″Protective Groups in OrganicSynthesis″Theodora Greene and Peter Wuts，third edition，Wiley Interscience，1999)。

式I的盐为药学上可接受的盐，但本发明中同样包括非药学上所能接受的盐，因为此类化合物可做为制备药学上可接受的盐的中间体。

术语“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐、水合物、前药，或者是某种能够运载式I和有抗菌作用的活性物质且可以应用于受试对象的化合物。

药学上可接受的盐包括(不限于)：与药学上可接受的无机酸形成盐的形式：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、磺酸，或氢溴酸；与药学上可接受的有机酸形成盐的形式：醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、反式丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、半乳糖酸、安息香酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸、依他酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸、戊酸。

与药学上可接受的碱形成盐的形式：钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵；与烷基铵例如三乙胺形成盐的形式；与烷氧铵类化合物形成盐的形式，例如通过乙二胺形成的乙醇胺、胆碱、氨基酸(比如精氨酸、赖氨酸或组氨酸)。关于药学上可接受的盐的种类和形成方式可以参考“Handbook of Pharmaceutical salts”P.H.Stahl，C.G.Wermuth，1^st edition，2002，Wiley-VCH.

含氮基团可以通过与低碳链的烷基卤化物季铵化成盐，例如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸盐类比如二甲基硫酸盐、硫酸二乙酯或其他。

本发明包括了式I化合物的前药。本发明也包括治疗或预防受试对象疾病的方法，受试对象的疾病可通过摄入式I化合物的前药抑制艾滋病或抑制整合酶而得到治疗或预防。式I化合物中包含可转换为前药的游离氨基、羟基和羧基基团。

前药中包含一个氨基酸残基，或一个包含一个或2到3个氨基酸残基的多肽链，氨基酸残基与式I中游离的氨基、羟基或羧酸形成共价键。氨基酸残基除了20个天然存在的氨基酸外。还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、戊氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、甲硫氨酸。前药还包括结构中有碳酸盐类、氨甲酸酯类、酰胺类和烷基酯类的化合物，与式I的羰基碳通过共价键的形式结合。此外，前药还指式I的磷酸衍生物，诸如式I的酸、盐或酯，式I中的游离羟基通过氧磷共价键结合形成前药。

式I化合物可拥有多个不对称中心，因此其可以多种光学异构体的形式存在。因此本发明所述化合物可以以一个或多个不对称中心的纯异构体形式存在，其纯度高于90％ee，例如95％ee或97％ee，甚至超过99％ee；也可以以包括外消旋体混合物在内的混合物形式存在。这些异构体可以通过不对称合成的方法制备出来，例如运用手性中间体或手性拆分的方法。

本发明的进一步的目标是提供一种治疗或预防HIV感染的方法，以及式I或其药学上可接受的衍生物、盐、前药对于受试对象的有效剂量。

文中术语“有效剂量”是指通过科学家、兽医或临床医生的观测，得出受试化合物能够有效减少病毒载体或者阻断病毒复制的有效剂量。

熟悉病毒感染治疗(特别是HIV感染)技术领域的专业人员可以理解，文中术语“治疗”不一定是指病毒感染被完全治愈，还指受试对象病毒载量减少或病毒复制受抑制的程度。

术语“药的服用”或“用药”是指给需要治疗的个体提供本发明中所制备的化合物。

本发明的另一方面是提供一种含有式I的药物复合物或者是其药学上可接受的衍生物、盐、前药，此外还包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明的复合物可以包含其他的辅料按配方制备，例如，可加入传统的固体或液体赋形剂或稀释剂。药品添加剂的添加可以依靠有熟练药物配方经验的技术人员，上述药物添加剂包括：辅药、黏合剂、防腐剂、稳定剂、香料等。

本发明的复合物可以通过合适的给药途径给药，例如，可通过皮下注射、静脉注射、肌肉注射、脑池内注射、灌注(无菌注射溶液、非水溶液或悬浮液)等非口服给药途径。

药物制剂的给药途径包括口服、直肠、经鼻、局部(包括含服以及舌下)、阴道或胃肠外(包括肌肉注射、皮下注射和静脉注射)，此外还包括呼吸道给药。本发明中的复合物与常规的辅料、载体、或稀释剂相配伍可以改变给药的途径和剂量。它们可以是固体形式，如片剂、胶囊，也可以是液体形式，如溶液、悬浮液、乳浊液、酏剂，或者是包裹着以上溶液的胶囊，以上均为口服给药；亦可以栓剂形式进行直肠给药；或以无菌注射剂的形式进行胃肠外给药或皮下给药。

对于灵长类，如人类以及其他多种哺乳动物均可采用本发明中所提及的给药方法。例如，哺乳动物包括但不限于：奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠、或者其他牛类、羊类、马类、犬科、猫科、啮齿类或鼠类。然而。本发明中所涉及的方法还可以应用于出灵长类之外的其他物种，比如禽类(如鸡)。

受试对象为哺乳动物，包括但不限于：奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠、或者其他牛类、羊类、马类、犬科、猫科、啮齿类或鼠类，受试对象最优的选择是人类。

术语“复合物”是指特定用量的特定成份混合而成的产品，也可认为是由特定成分和特定剂量组合而成的产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂配方中的其他成份相一致，且对受体无毒害作用。

药物复合物可以无菌注射溶液或油状悬浊液的形式存在。油状悬浊液可以按制剂要求加入上述的分散剂、表面活性剂或助悬剂。无菌注射剂可以是无菌注射溶液或悬浮在无毒的、经胃肠给药可接受的稀释剂或者溶剂中的悬浊液，例如1，3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油均为常用的溶剂和悬浮媒。因此，非刺激性的不挥发油均可被用做悬浮媒，例如甘油单酯类或甘油二酯类。此外，脂肪酸类如油酸也可以用于制备注射剂。

本发明中的药物组合物和治疗方法还可以包括通常用来治疗上述疾病的活性物质。本技术领域内的普通技术人员可根据常规的药学原则选择合适的制剂用于联合用药。治疗制剂的联合用药可协同作用于上述各种疾病的治疗和预防。通过这种途径，联合用药中的各种制剂只需要较低的用量便能达到有效的治疗效果，从而有效的降低了副反应的发生概率。

当其他药物与本发明的化合物联合用药时，各种制剂的用量可以依据医师桌面参考(PDR)所记录的用量，或者是按已成熟的制备工艺进行制备。

当药物复合物被用作为HIV抑制剂或HIV整合酶抑制剂时，每天以约0.01-500mg/kg患者体重的剂量给予，可单剂量给药或者是多剂量给药。较优的剂量为每天约0.1-250mg/kg；更优的剂量为每天约0.5-100mg/kg。适宜的剂量为每天约0.01-250mg/kg、0.05-100mg/kg、0.1-50mg/kg。在此剂量范围内，每天可以为0.05-0.5mg/kg、0.5-5mg/kg或5-50mg/kg。以片剂口服给药时，每片中活性物质的含量为1.0-1000mg，根据接受治疗的患者可调节剂量为活性物质含量是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0或1000.0mg。每天可分成一到四次进行给药，较优的给药次数为每天一次或两次。

然而，不同病人的用药剂量和给药次数会因为多种因素的影响而有所不同。所指因素包括：化合物的活性、代谢稳定性、作用时间、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药方式和给药次数、代谢率、合并用药的情况、特殊病情的严重程度以及患者所进行的治疗。

合成路线

本发明的化合物可用下列所示流程1-10进行制备。

流程1：

化合物4可由苯甲醇化合物1为起始原料制备而得。苯甲醇1与三光气反应生成酰氯2，再与胺3反应即可得到化合物4。

流程2：

酸类化合物5在1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯三氮唑存在下与胺3偶联生成化合物6。

流程3：

异氰酸酯类化合物7与胺3偶联生成脲类化合物8。

流程4：

脲类化合物11可由苯胺化合物9制备而得。化合物9与三光气反应生成异氰酸酯10，化合物10与胺3偶联即可得到化合物11。

流程5：

化合物4可由流程5所示路线制得。胺12与酮类化合物13在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的作用下，发生羰基的还原胺化反应，得到中间体3。中间体3与氯甲酸酯2反应可得化合物4，与酸类化合物5反应可得化合物6。

流程6：

含有刚性环的化合物17可根据流程6所示路线制备而得。胺类化合物14和羰基类化合物13在三乙酰氧基硼氢化钠的作用下发生还原胺化反应，生成中间体缩酮类化合物15。化合物15与异氰酸酯10反应可得脲类化合物16，化合物16在对甲苯磺酸的作用下发生闭环反应，即可得化合物17。

流程7：

化合物24可由流程7所示路线制备而得。胺类化合物18的氨基Boc保护后，在氧化剂二甲亚砜和草酰氯的作用下生成酮类化合物20。酮类化合物20在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的作用下与胺类化合物发生还原胺化反应，可得中间体21。中间体21与氯甲酸酯2或异氰酸酯10反应可得化合物22。化合物22在三氟乙酸中脱保护基后，与酸偶联，即可得到胺类化合物24。

流程8：

化合物24可根据流程8所示路线制备而得。中间体23与酰氯反应可得胺类化合物24。

流程9：

终产物式I可由流程9(CN101007800；D.Ma et al.ChemMedChem 2007，2，187-193)中所示路线制备而得。丙烯酸甲酯与酮25经三乙撑二胺催化发生Baylis-Hillman反应生成二酯类化合物26，进一步与(R)-α-甲基苄胺在甲醇中反应得1，4-加成产物27的四种非对映异构体混合物。化合物27的非对映异构体的混合物在二氧六环和三氟乙酸中回流发生内酰胺化反应生成对映体吡咯酮28，化合物28可从反应液中直接重结晶而得。化合物28在氢氧化钠和甲醇溶液中水解生成酸类化合物30。化合物30通过与DCC反应生成酯，接着与胺类化合物，如4-哌啶酮反应，生成二乙酰胺类化合物31。二酰胺在氢化铝锂的作用下还原为二胺32。化合物32催化氢化后的产物中的仲胺与酰氯继续反应生成酰胺类化合物34。化合物34经过Swern氧化生成酮类化合物35。最后，化合物35与胺类化合物发生还原反应得到化合物36，化合物36与异氰酸酯、氯甲酸酯和芳基酸分别反应，最终得到化合物37、38和39。

流程10：

此外，终产物式I也可由流程10中所示路线制备而得。中间体30在氢化铝锂的作用下还原为醇类化合物40。化合物40催化加氢产物中的亚胺与酰氯类化合物反应，生成酰胺类化合物42。用TBSCl选择保护化合物42的伯醇羟基后，另一个叔醇羟基发生烷基化反应生成化合物44。伯醇羟基在氟化四丁铵作用下脱保护基后，发生Swerm氧化转变成醛基。

胺与酮类化合物47在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的作用发生还原胺化反应生成中间体48。化合物48分别与氯甲酸酯2、酸5或异氰酸盐10反应可得化合物49。化合物49用三氟乙酸除去Boc保护基得化合物50，化合物50与醛类化合物46发生还原胺化反应，生成最终产物51。

本发明中缩写

DCC N，N’-二环己基碳二亚胺

HOSu N-羟基琥珀硫亚胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐

HOBt 1-羟基苯三氮唑

DCM 二氯甲烷

EA 乙酸乙酯

PE 石油醚

DiPEA 二异丙基乙胺

DMSO 二甲亚砜

THF 四氢呋喃

DABCO 三乙撑二胺

LAH 氢化铝锂

TFA 三氟乙酸

TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷

TBAF 氟化四丁铵

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本领域的技术人员可迅速识别对各种非关键参数的调整或修改不会影响其获得本质上相同的结果。

实施例1

4-(甲磺酰基)苄基烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

步骤A

4-(甲磺酰基)苄基氯甲酸酯

按照流程1，在冰浴中，将三光气(0.160g，0.54mmol)的DCM(2ml)溶液缓慢滴加到(4-(甲磺酰基)苯基)甲醇(0.101g，0.54mmol)和DiPEA(0.10ml，0.54mmol)的DCM(2ml)溶液中，30min滴完。氮气保护下，0℃搅拌2h，浓缩后得4-(甲磺酰基)苄基氯甲酸酯粗产物备用。

步骤B

冰浴中，将4-(甲磺酰基)苄基氯甲酸酯粗产物(0.54mmol)的DCM(2ml)溶液缓慢滴加到((3R，4S)-4-((4-(烯丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-苯基吡唑烷-1-基)(环戊基)甲酮(0.2g，0.49mmol)和三乙胺(0.14ml，0.98mmol)的DCM(4ml)的混合溶液中，常温搅拌过夜。反应液用DCM萃取两次。有机相合并后，水洗，食盐水洗，NaSO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至3∶97梯度洗脱)得白色泡沫(0.22g，71％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.95-7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54-7.47(m，4H)，7.41-7.27(m，3H)，5.84-5.74(m，1H)，5.21-5.09(m，4H)，4.04-3.65(m，7H)，3.06-2.94(m，4H)，2.85-2.61(m，3H)，2.52-2.42(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.86-1.50(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z624.5(M+H)⁺，646.5(M+Na)⁺.

实施例2

4-(三氟甲氧基)苄基烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

使用相应的起始原料，按照实施例1的方法制备化合物2。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.52-7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.21-7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，5.83-5.74(m，1H)，5.20-5.09(m，4H)，4.10-3.645(m，7H)，3.03-2.99(m，1H)，2.83-2.61(m，3H)，2.59-2.39(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.86-1.53(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 630.5(M+H)⁺，652.4(M+Na)⁺.

实施例3

苯并[c][1，2，5]恶二唑-5-甲基烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

步骤A

4-氨基苯甲醇

4-硝基苯甲醇(10.0g，65.3mmol)与10％Pd/C(1g，50％H₂O)在150ml乙醇中催化氢化。反应完成后出去过滤除去钯碳。滤液浓缩，得粗产物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.17(d，J＝4.2Hz，2H)，6.67(d，J＝4.2Hz，2H)，4.53(s，2H).

步骤B

4-乙酰胺基苄基乙酸酯

冰浴中，将4-氨基苯甲醇粗品(2.0g，16.2mmol)和DMAP(0.04g，3.2mmol)的DCM(50ml)溶液缓慢滴加到(7.6ml，81.0mmol)醋酸酐中，30min滴完。氮气保护下搅拌30min，反应液浓缩，DCM提两次。有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶4)得白色固体(3.35g，100％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.16(s，3H)，2.08(s，3H).MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 230.0(M+Na)⁺.

步骤C

4-乙酰胺基-3-硝基苄基乙酸酯

取代的乙酰苯胺(16.2mmol)分次加入到60％(6ml)硝酸和浓硫酸(6ml)的-40℃溶液中。反应先在冰浴中搅拌10min，再在常温下搅拌30min。酸性反应液用冰水稀释，EA提两次。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(EA∶PE＝15∶85至1∶4梯度洗脱)得黄色粉末(1.25g，31％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ10.32(s，1H)，8.78(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，2.29(s，3H)，2.11(s，3H).MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 275.0(M+Na)⁺.

步骤D

6-(羟甲基)苯并[c][1，2，5]恶二唑-1-氧化物

氢氧化钾(0.73g，13.1mmol)加热溶解于40ml甲醇中。步骤C所得产物(0.94g，3.73mmol)加入温热的氢氧化钾甲醇溶液中，10min后将反应液冷却到0℃。将次氯酸钠水溶液(8.2mL，1.6M，13.1mmol)缓慢滴加到上述甲醇溶液中，反应搅拌30min。减压蒸馏除去溶剂，10％盐酸中和，EA提取两次。有机相合并，浓缩。硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1)得黄色固体(0.534g，86％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.48-7.18(m，3H)，4.72(s，2H)，2.51(brs，1H).

步骤E

5-(羟甲基)苯并[c][1，2，5]恶二唑

步骤D所得氧化物(0.534g，3.21mmol)，三苯基磷(0.843g，3.21g)和乙醇(60ml)加热回流2h。减压蒸馏出去乙醇，硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝0∶100至1∶99梯度洗脱)得黄色油状物(0.43g，90％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.79(m，2H)，7.37(d，J＝10.5Hz，1H)，4.82(d，J＝5.1Hz，2H)，2.63(t，J＝5.1Hz，1H).

步骤F和步骤G

5-(羟甲基)苯并[c][1，2，5]恶二唑烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

以步骤E的产物为原料，按实施例1的合成方法可制得该化合物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.84-7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.52-7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41-7.27(m，4H)，5.87-5.77(m，1H)，5.21-5.14(m，4H)，4.11-3.65(m，7H)，3.05-3.01(m，1H)，2.83-2.71(m，3H)，2.62-2.40(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.86-1.50(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 588.5(M+H)⁺，610.5(M+Na)⁺.

实施例4

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-苯乙酰胺

根据流程2所示合成方法，在冰浴中，将DiPEA(0.26mL，1.47mmol)缓慢滴加到((3R，4S)-4-((4-(烯丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮(0.20g，0.49mmol)，苯乙酸(0.066g，0.49mmol)，EDCI(0.14g，0.73mmol)和HOBt(0.100g，0.73mmol)的DCM(5ml)溶液中，室温下搅拌过夜。反应液用DCM萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至3∶97梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.232g，90％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.51-7.19(m，10H)，5.86-5.76(m，1H)，5.28-5.08(m，2H)，4.54-4.50(m，1H)，3.86-3.59(m，8H)，3.02-2.96(m，1H)，2.81-2.60(m，3H)，2.51-2.38(m，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.83-1.47(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 530.4(M+H)⁺，552.4(M+Na)⁺.

实施例5

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物5。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.51-7.45(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)，7.16-7.11(m，2H)，6.87-6.82(m，2H)，5.86-5.76(m，1H)，5.30-5.07(m，2H)，4.53-4.49(m，1H)，3.86-3.58(m，11H)，3.02-2.97(m，1H)，2.81-2.60(m，3H)，2.52-2.39(m，2H)，2.23-2.05(m，2H)，1.88-1.53(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 560.4(M+H)⁺，582.4(M+Na)⁺.

实施例6

N-烯丙基-N-(1-((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物6。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.90-7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51-7.27(m，7H)，5.91-5.80(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.51-4.47(m，1H)，3.88-3.64(m，8H)，3.05-2.97(m，4H)，2.82-2.59(m，3H)，2.53-2.42(m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，1.86-1.53(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 608.4(M+H)⁺，630.4(M+Na)⁺.

实施例7

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物7。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.19-8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51-7.25(m，7H)，5.91-5.82(m，1H)，5.34-5.11(m，2H)，4.52-4.47(m，1H)，3.88-3.65(m，8H)，3.04-2.97(m，1H)，2.82-2.59(m，3H)，2.52-2.39(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)，1.86-1.50(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 575.4(M+H)⁺，597.5(M+Na)⁺.

实施例8

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物8。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.58-7.27(m，9H)，5.89-5.80(m，1H)，5.32-5.10(m，2H)，4.51-4.49(m，1H)，3.86-3.65(m，8H)，3.03-2.99(m，1H)，2.82-2.61(m，3H)，2.53-2.42(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，1.86-1.55(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 598.4(M+H)⁺，620.4(M+Na)⁺.

实施例9

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物9。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.51-7.17(m，7H)，7.02-6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，5.87-5.78(m，1H)，5.30-5.08(m，2H)，4.52-4.49(m，1H)，3.83-3.56(m，8H)，3.02-2.96(m，1H)，2.81-2.65(m，3H)，2.60-2.41(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.92-1.55(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 548.5(M+H)⁺，570.4(M+Na)⁺.

实施例10

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物10。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.73-7.61(m，2H)，7.51-7.27(m，7H)，5.90-5.81(m，1H)，5.33-5.11(m，2H)，4.52-4.47(m，1H)，3.88-3.65(m，8H)，3.04-2.94(m，1H)，2.82-2.59(m，9H)，2.53-2.42(m，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.92-1.54(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z637.5(M+H)⁺，659.4(M+Na)⁺.

实施例11

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物11。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.80-7.70(m，2H)，7.51-7.27(m，7H)，5.86-5.81(m，1H)，5.33-5.21(m，2H)，4.80(brs，1H)，4.51-4.48(m，1H)，3.87-3.65(m，8H)，3.05-2.81(m，1H)，2.81-2.59(m，6H)，2.53-2.42(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.87-1.53(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 623.5(M+H)⁺，645.5(M+Na)⁺.

实施例12

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物12。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.83-7.76(m，2H)，7.51-7.27(m，7H)，5.89-5.79(m，1H)，5.50(brs，1H)，5.32-5.07(m，2H)，4.45-4.40(m，1H)，3.87-3.63(m，8H)，3.01-2.95(m，1H)，2.82-2.52(m，3H)，2.52-2.39(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.93-1.45(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 609.5(M+H)⁺，631.5(M+Na)⁺.

实施例13

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物13。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.52-7.27(m，10H)，5.97-5.64(m，1H)，5.22-4.99(m，2H)，4.52-4.43(m，1H)，4.07-3.48(m，6H)，3.06-2.94(m，1H)，2.85-2.58(m，3H)，2.58-2.39(m，2H)，2.30-2.14(m，2H)，1.86-1.44(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 516.4(M+H)⁺，538.4(M+Na)⁺.

实施例14

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-苯丙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物14。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.51-7.17(m，10H)，5.77-5.68(m，1H)，5.19-5.05(m，2H)，4.58-4.47(m，1H)，3.87-3.61(m，6H)，3.01-2.84(m，3H)，2.84-2.36(m，7H)，2.27-2.09(m，2H)，1.94-1.48(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 544.4(M+H)⁺，566.4(M+Na)⁺.

实施例15

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)肉桂酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例4的方法制备化合物15。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.72-7.67(d，J＝15.0Hz，1H)，7.53-7.27(m，10H)，6.75-7.70(d，J＝15.0Hz，1H)，5.95-5.86(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，4.66-4.61(m，1H)，3.99(br，2H)，3.88-3.67(m，4H)，3.06-3.02(m，1H)，2.86-2.66(m，3H)，2.55-2.43(m，2H)，2.27-2.19(m，2H)，1.87-1.53(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 542.4(M+H)⁺，564.3(M+Na)⁺

实施例16

1-烯丙基-3-(4-氯苯基)-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲

根据流程3所示合成方法，冰浴中，将4-氯苯基异氰酸酯(0.09g，0.58mmol)的DCM(2mL)溶液缓慢滴加到((3R，4S)-4-((4-(烯丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮(0.2g，0.49mmol)和三乙胺(0.14mL，0.98mmol)的DCM(4mL)溶液中。室温下搅拌过夜，反应停止后，DCM提取两次。有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至2∶98梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.25g，93％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.53-7.47(t，J＝9.0Hz，2H)，7.42-7.19(m，7H)，6.53(s，1H)，5.96-5.86(m，1H)，5.45-5.39(m，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.84-3.66(m，6H)，3.04-2.99(m，1H)，2.83-2.64(m，3H)，2.55-2.42(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.87-1.54(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 565.4M⁺

实施例17

1-烯丙基-3-(3-氯苯基)-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例16的方法制备化合物17。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.46-7.42(t，J＝6.0Hz，2H)，7.42-7.27(m，4H)，7.20-7.12(m，2H)，6.99-6.97(t，J＝6.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.96-5.87(m，1H)，5.45-5.39(m，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.87-3.66(m，6H)，3.05-2.98(m，1H)，2.83-2.60(m，3H)，2.55-2.42(m，2H)，2.26-2.04(m，2H)，1.90-1.50(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z565.3M⁺.

实施例18

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例16的方法制备化合物18。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.53-7.27(m，9H)，7.08-6.93(m，5H)，6.49(s，1H)，5.91-5.87(m，1H)，5.46-5.38(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，3.90-3.67(m，6H)，3.06-2.97(m，1H)，2.85-2.63(m，3H)，2.55-2.30(m，2H)，2.30-2.14(m，2H)，1.86-1.49(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 623.5(M+H)⁺，645.4(M+Na)⁺.

实施例19

3-(4-乙酰基苯基)-1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例16的方法制备化合物19。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.90-7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.27(m，7H)，6.81(s，1H)，5.98-5.89(m，1H)，5.48-5.42(m，2H)，4.39-4.31(m，1H)，3.87-3.67(m，6H)，3.07-2.97(m，1H)，2.86-2.63(m，3H)，2.55-2.31(m，5H)，2.31-2.17(m，2H)，1.86-1.55(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 573.5(M+H)⁺，595.4(M+Na)⁺.

实施例20

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-邻甲基苯基脲

使用相应的起始原料，按照实施例16的方法制备化合物20。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.74-7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.27(m，4H)，7.16-7.11(m，2H)，6.99-6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.98-5.89(m，1H)，5.47-5.35(m，2H)，4.41-4.32(m，1H)，3.90-3.65(m，6H)，3.06-2.96(m，1H)，2.85-2.63(m，3H)，2.55-2.31(m，2H)，2.31-2.11(m，5H)，1.94-1.54(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 545.4(M+H)⁺，567.4(M+Na)⁺.

实施例21

1-烯丙基-3-(4-叔丁基苯基)-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例16的方法制备化合物21。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.53-7.48(t，J＝7.5Hz，2H)，7.42-7.20(m，7H)，6.47(s，1H)，5.95-5.86(m，1H)，5.44-5.36(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，3.83-3.65(m，6H)，3.05-2.98(m，1H)，2.85-2.62(m，3H)，2.54-2.31(m，2H)，2.31-2.14(m，2H)，1.86-1.49(m，12H)，1.29(s，9H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 587.4(M+H)⁺，609.4(M+Na)⁺.

实施例22

乙基4-(3-烯丙基-3-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲基)苯甲酸酯

使用相应的起始原料，按照实施例16的方法制备化合物22。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.96-7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.27(m，7H)，6.77(s，1H)，5.98-5.89(m，1H)，5.48-5.42(m，2H)，4.38-4.31(m，3H)，3.87-3.67(m，6H)，3.06-2.98(m，1H)，2.83-2.64(m，3H)，2.55-2.26(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.86-1.53(m，12H)，1.40-1.35(t，J＝7.2Hz，2H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 603.5(M+H)⁺，625.5(M+Na)⁺.

实施例23

1-烯丙基-3-环己基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例16的方法制备化合物23。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.52-7.47(t，J＝7.2Hz，2H)，7.41-7.26(m，3H)，5.84-5.74(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，4.36-4.26(m，2H)，3.86-3.47(m，7H)，3.02-2.98(m，1H)，2.82-2.61(m，3H)，2.54-2.38(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.95-1.01(m，22H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 537.4(M+H)⁺，559.4(M+Na)⁺.

实施例24

1-烯丙基-3-苄基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲

根据流程4的合成路线，室温下，将三光气(0.06g，0.20mmol)的DCM(2ml)溶液缓慢滴加到苄胺(0.06ml，0.54mmol)和DiPEA(0.10ml，0.54mmol)的DCM(2ml)溶液中，30min滴加完毕。氮气保护下搅拌5min，缓慢滴加入(3R，4S)-4-((4-(烯丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮(0.2g，0.49mmol)和DiPEA(0.10ml，0.54mmol)的DCM(2ml)溶液，15min滴加完毕。室温下搅拌30min后，反应液用DCM萃取两次。有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至3∶97梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.17g，65％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.52-7.24(m，10H)，5.83-5.74(m，1H)，5.30-5.20(m，2H)，4.80-4.77(m，1H)，4.40-4.30(m，3H)，3.86-3.66(m，6H)，3.03-2.94(m，1H)，2.85-2.65(m，3H)，2.53-2.37(m，2H)，2.28-2.11(m，2H)，1.94-1.55(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 545.5(M+H)⁺，567.5(M+Na)⁺

实施例25

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-氟苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例24的方法制备化合物25。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.52-7.47(m，2H)，7.40-7.20(m，5H)，7.02-6.96(m，2H)，5.83-5.72(m，1H)，5.25-5.20(m，2H)，4.80-4.76(m，1H)，4.38-4.27(m，3H)，3.86-3.65(m，6H)，3.03-2.95(m，1H)，2.93-2.63(m，3H)，2.55-2.28(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.86-1.49(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 563.4(M+H)⁺，585.4(M+Na)⁺.

实施例26

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例24的方法制备化合物26。使用相应的原料，制备方法同实施例24。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.58-7.46(m，4H)，7.35-7.27(m，5H)，5.86-5.75(m，1H)，5.30-5.23(m，2H)，4.92-4.88(m，1H)，4.44-4.29(m，3H)，3.86-3.65(m，6H)，3.03-2.97(m，1H)，2.93-2.66(m，3H)，2.55-2.28(m，2H)，2.24-2.15(m，2H)，1.86-1.55(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z613.5(M+H)⁺，635.4(M+Na)⁺.

实施例27

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3，4-二氟苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例24的方法制备化合物27。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.52-7.47(t，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.29(m，3H)，7.13-6.94(m，3H)，5.85-5.76(m，1H)，5.27-5.22(m，2H)，4.87-4.84(m，1H)，4.33-4.28(m，3H)，3.85-3.65(m，6H)，3.03-2.99(m，1H)，2.82-2.63(m，3H)，2.55-2.24(m，2H)，2.24-2.15(m，2H)，1.90-1.58(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 581.5(M+H)⁺，603.4(M+Na)⁺.

实施例28

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(2，4-二氟苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例24的方法制备化合物28。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.51-7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41-7.25(m，4H)，6.85-6.73(m，2H)，5.82-5.72(m，1H)，5.30-5.19(m，2H)，4.92-4.89(m，1H)，4.37-4.25(m，3H)，3.86-3.65(m，6H)，3.02-2.98(m，1H)，2.82-2.62(m，3H)，2.54-2.26(m，2H)，2.17-2.09(m，2H)，1.91-1.48(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 581.5(M+H)⁺，603.5(M+Na)⁺.

实施例29

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例24的方法制备化合物29。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.51-7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.40-7.20(m，8H)，5.86-5.77(m，1H)，5.30-5.24(m，2H)，4.96-4.89(q，J＝7.2Hz，1H)，4.77-4.74(d，J＝7.2Hz，1H)，4.34-4.26(m，1H)，3.86-3.65(m，6H)，3.03-2.98(m，1H)，2.82-2.60(m，3H)，2.52-2.26(m，2H)，2.21-2.11(m，2H)，1.92-1.52(m，12H)，1.43-1.41(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 559.5(M+H)⁺，581.5(M+Na)⁺.

实施例30

4-((3-烯丙基-3-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例24的方法制备化合物30。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.72-7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，5.87-5.78(m，1H)，5.30-5.24(m，2H)，5.01-4.97(t，J＝5.7Hz，1H)，4.48-4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35-4.28(m，1H)，3.86-3.65(m，6H)，3.04-2.99(m，1H)，2.82-2.63(m，9H)，2.54-2.23(m，2H)，2.23-2.14(m，2H)，1.93-1.53(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 652.5(M+H)⁺，674.5(M+Na)⁺.

实施例31

4-((3-烯丙基-3-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例24的方法制备化合物31。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.80-7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.27(m，7H)，5.83-5.77(m，1H)，5.30-5.24(m，2H)，5.01-4.97(t，J＝5.7Hz，1H)，4.74-4.72(q，J＝5.4Hz，1H)，4.46-4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，4.33-4.30(m，1H)，3.86-3.66(m，6H)，3.04-2.99(m，1H)，2.82-2.66(m，3H)，2.64-2.62(d，J＝5.7Hz，3H)，2.53-2.24(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，1.86-1.53(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 638.5(M+H)⁺，660.5(M+Na)⁺.

实施例32

4-硝基苄基-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基(环丙基甲基)氨基甲酸酯

步骤A

环戊基((3R，S)-4-((4-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮

根据流程5的合成路线，1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-酮(1.0g，2.7mmol)、醋酸(1.0g，2.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g，4.05mmol)、环丙基甲胺(0.26ml，2.97mmol)的干燥THF(8ml)溶液室温下搅拌过夜。反应停止后，用EA稀释，再分别用氢氧化钠溶液洗、碳酸氢钠溶液洗、饱和食盐水洗。有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩，得胺类化合物粗品，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤B

4-硝基苯基-1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基(环丙烷甲基)氨基甲酸酯

冰浴中，将4-硝基苄基氯甲酸酯(0.129g，0.60mmol)的DCM(2ml)溶液缓慢滴加步骤A所得的胺(0.2g，0.54mmol)和三乙胺(0.23mL，1.62mmol)的DCM(4ml)溶液中。室温下搅拌过夜，反应液用DCM提取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至2∶98梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.25g，77％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.24-8.21(d，J＝7.5Hz，2H)，7.52-7.27(m，7H)，5.23(s，2H)，3.87-3.66(m，5H)，3.10-2.83(m，3H)，2.83-2.65(m，3H)，2.65-2.44(m，2H)，2.20-2.09(m，2H)，1.86-1.54(m，12H)，0.95-0.94(m，1H)，0.54-0.48(m，2H)，0.24(m，2H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 605.5(M+H)⁺，627.5(M+Na)⁺.

实施例33

N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-甲磺酰基)苯基)-N-苯乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例32步骤A与实施例4的方法制备化合物33。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.82-7.80(d，J＝7.5Hz，2H)，7.48-7.23(m，10H)，7.03-7.00(m，2H)，4.61-4.53(m，1H)，3.81-3.48(m，4H)，3.37(s，2H)，3.03-2.95(m，4H)，2.78-2.48(m，3H)，2.48-2.23(m，2H)，2.17-2.09(m，2H)，1.81-1.40(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 644.4(M+H)⁺，666.4(M+Na)⁺.

实施例34

N-苄基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例33的方法制备化合物34。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.86-7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50-7.20(m，12H)，4.62-4.52(m，3H)，3.90-3.59(m，6H)，3.03(s，3H)，2.99-2.85(m，1H)，2.79-2.47(m，3H)，2.44-2.38(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)，1.82-1.49(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 658.4(M+H)⁺，680.4(M+Na)⁺.

实施例35

3-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮

步骤A

环戊基(3R，4S)-4-((4-(3，3-二乙氧基丙氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮

根据流程6的合成路线，1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-酮(1.0g，2.7mmol)、醋酸(0.16ml，2.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g，4.05mmol)、3，3-二乙氧基丙基-1-胺(0.48ml，2.97mmol)的干燥THF(8ml)溶液室温下搅拌过夜。反应液用EA稀释，再分别用氢氧化钠溶液洗、碳酸氢钠溶液洗、饱和食盐水洗。有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩，得胺类化合物粗品，无需进一步纯化，下一步备用。MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 502.5(M+H)+，524.5(M+Na)+.

步骤B

1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3，3-二乙氧基丙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

所用原料为步骤A所得粗品，制备方法同实施例24。所得粗品，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤C

在步骤B所得中间体粗品(0.065g，0.09mmol)的DCM(20mL)溶液加入对甲苯磺酸(0.032g)。反应加热回流3d，反应中所生成的乙醇用分子筛出去。反应停止后，饱和NaHCO₃溶液洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至3∶97梯度洗脱)得白色粉末(0.045g，70％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.61-7.20(m，10H)，5.75-5.73(m，0.5H)，5.26-5.18(m，0.5H)，4.92-4.82(m，0.5H)，4.50-4.31(m，1.5H)，3.89-3.59(m，6H)，3.17-2.93(m，2H)，2.90-2.62(m，4H)，2.54-2.37(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.96-1.56(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 611.5(M+H)⁺，630.7(M+Na)⁺.

实施例36

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(呋喃2-羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基)苄基)脲

步骤A

(3R，4S)-叔丁基-3-羟基-4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基-3-苯基吡咯烷-1-叔丁氧羰基

根据流程7的合成路线，冰浴中，将二碳酸二叔丁酯(8.7g，39.8mmol)的DCM(20ml)溶液缓慢滴加到DMAP(0.44g，3.62mmol)、三乙胺(10ml，72.4mmol)和1-(((3R，4R)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇(10.0g，36.2mmol)的DCM(100ml)溶液中，30min滴加完毕。氮气保护下搅拌过夜，反应液用DCM提取两次，有机相合并，10％盐酸洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤浓缩，得粗品，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤B

(3R，4S)-叔丁基-3-羟基-4-((4-氧代哌啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯烷-1-叔丁氧羰基

在-78℃中，将草酰氯(2.0ml，22.5mmol)的DCM(10ml)溶液缓慢滴加到二甲亚砜(3.7ml，51.9mmol)的DCM(10ml)溶液中。搅拌30min后，将步骤A所得醇(6.5g，17.3mmol)的DCM(60ml)溶液缓慢滴加到反应液中。搅拌30min后，加入三乙胺。继续搅拌5min，反应放置至室温。反应液用DCM提取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶1至纯EA梯度洗脱)得黄色泡沫(5.0g，78％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.52-7.50(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40-7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30-7.26(m，1H)，3.78-3.48(m，4H)，2.77-2.29(m，11H)，1.49(s，9H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z375.3(M+H)⁺，407.3(M+MeOH+H)⁺.

步骤C

(3R，4S)-叔丁基-4-((4-(烯丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-叔丁氧羰基

步骤B所得的酮(3.0g，8.0mmol)、醋酸(0.46mL，8.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12.0mmol)和烯丙基胺(0.66ml，8.8mmol)溶于50ml干燥THF溶液中，室温下搅拌过夜。反应液用EA提取，分别用氢氧化钠溶液洗、碳酸氢钠溶液洗、饱和食盐水洗。有机相无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩，得胺类化合物粗品，无需进一步纯化，下一步备用。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.50-7.47(d，J＝7.5Hz，2H)，7.33-7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.19(m，1H)，5.95-5.81(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，3.77-3.67(m，4H)，3.25-3.23(d，J＝5.7Hz，2H)，2.92-2.88(m，1H)，2.74-2.51(m，2H)，2.51-2.34(m，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.94-1.53(m，4H)，1.48(m，9H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 416.4(M+H)⁺.

步骤D

(3R，4S)-叔丁基-4-((4-(1-烯丙基-3-(4-三氟甲基)苄基)脲基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-叔丁氧羰基

室温下，将三光气(0.234g，0.788mmol)的DCM(5ml)缓慢滴加到4-(三氟甲基)苄胺盐酸盐(0.45g，2.13mmol)和DiPEA(0.76ml，4.25mmol)的DCM(5ml)溶液中，30min滴加完毕。室温下搅拌5min后，将步骤C所得胺(0.8g，1.93mmol)和DiPEA(0.40ml，2.13mmol)的DCM(5ml)溶液缓慢滴加到反应液中，15min滴加完毕。室温下搅拌30min后，反应液用DCM萃取两次。有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至3∶97梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.83g，70％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.58-7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.51-7.48(d，J＝7.5Hz，2H)，7.42-7.25(m，5H)，5.85-5.75(m，1H)，5.28-5.15(m，2H)，4.92-4.88(m，1H)，4.52-4.23(m，3H)，3.82-3.48(m，6H)，3.08-2.62(m，3H)，2.52-2.00(m，4H)，1.79-1.55(m，4H)，1.49(m，9H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 617.4(M+H)⁺，639.4(M+Na)⁺.

步骤E

1-烯丙基-1-(1-(((3R，4R)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

室温下，将步骤D所得中间体(0.6g，0.97mmol)的DCM(10ml)溶液缓慢加到TFA(0.75ml，9.7mmol)中。氮气保护下搅拌4h，反应液用DCM提取萃取，分别用2N氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。所得粗品，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤F

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(呋喃-2-羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

冰浴中，将DiPEA(0.05ml，0.3mmol)缓慢滴加到步骤E所得的胺(0.05g，0.10mmol)、2-呋喃羧酸(0.013g，0.12mmol)、EDCI(0.029g，0.15mmol)和HOBt(0.020g，0.15mmol)的DCM(2ml)溶液中。室温搅拌过夜，反应液加DCM提两次。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至3∶97梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.050g，82％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.58-7.52(m，4H)，7.46-7.27(m，6H)，7.14-7.08(m，1H)，6.52-6.47(m，1H)，5.87-5.75(m，1H)，5.29-5.23(m，2H)，4.92(m，1H)，4.45-4.28(m，3H)，4.20-3.88(m，4H)，3.76(s，2H)，3.06-2.98(m，1H)，2.77-2.60(m，2H)，2.58-2.45(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，1.80-1.52(m，4H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 611.5(M+H)⁺，633.5(M+Na)⁺

实施例37

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物37。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.58-7.42(m，4H)，7.40-7.28(m，5H)，5.82-5.75(m，1H)，5.30-5.23(m，2H)，4.89-4.86(m，1H)，4.44-4.28(m，3H)，3.88-3.66(m，6H)，3.03-2.98(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.47-2.28(m，3H)，2.24-2.13(m，4H)，1.95-1.52(m，10H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 663.5(M+H)⁺，685.5(M+Na)⁺.

实施例38

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-((S)-四氢呋喃-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物38。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.58-7.46(m，4H)，7.41-7.25(m，5H)，5.87-5.75(m，1H)，5.30-5.23(m，2H)，4.91-4.88(m，1H)，4.60-4.28(m，4H)，4.03-3.69(m，8H)，3.03-2.94(m，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.54-2.39(m，2H)，2.30-1.55(m，10H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z615.4(M+H)⁺，637.4(M+Na)⁺.

实施例39

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物39。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.58-7.48(m，4H)，7.41-7.27(m，5H)，5.86-5.75(m，1H)，5.28-5.23(m，2H)，4.93-4.89(m，1H)，4.61-4.28(m，4H)，4.02-3.67(m，8H)，3.02-2.95(m，1H)，2.77-2.60(m，2H)，2.58-2.40(m，2H)，2.30-1.55(m，10H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z615.4(M+H)⁺，637.4(M+Na)⁺.

实施例40

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-(1H-吡咯-1-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

根据流程8的合成路线，冰浴中，将1H-吡咯-1-酰氯(0.17g，0.128mmol)的DCM(1ml)溶液缓慢滴加到实施例36步骤E所得胺(0.06g，0.116mmol)的DCM(100ml)溶液中。氮气保护下搅拌过夜，反应液用DCM提取两次。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至3∶97梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.044g，62％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.73-9.66(m，1H)，7.58-7.48(m，4H)，7.41-7.27(m，5H)，6.94(s，1H)，6.63-6.56(m，1H)，6.29-6.24(m，1H)，5.86-5.75(m，1H)，5.29-5.23(m，2H)，4.93-4.89(m，1H)，4.45-4.28(m，3H)，4.11-3.75(m，4H)，3.71(s，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.82-2.66(m，2H)，2.56-2.44(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.82-1.52(m，4H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 610.5(M+H)⁺，632.4(M+Na)⁺.

实施例41

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例40的方法制备化合物41。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.58-7.49(m，4H)，7.40-7.25(m，5H)，5.86-5.75(m，1H)，5.29-5.23(m，2H)，4.92-4.88(m，1H)，4.45-4.29(m，3H)，3.77-3.57(m，6H)，3.39-3.33(m，4H)，3.03-2.99(m，1H)，2.80-2.66(m，2H)，2.51-2.39(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.85-1.53(m，8H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 614.6(M+H)⁺，636.5(M+Na)⁺.

实施例42

4-硝基苄基烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

步骤A

1-乙基-4-甲基-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲烯丁二酸

根据流程9的合成路线，室温下，将丙烯酸甲酯(123ml，1369mmol)，乙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代醋酸(142g，684mmol)和DABCO(23g，205mmol)的混合溶液搅拌10d。反应液用600ml的乙醚提取，盐酸(2M，600ml)洗，水(600ml)洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得粗品(150g，75％)，无需进一步纯化，下一步备用。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.55-7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，6.37(s，1H)，5.42(s，1H)，4.32-4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，1.31-1.26(q，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 317.1(M+Na)⁺，349.2(M+MeOH+Na)⁺.

步骤B

(R)-1-乙基-4-甲基-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-((1-苯乙基氨基)甲基)丁二酸

将步骤A所得的烯(49.0g，166mmol)和(R)-1-苯乙胺(23ml，183mmol)的甲醇(200ml)室温下搅拌过夜。反应液浓缩得黄色油状物，无需进一步纯化，下一步备用。MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 416.3(M+H)⁺，438.2(M+Na)⁺.

步骤C

(3R，4R)-甲基-4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-羧化物

步骤B所得胺的粗品(67g，161mmol)溶于二氧六环(180ml)和TFA(4.1ml)中，加热回流24h。反应溶剂减压蒸馏后用EA提取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶4至2∶3梯度洗脱)得白色泡沫状物(2.11g，两步产率为22％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.43-7.33(m，5H)，7.00-6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.73-6.68(d，J＝9.0Hz，2H)，5.64-5.57(q，J＝7.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.58-3.46(m，2H)，3.39(s，3H)，3.37-3.27(m，1H)，1.66-1.64(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 370.2(M+H)⁺，392.2(M+Na)⁺，424.3(M+MeOH+Na)⁺.

步骤D

(3S，R)-4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-羧酸

步骤C所得的酯(5.0g，13.5mmol)的甲醇(25ml)溶液和2N氢氧化钠溶液(15ml，30mmol)室温下搅拌6h。反应液浓缩后，用3N盐酸中和。EA提取，有机相水洗，饱和食盐水洗。无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得白色粉末(4.0g，83％)，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤E

1-((3S，4R)-4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-酮

冰浴中，将DCC(2.58g，12.5mmol)的干燥THF(10ml)溶液缓慢滴加到步骤E所得酸(3.70g，10.4mmol)和HOSu(1.44g，12.5mmol)的干燥THF(50ml)溶液中。氮气保护下，搅拌过夜，反应液过滤，THF洗。0℃下，加入三乙胺(1.4ml，31.2mmol)和哌啶-4-酮盐酸盐(1.55g，11.4mmol)，反应液室温下搅拌24h。EA萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶2至2∶1梯度洗脱)得白色泡沫状物(3.27g，72％).¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.39-7.33(m，5H)，7.19-7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85-6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，5.58-5.56(q，J＝6.9Hz，1H)，4.33-4.28(m，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.78(s，3H)，3.72-3.67(m，1H)，3.52-3.42(m，3H)，3.06-3.00(dd，J＝9.9Hz，J＝7.2，Hz 1H)，2.63-2.28(m，4H)，1.75-1.72(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 459.3(M+Na)⁺，491.3(M+MeOH+Na)⁺.

步骤F

1-(((3S，4R)-4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇

冰浴下，将LAH(1.0g，27.5mmol)分次加入到步骤E所得酮(2.0g，4.6mmol)的干燥THF(50ml)溶液中。加热回流24h后，分别加入1ml水，1ml 15％氢氧化钠溶液和1ml水萃灭反应。过滤，滤液浓缩得黄色油状物，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤G

1-(((3R，4R)-4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇

步骤F所得醇(1.9g，4.60mmol)的甲醇(50ml)溶液在氢氧化钯/碳(0.38g)，3.0Mp氢气的作用下，于50℃反应6h，催化加氢。反应液过滤浓缩得黄白色油状物，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤H

环戊基((3R，4S)-3-羟基-4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

冰浴中，将环戊酰氯(0.76g，5.70mmol)的干燥DCM(5ml)溶液缓慢滴加到步骤G所得胺(4.60mmol)和三乙胺(2.0ml，14.4mmol)的干燥DCM(20ml)溶液中。氮气保护下搅拌过夜，反应液用DCM萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。PE/EA重结晶得白色晶体(1.11g，三步产率60％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.43-7.37(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，3.82-3.61(m，8H)，2.80-2.05(m，8H)，1.88-1.50(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 403.2(M+H)⁺，425.3(M+Na)⁺.

步骤I

1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-酮

-78℃下，将草酰氯(0.26ml，3.0mmol)的DCM(5ml)溶液缓慢滴加到二甲亚砜(0.49ml，6.9mmol)的DCM(5ml)溶液中。搅拌30min后，加入步骤H所得醇(0.92g，2.3mmol)的DCM(20ml)溶液。反应继续搅拌30min后，继续加入三乙胺(0.96ml，6.9mmol)。搅拌5min后，放置至室温。DCM提取两次后，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶1至纯EA梯度洗脱)得黄白色泡沫状物(0.672g，73％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.38-7.35(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.87-6.81(m，2H)，3.78-3.68(m，7H)，2.74-2.32(m，12H)，1.83-1.45(m，8H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 401.2(M+H)⁺，423.2(M+Na)⁺，433.3(M+MeOH+H)⁺

步骤J

((3R，4S)-4-((4-(烯丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮

步骤I所得酮(0.052g，0.13mmol)，醋酸(0.075ml，0.13mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.041g，0.195mmol)，烯丙基胺(0.011ml，0.143mmol)溶于干燥THF(5ml)中，室温下搅拌过夜。反应液用EA提取，有机相分别用氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得胺粗品。无需进一步纯化，下一步备用。

步骤K

4-硝基苄基烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

冰浴下，将4-硝基苄基氯甲酸酯(0.034g，0.16mmol)的DCM(1ml)溶液缓慢滴加到步骤J所得胺(0.057g，0.13mmol)和三乙胺(0.54ml，0.39mmol)的DCM(2ml)溶液中。室温下搅拌过夜，反应液用DCM提取两次。有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(甲醇∶DCM＝1∶99至3∶97梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.060g，75％).¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.51-7.25(m，6H)，6.93-6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，5.88-5.74(m，1H)，5.22-5.09(m，4H)，4.11-3.55(m，10H)，3.02-2.97(m，1H)，2.85-2.66(m，3H)，2.65-2.39(m，2H)，2.22-2.03(m，2H)，1.92-1.49(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 621.5(M+H)⁺，643.5(M+Na)⁺.

实施例43

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例42与实施例24的方法制备化合物43。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.57-7.23(m，7H)，7.08-7.01(m，5H)，5.85-5.75(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，4.92-4.89(m，1H)，4.43-4.28(m，3H)，3.85-3.62(m，6H)，3.06-2.92(m，1H)，2.83-2.56(m，3H)，2.53-2.32(m，2H)，2.27-2.03(m，2H)，1.92-1.44(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 631.5(M+H)⁺，653.5(M+Na)⁺.

实施例44

N-烯丙基N-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷3-基)苯基)哌啶-4-基)2-(4-(N，N-二甲氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例42与实施例4的方法制备化合物44。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.73-7.61(m，2H)，7.53-7.27(m，4H)，7.10-7.02(m，2H)，5.90-5.79(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.52-4.49(m，1H)，3.88-3.63(m，8H)，3.06-2.93(m，1H)，2.83-2.62(m，9H)，2.54-2.35(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.88-1.49(m，12H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 655.5(M+H)⁺，677.5(M+Na)⁺.

实施例45

4-硝基苄基烯丙基(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯

步骤A

(3R，4R)-4-(羟甲基)-3-苯基-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-醇

根据流程10的合成路线，冰浴中，将LAH(1.4g，36.9mmol)分次加入到(3S，4R)-4-羟基-5-氧代-4-苯基-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-羧酸(4.0g，12.3mmol)的干燥THF(40ml)溶液中，加热回流4h，反应用1ml水，1ml15％氢氧化钠溶液和1ml水萃灭。过滤，滤液浓缩，得黄色油状物，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤B

(3R，4R)-4-(羟甲基)-3-苯基吡咯烷-3-醇

步骤A所得醇(3.65g，12.3mmol)的甲醇(30ml)溶液在氢氧化钯/碳(0.73g)，5.0Mp氢气的作用下，于50℃反应6h，催化加氢。反应液过滤浓缩得黄白色油状物，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤C

环戊基((3R，4R)-3-羟基-4-(羟甲基)-3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮

冰浴中，将环戊烷酰氯(1.7ml，13.8mmol)的干燥DCM(5ml)溶液缓慢滴加到步骤B所得胺(2.22g，11.5mmol)和三乙胺(4.8ml，34.5mmol)的干燥DCM(30ml)溶液中。氮气保护下搅拌过夜，反应液用DCM提取。有机相用饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。PE/EA重结晶得白色晶体(2.0g，三步产率为61％)。¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.57-7.51(m，2H)，7.38-7.23(m，3H)，5.44-5.40(d，J＝13.5Hz，2H)，4.98-4.45(m，1H)，3.95-3.41(m，5H)，2.93-2.88(m，0.5H)，2.76-2.62(m，0.5H)，2.60-2.54(m，1H)，1.78-1.47(m，8H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 290.2(M+H)⁺，312.2(M+Na)⁺.

步骤D

((3R，4R)-4-((叔丁基二甲硅烷氧基)-3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮

将步骤C所得的醇(0.5g，1.73mmol)溶于DMF(6ml)中，加入到TBDMSCl(0.286g，1.9mmol)和咪唑(0.294g，4.325mmol)中，室温下，搅拌18h。反应完成后，加水稀释，EA提取，有机相水洗，干燥过滤浓缩，得黄白色泡沫状物(0.65g，92％)，无需进一步纯化，下一步备用。

步骤E

((3R，4R)-4-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)-3-甲氧基-3-苯基吡唑烷-1-基)(环戊基)甲酮

将步骤D所得醇(0.2g，0.5mmo1)的干燥THF(5ml)溶液冷却到0℃，缓慢滴加到氢化钠(60％分散于石蜡油中，0.060g，1.5mmo1)和碘甲烷(0.093m1，1.5mmo1)中。氩气保护下搅拌过夜。反应液中加乙醚稀释，氯化铵饱和溶液洗，水洗。有机相合并，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析得无色油状物(0.15g，72％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.38-7.26(m，5H)，4.10-3.95(m，2H)，3.82-3.59(m，4H)，3.10(s，0.5H)，3.14(s，2.5H)，2.86-2.77(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，1.90-1.47(m，8H)，0.83(s，9H)，-0.01(s，6H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 418.3(M+H)⁺，440.4(M+Na)⁺

步骤F

环戊基((3R，4R)-4-(羟甲基)-3-甲氧基-3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮

氟化四丁铵(0.5mL，0.5mmol，1N分散于THF中，加入到步骤E所得产物(0.14g，0.335mmo1)的THF(2m1)溶液中，室温下避光搅拌过夜。硅藻土过滤，硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1)得白色结晶(0.095g，98％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.45-7.27(m，5H)，4.21-4.00(m，2H)，3.85-3.54(m，4H)，3.20(s，0.5H)，3.17(s，2.5H)，3.10-3.06(m，0.75H)，3.01-2.87(m，0.25H)，2.85-2.79(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，1.96-1.58(m，8H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 304.2(M+H)⁺，326.2(M+Na)⁺.

步骤G

(3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-甲氧基-4-苯基吡咯烷-3-甲醛

-78℃下，将草酰氯(0.03m1，0.343mmo1)的DCM(2m1)溶液缓慢滴加到二甲亚砜(0.056ml，0.792mmo1)的DCM(1ml)溶液中。搅拌30min后，加入步骤F所得醇(0.080g，0.264mmol)的DCM(3ml)溶液。继续搅拌30min后，再加入三乙胺(0.11ml，0.792mmol)。反应搅拌5min，放置至室温。反应液用DCM萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得黄色粉末，无需进一步纯化，下一步备用。MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 302.2(M+H)⁺，324.2(M+Na)⁺，356.2(M+MeOH+Na)⁺.

步骤H

叔丁基-4-(烯丙基氨基)哌啶1-叔丁氧羰基

N-Boc哌啶-4-酮(5.0g，25.1mmol)、醋酸(1.4ml，25.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(8.0g，37.65mmol)和烯丙基胺(2.1ml，27.6mmol)溶于THF(50ml)，室温搅拌过夜。EA稀释，分别用氢氧化钠、碳酸氢钠、饱和食盐水洗。有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得胺的粗品，无需进一步纯化，下一步备用。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ5.97-5.84(m，1H)，5.22-5.07(m，2H)，4.05-4.03(m，2H)，3.30-3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.68-2.61(m，1H)，1.87-1.83(m，2H)，1.50-1.31(m，11H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 241.2(M+H)⁺.

步骤I

叔丁基-4-(烯丙基((4-硝基苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1-叔丁氧羰基

冰浴中，将4-硝基苄基氯甲酸酯(0.65g，3.0mmol)的DCM(2ml)溶液缓慢滴加到步骤H所得胺(0.60g，2.5mmol)和三乙胺(1.04ml，7.5mmol)的DCM(8ml)溶液中。室温下搅拌过夜，反应液用DCM提取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(PE∶EA＝9∶1至4∶1梯度洗脱)得无色油状物(0.90g，86％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.23-8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，5.85-5.74(m，1H)，5.24-5.19(m，4H)，4.17-4.09(m，3H)，3.84(br，2H)，2.73-2.69(m，2H)，1.73-1.51(m，4H)，1.46(s，9H).

步骤J

4-硝基苄基烯丙基(哌啶-4-基)氨基甲酸酯

室温下，将三氟乙酸(0.71ml，9.55mmol)加入到步骤I所得Boc保护胺(0.8g，1.91mmol)的DCM(10ml)溶液中。氮气保护下搅拌2h，减压蒸馏出去多余溶剂，加入DCM稀释，分别用2N的氢氧化钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。无需进一步纯化，下一步备用。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.23-8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，5.86-5.75(m，1H)，5.23-5.10(m，4H)，4.13-3.87(m，3H)，2.79-2.67(m，4H)，1.73(br，4H).

步骤K

将步骤J所得哌啶中间体(0.106g，0.332mmol)溶于DCM(5ml)中，于步骤G所得醛(0.100g，0.332mmol)搅拌30min后，冰浴冷却至0℃，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.106g，0.498mmol)，反应继续在室温下搅拌12h。反应液用EA萃取，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1至纯EA梯度洗脱)得白色泡沫状物(0.12g，60％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.22-8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.23(m，7H)，5.83-5.73(m，1H)，5.20-5.09(m，4H)，4.65-4.58(m，0.5H)，4.50-4.44(m，0.5H)，4.27-3.49(m，7H)，3.19(s，0.5H)，3.16(s，2.5H)，2.98-2.62(m，4H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.28(m，2H)，1.90-1.59(m，12H).MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 605.7(M+H)⁺，627.7(M+Na)⁺.

实施例46

内-N-烯丙基-N-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例42与实施例4的方法制备化合物46。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.83-7.60(m，3H)，7.47-7.27(m，4H)，7.07-6.95(m，1H)，6.51-6.46(s，J＝5.1Hz，1H)，5.86-5.74(m，1H)，5.32-5.03(m，2H)，4.13-3.52(m，9H)，3.26-2.58(m，7H)，2.43-2.25(m，4H)，2.01-2.11(m，14H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 667.4(M+H)⁺，689.4(M+Na)⁺.

实施例47

外-N-烯丙基-N-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例42与实施例4的方法制备化合物47。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.85-7.68(m，2H)，7.53-7.22(m，5H)，7.03-6.95(m，1H)，5.94-5.84(m，1H)，5.34-5.08(m，2H)，4.90-4.83(m，1H)，4.74-4.58(m，1H)，3.91-3.71(m，8H)，3.25-3.18(m，1H)，3.03-2.99(m，1H)，2.87-2.58(m，5H)，2.40-2.29(m，2H)，2.00-1.47(m，16H)；MS(ESI，Pos.1.5kV)m/z 667.4(M+H)⁺，689.3(M+Na)⁺.

实施例48

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物48。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.78-9.70(m，2H)，7.58-7.27(m，9H)，6.98-6.95(m，1H)，6.68-6.56(m，1H)，6.30-6.24(m，1H)，5.86-5.77(m，1H)，5.29-5.20(m，2H)，4.94-4.80(m，1H)，4.45-4.20(m，3H)，4.03-3.76(m，6H)，3.30-2.96(m，1H)，2.88-2.63(m，2H)，2.56-2.34(m，2H)，2.31-2.10(m，2H)，1.99-1.49(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ160.6，158.1，143.7，135.3，128.5，127.5，125.4，125.2，121.2，116.6，112.4，110.0，82.5，62.3，55.0，54.0，51.3，48.7，45.3，44.5，43.7，30.1，29.6；ESI-MS m/z 632.3(M+Na)⁺；HRMS calcd.for C₃₃H₃₉F₃N₅O₃(M+H)⁺requires 610.2998，found 610.3000.

实施例49

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环丙烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物49。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64-7.27(m，9H)，5.86-5.74(m，1H)，5.35-5.16(m，2H)，4.91-4.85(m，1H)，4.54-4.17(m，4H)，3.95-3.64(m，5H)，3.03-2.96(m，1H)，2.82-2.63(m，2H)，2.52-2.33(m，3H)，2.27-2.04(m，2H)，1.86-1.38(m，8H)，1.06-1.01(m，2H)，0.85-0.76(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ172.7，158.3，144.0，143.6，135.6，128.7，127.6，125.4，124.8，123.0，117.0，82.5，61.6，60.4，55.6，55.2，54.4，51.5，49.2，46.5，44.6，30.3，29.9，12.6，7.8；ESI-MS m/z 585.3(M+H)⁺；HRMS calcd.forC₃₂H₄₀F₃N₄O₃(M+H)⁺requires 585.3049，found 585.3047.

实施例50

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环丁烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物50。[α]_D ²⁵＝+2.2，(c0.50，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64-7.27(m，9H)，5.86-5.74(m，1H)，5.35-5.16(m，2H)，4.91-4.85(m，1H)，4.54-4.17(m，4H)，3.95-3.64(m，5H)，3.03-2.96(m，1H)，2.82-2.63(m，2H)，2.52-2.33(m，3H)，2.27-2.04(m，2H)，1.86-1.38(m，8H)，1.06-1.01(m，2H)，0.85-0.76(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.6，158.0，143.8，143.3，135.3，129.1，128.3，127.6，127.3，125.3，124.5，116.7，82.2，60.6，59.8，55.7，54.9，54.3，52.0，51.2，48.2，47.5，46.2，44.3，38.0，30.1，29.9，24.5，17.9；ESI-MS m/z 621.3(M+Na)⁺；HRMS calcd.for C₃₃H₄₂F₃N₄O₃(M+H)⁺requires 599.3212，found 599.3204.

实施例51

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环丙烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物51。[α]_D ²⁵＝+5.1，(c0.51，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81-7.70(m，2H)，7.54-7.27(m，7H)，5.90-5.75(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.95-4.71(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，3.95-3.52(m，8H)，3.04-2.96(m，1H)，2.81-2.63(m，6H)，2.56-2.43(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.03-1.46(m，4H)，1.10-0.95(m，2H)，0.83-0.75(m，2H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ172.6，170.7，143.0，140.3，139.0，137.4，136.6，134.7，133.4，129.8，128.4，125.2，116.7，82.2，61.3，60.2，55.1，54.0，51.0，47.8，46.3，45.3，44.4，40.3，30.2，29.3，12.3，7.5；ESI-MS m/z595.2(M+H)⁺；HRMS calcd.forC₃₂H₄₃N₄O₅S(M+H)⁺requires 595.2956，found 595.2949.

实施例52

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(环丁烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物52。[α]_D ²⁵＝+9.3，(c0.69，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.96-7.71(m，2H)，7.49-7.27(m，7H)，5.90-5.80(m，1H)，5.32-4.96(m，3H)，4.50-4.48(m，1H)，3.87-3.51(m，8H)，3.28-3.10(m，1H)，3.03-2.91(m，1H)，2.80-2.56(m，5H)，2.50-2.29(m，4H)，2.19-2.10(m，4H)，1.99-1.84(m，4H)，1.77-1.57(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.6，170.6，143.0，140.1，138.9，137.3，136.5，134.4，133.2，129.7，129.0，128.3，127.3，125.0，116.6，82.0，60.5，59.8，55.2，54.8，53.8，52.6，51.0，47.8，46.1，45.3，44.1，40.3，37.9，30.2，29.5，24.5，17.9，7.7；ESI-MS m/z 609.3(M+H)⁺；HRMScalcd.for C₃₃H₄₅N₄O₅S(M+H)⁺requires 609.3119，found 609.3105.

实施例53

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(2-环丙烷乙酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物53。[α]_D ²⁵＝+7.8，(c0.70，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81-7.70(m，2H)，7.51-7.27(m，7H)，5.90-5.81(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.64-4.44(m，2H)，3.87-3.61(m，8H)，3.04-2.91(m，1H)，2.80-2.58(m，5H)，2.52-2.39(m，2H)，2.28-2.06(m，4H)，1.79-1.53(m，4H)，1.15-1.07(m，1H)，0.60-0.53(m，2H)，0.19-0.13(m，2H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ171.8，170.6，143.0，140.4，137.3，136.7，134.7，133.6，129.8，128.5，127.9，125.6，116.8，82.4，61.6，55.6.55.2，51.0，47.4，46.3，45.3，44.4，40.2，39.6，29.9，29.3，6.8，4.5，1.0；ESI-MS m/z 609.1(M+H)⁺；HRMS calcd.forC₃₃H₄₅N₄O₅S(M+H)⁺requires 609.3115，found 609.3105.

实施例54

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-4-羟基-1-异丁酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物54。[α]_D2⁵＝+15.2，(c0.40，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81-7.70(m，2H)，7.51-7.27(m，7H)，5.90-5.80(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.87-4.70(m，1H)，4.55-4.44(m，1H)，3.88-3.66(m，8H)，3.04-2.95(m，1H)，2.77-2.40(m，5H)，2.26-2.06(m，2H)，1.73-1.58(m，4H)，1.18-1.12(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.4，170.9，143.3，140.6，137.7，136.9，134.9，133.7，129.8，128.6，127.6，125.4，116.9，82.5，61.5，55.9.55.3，54.3，53.0，51.3，48.0，46.2，45.6，44.5，40.4，32.2，29.6，19.3；ESI-MS m/z597.2(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₂H₄₅N₄O₅S(M+H)⁺requires 597.3116，found597.3105.

实施例55

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-特戊酰吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物55。[α]_D ²⁵＝+7.6，(c0.60，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.20(m，7H)，5.83-5.74(m，1H)，5.26-5.03(m，2H)，4.75-4.58(m，1H)，4.49-4.37(m，1H)，3.80-3.65(m，8H)，2.99-2.88(m，1H)，2.70-2.57(m，5H)，2.53-2.30(m，2H)，2.29-2.03(m，2H)，1.58-1.57(m，4H)，1.20(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.8，170.6，143.2，140.1，138.9，137.3，136.4，134.6，133.2，129.6，128.3，127.2，125.0，116.5，82.0，62.0，55.3，54.9，53.7，51.0，49.9，45.2，44.0，42.5，40.2，38.7，29.4，28.3，27.3；ESI-MS m/z 611.1(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₃H₄₇N₄O₅S(M+H)⁺requires 611.3277，found 611.3262.

实施例56

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物56。[α]_D ²⁵＝+4.4，(c0.50，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.85-9.75(m，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.53-7.27(m，7H)，6.95(m，1H)，6.63-6.55(m，1H)，6.29-6.23(m，1H)，5.90-5.81(m，1H)，5.32-5.08(m，2H)，4.95-4.89(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.11-3.72(m，8H)，3.05-2.95(m，1H)，2.82-2.47(m，7H)，2.43-2.09(m，2H)，1.67-1.60(m，4H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ170.8，160.8，143.0，140.3，139.0，137.4，136.6，134.7，133.4，129.8，128.5，127.8，125.5，121.5，116.7，112.6，109.9，82.5，67.9，62.5，61.0，55.6，54.8，53.9，51.1，49.0，46.5，45.4，43.8，40.4，30.7，29.2；ESI-MS m/z 620.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₃H₄₂N₅O₅S(M+H)⁺requires 620.2913，found 620.2901.

实施例57

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物57。[α]_D ²⁵＝+24.3，(c0.35，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81-7.70(m，2H)，7.52-7.27(m，7H)，5.91-5.78(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.69-4.47(m，3H)，4.03-3.72(m，10H)，3.03-2.96(m，1H)，2.77-2.63(m，5H)，2.53-2.30(m，2H)，2.24-1.90(m，6H)，1.89-1.40(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.1，170.7，142.6，140.3，137.3，136.6，134.7，133.5，129.8，128.5，127.4，125.2，116.8，82.4，69.3，61.1，55.2.54.8，54.2，51.0，47.8，46.4，45.3，44.1，40.4，29.6，29.3，28.7，25.7；ESI-MS m/z 625.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₃H₄₅N₄O₆S(M+H)⁺requires 625.3060，found 625.3054.

实施例58

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-((S)-四氢呋喃-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物58。[α]_D ²⁵＝-1.8，(c0.39，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81-7.70(m，2H)，7.47-7.27(m，7H)，5.91-5.75(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.60-4.42(m，3H)，4.03-3.72(m，10H)，3.03-2.92(m，1H)，2.75-2.64(m，5H)，2.52-2.30(m，2H)，2.17-1.90(m，6H)，1.91-1.39(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.1，170.6，143.0，140.3，137.3，136.5，134.6，133.4，129.8，128.4，127.4，125.1，116.7，82.2，69.1，60.6，55.2.54.9，54.1，51.0，48.1，46.5，45.3，43.6，40.3，29.6，29.3，28.8，25.6；ESI-MS m/z 625.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₃H₄₅N₄0₆S(M+H)⁺requires 625.3071，found 625.3054.

实施例59

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-4-羟基-4-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物59。[α]_D ²⁵＝+11.3，(c0.68，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81-7.70(m，2H)，7.52-7.27(m，7H)，5.90-5.81(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.78-4.66(m，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.07-4.04(m，2H)，3.99-3.65(m，8H)，3.51-3.34(m，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.68-2.42(m，8H)，2.27-2.11(m，2H)，2.03-1.87(m，4H)，1.68-1.60(m，4H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ173.2，170.6，142.5，140.1，138.9，137.3，136.4，134.5，133.3，129.7，128.4，127.2，125.0，116.6，82.1，67.0，61.2，54.9，54.0，50.9，47.6，46.3，45.3，44.0，40.2，39.4，29.5，29.1，28.3；ESI-MS m/z 639.1(M+H)⁺；HRMS calcd.forC₃₄H₄₇N₄O₆S(M+H)⁺requires 639.3225，found 639.3211.

实施例60

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环己烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物60。[α]_D ²⁵＝+10.3，(c0.55，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81-7.70(m，2H)，7.52-7.27(m，7H)，5.90-5.81(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.70-4.59(m，1H)，4.55-4.46(m，1H)，3.87-3.55(m，8H)，3.03-2.94(m，1H)，2.79-2.33(m，7H)，2.23-2.09(m，5H)，1.89-1.53(m，10H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.3，170.7，142.6，140.3，137.3，136.6，134.7，133.5，129.9，128.6，127.5，125.1，116.8，82.3，61.6，55.2.54.7，54.3，51.0，48.8，47.6，45.4，44.3，40.2，39.7，32.9，29.8，29.3，25.2；ESI-MS m/z 673.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₅H₄₇F₂N₄O₅S(M+H)⁺requires 673.3245，found 673.3230.

实施例61

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(2-氯苯酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物61。[α]_D ²⁵＝+20.1，(c0.30，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.82-7.70(m，2H)，7.55-7.27(m，11H)，5.90-5.80(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.64-4.59(m，1H)，4.55-4.41(m，1H)，4.10-3.93(m，1H)，3.93-3.78(m，3H)，3.72-3.55(m，3H)，3.43-3.35(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.94-2.44(m，6H)，2.30-2.08(m，4H)，1.71-1.43(m，4H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ170.6，167.3，142.6，140.3，139.0，137.4，136.5，134.5，133.4，130.3，129.9，129.1，128.4，127.6，127.3，125.6，125.1，116.7，81.9，62.1，59.5，55.1.54.1，53.6，51.0，47.7，45.3，44.6，41.9，40.4，29.6，29.2；ESI-MSm/z665.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₅H₄₂ClN₄O₅S(M+H)⁺requires 665.2560，found 665.2559.

实施例62

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-1-(4-氟苯酰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物62。[α]_D ²⁵＝+21.8，(c0.50，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80-7.70(m，2H)，7.63-7.27(m，9H)，7.15-7.01(m，2H)，5.90-5.81(m，1H)，5.33-5.10(m，2H)，4.69-4.60(m，1H)，4.58-4.41(m，1H)，4.06-3.58(m，8H)，3.10-3.05(m，1H)，2.94-2.44(m，7H)，2.30-2.05(m，3H)，1.71-1.41(m，4H)；ESI-MS m/z649.2(M+H)⁺；Anal.Calcd.forC₃₅H₄₁FN₄O₅S：C，64.79；H，6.37；N，8.64；Found：C，64.36；H，6.24；N，8.44.

实施例63

N-烯丙基-N-(1-(((3S，4R)-4-羟基-1-异氰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例36的方法制备化合物63。[α]_D ²⁵＝+24.6，(c0.40，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.74，8.67(d，J＝5.7Hz，2H)，7.82-7.70(m，2H)，7.54-7.27(m，9H)，5.90-5.80(m，1H)，5.33-5.09(m，2H)，4.94-4.87(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.03-3.51(m，8H)，3.15-3.03(m，1H)，2.74-2.47(m，7H)，2.26-2.09(m，2H)，1.74-1.53(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.8，167.5，150.0，143.7，140.1，139.0，137.4，136.5，134.5，133.3，129.7，129.0，128.5，127.6，127.3，125.5，125.1，121.3，116.7，81.7，63.5，60.3，54.8.54.0，51.9，50.6，46.7，45.8，44.3，40.3，29.6，29.1；ESI-MS m/z 632.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₄H₄₂N₅O₅S(M+H)⁺requires 632.2911，found 632.2901.

实施例64

1-烯丙基-1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例43的方法制备化合物64。[α]_D ²⁵＝+12.7，(c0.50，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.18(m，5H)，7.02-6.94(m，1H)，5.88-5.77(m，1H)，5.30-5.24(m，2H)，4.93-4.89(m，1H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，4.39-4.28(m，1H)，3.85-3.64(m，6H)，3.03-2.93(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.54-2.28(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.88-1.54(m，12H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ175.4，158.1，146.6，143.8，135.3，130.0，129.1，127.5，125.4，122.8，120.6，116.8，114.1，112.6，82.0，61.2，60.0，55.4，54.1，51.4，48.7，47.6，46.2，44.3，42.8，30.0，29.8，26.0；ESI-MS m/z 631.3(M+H)⁺；HRMS calcd.forC₃₄H₄₃F₄N₄O₃(M+H)⁺requires 631.3259，found 631.3266.

实施例65

4-((3-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例35的方法制备化合物65。[α]_D ²⁵＝+13.0，(c0.16，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.73-7.20(m，10H)，5.74-5.65(m，0.5H)，5.60-5.43(m，0.5H)，5.20-4.78(m，0.5H)，4.60-4.21(m，2.5H)，3.89-3.59(m，6H)，3.20-2.93(m，2H)，2.80-2.37(m，9H)，2.20-2.00(m，2H)，1.96-1.50(m，12H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ175.7，153.8，143.3，142.5，142.0，128.8，128.3，127.7，127.6，125.4，121.2，108.8，82.6，61.5，56.3，55.3，54.2，52.3，51.5，48.0，46.4，44.4，42.8，34.5，30.0，29.5，26.3；ESI-MS m/z 636.8(M+H)⁺；HRMS calcd.forC₃₄H₄₆N₅O₅S(M+H)⁺requires 636.3243，found 636.3214.

实施例66

1-(1-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-甲烯基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮

使用相应的起始原料，按照实施例45的方法制备化合物66。[α]_D ²⁵＝+7.9，(c0.60，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35-7.19(m，3H)，7.03-6.95(m，1H)，5.06(s，1H)，4.98(s，1H)，4.60(s，2H)，4.39-4.34(m，1H)，3.87-3.68(m，8H)，3.07-2.96(m，1H)，2.85-2.66(m，3H)，2.56-2.37(m，2H)，2.33-2.19(m，2H)，1.87-1.50(m，12H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.4，164.3，161.8，156.4，146.5，142.1，135.6，130.1，129.6，129.3，128.0，125.5，122.8，120.6，114.1，112.8，111.1，82.0，61.2，60.0，55.7，55.3，54.1，51.0，50.6，47.6，45.5，44.1，42.8，30.0，29.7，29.4，26.0；ESI-MS m/z 643.3(M+H)⁺；HRMScalcd.for C₃₅H₄₃F₄N₄O₃(M+H)⁺requires 643.3271，found 643.3266.

实施例67

环戊基((3R，4S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-4-((4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮

使用相应的起始原料，按照实施例45的方法制备化合物67。[α]_D ²⁵＝+5.9，(c1.8，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.79-7.60(m，3H)，7.44-7.27(m，6H)，7.01-6.95(m，1H)，4.52(m，1H)，4.00-3.60(m，4H)，3.15-3.10(m，1H)，2.88-2.00(m，10H)，1.98-1.50(m，10H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.4，164.2，161.7，147.6，146.2，130.4，130.0，128.8，128.1，125.6，121.0，120.5，117.2，114.2，112.9，112.5，82.0，61.2，60.4，57.2，55.3，53.8，52.8，49.4，47.8，46.8，44.2，42.7，42.5，32.6，30.2，30.0，26.0；ESI-MS m/z 518.2(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₀H₃₇FN₅O₂(M+H)⁺requires 518.2931，found 518.2926.

实施例68

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物68。[α]_D ²⁵＝+18.1，(c0.80，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40-7.22(m，5H)，7.03-6.98(m，1H)，5.88-5.79(m，1H)，5.31-5.23(m，2H)，4.94(t，J＝5.4Hz，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.44(d，J＝5.4Hz，2H)，3.92-3.68(m，6H)，3.27-3.20(m，1H)，3.02-2.90(m，1H)，2.84-2.60(m，2H)，2.40-2.28(m，2H)，2.00-1.54(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.6，164.3，161.8，158.3，146.0，143.7，135.4，130.0，127.4，125.5，120.7，116.9，114.3，112.9，82.4，62.0，60.9，50.9，48.0，47.2，45.2，44.3，42.8，35.6，30.1，29.7，26.1，25.3；ESI-MS m/z 657.3(M+H)⁺；HRMS calcd.forC₃₆H₄₅F₄N₄O₃(M+H)⁺requires 657.3427，found 657.3422.

实施例69

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-3-(4-氟苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物69。[α]_D ²⁵＝+17.7，(c1.35，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40-7.18(m，5H)，7.02-6.96(m，3H)，5.84-5.75(m，1H)，5.24-5.19(m，2H)，4.83(t，J＝5.1Hz，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.34(d，J＝5.4Hz，2H)，4.04-3.64(m，8H)，3.25-3.19(m，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.88-2.62(m，2H)，2.45-2.28(m，2H)，1.95-1.53(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.5，163.1，161.8，158.2，146.0，135.3，129.9，128.9，120.8，116.7，115.3，114.2，112.9，82.3，62.6，60.8，50.7，48.0，47.0，45.2，44.0，42.7，35.6，30.0，29.7，26.1，25.2；ESI-MS m/z 607.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₅H₄₅F₂N₄O₃(M+H)⁺requires607.3437，found 607.3454.

实施例70

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物70。[α]_D ²⁵＝+15.3，(c0.42，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38-7.22(m，3H)，7.03-6.98(m，1H)，5.90-5.80(m，1H)，5.30-5.24(m，2H)，4.98(t，J＝5.7Hz，1H)，4.73-4.64(m，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，4.05-3.66(m，8H)，3.27-3.21(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.84-2.63(m，8H)，2.46-2.28(m，2H)，1.95-1.49(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.6，158.2，145.8，145.1，135.3，133.9，130.0，127.9，127.4，120.7，116.7，114.3，112.9，82.3，62.5，61.8，53.6，47.2，45.4，44.8，44.0，42.7，41.9，37.8，35.4，30.0，29.7，26.0，25.2；ESI-MS m/z 696.1(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₇H₅₁FN₅O₅S(M+H)⁺requires 696.3590，found 696.3590.

实施例71

内-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物71。[α]_D ²⁵＝+13.2，(c0.50，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.23(m，3H)，7.01-6.94(m，1H)，5.85-5.75(m，1H)，5.31-5.21(m，2H)，4.85-4.80(m，1H)，4.51-4.38(m，2H)，4.33-4.20(m，1H)，3.92-3.67(m，6H)，3.28-3.17(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.87-2.26(m，6H)，2.12-1.25(m，14H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ175.4，164.2，161.8，157.8，146.1，143.8，134.9，130.0，127.5，125.3，120.8，116.6，114.1，112.9，82.4，61.8，60.9，59.7，59.2，58.9，50.4，46.8，46.7，45.2，44.1，42.7，35.1，30.1，29.7，26.1；ESI-MS m/z 657.3(M+H)⁺；HRMScalcd.for C₃₆H₄₅F₄N₄O₃(M+H)⁺requires 657.3431，found 657.3422.

实施例72

外-N-烯丙基-N-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物72。[α]_D ²⁵＝+14.1，(c0.23，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.86-7.70(m，2H)，7.55-7.27(m，7H)，5.93-5.82(m，1H)，5.34-5.14(m，2H)，4.90-4.80(m，2H)，3.92-3.70(m，8H)，3.27-3.20(m，1H)，3.03-2.99(m，1H)，2.87-2.58(m，5H)，2.40-2.30(m，2H)，1.99-1.45(m，16H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.6，170.9，142.6，134.7，133.6，130.0，129.1，128.5，127.9，127.4，125.3，116.7，82.6，62.5，60.4，47.2，45.3，42.8，40.4，29.9，29.3，26.1，25.3；ESI-MS m/z 649.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₆H₄₉N₄O₅S(M+H)⁺requires 649.3426，found 649.3418.

实施例73

内-N-烯丙基-N-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物73。[α]_D ²⁵＝-7.7，(c0.20，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.83-7.27(m，9H)，6.57(t，J＝4.8Hz，1H)，5.87-5.74(m，1H)，5.30-5.03(m，2H)，4.14-3.52(m，9H)，3.06-2.58(m，7H)，2.40-2.19(m，4H)，2.01-1.11(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.5，170.1，141.8，139.9，137.8，134.4，129.8，129.4，128.6，127.6，125.3，116.0，82.9，62.4，60.7，59.4，50.4，48.8，46.8，45.6，44.6，43.0，42.6，36.2，35.1，29.9，29.2，26.0；ESI-MS m/z649.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₆H₄₉N₄O₅S(M+H)⁺requires 649.3421，found649.3418.

实施例74

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(环丙烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物74。[α]_D ²⁵＝+18.5，(c0.35，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37-7.22(m，5H)，7.04-6.98(m，1H)，5.89-5.77(m，1H)，5.29-5.23(m，2H)，4.95(t，J＝5.7Hz，1H)，4.72-4.66(m，1H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，4.03-3.68(m，6H)，3.26-3.24(m，1H)，3.02-3.01(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.44-2.26(m，2H)，2.00-1.52(m，9H)，1.08-0.99(m，2H)，0.82-0.75(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ172.6，164.3，161.9，158.2，146.0，143.7，135.4，130.0，127.4，125.4，120.7，116.7，114.1，112.9，82.4，62.7，61.9，60.8，50.8，48.1，47.2，45.3，44.8，44.3，35.6，26.3，25.3，12.3，7.5；ESI-MS m/z 629.2(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₄H₄₁F₄N₄O₃(M+H)⁺requires629.3097，found 629.3109.

实施例75

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环己烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物75。[α]_D ²⁵＝+15.3，(c0.31，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39-7.22(m，5H)，7.04-6.99(m，1H)，5.88-5.79(m，1H)，5.29-5.23(m，2H)，4.97(t，J＝5.4Hz，1H)，4.71-4.64(m，1H)，4.44(d，J＝5.4Hz，2H)，3.92-3.56(m，6H)，3.25-3.23(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.44-2.17(m，5H)，2.00-1.50(m，12H)，1.49-1.35(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.4，164.3，161.9，158.2，145.5，143.7，135.3，130.1，127.4，125.4，122.6，120.7，116.7，114.4，112.9，82.3，62.9，61.9，60.9，50.8，47.3，45.3，44.8，44.3，39.9，35.6，32.9，32.6，28.4，26.3，25.2；ESI-MS m/z707.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₇H₄₅F₆N₄O₃(M+H)⁺requires 707.3389，found707.3390.

实施例76

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物76。[α]_D ²⁵＝+14.9，(c0.66，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.81-9.67(m，1H)，9.10-8.81(m，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39-7.27(m，5H)，7.05-6.95(m，2H)，6.66-6.53(m，1H)，6.31-6.22(m，1H)，5.88-5.71(m，1H)，5.27-5.22(m，2H)，4.95(t，J＝5.7Hz，1H)，4.70-4.65(m，1H)，4.43(d，J＝5.7Hz，2H)，4.15-3.93(m，4H)，3.72(s，2H)，3.30-3.28(m，1H)，3.05-3.04(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.46-2.34(m，2H)，2.00-1.65(m，8H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.3，161.9，160.9，158.2，146.0，143.7，135.3，130.1，127.4，125.4，121.1，120.8，116.7，114.4，113.0，112.8，112.4，109.9，82.7，63.2，62.5，61.9，50.7，49.5，48.2，47.4，45.3，44.8，44.3，43.7，35.6，26.4，25.3；ESI-MS m/z 654.2(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₅H₄₀F₄N₅O₃(M+H)⁺requires654.3071，found 654.3062.

实施例77

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(环戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物77。[α]_D ²⁵＝+6.6，(c0.87，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.23(m，5H)，7.03-6.98(m，1H)，5.89-5.79(m，1H)，5.29-5.21(m，2H)，5.08-5.03(m，1H)，4.73-4.66(m，1H)，4.48-4.46(m，2H)，3.99-3.67(m，6H)，3.33-3.27(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.69-2.59(m，7H)，2.44-2.28(m，1H)，2.10-1.55(m，9H)，0.94-0.92(m，2H)，0.80-0.77(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ172.6，164.2，161.8，158.2，154.8，145.0，135.2，134.0，130.0，127.9，127.4，120.7，116.7，114.1，113.0，82.3，62.5，61.8，60.9，54.9，49.0，47.4，45.3，44.8，44.0，37.8，35.2，26.2，25.7，12.3，7.7；ESI-MS m/z 668.2(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₅H₄₇FN₅O₅S(M+H)⁺requires 668.3286，found 668.3277.

实施例78

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环己烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物78。[α]_D ²⁵＝+14.3，(c0.40，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.73(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41-7.22(m，5H)，7.04-6.99(m，1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.30-5.25(m，2H)，4.98(t，J＝5.4Hz，1H)，4.69-4.65(m，1H)，4.48(d，J＝5.4Hz，2H)，3.92-3.62(m，6H)，3.26-3.23(m，1H)，3.01-2.99(m，1H)，2.70-2.62(m，7H)，2.46-2.36(m，3H)，2.22-2.04(m，2H)，2.00-1.56(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.4，164.3，161.9，158.2，145.5，145.0，135.3，134.0，130.1，127.9，127.4，125.0，122.6，120.7，116.8，114.4，112.9，82.3，62.8，61.9，60.9，47.3，46.0，45.3，44.9，44.1，39.9，37.8，35.6，32.9，29.6，28.4，26.3，25.2；ESI-MS m/z 746.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₈H₅₁F₃N₅O₅S(M+H)⁺requires 746.3561，found 746.3558.

实施例79

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物79。[α]_D ²⁵＝+8.5，(c0.22，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.76-9.65(m，1H)，9.09-8.70(m，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.05-6.94(m，2H)，6.67-6.53(m，1H)，6.31-6.23(m，1H)，5.89-5.79(m，1H)，5.29-5.23(m，2H)，4.99(t，J＝5.7Hz，1H)，4.70-4.65(m，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，4.15-3.94(m，4H)，3.74(s，2H)，3.32-3.27(m，1H)，3.06-3.02(m，1H)，2.69-2.50(m，7H)，2.46-2.32(m，2H)，2.00-1.57(m，8H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.3，161.9，160.8，158.2，145.0，135.3，134.1，130.0，128.0，127.5，125.4，121.0，120.8，116.8，114.3，113.0，112.8，112.3，110.0，82.7，63.2，62.6，61.9，50.7，48.2，47.4，44.8，44.1，37.9，35.6，29.6，28.5，26.4，25.3；ESI-MS m/z 693.3(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₆H₄₆FN₆O₅S(M+H)⁺requires 693.3231，found 693.3229.

实施例80

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物80。[α]_D ²⁵＝+5.4，(c1.40，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.72(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41-7.25(m，5H)，7.03-6.98(m，1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.29-5.19(m，2H)，5.02(t，J＝5.7Hz，1H)，4.71-4.66(m，1H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，4.03-3.92(m，2H)，3.89-3.56(m，6H)，3.53-3.34(m，2H)，3.24-3.20(m，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.69-2.35(m，10H)，2.08-1.60(m，12H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.4，158.2，145.0，135.3，134.0，130.0，127.9，127.4，120.7，118.6，116.8，114.2，112.9，82.3，66.8，61.8，55.8，47.1，46.0，45.3，44.9，44.1，39.4，38.7，37.8，35.5，30.9，29.6，28.4，26.3，25.2；ESI-MS m/z712.4(M+H)⁺；HRMS calcd.for C₃₇H₅₁FN₅O₆S(M+H)⁺requires 712.3522，found712.3539.

实施例81

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(环丙烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物81。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.83-7.56(m，2H)，7.42-7.22(m，5H)，7.03-6.95(m，1H)，5.87-5.76(m，1H)，5.27-5.22(m，2H)，5.12-5.05(m，1H)，4.67-4.57(m，1H)，4.40-4.38(m，2H)，4.01-3.62(m，6H)，3.24-3.23(m，1H)，3.01-2.82(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.43-2.30(m，2H)，1.95-1.71(m，8H)，1.08-0.95(m，2H)，0.81-0.74(m，2H)；ESI-MSm/z 649.2(M+H)⁺.

实施例82

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环己烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物82。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.83-7.75(m，2H)，7.42-7.22(m，5H)，7.04-6.96(m，1H)，5.88-5.76(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，5.12-5.04(m，1H)，4.63-4.53(m，1H)，4.40(d，J＝5.7Hz，2H)，3.90-3.62(m，6H)，3.23-3.22(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.52-2.29(m，3H)，2.22-2.16(m，2H)，1.98-1.61(m，14H)；ESI-MS m/z 727.3(M+H)⁺.

实施例83

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物83。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.84-7.78(m，2H)，7.42-7.22(m，5H)，7.03-6.98(m，1H)，5.86-5.77(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，5.10-5.05(m，1H)，4.64-4.54(m，1H)，4.40(d，J＝4.5Hz，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.97-3.62(m，6H)，3.51-3.23(m，2H)，3.21-3.18(m，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.67-2.51(m，2H)，2.42-2.31(m，2H)，1.95-1.60(m，12H)；ESI-MS m/z 684.4(M+H)⁺.

实施例84

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(环丙烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物84。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81-7.76(m，2H)，7.39-7.25(m，5H)，7.03-6.98(m，1H)，5.92-5.76(m，1H)，5.29-5.18(m，2H)，5.01-4.97(m，1H)，4.85-4.64(m，2H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，3.97-3.66(m，6H)，3.27-3.20(m，1H)，3.03-3.02(m，1H)，2.70-2.63(m，4H)，2.44-2.26(m，2H)，1.97-1.52(m，8H)，1.05-0.95(m，2H)，0.83-0.71(m，2H)；ESI-MSm/z 654.2(M+H)⁺.

实施例85

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S，4R)-1-(4，4-二氟环己烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，按照实施例46的方法制备化合物85。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80-7.73(m，2H)，7.41-7.22(m，5H)，7.04-6.98(m，1H)，5.90-5.78(m，1H)，5.30-5.18(m，2H)，5.00-4.98(m，1H)，4.78-4.66(m，2H)，4.45(d，J＝5.7Hz，2H)，3.91-3.66(m，6H)，3.26-3.21(m，1H)，3.01-2.98(m，1H)，2.70-2.63(m，4H)，2.41-2.25(m，3H)，2.25-2.13(m，2H)，2.00-1.57(m，14H)；ESI-MS m/z 732.3(M+H)⁺.

实施例86

抑制HIV病毒在外周血单核细胞(PBMC)中复制的实验

使用菲可密度梯度离心法(Ficoll gradient)从血液白细胞层中分离获得外周血单核细胞(PBMC)。血液源自HIV-1病毒和HBV病毒阴性的血液捐赠者(来自于澳大利亚红十字会血液服务中心，南墨尔本)。试验所用的PBMC采自两名捐献者并以2x10⁶/ml的细胞浓度在含有PHA(5ug/ml)的培养基中培育三天。将细胞以每孔50μl，200,000个/50μl的细胞密度接种到含有10U/mL IL-2的10％胎牛血清(RF-10/IL2)的96孔培养板中。将化合物用RF-10/IL培养液溶解，配制为终浓度的4倍浓度。取30μL此溶液分别加入培养孔中。将病毒(40μL含有1400pfu的RF-10/IL2)加入每孔。40μL RF-10/IL2空白溶液加入培养孔作为阴性对照，并用于监测化合物的细胞毒性。孵育24小时后再向每孔另加入90μL培养液或含有1倍终浓度化合物的培养液。感染4天后，从每孔中移除100μL的培养液，加入100μL含有或不含有化合物的新鲜培养液。48小时后收集上清液并检测细胞外p24水平。将上清液稀释10000倍后用Vironostika p24试剂盒检测p24水平并计算其EC₅₀值。EC₅₀的计算方法：与未加药对照孔相比，HIV p24水平被抑制一半时所需的化合物浓度。

实施例87

优选化合物在PBMC中对HIV复制的抑制活性

化合物活性化合物活性化合物活性化合物活性

1 ++++ 12 ++++ 30 ++++ 70 ++++

3 ++++ 14 + 31 ++++ 78 ++++

6 + 16 + 32 +++ 79 ++++

7 +++ 24 + 35 + 81 ++

8 ++ 25 +++ 36 +

10 ++++ 26 ++++ 37 +++

11 ++++ 27 +++ 68 ++++

活性结构式活性

实施例3

++++表示EC₅₀小于5nM；+++表示EC₅₀在6至50nM之间；++表示EC₅₀

在51至99nM之间；+EC₅₀大于100nM

本发明中所用的术语“包括”是意指包含规定的成分、整体或步骤，但不排除其他成分、整体或步骤。

本发明中提及的所有文献都在本申请中引用作为参考。为了使本发明的内容连贯，对于本发明中所提及文件、作品、材料、文章的任何讨论都是单独的，就如同每一篇文献被单独引用做参考那样。在本申请权利要求之前所提及的任何数据或者与本发明相关领域的科普知识都受保护的。

本领域技术人员可以在本发明所描述内容的范围内，对本发明做各种改动或修改使其变得更具体。因此，这些等价形式被认为是补充说明，而不是限制条件。

Claims

1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,

其中，

Z为羰基；

R₁选自环戊基、环己基、环丙基；

R₂为-OH；

R₃为苯基；

R₄为烯丙基；

R₅、R_5’、R₇和R_7’为H；

R₆为SO₂R₁₂，其中R₁₂为NR₁₃R₁₄，R₁₃与R₁₄可以相同或不同，选自H、甲基；

A为无或-CH₂CH₂-；

Y为羰基；L为烷撑；C为苯基；X为无或NR₁₁或O，其中R₁₁为H；

当X为O,L为烷撑时，R₆为SO₂R₁₂；或者C与R₆,和连接原子一起形成

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁为环戊基。

3.一种化合物，其特征在于，选自下组：

4-(甲磺酰基)苄基烯丙基(1-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；

苯并[1,2,5-c]恶二唑-5-基-甲基烯丙基(1-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；

N-烯丙基-N-(1-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；

N-烯丙基-N-(1-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；

N-烯丙基-N-(1-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；

4-((3-烯丙基-3-(1-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；

4-((3-烯丙基-3-(1-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；

3-(1-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(4-三氟甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)-3-(4-三氟甲基)苄基)脲；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)脲基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S,4R)-1-(4,4-二氟环己基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)脲基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)脲基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S,4R)-1-(环戊基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)-3-(4-氟苄基)脲；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S,4R)-1-(4,4-二氟环己基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲；

外-1-烯丙基-1-(8-(((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S,4R)-1-(环丙基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)脲基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S,4R)-1-(环丙基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺；

外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S,4R)-1-(4,4-二氟环己基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺，或外-4-((3-烯丙基-3-(8-(((3S,4R)-1-(环丙基羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛-3-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺。

4.一种药物组合物，其特征在于，它含有如权利要求1所述的式(I)化合物和其药学上可接受的载体或赋形剂。

5.一种权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防HIV感染的药物。