CZ287610B6 - Pentanamidové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Pentanamidové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ287610B6
CZ287610B6 CZ19941110A CZ111094A CZ287610B6 CZ 287610 B6 CZ287610 B6 CZ 287610B6 CZ 19941110 A CZ19941110 A CZ 19941110A CZ 111094 A CZ111094 A CZ 111094A CZ 287610 B6 CZ287610 B6 CZ 287610B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
hydroxy
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ19941110A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ111094A3 (en
Inventor
Joseph P. Vacca
Bruce D. Dorsey
M. Katharine Holloway
Randall W. Hungate
James P. Guare
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ111094A3 publication Critical patent/CZ111094A3/cs
Publication of CZ287610B6 publication Critical patent/CZ287610B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Pentanamidové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky, vyvolávající inhibici proteázy HIV a je proto možno je použít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k léčení nebo prevenci infekce HIV a syndromu AIDS.ŕ

Description

Pentanamidové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká pentanamidových derivátů, schopných vyvolat inhibici proteázy, pro niž je kódem virus získané nedostatečnosti imunitního systému, AIDS u člověka, virus HIV. Vynález se týká také farmaceuticky přijatelných solí těchto látek a farmaceutického prostředku pro léčení AIDS.
Dosavadní stav techniky
Retrovirus HIV je původcem komplexu chorobných příznaků, který zahrnuje progresivní destrukci imunitního systému, syndrom AIDS a degeneraci centrálního i periferního nervového systému. Tento virus byl dříve označován také LAV, HTLV-III nebo ARV. Obvyklým rysem replikace retrovirů je rozsáhlé postranslační zpracování prekurzorových polyproteinů proteázou, pro niž je kódem virus, za vzniku úplných virových bílkovin, které jsou nezbytné pro sestavení viru a jeho funkci. Inhibice uvedeného zpracování brání produkci normálně infekčního viru. Například v publikaci Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 85, 4686, 1988 je prokázáno, že genetická inaktivace proteázy, kódované HIV vede k produkci neúplných a neinfekčních částic viru. Tyto výsledky naznačují, že inhibice proteázy HIV představuje slibný postup pro prevenci nebo léčení infekce HIV.
Nukleotidová sekvence vykazuje přítomnost genu pol v otevřeném čtecím rámci podle publikace Ratner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Homologie sekvence aminokyselin prokazuje, že sekvence genu pol kóduje reverzní transkriptázu, endonukleoázu a proteázu HIV podle publikací Toh H. a další, EMBO J., 4, 1267, 1985, Power M. D. a další, Science, 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a další, Nátuře, 329, 351, 1987. Předcházející pokusy o nalezení inhibitorů proteázy HIV jsou uvedeny například v EP-A-432 695, EP-A-435 365 a J. Med. Chem. 34, 1228, 1991 a Science, 248, 358, 1990. Vynález si klade za úkol navrhnout další výhodné inhibitory proteázy HIV.
Dále budou uvedeny některé zkratky použití v průběhu popisu přihlášky vynálezu.
Zkratka ochranná skupina terč, butyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl (karbobenzoxy) terc.butyl-dimethylsilyl
BOC (Boc) CBZ (Cbz) TBS (TBDMS)
HBT (HOBT nebo HOBt) aktivační skupina 1-hydroxybenzotriazol hydrát
BOP činidlo BOP-C1 EDC kopulační činidlo benzotriazol-l-yloxytris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát bis(2-oxo-3-oxazolidiny)fosfínchlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid-hydrochlorid
(BOC)2O (BOC2O) n-Bu4N+F” nBuli (n-Buli) DMF Et3a EtOAc TFA DMAP jiné skupiny di-terc.butyl-dikarbonát tetrabutylamoniumfluorid n-butyllithium dimethylformam id triethylamin ethylacetát kyselina trifluoroctová Dimethylaminopyridin
-1 CZ 287610 B6
Tabulka - pokračování
DME Dimethoxyethan
LDA Lithiumdiisopropylamid
THF Tetrahydrofuran
Aminokyseliny
Ile L-isoleucin
Val L-valin
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří pentanamidové deriváty obecného vzorce I Rl_v—N OH R3
CONH(I) kde
V chybí nebo znamená skupinu o / · li —C—Q— nebo -SO2—Q—, “ ~~ kde Q chybí nebo znamená -O-, -NR- nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
R1 znamená
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) aryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
d) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -O-, -S- nebo -NH-,
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogen, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl,
f) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxyskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-2CZ 287610 B6
O
II —C—O— alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
-NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo terc.butyloxykarbonyl,
O
II
g) -NH-CO- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
h) -NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
i) -NH-SO2-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
j) -NH2,
k) -COOR, kde R je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
l) 4(CH2)mO)„R, kde m znamená 2, 3,4 nebo 5 a n znamená 0, 1,2 nebo 3 nebo
2) aryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu
b) hydroxyskupina,
c) -NO2 nebo -NR2,
d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaná alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
f) -COOR,
O
II
g) -CNR2,
h) -CH2NR2,
i) -CH2NHCR,
II o
j) -CN,
k) -CF3
O
II
l) -NHCR.,
m) arylalkoxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku,
n) aryl,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORX)2 kde Rx je vodík nebo aryl, nebo
q) -R5 v dále uvedeném významu nebo
3) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo terc.butyloxykarbonyl,
-3CZ 287610 B6
4) 5 až 7-členný cykloalkyl popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, aminoskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkoxyskupina, substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo
3) skupina
R5 znamená
1) -W-(CH2)nr-NR6R7, kde W má svrchu uvedený význam, m znamená 2,3,4 nebo 5 a R6 a R7 nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo ii) -NR2
c) jsou stejné nebo různé a společně tvoří 5 až 7-členný heterocyklický zbytek, jako morfolinový kruh, obsahující až dva další heteroatomy ze skupiny
R O
I II —N-, —O—, — S—, —S— nebo — SO2—, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
d) aromatický heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo ii) -NR2,
2) -(CH2)q-NR6R7, kde q znamená 1, 2, 3,4 nebo 5 a
R6 a R7 mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že tyto symboly mají odlišný význam od atomu vodíku nebo nesubstituovaného alkylového zbytku o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou částí o 7 až 11 atomech uhlíku nebo benzopiperidinyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
R12 znamená skupinu
-4CZ 287610 B6
OH í nebo
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, přičemž ve svrchu uvedených obecných symbolech se aryl volí ze skupiny fenyl nebo naftyl a heterocyklickým zbytkem je stálý 5- až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo stálý 7- až 10členný bicyklický heterocyklický kruhový systém s nasycenými nebo nenasycenými kruhy, tvořenými atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž atomy dusáku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován včetně io bicyklických skupin, v nichž je kterýkoliv ze svrchu definovaných heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem.
V jednom z výhodných provedení se vynález týká pentanamidových derivátů obecného vzorce I kde chybí, znamená
(I)
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) aryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
d) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -O-, -S- nebo -NH-,
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl,
f) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxyskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
O
II —C—O— alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
II
-NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo terc.butyloxykarbonyl,
-5CZ 287610 B6
O
II
g) -NH-CO alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
h) -NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
i) -NH-SOr-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
j) -NH2, kde R je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
k) -COOR, nebo
l) -((CH2)mO)nR, kde m znamená 2, 3,4 nebo 5 a n znamená 0,1,2 nebo 3 nebo
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkoxyskupina, substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo
3) skupina
R12 znamená skupinu
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Podle dalšího výhodného provedení jsou předmětem vynálezu pentanamidové deriváty obecného vzorce I
kde
V chybí,
R1 znamená
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
c) aryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alky o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
-6CZ 287610 B6
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl,
f) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku
O
II
-C-O- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
-NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo terc.butyloxykarbonyl,
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkoxyskupina, substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo
3) skupina
R12 znamená skupinu
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Velmi výhodné jsou také pentanamidové deriváty obecného vzorce I
I
CONH-|-
NH— kde
V chybí,
R1 znamená (I)
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
c) aiyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aiyl, ío f) heterocyklický zbytek ze skupiny piperidinyl, pyridyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, pyrazinyl, isoxazolyl, pyridazinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
O
II
-C-O- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
-NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo terc.butyloxykarbonyl,
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkoxyskupina, substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo
3) skupina
R12 znamená skupinu
OH í
nebo
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Podle dalšího výhodného provedení jsou předmětem vynálezu pentanamidové deriváty obecného vzorce I
-8CZ 287610 B6 Rl—V—N OH
ČONH-j— (I) kde
V chybí,
R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný pyridylovým nebo arylovým zbytkem,
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkoxyskupina, substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo
3) skupina
R12
nebo
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Velmi výhodné jsou také pentanamidové deriváty obecného vzorce I r’—v-N OH R3
CONH— (I) a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v nichž
-9CZ 287610 B6
R1 se volí z následujících skupin:
CftCHí-f
Ύ &
-10CZ 287610 B6
CH2CH1— ,
-11CZ 287610 B6
O cHr
-12CZ 287610 B6
-13CZ 287610 B6
Pb
Pb
H
-14CZ 287610 B6
OH
přerušení vazby označuje místo vazby R1 před atom dusíku piperazinylového zbytku na zbytek molekuly. J
-15CZ 287610 B6
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jeden pentanamidový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceutickým nosičem a je určen k prevenci nebo 5 k léčení infekce HIV a syndromu AIDS.
Nejvýhodnější sloučeniny ze sloučenin podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny A až H a J uvedená dále.
Sloučenina A
N-(2-(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-2(R}-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N'-(terc.butyl15 karboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)-pentanamid,
Sloučenina B:
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-karbobenzyloxy2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))pentanamid,
Sloučenina C:
-16CZ 287610 B6
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-(2-(3-(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS, 8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
Sloučenina D:
N-(2-(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R}-((4~(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentanamid,
Sloučenina E:
N-(2-(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy5-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinoIin)yl)-pentanamid,
Sloučenina F:
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl}-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)niethyl)-4(S)-hydroxy5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxymido)piperazinyl))-pentanamid,
-17CZ 287610 B6
Sloučenina G:
N-(4(S)-3,4--dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2(3-(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
Sloučenina H:
N-(4(S)-3,4-dihydro-l H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l(4~karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid,
Sloučenina J:
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydiOxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid.
Nové sloučeniny podle vynálezu také zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, následující sloučeniny:
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(N'-(terc.butyl)4(S)-fenoxyprolinamid)yl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(N'-(terc.butyl-4(S)2-naftyloxyprolinamid)yl)-pentanamid,
-18CZ 287610 B6
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyM-(S)-hydroxy-5-(l-(N'-(terc.butyl-4(S)l-naftyloxyprolinamid)yl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S}-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-amino-5-(2-(3-(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)(4aS, 8aS)-dekahydroisochinolin)yl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxymido)-piperazinyl))-pentanainid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-benzoyl-2(S)-N'(terc.butoxyloxykarboxamido)-piperazinyl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropyI)2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-amido-5-(l-(4-karbobenzyloxy2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R}-((4-(2-4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-(l-(N'-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyproIinamid)yl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4—(2—4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-(l-(N'-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-prolinamid)yl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl}-2(R)-((4-(2-4-niorfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-( 1 -(N'-terc .buty 1—4( S)— 1 -naftyloxy-prool inamid)yl)-pentanam id,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4~(2—4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-amino5-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxainido)-(4aS, 8as)-dekahydroisochinolin)yl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)niethyl)-4(S}hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-(l-{4-benzoyl-2(S)-N'-(terc.butyIkarboxamido)-piperazinyI))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-(l-(4—(3-fenylpropyl)-2(S)-N'-terc.butylkarboxamido))-piperazinyl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4~(2-4-morfblinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-amino5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)—4(S)-hydroxy5-(l-(N'-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy5-(l-(N'-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-prolinamid)yl)-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S>-hydroxy5-( l-(N'-terc .buty 1—4(S)— 1 -nafty loxy-prolinam id)yl)-pentanamid,
N-2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-amino-5(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
-19CZ 287610 B6
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy5-(l-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy5-(l-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy5-(l-(4-benzoyl-2(S}-N'-(terc.butylkarboxamido}-piperazinyi))-pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy5-(l-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido))-piperazinyl)pentanamid,
N-(2(R)_hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-amino-5(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-l H-2,2-dioxobenzothiopyranyl}-2(R)fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 (N'-(terc.butyl)-4(S)fenoxyproplinamid)yl)-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2-(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5(l-(N'-terc.butyl-4-(S)-2-nafityloxy-prolinamid)yl)-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-díhydro-1 H-2,2-dioxobenzothiopyranyl}-2-(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5(l-(N'-terc.butyl-4-(S)-l-naftyloxy-prolÍnamid)yl)-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2-(R)-fenylmethyl-4(S)-amino-5-(2(3-(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2-(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5(l-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2-(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5(1 -(4-benzoyl-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid,
N-(4-(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2-(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5(l-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido))-piperazinyl)pentanamid nebo (4-(S}-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-amino-5-(l-(4— karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít centra asymetrie a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako individuální diastereoisomery, nebo enantiomery, přičemž všechny isomemí formy spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
Jestliže se jakékoliv proměnné (např. aryl, heterocyklus, R, R1, R2, A, n, Z atd.) vyskytují více než jednou v jakékoliv složce nebo vzorci I, jejich definice při každém vyskytuje nezávislá na jejich definici v jiném případě. Také kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou možné pouze tehdy, jestliže také kombinace vedou ke stabilním sloučeninám.
Pokud není uvedeno jinak, znamená zde „alkyl“ jako přímé, tak rozvětvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající specifický počet atomů uhlíku (Me je methyl, Et je ethyl, Pr je propyl, Bu je butyl), „alkoxy“ představuje alkylovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku připojenou přes kyslíkový můstek, a „cykloalkyl“ označuje nasycené kruhové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl (Cyh) a cykloheptyl. „Alkenyl“ označuje
-20CZ 287610 B6 uhlovodíkové skupiny buď přímé, nebo rozvětvené konfigurace s jednou nebo více dvojnými vazbami uhlík—uhlík, které se mohou vyskytovat v jakékoliv stabilní poloze podél řetězce, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a podobně. „Alkinyl“ zahrnuje uhlovodíkové skupiny buď s přímým, nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo více trojnými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v jakékoliv stabilní poloze v řetězci jako je ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a podobně. „Halogen“ jak je zde použit znamená fluor, chlor, brom a jod a „protiionť je použit pro označení malých, jednou negativně nabitých druhů jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, trifluoracetát, chloristan, dusičnan, benzoát, maleát, vínan, hemivínan, benzensulfonát a podobně.
Použitý výraz „aryl“, pokud není uvedeno jinak, znamená fenyl (Ph) nebo naftyl. „Karbocyklický“označuje jakýkoliv stabilní 5- až 7-členný uhlíkatý kruh nebo 7-10členný bicyklický uhlíkatý kruh, kteiý může být nasycený nebo nenasycený.
Výraz heterocyklus nebo heterocyklický, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje stabilní 5- až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo stabilní 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický systém jakýchkoliv kruhů, který může být nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, zahrnující N, O a S a zde heteroatomy dusíku a síry mohou popřípadě být oxidovány a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvartemizován a zahrnující jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je jakýkoliv zvýše definovaných heterocyklických kruhů fúzován kbenzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen k jakémukoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, který vede k vytvoření stabilní struktury. Příklady takových heterocyklických prvků zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, chinuklidinyl, isothiazolidinyl, indoly, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, a oxodiazolyl. Morfolino je rovno morfolinyl.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce 1 (ve formě ve vodě nebo oleji rozpustných nebo dispergovatelných produktů) zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvartemí amoniové soli, které jsou vytvořeny např. s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi. Příklady takových adičních solí s kyselinami zahrnují acetáty, aipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentenpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-femylpropionáty, pikráty, pivaláty, sukcináty, vínany, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Sole s bázemi zahrnují amonné sole, sole alkalických kovů jako jsou sole sodné a draselné, sole kovů alkalických zemin jako jsou sole vápenaté, hořečnaté, sole s organickými bázemi jako je dicyklohexylaminová sůl, N-methyl-D-glukamin a sole s aminokyselinami jako je arginin, lysin a podobně. Také bazické dusík obsahující skupiny, které mohou být kvartemizovány činidlem jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako je methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromid a jodid; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl; a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako je decyl, lauryl, myristyl, a stearyl chlorid, bromid a jodid, aralkylhalogenidy podobné benzylu a fenethylbromidy a další.
Schémata I—III pro přípravu nových sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedena dále. Tabulky I a II, které následují za schématy ilustrují sloučeniny, které byly syntetizovány podle schémat I—III, ale schémata I—III nejsou nikterak omezující a nejsou omezena na sloučeniny v tabulkách ani jednotlivými substituenty použitými ve schématech pro ilustrativní účel. Příklady specificky ilustrují aplikaci následujících schémat na specifické sloučeniny.
-21CZ 287610 B6
Amidové kopule použité pro přípravu sloučeniny podle vynálezu jsou typicky provedeny karbodiimidovou metodou s činidly jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid. Jiné metody přípravy amidové nebo peptidové vazby zahrnují, ale nejsou tak omezeny na uvedený způsobem, syntézu via chlorid kyseliny, azid, směsný anhydrid nebo aktivovaný ester. Typicky se kopulace amidu provádí ve fázi roztoku, ale syntéza v pevné fázi klasické Merrifieldovou technikou může být rovněž použita. Přídavek a odstranění jedné nebo více chránících skupin se rovněž provádí typicky.
Další případné informace o této syntéze je možno nalézt v EPO 0337714.
Jedna z metod pro přípravu sloučenin vzorce I se provádí podle Schéma I. Dihydro-5(S)~ (terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-3(2H)-furanon (sloučeniny 1 dále) se připraví standardními metodami známými v oboru z obchodně dostupného dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-2(3H)furanonu. Po alkylaci sloučeniny 1 vzniká sloučenina 1. Odstraní se chránící skupina laktonu 2 vodným HF a získá s sloučenina 3.
Alkoholová skupina 3 se aktivuje konverzí na odštěpitelnou skupinu jako je mesylát, tosylát nebo triflát zpracováním alkoholu se sulfonylchloridem nebo anhydridem kyseliny sulfonové jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, za přítomnosti bráněné aminové báze jako je triethylamin, diethylisopropylamin nebo 2,6-lutidin, za vzniku sloučeniny jako je sloučenina 4. Odštěpitelná skupina sloučeniny 4 se zamění aminem, jako je N'-terc.butyl-(4aS,8aS)(dekahydroisochinolin)-3(S)-karboxamid, ve vysokovroucím rozpouštědle jako je DMF nebo xylen za vzniku sloučeniny jako je 6. Trifluormethansulfonyloxyskupina může být vytěsněna aminem při teplotě místnosti v rozpouštědle jako je isopropanol zpracováním vN,Ndiisopropylethylaminem.
Sloučenina 6 se hydrolyzuje vodným hydroxidem lithným nebo sodným a výsledný hydroxykyselina 7 se převede na chráněnou hydroxykyselinu 8. Hydroxylová skupina je obvykle chráněna standardní silylovou chránící skupinou jako je terc.butyldimethylsilyl nebo terc.butyldifenylsilyl.
Chráněná hydroxykyselina 8 se pak kopuluje na požadovaný Rl2amin za vzniku sloučeniny 9 a silylové chránící skupina se odstraní fluoridovým iontem za vzniku sloučeniny 10.
-22CZ 287610 B6
Schéma I
CHjSOjCl
Et3N
n-Bu4ř?F~
-23CZ 287610 B6
Druhá metoda pro přípravu produktů obecného vzorce I je uvedena ve schématu II. Ve schématu II se alkylace 11 provádí v prvním stupni deprotonace 11 n-butyllithiem nebo lithiumdiisopropylamidem (LDA) s následujícím druhým stupněm přídavku alkenylhalogenidu (jako je 5 allylbromid) k získání 12.
Dihydroxylace olefínu 12 oxidem osmičelým a N-methylmorfoin-N-oxidem (NMO) poskytne diastereomemí směs diolů, 13. Selektivní mesylace primárního alkoholu 13 methansulfonylchloridem a buď triethylaminem, nebo pyridinem poskytne mesylát 14.
Zahřívání mesylátu 14 a amidem v refluxujícím alkoholickém rozpouštědle jako je methanol nebo isiopropanol, který obsahuje přebytek uhličitanu draselného poskytne aminoalkohol jako je sloučenina 15. Diastereoisomery mohou být v tomto stupni rozděleny standardními technikami dobře známými v oboru odborníkům. Alternativně může být dělení provedeno po odstranění 15 ketalu.
Odstranění ketalu ve sloučenině 15 je uskutečněno zpracováním s kyselinou za přítomnosti methanolu nebo vodné kyseliny nebo 1N HC1 v THF, za vzniku sloučeniny 16.
-24CZ 287610 B6
Schéma II
Třetí metoda při tvorbu produktů obecného vzorce I je uvedena ve schématu III. Ochrana pyrrolidinové -NH-skupiny sloučeniny 17 se provede BOC-anhydridem a dimethylaminopyridinem za vzniku chráněné sloučeniny 18. Alkylace 18 se provede v prvním stupni deprotonací 18 silnou bází jako je lithiumhexamethyldisilamid (LHMDS) nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) s následujícím druhým stupněm přídavku alkylhalogenidu (jako je 10 benzylbromid) k získání sloučeniny 19.
TBS chránící a BOC chránící skupina 19 se odstraní zpracováním svodnou HF v acetonitrilu za získání alkoholu 20. Mesylace primárního alkoholu 20 methansulfonylchloridem a bud’
-25CZ 287610 B6 triethylaminem, nebo pyridinem poskytne mesylát 21, který se zahřívá s aminem v refluxujícím alkoholickém rozpouštědle jako je methanol nebo isopropanol, které obsahuje přebytek uhličitanu draselného za vzniku aminopynolidinonu jako sloučeniny 22. Pyrrolidinová -NHskupina 22 se znovu chrání jako BOC skupina a výsledná sloučenina 23 se hydrolýzou otevře 5 bází jako je hydroxid lithný nebo sodný za vzniku kyseliny 24. Sloučenina 24 se pak kopuluje kNH2R12aminu standardním způsobem a OC se odstraní plynným HF nebo kyselinou trifluoroctovou za vzniku požadovaného produktu, například sloučeniny 25.
Schéma III
O \ BOCaO
TBSCL JL/ IBSO.
DMAP +o θ
1)LDA_______* x/''/ 2) Benzylbronid o n?-*’
HN-\ Κ^ΟΝΗ-Ι0H Δ· , K2CO3
BOC2O
DMAP
LiOh
-26CZ 287610 B6
Schéma III - pokračování
„ OH R3
ČONH-J 0 kde P je dusík chránící skupina jako je-BOC nebo -CBZ, se výrazně připraví podle metody popsané ve schématu I, výhodně použitím 5-trifluormethansulfonyloxymethyl-analogu laktonu 4 (viz příklad 15, stupeň 1).
Sloučenina vzorce 27 r’-v-n^ 2h E3
ČONH-j- O může být získána různými způsoby ze sloučeniny 28
ΟΧ/γ®·5'’ 3® conh+ o která se získá po odstranění dusík chránící skupiny ve 26 použitím metod velmi dobře známých v oboru, např. katalytickou hydrogenací pro odstranění CBZ skupiny, nebo zpracováním
-27CZ 287610 B6 s trimethylsilyltrilátem a 2,6-lutidinem při asi 0 °C v rozpouštědle jako je CH2C12 pro odstranění BOC skupiny.
Například 4-poloha piperazinylového dusíku ve sloučenině 28 může být alkylová sloučeninou 5 vzorce R'-X v rozpouštědle jako je DMF za přítomnosti Et3N při teplotě místnosti, kde X je CL, Br nebo -I, nebo může být sulfonamidová skupina vytvořena zpracováním 28 se suífonylchloridovou sloučeninou vzorce R^CbCl za podobných podmínek. Také mohou být použity standardní techniky amidové kopulace pro vznik amidové skupiny v poloze 4 piperazinylu. Techniky pro tyto postupy jsou odborníkům v oboru dobře známé. R* skupina zR-X nebo 10 R’SO2C1 je definována výše v definici sloučenin vzorce I, kde R1 nezávisí na a není připojen k R2 s tou výjimkou, že R1 nemůže být vodík nebo skupina s volným hydroxysubstituentem, jako je -Cj^alkyl substituovaný hydroxy, s další výjimkou, že R1 může být aryl substituovaný hydroxyskupinou.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také ilustrovány tabulkami I až IV, které následují.
-28CZ 287610 B6
Tabulka I
-CHj-Ph
-OH
-CHj-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-29CZ 287610 B6
Tabulka I - pokračování
-CH2-Ph -OH
H
-CH2-Ph -OH
-CH2-Ph -OH
-30CZ 287610 B6
Tabulka I - pokračování
-CH2-Ph -OH
D
CH3
-CHj-Ph
-CHj-Ph
-CH2-Ph
-31CZ 287610 B6
Tabulka I - pokračování
R^_
-CHj-Ph
-OH
'nh •
-CHj-Ph -nh2 (0Q-OH
'TíH
-CHj-Ph -OH
-32CZ 287610 B6
Tabulka I - pokračování
R3
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-33CZ 287610 B6
Tabulka I - pokračování
R3
-ch2 —^^~oh
-NH2
-ch2
-nh2
-OH
-OH
-NH2
-CH,—
-N O
-OH
-OH
-34CZ 287610 B6
Tabulka I - pokračování
H
-OH -ValNxx^QH
-OH
-NH2
-OH
-ValN^-OH
-35CZ 287610 B6
Tabulka I - pokračování
R3
-OH
-ch2
-nh2
SNH
-OH
-ch^
-OH
-X-OH
-NH2 (0ó-°h
-ch2 -o ^-OH
-NHj SNH ©ď-°h έη2
-CH2-Qo
-OH
-36CZ 287610 B6
Tabulka I - pokračování
-CH2CH=CH-Ph
X
-OH
-CH2CH=CH-Ph
-OH
-CH2CH=CH—©-cr^V/0 -OH
-37CZ 287610 B6
Tabulka II
-38CZ 287610 B6
Tabulka II - pokračování
crcr+ -
-39CZ 287610 B6
Tabulka II - pokračování
-40CZ 287610 B6
Tabulka II - pokračování
-41CZ 287610 B6
Tabulka II - pokračování
-42CZ 287610 B6
Tabulka II - pokračování
-OK
D
OH f
ČONH“|—
OcOt
Π CONH-íO 1
-OH
-hh,..
OH
Ϊ
-OH
OH .N N\-Z .
'CONH-I—
-OH
O r~\ < Nv_/
CONH-|“
-OH i— l NJ VCONH-|-OH
9^ /—<
° CONH-J-OH
OH <\ //
-43CZ 287610 B6
Tabulka III
A.
CHaCHjCHzCř^-
(CH3)2CH-
-44CZ 287610 B6
Tabulka IV
λ
O
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při inhibici HIV v prevenci nebo léčbě infekce virem lidské imunonedostatečnosti (HIV) a při léčbě následujících patologických stavů jako je AIDS. Léčba AIDS nebo prevence nebo léčba infekce HIV je definována jako zahrnující, ale neomezující se na, léčbu velkého množství stavů HIV infekce: AIS, ARC (AIDS vztažený komplex), jako symptomaticky tak asymptomicky a aktuální nebo potenciální vystavení se HIV. Například jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu použitelné při léčbě infekce HIV po podezření z vystavení infekci HIV v minulosti, např. krevní transfuzí, transplantací orgán, výměnou tělesných tekutin, kousnutím, accidentálním jehlám, nebo vystavení pacientově krvi během chirurgie.
Pro tyto účely mohou být s sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány orálně, parenterálně (včetně subkutánních injekcí, intravenózně, intramuskulátně, intrastemálně injekcí nebo infúzními technikami), inhalačním sprejem nebo rektálně, v jednotkových dávkových přípravcích, obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, přísady a vehikula.
V souladu s předloženým vynálezem je zde poskytnuta metoda léčby a farmaceutický přípravek pro léčbu HIV infekce a AIS. Léčba zahrnuje podání pacientovi v případě potřeby takové léčby
-45CZ 287610 B6 farmaceutický přípravek, obsahující farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto farmaceutické přípravky mohou být ve formě orálně podávaných suspenzí nebo tablet, 5 nosních sprejů, sterilních injikovatelných přípravků, například, jako sterilní injikovatelné vodné nebo olejovité suspenze nebo čípky.
Při orálním podání jako suspenze se tyto přípravky připraví technikami velmi dobře známými v oboru farmaceutických přípravků a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulózu pro zlepšení 10 sypnosti, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspendační činidlo, methylcelulózu jako prostředek pro zvýšení viskozity a sladicí/ochucovací činidla známá v oboru. U zpomaleně uvolňujících tablet mohou tyto přípravky obsahovat mikrokrystalickou celulózu, dikalciumfosfát, škrob, stearát hořečnatý a laktózu a/nebo jiné přísady, pojivá, nastavovadla, dezintegranty, ředidla a lubrikanty známé v oboru.
Při podání nosním aerosolem nebo inhalací, se tyto přípravky připraví podle technik dobře v oboru známých a mohou být připraveny jako roztoky v salinickém roztoku, použitím benzylalkoholu nebo jiných vhodných ochranných látek, absorpčních promotorů pro zvýšení biodostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných solubilizačních nebo dispergačních 20 činidel známých v oboru.
Injektovatelné roztoky nebo suspenze mohou být formulovány jak je to v oboru známo, že použití vhodných netoxických, parenterálně přijatlených ředidel nebo rozpouštědel jako je mannitol, 1,3-butandiol, voda, Rengerův roztok nebo isotonický roztok chloridu sodného, nebo 25 vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních činidel, jako jsou sterilní, fixovaných olejů bez chuti, zahrnujících syntetické mono- a diglyceridy a mastné kyseliny, včetně kyseliny olejové.
Při rektálním podání ve formě čípků, mohou být tyto přípravky připraveny smísením léčiva se 30 vhodnou nedráždící přísadou jako je kakaové máslo, estery syntetických glyceridů nebo polyethylenglykoly, které jsou pevné při běžných teplotách, ale zkapalňují a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině pro uvolnění léčiva.
Dávky léčiva se obvykle používají v rozmezí 0,002 až 0,5 nebo 10,0 gramů na den při léčbě nebo 35 prevenci výše uvedených stavů, při orální dávce, která je dva až pětkrát vyšší. Například se infekce HIV účinné léčí podáním od 10 do 50 miligramů sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti jednou až třikrát denně. Je samozřejmé, že specifická dávka a její četnost se budou u každého pacienta lišit a budou záviset na mnoha faktorech zahrnujících aktivitu použité specifické sloučeniny, metabolickou stabilitu a délku působení takové sloučeniny, věk, tělesnou 40 hmotnost, obecný zdravotní stav, pohlaví, dietu, způsob a dobu podávání, rychlost vylučování, kombinaci léčiva, obtížnost konkrétního stavu a terapii, kterou procházel hostitel.
Předložený vynález se také týká kombinací sloučenin inhibujících HIV proteázu s jedním nebo více činidly vhodnými pro léčbu AIDS. Například sloučeniny podle vynálezu mohou být účinně 45 podávány v periodách pre-expozice a/nebo post-expozice, v kombinaci s účinnými množstvími
AIDS antivirových, imunomodulátorových, antiinfekčních činidel nebo vakcín známých odborníkům v oboru.
Rozsah kombinací sloučenin podle předloženého vynálezu s AIDS antivirovými, imuno50 modulátorovými, antiinfekčními činidly nebo vakcínami zahrnuje v zásadě jakoukoliv kombinaci s jakýmkoliv farmaceutickým přípravkem vhodným pro léčbu AIDS.
Zkouška inhibice mikrobiálně exprimované virové proteázy
-46CZ 287610 B6
Inhibiční studie reakce proteázy exprimované v Escherichia coli s peptidovým substrátem /ValSe-Gln-Asn-(betanaftyl)Ala-Pro-Ile-VaI, 0,5 mg/ml v době začátku reakce/byly v 50 mM Naacetátu, pH 5,5, při 30 °C za 1 hodinu. Různé koncentrace inhibitoru v 1,0 μΐ DMSO byly přidány ke 25 μΐ peptidového roztoku ve vodě. Reakce se iniciuje přídavkem 15 μΐ 0,33 nM proteázy (0,11 ng) v roztoku 0,133 M Na-acetátu pH 5,5 a 0,1 % hovězího sérového albuminu. Reakce se přeruší 160 μΐ 5% kyseliny fosforečné. Produkt reakce se separuje pomocí HPLC (VYDAC široké póry 5 cm C-18 reverzní fáze, acetonitrilový gradient, 0,1% kyselina fosforečná). Nárůst inhibice reakce se stanoví z píkové výšky produktů. HPLC produktů, nezávisle syntetizovaných, prokázala kvantifikaci standardů a potvrzení složení produktu. Produkty ze syntézy v příkladu 1-7 včetně vykazují IC50 hodnoty v rozsahu 1-100 nM. Sloučeniny A, B a J vykazují IC50 hodnoty mezi asi 0,3 a asi 6 nM.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl—4(S)-hydroxy-5-( l-(N'-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)-pentanamidu
Stupeň 1: Příprava N-2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-3-fenylpropanamidu
Ke studenému roztoku (0 °C) methylenchloridu (30 ml), obsahujícímu 2(R)-hydroxy-l(S)aminoindanu (750 mg, 5,0 mmol) a triethylaminu (606 mg, 6,0 mmol) se přidá roztok hydroinnamoylchloridu (843 mg, 5,0 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách se reakční směs nalije do dělicí nálevky, obsahující 50 ml methylenchloridu a promyje se 10% roztokem kyseliny citrónové (2 x 30 ml). Organická vrstva se suší, filtruje a zahuštěním se získá pevná bílá látka.
Stupeň 2: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropyliden-yl)-3-fenyl-propanamid
Surová pevná látka ze stupně 1 výše se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 5 ml dimethoxypropanu a potom 100 mg kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 h a potom se nalije do dělicí nálevky a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml). Organická vrstva se suší, filtruje a zahuštěním se získá olej, který se chromatografuje (SiO2, 40% EtOAc/hexan) a získá se olej, který eventuálně krystaluje.
Stupeň 3: Příprava N-2(R)-hydroxy-l(S}-indan-N,O-isopropyliden-yl)-2(S)-fenylmethylpent-4-enamid
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,Oisopropyliden-yl}-3-fenyl-propanamidu (1,03 g, 2,9 mmol) ve 20 ml THF, ochlazenému na -78 °C se přidá n-BuLi (2,5M, 1,40 ml, 3,5 ml), Po 20 min se přidá allylbromid (0,48 g, 3,9 mmol), reakce se míchá při -78 °C 1 h a potom se přidá 10 ml nasyceného roztoku NH4CI pro přerušení reakce. Reakce se zředí 50 ml vody, extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší, filtruje a zahuštěním se získá surový produkt. Tento surový produkt se čistí na silikagelu a získá se titulní sloučenina.
Stupeň 4: Příprava N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropyl iden-yl)-2(S)-fenylmethyl(4(RS),5-dihydroxy)-pentanamidu
K 800 mg (2,2 mmol) N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropyliden-yl}-2(S)-fenylmethylpent-4-en-amid se rozpustí ve 40 ml 9:1 směsi aceton/voda se přidá 0,8 ml 60% roztoku N
-47CZ 287610 B6 methylmorfolin-N-oxidu ve vodě a potom 4 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v terc.BuOH. Po 18 h se přidá přebytek pevného hydrogensíranu sodného, reakce se míchá 2 hodiny a pak se zfiltruje přes sloupeček celitu. Filtrát se zahustí, zředí se 50 ml vody, extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml), organická fáze se suší, filtruje a zahuštěním se získá produkt jako pěna.
Stupeň 5: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indan-N,O-isopropyliden-yl)-2(S)-fenylmethyl4(RS)-hydroxy-5-methansulfonyloxy-pentanamidu
Ke 200 mg (0,527 mmol) N-(2(R)hydroxy-l(S)-indan-N,O-isopropyliden-yl)-2(S)-fenylmethyl-(4-(RS),5-dihydroxy)-pentanamidu rozpuštěnému v 7 ml methylenchloridu se při 0 °C přidá triethylamin (59 mg, 0,58 mmol), potom methansulfonylchlorid (66 mg, 0,579 mmol). Po 4 h se reakce zpracuje promytím 10% roztokem kyseliny citrónové (2 x 50 ml) a organická vrstva se suší, filtruje a zahuštěním se získá monomesylát jako směs alkoholů.
Stupeň 6: Příprava N'-terc.butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-L-prolinamidu
K roztoku N-Boc-4(R)-hydroxyprolinu (2,00 g) v DMF (20 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá EDC (1,987 g), HOBt (1,401 g), terc.butylamin (1,09 ml) a triethylamin (2,41 ml). Po 18 h se reakční směs zředí ethylacetátem (150 ml) a promyje se 10% HC1, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou. Roztok se pak suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá bílá pevná látka.
Stupeň 7: Příprava N'-terc.butyl-N-Boc-4(S)-fenoxy-L-prolinamidu
K roztoku N'-terc.butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-L-prolinamidu (0,6 g) v THF (5 ml) se přidá fenol (0,295 g), trifenylfosfin (0,824 g) a potom diethylazodikarboxylát (0,495 ml) po kapkách. Reakční směs se míchá 24 h při teplotě okolí a zředí se ethylacetátem (200 ml) a promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce hexan:EtOAc 1:1, 30 mm sloupec).
Stupeň 8: Příprava N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolinamidu-soli s kyselinou trifiuoroctovou
K roztoku N'-terc.butyl-N-Boc-4(S)-fenoxy-L-prolinamidu (0,596 g) v methylenchloridu (4 ml) se při 0 °C přidá kyselina trifluoroctová (2 ml). Po 30 min se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dvě hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se slabě žlutý olej.
Stupeň 9: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indan-N,O-isopropyliden-yl)-2(R)-fenylmethyl4-(S)-hydroxy-5-(l-(N'-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)pentanamidu
K roztoku soli kyseliny trifluoroctové s N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolinamidem (0,36 g) a N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropyliden-yl)-2(S)-fenylmethyl-4(RS)-hydroxy-5methansulfonyloxy-pentanamidu (0,226 g) ve 3 ml isopropanolu se přidá uhličitan draselný (0,441 g) a reakce se zahřeje na 80 °C. Po 18 h se reakce ochladí na teplotu místnosti, filtruje přes celit, který se promyje dalšími podíly EtOAc. Filtrát se zahustí, zbytek se rozpustí v EtOAc (100 ml) a promyje se vodou, solankou a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledný olej se čistí rychlou chromatografií a získá se produkt jako směs diastereoisomerů.
Stupeň 10: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2-(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l(N'-terc.butyl-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)-pentanamidu
-48CZ 287610 B6
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,O-isopropyliden-yl)-2-(R)-fenylmethyl-4-(S)hydroxy-5-(l-(N'-terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)-pentanamidu (0,13 g) v MeOH (5 ml) se přidá kyselina kafrsulfonová (CSA) (0,070 g) při teplotě okolí. Po 5 hodinách se přidá další CSA (0,025 g) a reakce se míchá celkem 18 hodin. Reakce se přeruší nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (5 ml) a rozpouštědlo se odstraní na objem 4 ml. Vodná vrstva se pečlivě extrahuje EtOAc a organická vrstva se promyje vodou, solankou a suší se. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se výsledný olej čistí rychlou chromatografíí za získání titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. Pěna se rozpustí v EtOAc: hexanech a matečný louh se dekantuje z oleje. Olej se pak suší ve vysokém vakuu v dessikátoru a získá se bílá pěna.
Příklad 2
Příprava N-2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-2(R)-fenylmethyM(S)-hydroxy-5-(l-(N'-terc.butyl4(S)-2-naftyloxy-prolinamid)yl)pentanamidu
Stupeň 1: Příprava N-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-L-prolinamidu-soli s kyselinou trifluoroctovou
V podstatě stejným postupem jak je popsán v příkladu 1 stupeň 1 až 8 pro syntézu kyseliny trifluořoctové s N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolinamidem, ale nahrazením 2 naftolu za fenol se získá 2-naftyloxyprolinamid.
Stupeň 2: Příprava N-2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l(N'-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-prolinamid)yl)pentanamidu
Titulní sloučenina se získá v podstatě stejným způsobem jak je popsán v příkladu 1, stupeň 9 a 10, ale za náhrady N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolinamidu-soli s kyselinou trifluoroctovou za sůl kyseliny trifluořoctové s N-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-L-prolinamidem, která se použije ve stupni 9.
Příklad 3
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N'-terc.butyl-4(S)-l-naftyloxyprolinamid)yl)-pentanamidu
Stupeň 1: Příprava soli kyseliny trifluořoctové s N-terc.butyl—4(S)-l-naftyloxy-L-prolinamidem
V podstatě stejným způsobem pro syntézu soli kyseliny trifluořoctové s N-terc.butyl-4(S)fenoxy-L-prolinamidem, jak je popsán v příkladu 1, stupeň 6 až 8, ale nahrazením fenolu 1naftolem se získá 1-naftyloxyprolinamid.
Stupeň 2: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-( 1(N'-terc.butyI-4(S)-2-naftyloxy-prolinamid)yl)-pentanamidu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, stupně 9 a 10, ale náhradou Nterc.butyl-4(S)-l-naftyloxy-L-prolinamidu-soli s kyselinou trifluoroctovou za sůl kyseliny trifluořoctové s N-terc.butyl—4(S)-fenoxy-L-prolinamidem, použitou ve stupni 9.
-49CZ 287610 B6
Příklad 4
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylm ethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N'(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Stupeň 1: Příprava dihydro-5(S)-((terc.butyldifenylsilyl)oxymethyl)-3(R)fenylmethyl-3(SH)furanonu
Roztok lithiumdiisopropylamidu (LDA) se genuje přídavkem 1,55 ml n-BuLi (2,5M v hexanu) k 0,55 ml (3,9 mmol) diisopropylaminu v 10 ml THF při -78 °C. Po 30 minutách se přidá roztok dihydro-5-(S)-((terc.butyldifenylsilyl)-oxymethyl)-3(2H)-furanonu (1,38 g, 3,89 mmol) v 5 ml THF. Po dalších 30 minutách míchání se přidá bezylbromid a v míchání se pokračuje 3 h, potom se reakce přeruší přídavkem 10% roztoku kyseliny citrónové. Roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), který se opětně promyje solankou, suší, filtruje a zahustí na olej. Produkt se čistí chromatografií (SiO2, 20% EtOAc/hexany) a získá se titulní sloučenina.
Stupeň 2: Příprava dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu
K 5,26 g dihydro-5(S)-((terc.butyldifenylsilyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 1,34 ml 49% vodného HF roztoku. Po 18 h při teplotě místnosti se zahustí dosucha a zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva se promyje solankou, filtrát se suší, filtruje a zahuštěním se získá produkt jako žlutohnědá pevná látka (t.t. 69 až 72 °C).
Stupeň 3: Příprava dihydro-5(S)-((methansulfonyl)oxymethyl)-3(R)fenylmethyl-3(2H)-furanonu
K roztoku 2,93 g (14 mmol) dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu v methylenchloridu ochlazenému na 0 °C se přidá triethylamin (1,98 ml, 15,6 mmol) a potom další methansulfonylchlorid (1,20 ml, 15,6 mmol). Po 1 hodině při 0 °C se reakční směs nalije do 10% roztoku vodné kyseliny citrónové, promyje se ethylacetátem (2 x 100 ml), který se opět promyje vodou (100 ml), solankou (100 ml), suší, filtruje a zahuštěním se získá produkt jako voskovitá hnědá pevná látka.
Stupeň 4: Příprava dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)yl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu
K 70 mg dihydro-5(S)-((methansulfonyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu (0,25 mmol) v 10 ml xylenu, obsahujícího 100 mg uhličitanu draselného se přidá 65 mg (0,27 mmol) N-terc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)-3(S)-karboxamidu a reakce se zahřívá na 140 °C. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí, nalije do 30 ml vody, která se promyje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organická fáze se suší, filtruje a zahuštěním se získá zbytek, který se chromatografuje (50/50 EtOAc/hexany) a získá se produkt.
Stupeň 5: Příprava kyseliny 2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-5-(2-(3(S)N-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)pentanové
Ke 130 mg (0,305 mmol) dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3-(2H)furanonu ve 2 ml DME se přidá 1 ml roztoku hydroxidu lithného. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zahustí do sucha a azeotropně oddestiluje s toluenem (3x) pro odstranění přebytku vody. Zbytek se rozpustí v 5 ml DMF a přidá se 414 mg (6,10 mmol) imidazo a 465 mg (3,05 mmol) terc.butyldimethylsilylchloridu. Po dvou dnech při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá 1 ml methanolu a po 1 hodině se roztok odpaří dosucha. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok NH4Cl)vodný) a promyje se ethylacetátem, který se suší, filtruje a zahuštěním poskytne olej, který je směs
-50CZ 287610 B6 produktu a furanonového výchozího materiálu. Tento materiál se přivede v příštím stupni na surový produkt.
Stupeň 6: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)5-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Surový produkt ze stupně 5 výše se rozpustí ve 3 ml DMF spolu se 47 mg (0,246 mmol) EDC, 33 mg (0,246 mmol HOBT a 37 mg 2(R)-hydroxy-l(S}-aminoindanu. pH roztoku se upraví na 8,5 až 9,0 triethylaminem a po 18 h se zpracuje zahuštěním dosucha, rozpuštěním zbytku v 10% vodné kyselině citrónové a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Organická vrstva se suší, filtruje a zahustí a zbylý olej se chromatografuje (SiO2, 30% EtOAc/hexany) a získá se titulní sloučenina.
Stupeň 7: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)-pentanamidu
Produkt ze stupně 6 výše se rozpustí v 1 ml THF a přidá se 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu vTHF. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (vod.) a produkt se extrahuje do ethylacetátu, který se suší, filtruje a zahuštěním se získá pěna. Výsledný materiál se chromatografuje na preparační destičce (0,5 mm, 5% MeOH/CHCh) a titulní produkt se izoluje obvyklým způsobem jako bílá pevná látka s t.t. 105 až 107 °C.
Příklad 5
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroÍsochinolin)yl)-pentanamid
Stupeň 1: Příprav 5(S)-((terc.butyl-dimethylsilyloxy)methyl)-3(R)-fenylmethyl-N-BOC-2pyrrolidinonu
Roztok 5(S)-((terc.butyl-dimethylsilyloxy)methyl)-N-BOC-2-pyrrolidinonu (400 mg, 1,26 mmol) ve 2 ml THF se přidá k předem ochlazenému (-78 °C) 1M roztok lithiumhexamethyldisilazidu (1,3 ml) v 5 ml THF. Po 45 minutách se přidá 0,15 ml benzylbromidu (1,3 mmol) a v míchání se pokračuje. Po 5 hodinách se reakční směs zpracuje nalitím do dělicí nálevky, obsahující 30 ml vodného 10% roztoku kyseliny citrónové. Vodná vrstva se extrahuje (2 x 30 ml EtOAc), a extrakt se promyje solankou (50 ml), suší, filtruje a zahuštěním se získá olej. Zbytek se chromatografuje (SiO2,20 % EtOAc/hexan) a získá se produkt jako olej.
Stupeň 2: Příprava 5(S)-hydroxymethyl-3(R)-fenylmethyl-2-pyrrolidinonu
Ke 130 mg (0,34 mmol) 5(S)-((terc.butyldimethylsilyloxy)methyl}-3(R)-fenylmethyl-N-BOC2-pyrrolidinonu v 5 ml acetonitrilu se přidá 0,1 ml roztoku 48% HF ve vodě. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zahustí dosucha a zředí 30 ml vodného 10% NaHCO3 roztoku. Tento se extrahuje EtOAc (2 x 30 ml), suší, filtruje a zahuštěním se získá surový produkt.
Stupeň 3: Příprava 5(S)-(methansulfonyloxy)methyl-3(R)-fenylmethyl-2-pyrrolidinonu
K roztoku surového produktu ze stupně 2, v 5 ml methylenchloridu ochlazeného na 0 °C se přidá triethylamin (42 mg, 0,41 mmol) v methansulfonylchlorid (47 mg, 0,41 mmol). Reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 h, potom se zředí 30 ml methylenchloridu, promyje 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, promyje 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, suší, filtruje a zahuštěním se získá produkt jako olej.
-51CZ 287610 B6
Stupeň 4: Příprava 5(S)-(2-(3(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)yl)-methyl)-3(R}-fenylmethyl-2-pyrrolÍdinonu
K. roztoku 380 mg (1,34 mmol) 5(S)-(methansulfonyloxy)methyl-3(R)-fenylmethyl-2-pyrrolidinonu ve 20 ml isopropanolu se přidá 350 mg uhličitanu draselného a 360 mg N-terc.butyl(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolÍn)-3(S)-karboxamidu a reakční směs se zahřívá na 85 °C. Po 18 h se ochlazená reakční směs filtruje přes celit, odpaří dosucha a zbytek se rozpustí ve vodě, která se extrahuje EtOAc (2 x 50 mí). Organické podíly se suší, filtrují a zahustí a zbytek se chromatografuje (SiO2, 50/50 EtOAc/hexan) a získá se produkt jako olej.
Stupeň 5: Příprava 5(S)-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)yl)-4nethyl)-3(R)-fenylmethyl-N-BOC-2-pyrrolidinonu
K roztoku produktu ze stupně 4 výše (260 mg, 0,611 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá dimethylaminopyridin (74 mg, 0,6 mmol) a 133 mg (0,61 mmol) BOC-anhydridu. Po 18 h při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje zředěním 30 ml methylenchloridu a organický podíl se promyje 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, solankou (30 ml), suší se, filtruje a zahuštěním se získá olej. Chromatografií (SiO2,40 % EtOAc/hexan) se získá titulní sloučenina.
Stupeň 6: Příprava kyseliny 5-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl-4(S)-/(r,r}-(dimethylethoxykarbonyl)amino/-2(R)-fenylmethylpentanové
K. roztoku produktu ze stupně 5 výše (260 mg, 0,495 mmol) rozpuštěnému ve 3 ml dimethoxyethanu se přidá 1,5 ml 1M roztoku vodného hydroxidu lithného (1,5 mmol). Reakční směs se zpracuje po 2 h zahuštěním dosucha, rozpuštěním zbytku v nasyceném vodném roztoku chloridu amonného a vodná fáze se promyje ethylacetátem (2 x 50 ml), který se suší, filtruje a zahuštěním se získá surová kyselina.
Stupeň 7: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-/( 1', 1 ')—(dimethylethoxykarbonyl)amino/-5-(2-(3(S)-N'-(terc.butyl-karboxamido)-(4aS,8aS)dekahydroisochinolin)yl)-pentanamidu
K roztoku produktu ze stupně 6 výše (260 mg, 0,49 mmol) v methylenchloridu se přidá EDC (94 mg, 0,49 mmol), HOBT (66 mg, 0,49 mmol) 2(R(-hydroxidu-l(S)-aminoindan (73 mg, 0,49 mmol) a pH reakční směsi se upraví na 8,5 až 9,0 použitím triethylaminu. Po 5 h při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje zředěním 50 ml methylenchloridu a promytím organických podílů nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se suší, filtruje a zahustí a zbytek se chromatografuje a získá se titulní sloučenina jako pěna.
Stupeň 8: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)-pentanamidu
K roztoku produktu ze stupně Ί výše (180 mg, 0,28 mmol) v 5 ml methylenchloridu, ochlazeného na 0 °C se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 h se reakční směs zpracuje zahuštěním dosucha a zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší, filtruje a zahuštěním se získá produkt jako pevná látka, která se chromatografuje (SiO2, 7% MeOH/CH2Cl2) a získá se titulní sloučenina, t.t. 92 až 95 °C.
-52CZ 287610 B6
Příklad 6
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl)-4(S)-hydroxy-5-( l-(4-karbobenzyloxy-2-(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyJ))-pentanamídu
Použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 1, ale nahrazením N-terc.butyl-4(S)fenoxy-L-prolinamidu-N-terc.butyl-4-CBZ-piperazin-2(S)-karboxamidem použitým ve stupni 9 se získá titulní sloučenina.
Příklad 7
Příprava N”-(N-(2-pyridyl)-valyl)-2(R>-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-(N'-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dehydroisochinolin)yl)pentanamidu
Použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 4, ale náhradou N-2-pyridyl-valinu za 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindan ve stupni 6, se získá titulní sloučenina.
Příklad 8
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-mdanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2(S)-(N'-terc.buty 1-3-feny 1-propionam id)am ino)-pentanam idu
Použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 1, ale náhradou N-terc.butyl-fenylalaninamidu za N'-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolinamid ve stupni 9 se získá titulní sloučenina.
Příklad 9
Příprava N-(4(S)-3,4~dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Stupeň 1: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-l H-benzoth iopyranyl)-2(R}~fenylmethyl-4(S)hydroxy-5-(2-(3(S)-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Použitím v podstatě stejného postupu jako je použit v příkladu 4, ale náhradou 4(S)-amino-3,4dihydro-lH-benzothiopyranu za 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindan ve stupni 6 se získá titulní sloučenina.
Stupeň 2: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dÍoxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)-pentanamidu
Sloučenina ze stupně 1 výše se rozpustí ve směsi 1:1 methanolu a vody. K tomu se přidá 10 ekv. OXENE-a a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem, který se suší, filtruje a zahuštěním se získá titulní sloučenina.
Příklad 10
Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)pentanamidu
-53CZ 287610 B6
Stupeň 1: Příprava dihydro-5(S)-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)methyl)-3 (R)-fenylmethy 1-3 (2H)-furanonu
Použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 4, stupeň 4, ale náhradou 4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinu za N'-terc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)-3(S)karboxamid, se získá titulní sloučenina.
Stupeň 2: Příprava kyseliny 2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-5-(l-(4karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)-pentanové
Použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 4, stupeň 5, ale za nahrazení dihydro-5(S)(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu za dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)(dekahydroisochinolin)yl)methyl)-3(R)fenylmethyl-3(2H)-furanon, se získá titulní sloučenina.
Stupeň 3: Příprava N-(4-(S)-3,4-dihydro-lH-benzythiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentanamidu
Surová kyselina 2(R)-fenylmethyl-4(S}-{terc.butyldimethylsilyloxy)-5-( l-(4-karbobenzyloxy2(S)-N'-(terc.butylkarbosamido)-piperazinyl))-pentanové se rozpustí ve 3 ml DMF spolu s 1 ekv. EDC, 1 ekv. HOBT a 1 ekv. 4(S)-amino-3,4-dihydro-lH-benzothiopyranu. pH roztoku se upraví na 8,5 až 9,0 triethylaminem a po 18 hodinách se zpracuje zahuštěním dosucha, rozpuštěním zbytku v 10% vodném roztoku kyseliny citrónové a promyje se vodná vrstva ethylacetátem. Organická vrstva se suší, filtruje a zahustí a zbytek se chromatografuje za vzniku titulního produktu.
Stupeň 4: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-l H-benzothipyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy)-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentanamidu
Produkt se stupně 3 výše se rozpustí v 1 ml THF a přidá se 1 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Po 18 h při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do ethylacetátu a suší, filtruje a zahuštěním poskytne zbytek. Zbytek se chromatografuje a získá se produkt.
Stupeň 5: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-l H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanam idu
Sloučenina ze stupně 4 výše se rozpustí ve směsi 1:1 methanolu a vody. K tomuto roztoku se přidá 10 ekv. OXONE a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs zahustí dosucha, přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem, který se suší, filtruje a zahuštěním se získá titulní sloučenina.
Příklad 11
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-(2-(3-(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
-54CZ 287610 B6
Stupeň 1: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)indanyl)-2(R)-((4-(2-allyloxy)fenyl)methyl)-4(S)hydroxy-5-(2-(3(S)-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)dekahydroisochinolin)yl}pentanamidu
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-yl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5(2-(3(S)-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)-pentanainidu v dioxanu se přidá 6 ekv. allylbromidu a 6 ekv. uhličitanu česného. Reakční směs se zahřeje na 90 °C. Po ukončení reakce se sraženina odfiltruje, dioxan se zahustí dosucha a zbytek se zředí vodou, která se promyje ethylacetátem. Organická fáze se suší, filtruje a zahuštěním se získá produkt.
Stupeň 2: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methy!)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS}-dekahydroisochinolin)yl)-pentanamidu
Produkt ze stupně 1 výše se rozpustí v methanolu, přidá se 1 ekv. kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se ochladí na -78 °C. Reakční směsí se probublává přebytek ozonu až do přetrvávání modré barvy. Baňka se profoukne dusíkem pro odstranění jakéhokoliv ozonu a přidá se přebytek roztoku natriumborohydridu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a potom se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Methanol se zahustí na rotační odparce a vodný zbytek se promyje ethylacetátem, který se suší, filtruje a zahuštěním se získá titulní sloučenina.
Příklad 12
Příprava N-(2-(R)-hydroxy-l(S)-indanyl}-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl}-4(S)hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamidu
Použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 11, ale nahrazením N-(2(R)-hydroxyl(S)-indanyI)-2(R}-((4-hydroxyfenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentanamidu za N-(2(R)-hydroxy-l (S)-ondanyl)-2(R)((4-hydroxyfenyl)methyl)4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)-pentanamid se získá titulní sloučenina.
Příklad 13
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid
K roztoku N-(2-(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5(2-(3(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)-pentanamidu v dioxanu se přidá 6 ekv. chlorethylmorfolinu a 6 ekv. uhličitanu česného. Reakční směs se zahřívána 90 °C. Po ukončení reakce se sraženina odfiltruje, dioxan se zahustí dosucha a zbytek se zředí vodou, která se promyje ethylacetátem. Organická fáze se suší, filtruje a zahuštěním se získá titulní sloučenina.
Příklad 14
Příprava N-(2-(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfoIinyl)ethoxy)fenyl)methyl)4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyÍoxy-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))pentan amidu
-55CZ 287610 B6
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxy.fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-(terc.butykarboxamido)-piperazinyl)-pentanamidu v dioxanu se přidá 6 ekv. chlorethylmorfolinu a 6 ekv. uhličitanu česného. Reakční směs se zahřívá na 90 °C. Po skončení reakce se sraženina odfiltruje, dioxan se zahustí dosucha a zbytek se zředí vodou, která se promyje ethylacetátem. Organická fáze se suší, filtruje a zahuštěním se získá titulní sloučenina.
Příklad 15
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamidu
Stupeň 1: Příprava dihydro-5(S)-((trifluormethansulfonyl)oxmethyl)-3(R)-fenylmethyl3(2H)-furanonu
K roztoku 18,4 g (89,2 mmol) dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu ve 350 ml methylenchloridu ochlazeného na 0 °C se přidá 13,51 ml 2,6-lutidinu (115,98 mmol) a potom se přikape 16,51 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (98,1 mmol). Po 1,5 hodině při 0 °C se reakční směs nalije do směsi 30 ml led/solanka a míchá se 0,5 hodiny. Vodná vrstva se pak extrahuje methylenchloridem (3 x 150 ml), organické vrstvy se promyjí 10% HCI (2 x 75 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vodou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Získá se pevný zbytek. Čištěním rychlou sloupcovou chromatografíí (120 x 150 mm kolona, eluční gradient hexany:EtOAc, 4:1 až 3:1) se získá titulní produkt, t.t. 53 až 54 °C.
Stupeň 2: Příprava 4-( 1, l-dimethylethyl)-l-(fenylmethyl)-l,2(S)-4-piperazintrikarboxylátu
Titulní sloučenina se získá postupem podle Bigge-a C.F., Hays-e S.J., Novak-a P.M. Drummond-a J.T., Johnson-a g., Bobovski-ho T.P., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193; vychází se z kyseliny 2(S)-piperazin-karboxylové (viz Felder E., Maffei S., Pietra S., Pitre D., Helv. Chim. Acta 1960,117, 888.
Stupeň 3: Příprava N-terc.butyl-4-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino)-l-(fenylmethylkarbonylam ino)piperazin-2(S)-karbosam idu
K 9,90 g (27,16 mmol) 4-(l,l-dimethylethyl)-l-(fenylmethyl)-l,2(S)-4-piperazintrikarboxylátu rozpuštěnému v 75 ml DMF a ochlazenému na 0 °C se přidá 5,73 g (29,88 mmol) EDC, 4,03 g (29,88 mmol) HOBt, 3,14 ml (29,88 mmol) terc.butylaminu a nakonec 4,16 ml (29,88 mol) triethylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin a reakční směs se pak zahustí na polovinu svého objemu. Směs se pak zředí 600 ml EtOAc a promyje se 10% HCI (2 x 75 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 75 ml), vodou (3 x 75 ml) a solankou (1 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá pevná látka. Tato se trituruje s EtOAc: hexan (1,2) a filtrací se získá titulní produkt jako bílá pevná látka, t.t. 134 až 135 °C.
Stupeň 4: Příprava N-terc.butyl-4-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino)piperazin-2(S)karboxamidu
K 1,20 g (2,86 mmol) N-terc.butyl-4-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino)-l-(fenylmethylkarbonylamino)piperazin-2(S)-karboxamidu a 1,1 g (0,086 mmol) 10% Pd/C se přidá 15 ml methanolu. Nádoba se naplní vodíkem a reakční směs se míchá 2 hodiny, zfiltruje přes celit a promyje se ethanolem. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a získá se titulní produkt jako pěna.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,65 (š, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,81 (š, 1H), 3,21 (dd, J = 18 a 7 Hz, 1H), 3,02-2,70 (m, 4h), 2,10-2,0 (š, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
-56CZ 287610 B6
Stupeň 5: Příprava dihydro-5(S)-(4-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino))-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)methyl)-3(R>-fenylmethyl-3(2H)-furanonu
K roztoku 22,40 g (0,0662 mol) dihydro-5(S)-((trifluormethansulfonyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu (příprava ve stupni 1) a 18,0 g (0,063 mol) n-terc.butyl-4-(l,ldimethylethoxykarbonylamino)piperazin-2(S)karboxamidu rozpuštěných ve 180 ml isopropanolu se přidá 11,53 ml (0,0662 mol) Ν,Ν-diisopripylethylaminu. Po 2,5 hodině se přidá dalších 1,2 g dihydro-5(S)-((trifluormethansulfonyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu. Reakční směs se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (tle) a podle ní je po 3,5 hodině kompletní a zahustí se na lepkavý olej. Triturací s EtOAcrhexany (1:2, 200 ml) se získá bílá pevná látka, která se odfiltruje a odloží. Olej se čistí rychlostí sloupcovou chromatografií (120 x 150 mm kolona, EtOAc: hexany eluční gradient 1:1, 2:1, 3:1 až pouze EtOAc) a získá se titulní sloučenina.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34-7,17 (m, 5H), 6,31 (š s, 1H), 4,38 (š m, 1H) 3,96-3,92 (m, 1H), 3,79 (š m, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6 a 4,4 Hz, 1H), 3,082-2,99 (m, 3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J=13,5 a 8,9 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,32-2,04 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Stupeň 6: Příprava 2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-5-(l-(4-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentanamidu
Ke 25,50 g (52,50 mmol) dihydro-5(S)-(4-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino))-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu rozpuštěného ve 120 ml DME ochlazeného na 0 °C se přidá roztok 60 ml vody a 1,512 g (63,01 mmol) hydroxidu lithného. Po 0,5 hodině se reakce přeruší přídavkem 10% HC1 až do pH 6 a roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody a extrahuje se EtOAc (4 x 75 ml) a organické vrstvy se promyjí vodou (1 x 20 ml), solankou (1 x 20 ml). Vodná vrstva se opět extrahuje EtOAc (2 x 75 ml) a spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a zahustí na žlutou pevnou látku. Tento surový produkt se rozpustí ve 100 ml DMF a přidá se 17,87g (0,262 mol) imidazolu, ochladí na 0 °C a potom 31,50 g (0,21 mol) terc.butyldimethylsilylchloridu. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 20 hodinách se reakce přeruší 10 ml methanolu a zahustí na polovinu objemu. Přidá se 100 ml pufrované vody na pH 7 a vodné vrstvy se extrahují EtOAc (4 x 100 ml), spojené organické vrstvy se promyjí 10% HC1 (2 x 50 ml), vodou (3 x 75 ml) a solankou (1 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá titulní sloučenina. Tento materiál se použije přímo v dalším stupni
Stupeň 7: PřípravaN-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-5-( 1-(4-( 1, l-dimethylethoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))pentanamidu
Ke 27,0 g (0,0446 mol) surového materiálu ze stupně 6 rozpuštěnému ve 180 ml DMF a ochlazenému na 0 °C se přidá 8,98 g (0,0468 mol) EDC, 6,32 g (0,0468 mol) HOBt a 7,31 g (0,049 mol) aminohydroxyindanu. Přidá se triethylamin (6,52 ml, 0,0468 mol) a reakční směs se míchá při 0 °C 2 hodiny, při teplotě místnosti 16 hodin a přeruší se zředěním 500 ml EtOAc. Organická vrstva se promyje 10% HC1 (2 x 100 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 100 ml), vodou (3 x 150 ml), solankou 1 x 75 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá titulní sloučenina jako bílá pěna.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,4-7,17 (m, 9H), 6,51 (š s, 1H), 5,79 (š s, 1H) 5,23 (m, 1H), 4,23 (š s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,07-2,78 (m, 8h), 3,65 (dd, J = 9,6 a 4,1 Hz, 1H), 2,56-2,44 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,0 a 4,5 Hz, 1), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,79 (š s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,10 (s, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 3h), 0,08 (s, 3H).
-57CZ 287610 B6
Stupeň 8: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-enylmethyl-4(S)-(hydroxy)-5-(l(4-( 1, l-dimethylethoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamidu
Ke 32,20 g (0,0437 mol) N-(2(R)-hydroxy-l-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terc.butylkadimethylsilyloxy)-5-(l-(4-(l,l-dimethylethoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamidu se přidá 437 ml (0,437 mol) tetrabutylamoniumfluoridu (l,0M roztok v THF, Aldrich). Reakční směs se míchá 18 hodin a potom se zahustí na 200 ml a zředí 700 ml EtOAc. Promyje e vodou (2 x 100 ml), solankou (1 x 50 ml) a vodné vrstvy se opět extrahují EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se na olej. Čištěním rychlou chromatografií (sloupec 120 x 150 mm, eluční gradient CHjCbiCHCh/sycený NH3: methanol, zvýšení methanolu z 1 %, 1,5 %, 2 %) se získá titulní sloučenina jako bílá pěna.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,31-7,11 (m, 9H), 6,41 (š s, 1H), 6,23 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, >8,6 a 4,7 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83-3,82 (m, 2H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,22-3,19 (m, 2H), 3,03-2,78 (m, 8H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,04-2,02 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
Stupeň 9: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-(hydroxy)-5-(l(2(S)-N-terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentanamidu.
Ke 21,15 g (0,034 mol N-(2(R)hydroxy-l(S)-indanyl-2(R)-fenylmethyl-4(S)-(hydroxy)-5-(l(4-(1, l-dimethylethoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamidu rozpuštěnému ve 350 ml methylenchloridu a ochlazenému na 0 °C se přidá 22,43 ml (0,204 mol) 2,6-lutidinu a potom 32,85 ml (0,170 mol) trimethylsilyltriflátu během 5 minut. Po 0,5 hodině se reakce přeruší 10% HC1 (80 ml) a míchá se 0,5 hodiny. Přidá se 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a potom pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Vodná vrstva se potom extrahuje EtOAc (4 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (1 x 50 ml), solankou (1 x 75 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (120 x 150 mm sloupec, eluční gradient C^C^CHCh nasycený NH3:MeOH, pomalu se zvyšující množství methanolu 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 % až 10 %). Z9ská se tak titulní sloučenina jako bílá pěna.
’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (s, 1H), 7,29-7,09 (m, 9H), 6,52 (s, J=8,3 Hz, 1H), 5,24 (dd, >8,2 a 4,9 HZ, 1H), 4,23 (dd, J=4,7 a 4,03 Hz, 1H), 4,25^1,00 (š s, 1H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,03-2,88 (m, 4H), 2,82-2,73 (m, 7H), 2,50-1,60 (š, s, 2H), 2,45 (d, >6,2 Hz, 2H), 2,32-2,29 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Stupeň 10: Příprava N-(2(R)-Hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentanamidu
K 10,0 g (0,019 mol) N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy)-5-(l(2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentanamidu a 3,45 g (0,021 mol) 3-pikolylchloridu rozpuštěného ve 40 ml DMF se přidá 5,85 ml (0,042 mol) triethylaminu. Po 3 hodinách dalšího míchání se přidá dalších 0,313 g 3-pikolylchloridu. Po dalších 2 hodinách se reakční směs zředí 400 ml EtOAc a promyje se vodou (3 x 75 ml), solankou (1 x 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se trituruje se 30 ml EtOAc a bílá výsledná látka se vytvoří ve formě sraženiny. Další rekiystalizací z EtOAc se získá titulní produkt (t.t. 167,5 až 168 °C).
-58CZ 287610 B6
Příklad 16
Použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 15, ale zpracováním N-(2(R)hydroxyl(S)-indanyl-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)))-pentanamidu (sloučenina (i) dále) s alkylačním činidlem (ii) uvedeným dále místo 3pikolylchoridu použitého zde ve stupni lé se získají následující produkty vzorce (iii):
Příklad 17
Příprava dihydro-5(S)-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-3(2H)-furanonu
K roztoku 3,0 g (25,8 mmol) dihydro-5(S)-(hydroxymethyI)-2(3H)-furanonu rozpuštěného ve 25 ml dichlormethanu se přidá 3,51 g (51,6 mmol) imidazolu a potom 4,67 g (31,0 mmol) terc.butyldimethylsilylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin a reakce se přeruší 2 ml methanolu. Směs se zahustí na olej a tento se zředí 150 ml etheru a promyje se 5% HC1 (2 x 10 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1x10 ml), vodou (1x10 ml) a solankou (1 x 10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se čistí rychlou chromatografií (sloupec 40 x 150 mm, eluční gradient hexany:ethylacetát 5:1 až 4:1) a získá se produkt jako čirý olej.
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,68-4,60 (m, 1H), 3,89 (dd, J=3,3 a 11,3 Hz, 1H), 3,71 (dd, J=3,2 a 5411,3 Hz, 1H), 2,71-2,45 (m, 2H), 2,35-2,56 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) hydroxyskupina,
1) hydroxyskupina,
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
c) aryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl,
f) heterocyklický zbytek ze skupiny piperidinyl, pyridyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, pyrazinyl, isoxazolyl, pyridazinyl nebo chinolinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
O
II —C—O— alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
-NH-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo terc.butyloxykarbonyl,
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
1) hydroxyskupina,
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
c) aryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl,
f) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
O
II —C—O— alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
-NH-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo terc.butyloxykarbonyl,
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
1) hydroxyskupina,
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) aryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
d) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -O-, -S- nebo -NH-,
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl,
f) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-62CZ 287610 B6
O
II —C—O— alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
-NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo terc.butyloxykarbonyl,
O
II
g) -NH-CO alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
h) -NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
i) -NH-SOr-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
j) -NH2, kde R je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
k) -COOR nebo
l) -((CH2)mO)nR, kde m znamená 2, 3,4 nebo 5 a n znamená 0,1,2 nebo 3 nebo
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
1) -W-(CH2)ni-NR6R7, kde W má svrchu uvedený význam, m znamená 2, 3,4 nebo 5 a R6 a R7 nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo ii) -NR2,
c) jsou stejné nebo různé a společně tvoří 5 až 7-členný heterocyklický zbytek, jako morfolinový kruh, obsahující až dva další heteroatomy ze skupiny
R O
I II —N—, —O—, — S—, —S— nebo — SO2—, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
d) aromatický heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo ii) -NR2,
1) hydroxyskupina,
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
-59CZ 287610 B6
b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) aryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
d) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -O-, -S- nebo -NH-,
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl,
f) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 a 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
O
II —C—O— alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
-NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo terc.butyloxykarbonyl,
O
II
g) -NH-CO alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
O
II
h) -NH-C- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
i) -NH-SO2-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
j) -NH2,
k) -COOR, kde R je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
l) -((CH^jnOjnR, kde m znamená 2,3,4 nebo 5 a n znamená 0,1,2 nebo 3 nebo
1. Pentanamidové deriváty obecného vzorce I (I) kde
V chybí nebo znamená skupinu
O
II —C—Q— nebo — SO2—Q—, kde Q chybí nebo znamená -O-, -NR- nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
R1 znamená
2) alkoxyskupina o skupinou,
2) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná alespoň jednou hydroxy-
skupinou, 3)skupina r~\ N O V-/ ’
-65CZ 287610 B6
R'2 znamená skupinu
2) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná alespoň jednou hydroxy· skupinou,
2) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou,
2. Pentanamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I kde
V chybí,
R1 znamená
2) -(CH2)q-NR6R7, kde q znamená 1,2,3,4 nebo 5 a
R6 a R7 mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že tyto symboly mají odlišný význam od atomu vodíku nebo nesubstituovaného alkylového zbytku o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
-61CZ 287610 B6
2) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná alespoň jednou hydroxy- skupinou,
2) aryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) hydroxyskupina,
c) -NO2 nebo -NR2,
d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaná alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku
f) -COOR,
O
II
g) -CNR2,
h) -CH2NR2,
i) -CH2NHCR,
II o
; k)-CF3,
-60CZ 287610 B6
O
II
0-NHCR,
m) arylalkoxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku,
n) aryl,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORX)2 kde Rx je vodík nebo aryl, nebo
q) -R5 v dále uvedeném významu nebo
3) skupina až 3 atomech uhlíku, substituovaná alespoň jednou hydroxy25
R'2 nebo
30 a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, přičemž arylový zbytek má význam, uvedený v hlavním nároku.
3) skupina
R12 nebo a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, přičemž aryl a heterocyklický zbytek mají význam, uvedený v hlavním nároku.
-64CZ 287610 B6
3. Pentanamidové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde (I)
-63CZ 287610 B6
V chybí,
R1 znamená
3) skupina
N O \__J ’
R12 znamená skupinu a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, přičemž aryl a heterocyklický zbytek mají význam z hlavního nároku.
3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou částí o 7 až 11 atomech uhlíku nebo benzopiperidinyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
R12 znamená skupinu a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, přičemž ve svrchu uvedených obecných symbolech se aiyl volí ze skupiny fenyl nebo naftyl a heterocyklickým zbytkem je stálý 5- až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo stálý 7- až 10členný bicyklický kruhový systém s nasycenými nebo nenasycenými kruhy, tvořený atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž atomy síry jsou popřípadě oxidovány na sulfonylovou nebo sulfinylovou skupinu.
3) skupina
R5 znamená
3) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo terč, butyloxykarbonyl,
4. Pentanamidové deriváty podle nároku 3, obecného vzorce I kde
V chybí,
R1 znamená
4) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, aminoskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
5. Pentanamidové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I (i) kde
V chybí
R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný pyridylovým nebo aiylovým zbytkem, znamená benzyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
5 a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, přičemž aryl má význam, uvedený v hlavním nároku.
6. Pentanamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce
-66CZ 287610 B6 a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v nichž
R1 se volí z následujících skupin:
CHjCHz-j ^o^CHrT í
-67CZ 287610 B6
-68CZ 287610 B6
-69CZ 287610 B6
-70CZ 287610 B6
-71CZ 287610 B6 \ CHj přerušení vazby označuje místo vazby R1 přes atom dusíku piperazinylového zbytku na zbytek molekuly, Ph znamená fenyl.
-72CZ 287610 B6
7. Pentanamidový derivát podle nároku 1, vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje pentanamidový derivát podle některého z nároků 3, 4, 5 nebo 6 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení AIDS, léčení infekce HIV nebo pro inhibici proteázy HIV, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje pentanamidový derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ19941110A 1991-11-08 1992-11-03 Pentanamidové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ287610B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78950891A 1991-11-08 1991-11-08
US88382592A 1992-05-15 1992-05-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ111094A3 CZ111094A3 (en) 1995-03-15
CZ287610B6 true CZ287610B6 (cs) 2001-01-17

Family

ID=27120923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941110A CZ287610B6 (cs) 1991-11-08 1992-11-03 Pentanamidové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0541168B1 (cs)
JP (1) JPH0733373B2 (cs)
KR (1) KR100273623B1 (cs)
AT (1) ATE163926T1 (cs)
AU (1) AU659234B2 (cs)
BG (1) BG61725B1 (cs)
CA (2) CA2195027C (cs)
CY (1) CY2090B1 (cs)
CZ (1) CZ287610B6 (cs)
DE (1) DE69224703T2 (cs)
DK (1) DK0541168T3 (cs)
ES (1) ES2112880T3 (cs)
FI (2) FI106025B (cs)
GR (1) GR3026334T3 (cs)
HK (1) HK1006060A1 (cs)
HU (1) HU220866B1 (cs)
IL (1) IL103613A (cs)
LV (1) LV12208B (cs)
NO (1) NO303383B1 (cs)
NZ (1) NZ244986A (cs)
PL (1) PL171340B1 (cs)
RO (1) RO115726B1 (cs)
RU (1) RU2131416C1 (cs)
SG (1) SG52731A1 (cs)
SK (1) SK281864B6 (cs)
UA (1) UA45945C2 (cs)
WO (1) WO1993009096A1 (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
EP0633881B1 (en) 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
PT810209E (pt) 1992-08-25 2002-09-30 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
US5463067A (en) * 1993-07-16 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
ATE215952T1 (de) * 1993-12-15 2002-04-15 Merck & Co Inc Hiv-proteaseinhibitoren
US5428167A (en) * 1994-01-14 1995-06-27 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of intermediates for retroviral protease inhibitor compounds
US5733882A (en) * 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
US5728840A (en) * 1994-03-04 1998-03-17 Merck & Co., Inc. Process for making an epoxide
TW380137B (en) * 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
ATE184594T1 (de) * 1994-03-07 1999-10-15 Vertex Pharma Sulfonamidderivate als aspartylprotease- inhibitoren
US5420353A (en) * 1994-03-11 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide
US5449830A (en) * 1994-03-11 1995-09-12 Marck & Co., Inc. Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin
CA2186023C (en) * 1994-04-20 2006-11-07 Walter Brieden Process for preparing 2-piperazine carboxylic acid derivatives
KR100389151B1 (ko) * 1994-04-22 2003-10-04 고에이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 광학활성N-tert-부틸-2-피페라진카르복시아미드의제조방법및그라세미화법
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5476874A (en) * 1994-06-22 1995-12-19 Merck & Co., Inc. New HIV protease inhibitors
GB2292146A (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
AU702122B2 (en) * 1994-10-25 1999-02-11 Merck & Co., Inc. Microbial synthesis of HIV protease inhibitors
DE4446025A1 (de) * 1994-12-22 1996-06-27 Basf Ag 2-Caroxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
JPH11500425A (ja) * 1995-01-23 1999-01-12 ロンザ アーゲー １，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボキサミドの製造方法
US5508404A (en) * 1995-03-15 1996-04-16 Merck & Co., Inc. Reductive amination process
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5612484A (en) * 1995-05-18 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
EP0744401B1 (de) * 1995-05-23 2001-11-21 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Piperazincarbonsäurederivaten
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
DK0861085T3 (da) 1995-11-13 2005-11-21 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolater opnået fra igler
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
CA2201218C (en) * 1996-04-23 2004-09-28 Rudolf Fuchs Process for the preparation of optically active piperazine-2-carboxylic acid derivatives
DE19620494A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Basf Ag 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6645961B1 (en) 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
CA2331756A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1999065870A2 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
WO2000048466A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Oklahoma Medical Research Foundation Protease inhibitors that overcome drug resistance
AU777824B2 (en) 1999-11-24 2004-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1- piperazinepentanamides as HIV protease inhibitors
PT1248600E (pt) 2000-01-19 2008-08-25 Abbott Lab Formulações farmacêuticas melhoradas de inibidores da protease do vih
MXPA04003244A (es) * 2001-10-05 2004-07-08 Elan Pharm Inc Alilamidas utiles para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7037913B2 (en) * 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
EP2262538B1 (en) 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
CN107074904B (zh) 2014-10-23 2022-12-23 深圳华大智造科技股份有限公司 信号约束测序(scs)和用于信号约束测序的核苷酸类似物
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Also Published As

Publication number Publication date
SK52394A3 (en) 1995-02-08
FI942112A (fi) 1994-05-06
JPH05279337A (ja) 1993-10-26
GR3026334T3 (en) 1998-06-30
CA2195027A1 (en) 1993-05-09
FI981591A0 (fi) 1992-11-03
CA2081970C (en) 1997-07-08
SK281864B6 (sk) 2001-08-06
DK0541168T3 (da) 1998-05-11
EP0541168B1 (en) 1998-03-11
FI106025B (fi) 2000-11-15
DE69224703D1 (de) 1998-04-16
FI981591A (fi) 1998-07-10
HUT70519A (en) 1995-10-30
HU220866B1 (en) 2002-06-29
SG52731A1 (en) 1998-09-28
CY2090B1 (en) 2002-04-05
AU2819992A (en) 1993-05-13
BG98745A (bg) 1995-03-31
LV12208B (en) 1999-03-20
IL103613A (en) 1999-05-09
NZ244986A (en) 1995-10-26
HU9401424D0 (en) 1994-08-29
FI942112A0 (fi) 1994-05-06
AU659234B2 (en) 1995-05-11
PL171340B1 (pl) 1997-04-30
BG61725B1 (bg) 1998-04-30
NO941696D0 (no) 1994-05-06
KR100273623B1 (ko) 2000-12-15
EP0541168A1 (en) 1993-05-12
ES2112880T3 (es) 1998-04-16
JPH0733373B2 (ja) 1995-04-12
CA2081970A1 (en) 1993-05-09
CZ111094A3 (en) 1995-03-15
CA2195027C (en) 2000-01-11
RO115726B1 (ro) 2000-05-30
LV12208A (lv) 1999-01-20
NO303383B1 (no) 1998-07-06
NO941696L (cs) 1994-06-24
ATE163926T1 (de) 1998-03-15
WO1993009096A1 (en) 1993-05-13
IL103613A0 (en) 1993-04-04
DE69224703T2 (de) 1998-10-15
UA45945C2 (uk) 2002-05-15
RU2131416C1 (ru) 1999-06-10
HK1006060A1 (en) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287610B6 (cs) Pentanamidové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
TWI736566B (zh) Ｔｌｒ７/８拮抗劑及其用途
SK136395A3 (en) Hiv protease inhibitors and pharmaceutical composition containing them
RU2139052C1 (ru) Комбинация ингибитора вич-протеазы с другими антивирусными соединениями, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
AU2008294410A1 (en) Compounds with anti-cancer activity
CN112638376B (zh) 取代的四氢环戊二烯并[c]吡咯、取代的二氢吡咯嗪、其类似物和其使用方法
CA3095164A1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU673693B2 (en) Retroviral protease inhibitors
CZ288312B6 (en) HIV-protease inhibitors and pharmaceutical preparations in which they are comprised
TW202341983A (zh) 用於降解突變kras蛋白之化合物及其應用
IL292923B1 (en) CXCR4 cytokine receptor modulators and related uses
JPH0725732B2 (ja) 内部ラクタム環を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
KR102537616B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN109796447B (zh) 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN108997328B (zh) 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
RU2171254C2 (ru) Способ получения производных пиперазинилпентанамида и производное пиперазинилпентанамида
IL305456A (en) Heterocyclic inhibitors of RIP1 kinase
JPWO2002048096A1 (ja) ヒドラゾン誘導体およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20121103