JPH0725732B2 - 内部ラクタム環を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

内部ラクタム環を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

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JPH0725732B2
JPH0725732B2 JP4354593A JP35459392A JPH0725732B2 JP H0725732 B2 JPH0725732 B2 JP H0725732B2 JP 4354593 A JP4354593 A JP 4354593A JP 35459392 A JP35459392 A JP 35459392A JP H0725732 B2 JPH0725732 B2 JP H0725732B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本出願はメルク（Ｍｅｒｃｋ）ケ
ースの１７７６３、１７７６３ＩＡ、及び１７７６４、
１７７６４ＩＡ、１７７１８、１７７１８ＩＡ及び１７
７１８ＩＢ、１８０２５、１８０２５ＩＡ、１８１６
６、１８２０６、１８２０７、１８２０８、１８２５
５、１８２３６、１８４１４及び１８３８０に関係す
る。
【０００２】本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ
Ｖ）によってコードされるプロテアーゼを阻害する化合
物またはその医薬上許容され得る塩であって、ＨＩＶ感
染の予防、ＨＩＶ感染の治療、及びＨＩＶ感染による後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有効な化合物
またはその塩に関する。本発明は、前記化合物を含有す
る医薬組成物、並びに、ＡＩＤＳ及びＨＩＶによるウィ
ルス感染の治療への本発明化合物及び他の薬剤の使用に
関する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヒト
免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウィルス
は、免疫系の進行性の破壊（後天性免疫不全症候群；Ａ
ＩＤＳ）及び中枢神経系及び末梢神経系の変性を含む合
併症の病因物質である。このウィルスは以前はＬＡＶ、
ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レ
トロウィルスの複製に共通した特徴は、ウィルスによっ
てコードされるプロテアーゼにより前駆体ポリ蛋白質を
広く翻訳後プロセシングしてウィルスの構築及び機能に
必要な成熟ウィルス蛋白質を生成することである。この
プロセシングを阻害することにより通常感染性のウィル
スの産生を妨害する。例えば、Kohl, N.E.ら、Proc. Na
t ′l Acad. Sci. 85,4686 (1988)は、ＨＩＶによって
コードされるプロテアーゼを遺伝子的に不活化すること
により未成熟な非感染性ウィルス粒子が産生されること
を示した。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害
はＡＩＤＳの治療及びＨＩＶ感染の予防または治療の有
効な方法であることを示している。
【０００４】ＨＩＶのヌクレオチド配列は、１つの読み
取り枠にpol 遺伝子が存在していることを示している
［Ratner, L.ら、Nature, 313, 277 (1985) ］。アミノ
酸配列の相同性から、pol 配列が逆転写酵素、エンドヌ
クレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることが
証明されている［Toh, H. ら、EMBO J. 4, 1267 (198
5); Power, M.D. ら、 Science, 231, 1567 (1986); Pe
arl, L.H. ら、Nature 329, 351 (1987)］。本出願人
は、本発明化合物がＨＩＶプロテアーゼの阻害剤である
ことを実証する。本発明の化合物はジペプチド同配体中
の内部ラクタム環を特徴とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本明細書中で定義される
式Ｉの化合物を開示する。これらの化合物は、化合物そ
のもの、医薬品として許容され得る塩、または医薬組成
物成分として、他の抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗生物
質もしくはワクチンと組合わせてまたは組合わせない
で、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防、Ｈ
ＩＶ感染の治療、ＡＩＤＳの治療に有用である。ＡＩＤ
Ｓの治療法、ＨＩＶ感染の予防法、及びＨＩＶ感染の治
療法も開示する。
【０００６】
【表１】 詳細な説明及び好適実施態様 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予
防もしくは治療、及びＨＩＶ感染による後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）の治療における、式Ｉの化合物、そ
の組合せ物、または医薬上許容され得るその塩に係る。
式Ｉの化合物は次のように定義される： Ａ−Ｂ−Ｇ−Ｊ Ｉ ［式中、Ａは、 １）トリチル； ２）水素； ３）
【０００７】
【化６２】 （ここで、Ｒ1 は、 ａ）水素、 ｂ）カルボニル炭素に隣接した位置が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
及びＩであるハロゲンの１つ以上で置換されているＣ
1-4 アルキル、 ｃ）１つ以上の ｉ）Ｃ1-4 アルキル、 ii）Ｃ1-3 アルコキシ、 iii ）ハロ、 iv）ニトロ、 ｖ）アセトキシ、 vi）ジメチルアミノカルボニル、 vii ）フェニル、 viii）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、または ix）ヒドロキシ、 で置換されたまたは未置換のアリール、 ｄ）フルオレニル、 ｅ）１つ以上の ｉ）Ｃ1-4 アルキル、 ii）Ｃ1-3 アルコキシ、 iii ）ハロ、 iv）ニトロ、 ｖ）アセトキシ、 vi）ジメチルアミノカルボニル、 vii ）フェニル、 viii）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、または ix）ヒドロキシ、 で置換されたまたは未置換の５〜７員複素環、例えばピ
リジル、フリル、ベンゾイソキサゾリル、 ｆ）インドール、キノリル、ナフチル、ベンゾフリル、
または４−オキソ−ベンゾピラニル、 ｇ）１つ以上の ｉ）Ｃ1-4 アルキル、 ii）Ｃ1-3 アルコキシ、 iii ）ハロ、 iv）ニトロ、 ｖ）アセトキシ、 vi）ジメチルアミノカルボニル、 vii ）フェニル、 viii）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、または ix）ヒドロキシ、 で置換されたまたは未置換の５〜７員シクロアルキル基
である）； ４）１つ以上の ａ）Ｃ1-4 アルキル、 ｂ）ハロ、 ｃ）ヒドロキシ、 ｄ）ニトロ、 ｅ）Ｃ1-3 アルコキシ、 ｆ）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、 ｇ）シアノ、 ｈ）
【０００８】
【化６３】 （ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである）、で芳
香族環が置換されたまたは置換されていないフタロイ
ル； ５）
【０００９】
【化６４】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）アルキルＳＯ2 −、または iii ）アリールＳＯ2 −、 で置換されたまたは未置換のＣ1-6 アルキル、 ｃ）１つ以上の ｉ）Ｃ1-4 アルキル、 ii）Ｃ1-3 アルコキシ、 iii ）ハロ、 iv）ニトロ、 ｖ）アセトキシ、 vi）ジメチルアミノカルボニル、 vii ）フェニル、または viii）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、 で置換されたまたは未置換のアリール、 ｄ）フルオレニル、 ｅ）Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は独立して結合して単環、二環
または三環系を形成してよく、この環系はＣ3-10シクロ
アルキルであり、Ｃ1-4 アルキルで置換されていてもよ
い、 ｆ）ピリジル、フリルまたはベンゾイソキサゾリルのよ
うな５〜７員複素環、である）； ６）
【００１０】
【化６５】 （ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、 ａ）Ｃ1-4 アルキル、もしくは ｂ）アリールであるか、または ｃ）Ｒ5 とＲ6 が結合して５〜７員複素環を形成す
る）； ７）
【００１１】
【化６６】 （ここで、Ｒ7 は１つ以上の ａ）Ｃ1-4 アルキル、 ｂ）ハロ、 ｃ）ニトロ、または ｄ）Ｃ1-3 アルコキシ、 で置換されたまたは未置換のアリールである）； ８）
【００１２】
【化６７】 （ここで、ｍは０−２であり、Ｒ8 は、 ａ）上記定義のＲ7 、または ｂ）トリチル、 である）； ９）
【００１３】
【化６８】 （ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ7 は上記定
義の通りである）であり；Ｂは独立して、存在しないか
または
【００１４】
【化６９】 であり；Ｇは
【００１５】
【化７０】 （ここで、ＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｑは、
【００１６】
【化７１】 であり、Ｒ9 は独立して、 １）水素、 ２）
【００１７】
【化７２】 ３）−ＯＲ11、 ４）−Ｎ（Ｒ11）2 、 ５）Ｃ1-4 アルキレン−Ｒ11、または ６）−Ｓ（Ｒ11）であり、 ここで、ｎは０〜５であり、Ｒ10は独立して、 ａ）水素、 ｂ）ヒドロキシ、または ｃ）Ｃ1-4 アルキルであり、 Ｒ11は、 ａ）水素、 ｂ）１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii ）−ＮＨ2 、−ＮＯ2 、−ＮＨＲ、または−ＮＲ2 （ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである）、 iv）Ｃ1-4 アルキル、 ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ、 vi）−ＣＯＯＲ、 vii ）
【００１８】
【化７３】 viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 ix）
【００１９】
【化７４】 ｘ）ＣＮ、 xi）ＣＦ3 、 xii ）
【００２０】
【化７５】 xiii）アリールＣ1-3 アルコキシ、 xiv ）アリール、 xv）−ＮＲＳＯ2 Ｒ、 xvi ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨまたはアリールである）、 xvii）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換され
た
【００２１】
【化７６】 xviii ）下記に定義の−Ｒ12、 で置換されたまたは未置換のＣ6-10アリール、 ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから選択したヘテロ原子を３個まで
含有する５または６員複素環、例えばイミダゾリル、チ
アゾリル、フリル、オキサゾリル、ピペリジル、チアジ
アゾリル、ピペラジニル、ピリジルまたはピラジニルで
あって、その複素環のいずれも、１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii ）−ＮＨ2 、−ＮＨＲ、−ＮＲ2 iv）Ｃ1-4 アルキル、 ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ、 vi）−ＣＯＯＲ、 vii ）
【００２２】
【化７７】 viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 ix）
【００２３】
【化７８】 ｘ）−ＣＮ、 xi）ＣＦ3 、 xii ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ、 xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
たはアリールである）、 xiv ）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換され
た
【００２４】
【化７９】 xv）−Ｒ12、 で置換されていてもまたは未置換でもよい、 ｄ）１つ以上の ｉ）ヒドロキシ、 ii）Ｃ1-4 アルキル、 iii ）−ＮＨ2 、−ＮＨＲ、−ＮＲ2 、 iv）
【００２５】
【化８０】 ｖ）
【００２６】
【化８１】 vi）−ＳＲまたはアリールチオ、 xi）−ＳＯ2 ＮＨＲ、 vii ）Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノまたはアリール
スルホニルアミノ、 viii）−ＣＯＮＨＲ、 ix）
【００２７】
【化８２】 ｘ）−ＯＲ、 xi）アリールＣ1-3 アルコキシ、 xii ）アリール、または ｘiii ）Ｒ12で置換されたアリール、 で置換されたまたは未置換のＣ1-6 アルキルまたはＣ
1-6 アルケニル、 ｅ）１つ以上の ｉ）ヒドロキシ、 ii）Ｃ1-4 アルキル、 iii ）−ＮＨ2 、−ＮＨＲ、−ＮＨＲ2 、 iv）
【００２８】
【化８３】 ｖ）
【００２９】
【化８４】 vi）−ＳＲ、 vii ）−ＳＯ2 ＮＨ2 、 viii）アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホ
ニルアミノ、 ix）−ＣＯＮＨＲ、 ｘ）
【００３０】
【化８５】 xi）−Ｒ12、 で置換されたまたは未置換のＣ3-7 シクロアルキル、 ｆ）５〜７員炭素環または７〜１０員二環式炭素環であ
って、飽和または不飽和であってよく、例えば、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナンま
たはナフタレンであり、その炭素環が１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ（ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルであ
る）、 iii ）
【００３１】
【化８６】 iv）
【００３２】
【化８７】 ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 または−Ｓ（Ｏ）ｙＲ（ここで、ｙ
は０、１、または２である）、 vii ）−ＮＲ2 、 viii）
【００３３】
【化８８】 ix）Ｃ1-4 アルキル、 ｘ）フェニル、 xi）−ＣＦ3 、 xii ）
【００３４】
【化８９】 xiii）−Ｒ12、 で置換されていてもまたは未置換でもよい、Ｒ12は、 ａ）−Ｘ−（ＣＨ2 ）ｍ−−ＸＲ13 （ここで、Ｘは独立して−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲであ
り、ｍは２〜５であり、Ｒ13は独立して水素または、 ｉ）Ｃ1-6 アルキル、 ii）１つ以上の（ａ）Ｃ1-3 アルコキシ、（ｂ）−Ｏ
Ｈ、または（ｃ）−ＮＲ2 （ここで、Ｒは水素またはＣ
1-4 アルキルである）、で置換されたＣ1-6 アルキル、 iii ）１つ以上の（ａ）Ｃ1-4 アルキル、または（ｂ）
−ＮＲ2 、で置換されたまたは未置換の芳香族複素環、
である）； ｂ）−Ｘ−（ＣＨ2 ）ｍ−ＮＲ13Ｒ13 （ここで、Ｒ13は同じでも異なっていてもよく、一緒に
結合して、（ａ）−ＮＲ、（ｂ）−Ｏ−、（ｃ）−Ｓ
−、（ｄ）
【００３５】
【化９０】 （ｅ）−ＳＯ2 − から選択した追加のヘテロ原子を２つまで含有する５〜
７員複素環を形成する）、または ｃ）−（ＣＨ2 ）ｑ−−ＮＲ13Ｒ13 （ここで、ｑは１〜５であり、Ｒ13は上記定義の通りで
ある）である）であり；Ｊは、 １）Ｒ14（ここで、Ｒ14は、 （ａ）Ｈ、（ｂ）１つ以上の ｉ）−ＮＲ2 、 ii）−ＯＲ、 iii ）−ＮＨＳＯ2 Ｃ1-4 アルキル、 iv）−ＮＨＳＯ2 アリールまたはＮＨＳＯ2 （ジアルキ
ル−アミノアリール）、 ｖ）−ＣＨ2 ＯＲ、 vi）−Ｃ1-4 アルキル、 vii ）
【００３６】
【化９１】 viii）
【００３７】
【化９２】
【００３８】
【化９３】 xiii）−ＮＲ3 + Ａ- （ここで、Ａ- は対イオンを表
す）、 xiv ）−ＮＲ15Ｒ16（ここで、Ｒ15及びＲ16は同じでも
異なっていてもよく、直接一緒に結合して５〜７員複素
環を形成するＣ1-5 アルキルである）、 xv）アリール、 xvi ）−ＣＨＯ、 xvii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
たはアリールである）、または、 xviii ）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換さ
れた
【００３９】
【化９４】 で置換されたまたは未置換のＣ1-6 アルキル、 ｃ）−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）ｎＣＨ3 または−（ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 Ｏ）ｎＨ、である）； ２）
【００４０】
【化９５】 （ここで、Ｒ14及びｎは上記定義の通りであり、Ｒ
17は、 ａ）水素、 ｂ）１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ（ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルであ
る）、 iii ）
【００４１】
【化９６】 iv）
【００４２】
【化９７】 ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 、 vii ）−ＮＲ2 2 、 viii）
【００４３】
【化９８】 xi）Ｃ1-4 アルキル、 ｘ）フェニル、 xi）−ＣＦ3 、 xii ）
【００４４】
【化９９】 xiii）−Ｃ1-4 アルキル−ＮＲ2 、 xiv ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
たはアリールである）、または xv）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換された
【００４５】
【化１００】 で置換されたまたは未置換のアリール、 ｃ）１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ（ここで、ＲはＨ、Ｃ1-4 アルキルまたはＣ
1-4 アルケニルである）、 iii ）
【００４６】
【化１０１】 iv）
【００４７】
【化１０２】 ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 、 vii ）−ＮＲ2 、 viii）
【００４８】
【化１０３】 xi）Ｃ1-4 アルキル、 ｘ）フェニル、 xi）−ＣＦ3 、 xii ）
【００４９】
【化１０４】 xiii）フェニルＣ1-4 アルキル、 xiv ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
たはアリールである）、または xv）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換された
【００５０】
【化１０５】 で置換されたまたは未置換の複素環、 ｄ）５〜７員炭素環または７〜１０員二環式炭素環であ
って、飽和でも不飽和でもよく、例えばシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナンまたはナ
フタレンであり、その炭素環が１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ（ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルであ
る）、 iii ）
【００５１】
【化１０６】 iv）
【００５２】
【化１０７】 ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 、 vii ）−ＮＲ2 、 viii）
【００５３】
【化１０８】 xi）Ｃ1-4 アルキル、 ｘ）フェニル、 xi）−ＣＦ3 、 xii ）
【００５４】
【化１０９】 xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
たはアリールである）、または xiv ）１つ以上のアミン、第四級アミン、または−ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲｘ）2で置換された
【００５５】
【化１１０】
【００５６】
【化１１１】 で置換されていてもまたは未置換であってよい、であ
る）である］の化合物または医薬上許容され得るその塩
と定義される。
【００５７】本発明の化合物中、Ａ、Ｇ、Ｂ及びＪ成分
等は不斉中心を有してよく、ラセミ体、ラセミ混合物及
び個々のジアステレオマーとして存在してよく、全ての
型の異性体が本発明に含まれる。
【００５８】任意の可変体（例えば、アリール、複素
環、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ15、Ｒ16、Ａ- 、ｎ、Ｚ等）が任意の構成成分
または式Ｉ中に１回以上存在する場合、その各々の存在
についての定義は全ての他の存在とは全く無関係であ
る。また、置換基及び／または可変物の組合せは安定な
化合物が得られる場合のみ可能である。
【００５９】特記しない限り、本明細書中では、「アル
キル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直
鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとし（Ｍｅ
はメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチ
ルである）；「アルコキシ」とは、指示した数の炭素原
子が酸素ブリッジを介して結合されたアルキル基を表
し；「シクロアルキル」とは、飽和環基例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル（Ｃｙｈ）及びシクロヘプチルのような飽和環基を含
むものとする。「アルケニル」または「アルキレン」と
は、直鎖状または分枝状の立体構造を有し、鎖に沿って
任意な安定な位置に１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を
有してよい炭化水素鎖、例えばエテニル、プロペニル、
ブテニル、ペンテニル等を含むものとする。本明細書で
使用する「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及び
ヨードを意味し；「対イオン」とは、小さな、単一の負
に荷電したイオン種、例えばクロリド、ブロミド、ヒド
ロキシド、アセテート、トリフルオロアセテート、パー
クロレート、ナイトレート、ベンゾエート、マレート、
タートレート、ヘミタートレート、ベンゼンスルホネー
ト、等を表すために使用する。
【００６０】本明細書中では、特記しない限り、「アリ
ール」とはフェニル（Ｐｈ）を意味するものとする。
「炭素環」とは、全ての安定な５〜７員炭素環または７
〜１０員二環式炭素環を意味するものであり、そのいず
れも飽和または部分不飽和であってよい。
【００６１】本明細書中では、特記しない限り、複素環
とは、安定な５〜７員の単環もしくは二環、または７〜
１０員二環式複素環を表し、飽和でも不飽和でもよく、
炭素原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選
択したヘテロ原子を含有し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は
適宜酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は適宜第四
級化されていてもよく、上記定義のいずれかの複素環が
ベンゼン環に融合した全ての二環基を包含する。複素環
は安定な構造を生み出す任意のヘテロ原子または炭素原
子のところで結合していてよい。このような複素環要素
の具体例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキ
ソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ
ピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピ
ロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、
イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キ
ヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジ
アゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒ
ドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホ
リニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリ
ニルスルホン、及びオキサジアゾリルを含む。
【００６２】本発明化合物の１つの実施態様には、Ｂが
独立して一度存在し、Ｚが０である式Ｉの化合物を包含
する。この実施態様では、Ｑが、
【００６３】
【化１１２】 であることが好ましい。
【００６４】本発明化合物の第二の実施態様には、Ｂが
存在しない式Ｉの化合物を包含する。この実施態様で
は、Ｑが、
【００６５】
【化１１３】 であることが好ましい。
【００６６】本発明化合物の第三の実施態様には、Ｇ
が、
【００６７】
【化１１４】 である化合物を包含する。
【００６８】本発明化合物の第四の実施態様には、Ｇ
が、
【００６９】
【化１１５】 であり、Ｂが存在しないかまたは一度だけ存在し、およ
びＪが、
【００７０】
【化１１６】 である式Ｉの化合物を包含する。
【００７１】本発明化合物の第５の実施態様には、Ａ
が、
【００７２】
【化１１７】 であり、Ｇが、
【００７３】
【化１１８】 であり、Ｂが存在しないかまたは一度だけ存在し、およ
びＪが、
【００７４】
【化１１９】 である式Ｉの化合物を包含する。
【００７５】本発明化合物の第六の実施態様には、Ａ
が、
【００７６】
【化１２０】 であり、Ｇが、
【００７７】
【化１２１】 であり、Ｂが存在しないかまたは一度だけ存在し、およ
びＪが、
【００７８】
【化１２２】 である式Ｉの化合物を包含する。
【００７９】本発明の好適化合物には次のものを含む：
Ｎ′−［４（ＲＳ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオピラニルスルホキシド）］−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジン−２−オ
ン；Ｎ′−［４（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２
−ベンゾチオピラニルスルホン）］−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジン−２−オ
ン；Ｎ′−［４（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２
−ベンゾチオピラニルスルホン）］−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニ
ルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジン−２
−オン；Ｎ′−［４（ＲＳ）−（３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−２−ベンゾチオピラニル）］−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシルブ
チル］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニルメチル）
−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［４（ＲＳ）−（３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル）］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロ
ヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−
ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［４（Ｓ）−（３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニルスルフィ
ド）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラノキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−
（フェニルメチル）−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−
［４（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチ
オピラニルスルフィド）］−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−
テトラヒドロフラノキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−（フェニル）−ブチル］−３（Ｓ）
−（フェニルメチル）−ピロリジノン；Ｎ′−［４（Ｒ
Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラ
ニル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−（シクロヘキシル）−ブチル］−３（Ｓ）−（（４
−（２−（４−モルホリノ）−エトキシ）フェニル）メ
チル）−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［４（Ｒ）−
（シス（３−ヒドロキシ−１−インダニル））］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノ
キシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピ
ロリジン−２−オン；Ｎ′−［４（Ｓ），２（Ｒ）−
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラ
ニル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラノキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−
（フェニルメチル）−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−
［１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シクロペンチル］
−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリ
ジン−２−オン；Ｎ′−［（４Ｓ）−（３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル）］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
カルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シ
クロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−
（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピ
ロリジン−２−オン；Ｎ′−［（４Ｓ），（２Ｓ）−
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラ
ニル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）−ブチル］−３
（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−フェニルメチル）−ピロリ
ジン−２−オン；Ｎ′−［（４Ｓ），（２ＲＳ）−
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラ
ニル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）−ブチル］−３
（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）
フェニル）メチル）−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−
［１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シクロペンチル］
−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラニルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチ
ル）−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［２（Ｓ）−イソ
プロピルエタノール］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３
（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニルアミノ）−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（フェニル）ブチル］−３
（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジン−２−オン；
Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−
ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロ
フラノキシカルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（フェニル）ブチル］−３（Ｓ）−フェニル
メチル−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［２（Ｓ）−イ
ソプロピルエタノール］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ
−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラノキシカルボニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−
ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ
−３（Ｒ）−メチル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）
−［３（Ｓ）−［Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノ
キシカルボニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロ
リジン−２−オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−メチル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−［Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキ
シカルボニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２
−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−
ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ
−３（Ｒ）−メチル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）
−［３（Ｓ）−［Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノ
キシカルボニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−
（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）メチ
ル）−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３（Ｒ）−メチル−２−シクロペンチル］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロ
フラノキシカルボニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−４−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−
（（４−（２−（３，６，９，１２−テトラオキサトリ
デシルオキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−
オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチ
ル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
［（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリニ
ル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−
オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチ
ル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
［（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−バリニル）
アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オ
ン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル
−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
［（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリニ
ル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘ
キシル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モ
ルホリノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン
−２−オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）
−メチル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−バ
リニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シク
ロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４
−モルホリノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリ
ジン−２−オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−メチル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−［（Ｎ−（４−ピリジルカルボニル）−Ｌ
−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジ
ン−２−オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−メチル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−［（Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）−Ｌ
−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジ
ン−２−オン；Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−メチル−２−シクロペンチル］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−［（Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−３
（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン；Ｎ′
−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２−シ
クロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−（４
−モルホリノカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−３
（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン；Ｎ′
−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２−シ
クロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−（３
−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチル］
−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリノ）エトキ
シ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−オン；Ｎ′
−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２−シ
クロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−（４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル）
−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−
（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）メチ
ル）−ピロリジン−２−オン；Ｎ′−［（５Ｓ，１′
Ｓ）−（２−（メチル）エチル−ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン）イル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
［（Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）
−（（４−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニ
ル）メチル）−ピロリジン−２−オン；もしくはＮ′−
［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−ジヒド
ロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−［（Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）−Ｌ
−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチ
ルピロリジン−２−オン、である化合物またはその医薬
上許容され得る塩もしくはエステル。
【００８０】最も好ましい化合物には次のものを含む： Ａ：
【００８１】
【化１２３】 Ｎ′−［４（Ｓ），２（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラニル）］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカル
ボニル−アミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シク
ロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）
−ピロリジン−２−オン； Ｂ：
【００８２】
【化１２４】 Ｎ′−［４（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
ンゾチオピラニルスルホン）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）
−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニル−ア
ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（フェニルブチ
ル）］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジン−
２−オン； Ｃ：
【００８３】
【化１２５】 Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−
ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−（３−ピルジルカルボニ
ル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（フェ
ニルメチル）−ピロリジン−２−オン； Ｄ：
【００８４】
【化１２６】 Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
−シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
（３−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチ
ル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリノ）エ
トキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−オン； Ｅ：
【００８５】
【化１２７】 Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
−シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
（４−モルホリノカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミ
ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｆ：
【００８６】
【化１２８】 Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
−シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−
ピロリジン−２−オン； Ｇ：
【００８７】
【化１２９】 Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
−シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−
（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニル）アミ
ノ）］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシ
ル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホ
リノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２
−オン； Ｈ：
【００８８】
【化１３０】 Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−
ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロ
フラノキシカルボニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−４−（フェニル）ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメ
チル−ピロリジン−２−オン；または医薬上許容され得
るその塩。
【００８９】式Ｉの化合物の（水または油に可溶性また
は分散性の生成物の形態の）医薬上許容され得る塩に
は、これらのペプチドの慣用の無毒性塩または第四級ア
ンモニウム塩を含み、これらは例えば無機または有機の
酸または塩基から形成される。このような酸付加塩の例
には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸
塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフ
タレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモエー
ト、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン
酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、
及びウデカン酸塩を含んでいる。塩基塩には、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩例えばナトリウム及びカリウム
塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグネシ
ウム塩、有機塩基との塩例えばジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアミノ酸例えば
アルギニン、リシン、等との塩を含んでいる。また、塩
基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物例えば塩
化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチ
ル；硫酸ジアルキル例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジ
ブチル、及びジアミル；長鎖ハライド例えば塩化、臭化
及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステア
リル；アルアルキルハライド例えば臭化ベンジル及びフ
ェネチル等を含んでいる。
【００９０】式ＩのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は構成成
分のアミノ酸またはその類縁体からよく知られたペプチ
ド類縁体合成方法に従って製造することができる。一般
に、Ｇ置換基が生成されると、合成の残りは液相もしく
は固相ペプチド合成のカップリング方法によるアミド結
合形成の原理に従う。１つ以上の保護基の付加及び除去
も一般的な方法である。
【００９１】図式Ｉ
【００９２】
【化１３１】 図式Ｉを表Ｉの化合物について説明するが、これらに限
定されるものではない。
【００９３】図式ＩＩ
【００９４】
【化１３２】 図式ＩＩを表ＩＩの化合物について説明するが、これら
に限定されるものではない。
【００９５】図式ＩＩＩ
【００９６】
【化１３３】 図式ＩＩＩを表ＩＩＩの化合物について説明するが、こ
れらに限定されるものではない。
【００９７】図式ＶＩ
【００９８】
【化１３４】 本発明の化合物を形成するために使用するアミドカップ
リングは一般に、ジシクロヘキシルカルボジイミドまた
はＮ−エチル，Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドのような試薬を使用するカルボジイミド
法により実施される。アミドまたはペプチド結合を形成
する他の方法には、酸塩化物、アジド、混合酸無水物ま
たは活性化エステルを介した合成経路を含むが、これら
に限定されるものではない。一般に、液相アミドカップ
リングを実施するが、代わりに古典的なメリフィールド
法による固相合成を使用することもできる。
【００９９】保護基の選択は、一部は特別なカップリン
グ条件により、一部は反応に関与するアミノ酸及びペプ
チド成分により決定される。このような通常使用される
アミノ保護基には、当業者によく知られているもの、例
えばウレタン保護置換基例えばベンジルオキシカルボニ
ル（カルボベンゾキシ）、ｐ−メトキシカルボベンゾキ
シ、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル等を含む。カルボキシ末端が反応を受けるアミ
ノ酸のα−アミノ基を保護するためにはｔ−ブチルオキ
シカルボニル（ＢＯＣ）を使用するのが好ましい。ＢＯ
Ｃ保護基が比較的緩和な酸例えばトリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）、または酢酸エチル中の塩化水素で容易に除去さ
れるため、ＢＯＣの使用が好ましい。
【０１００】Ｔｈｒ、ＴｙｒまたはＳｅｒ及びその類似
体のＯＨ基はＢｚｌ（ベンジル）基で保護でき、Ｌｙｓ
のイプシロン−アミノ基はＩＰＯＣ基または２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）基で保
護できる。ＩＰＯＣまたは２−Ｃｌ−ＣＢＺの除去には
一般にＨＦによる処理または接触水素化が使用される。
【０１０１】次の表は式Ｉの化合物の例を具体的に説明
している。
【０１０２】表Ｉ
【０１０３】
【化１３５】
【０１０４】
【化１３６】
【０１０５】
【化１３７】
【０１０６】
【化１３８】
【０１０７】
【化１３９】
【０１０８】
【化１４０】
【０１０９】
【化１４１】 表ＩＩ
【０１１０】
【化１４２】
【０１１１】
【化１４３】
【０１１２】
【化１４４】
【０１１３】
【化１４５】
【０１１４】
【化１４６】
【０１１５】
【化１４７】
【０１１６】
【化１４８】 表ＩＩＩ
【０１１７】
【化１４９】
【０１１８】
【化１５０】
【０１１９】
【化１５１】 本発明化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻害、ヒト免疫不
全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療、及
びＨＩＶ感染の結果の病的状態例えばＡＩＤＳの治療に
有用である。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防も
しくは治療とは、次のものを含むように定義されるが、
それには限定されない：症状のあるまたはない広範囲の
ＨＩＶ感染状態すなわちＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関
連症候群）、及びＨＩＶに実際に接したまたはその可能
性がある状態の治療。例えば本発明化合物は、例えば、
輸血、体液交換、虫刺され、誤って針を刺す、または手
術中に患者の血液に触れることによりＨＩＶに触れた疑
いのある後のＨＩＶ感染の治療に有用である。
【０１２０】本発明では、不斉中心を有する化合物がラ
セミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーと
して存在してよく、全ての異性体の型の化合物が本発明
に含まれる。
【０１２１】これらの目的で、本発明化合物は、経口、
非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または
注入法を含む）、吸入噴霧、または直腸内で、慣用の毒
性のない医薬品として許容される担体、助剤及びベヒク
ルを含む単位投与形態で投与できる。
【０１２２】従って、本発明により、ＨＩＶ感染及びＡ
ＩＤＳの治療法及び治療用組成物も提供される。治療に
は、このような治療を必要とする患者に、医薬品担体及
び治療上有効量の本発明化合物またはその医薬品として
許容される塩からなる医薬品組成物を投与することを含
む。
【０１２３】これらの医薬品組成物は、経口投与可能な
懸濁液または錠剤；鼻用スプレー；滅菌した注射用製剤
例えば滅菌した注射用水性または油性懸濁液または座薬
の形で投与できる。
【０１２４】懸濁液として経口投与する場合には、これ
らの組成物は医薬品処方の業界でよく知られた手法で製
造され、かさを与えるために微結晶性セルロース、懸濁
剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度
増加剤としてメチルセルロース、及び当業界で公知の甘
味剤／フレーバー剤を含むことができる。すぐに放出さ
れる錠剤として、これらの組成物は、当業界で公知の微
結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム及びラクトース及び／または他
の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤
を含んでよい。
【０１２５】鼻用エアゾールまたは吸入により投与する
場合、これらの組成物は医薬品処方の業界でよく知られ
ている手法で製造し、当業界で公知のベンジルアルコー
ルまたは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを
高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／ま
たは他の可溶化剤または分散化剤を使用して、食塩水溶
液として製造することができる。
【０１２６】注射用溶液または懸濁液は、好適な、毒性
のない、非経口用途に使用できる希釈剤または溶媒、例
えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リン
ガー液または等張塩化ナトリウム溶液、または好適な分
散剤または湿潤剤及び懸濁剤例えば滅菌した、温和な、
不揮発油例えば合成モノ−またはジ−グリセリド、及び
脂肪酸例えばオレイン酸を使用して、公知の方法で処方
できる。
【０１２７】座薬の形で直腸内投与する場合、これらの
組成物は、好適な非刺激性賦形剤、例えば常温では固体
だが、直腸腔内で液化及び／または溶解して、薬剤を放
出するココアバター、合成グリセリドエステルまたはポ
リエチレングリコールと薬剤を混合して製造できる。
【０１２８】上記状態の治療または予防には、０．０２
〜５．０または１０．０ｇ／日の用量レベルが有用であ
り、経口投与量はこの２〜５倍高くなる。例えば、ＨＩ
Ｖ感染は体重１ｋｇ当り１０〜５０ｍｇの本発明化合物
を１日１〜３回投与することにより有効に治療される。
しかし、特定の患者に対しては具体的な投与量及び投与
回数を変えることがあり、使用する具体的な化合物、そ
の化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一
般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、
排泄速度、薬剤の組合せ、特別な状態の重症度、及び治
療を受けている患者を含む種々の因子により変化する。
【０１２９】本発明はＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と
１つ以上のＡＩＤＳ治療に有用な薬物との組合せにも関
する。
【０１３０】例えば、本発明化合物を、下記の表に示す
ような抗ウィルス剤、免疫調整剤、抗生物質もしくはワ
クチンまたはそれらのその他の誘導体の形のもの合わせ
て投与することができる［出典：Marketletter、1987年
11月30日、pp26-27; GeneticEngineering News 、1988
年 1月、第 8巻、23］。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
【表３】
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
【表６】 Ｄ．ワクチン 現在研究及び開発中の種々のＡＤＩＳまたはＨＩＶワク
チンのいずれも、本発明化合物またはその塩もしくは誘
導体と共に、ＡＩＤＳ及びＨＩＶにより引き起こされる
同様の特性を有する疾患の治療または予防に使用でき
る。
【０１３６】本発明化合物とＡＤＩＳ抗ウィルス剤、免
疫調整剤、抗生物質またはワクチンとの併用の範囲は上
記表に限定されるものではなく、原則として、ＡＩＤＳ
治療に有用な任意の医薬品組成物との任意の組合せを含
むものである。
【０１３７】
【実施例】実施例１ ヨウ化４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ−ベ
ンジルの製造 ステップＡ：エチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−オキシ−ベンゾエート エチル４−ヒドロキシベンゾエート６．６５ｇ（４０ｍ
ｍ、１当量）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 と共に丸底フラスコに
加え、０℃とした。０℃で塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ル６．６３ｇ（４４ミリモル、１．１当量）とイミジゾ
ール６．０６ｇ（８９ミリモル、２．２当量）を反応混
合物に加え、混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物
をＥｔ2 Ｏ１５０ｍｌで希釈した。有機層を１０％ＨＣ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ及び塩水で洗った。有機
層をＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、ストリップすると淡
黄色の油が１１．４１ｇ得られた。
【０１３８】ステップＢ：エチル−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−オキシ−ベンジルアルコールの製造 ステップＡの生成物（１１．４１ｇ、４１ミリモル、１
当量）及び新しいＥｔ2 Ｏ８０ｍｌを丸底フラスコに入
れ、−７８℃とした。ＥｔＯ2 中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ4
６２ｍｌ（６．２ミリモル、１．５当量）を加え、混合
物を−７８℃で３０分間撹拌し、１時間かけて０℃と
し、反応混合物に２．３５ｍｌのＨ2 Ｏ、２．３５ｍｌ
の１５％ＮａＯＨ、７．０５ｍｌのＨ2 Ｏを順次滴加し
て反応を停止した。得られた白色の沈澱を濾別し、４０
０ｍｌのＥｔ2 Ｏで洗った。Ｅｔ2Ｏを濃縮すると、淡
黄色の油９．５６ｇが得られた。
【０１３９】ステップＣ：４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−オキシ−ベンジルブロミド ステップＢの生成物（４．１３ｇ、１７．４０ｍｍ、１
当量）を６０ｍｌの新しい無水Ｅｔ2 Ｏに溶解し、燃焼
乾燥させた３００ｍｌの丸底フラスコ移した。臭化リチ
ウム１０．７５ｇ（８．６６ミリモル、０．５０当量）
及び２，４，６−コリジン２７５ｍｌ（２０．７８ミリ
モル、１．２当量）を室温で加えた。反応混合物を−７
８℃に冷却し、１．８１ｍｌのＰＢｒ3 （１９．０５ミ
リモル、１．１当量）をシリンジを介してフラスコに加
えた。反応物を０℃に温め、Ａｒ下で２時間撹拌した。
６０ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ3 を加えて反応を停止した。有
機層と水性層を分離し、水性層をＥｔ2 Ｏで抽出した。
有機層を合わせ、塩水で２回洗った。有機層をＭｇＳＯ
4 で脱水し、濾過し、ストリップすると未精製生成物
７．１６ｇが得られた。ヘキサン及び酢酸エチルを溶出
液として使用するクロマトグラフィーにより標記化合物
が純粋な生成物として得られた。
【０１４０】ステップＤ：４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−オキシ−ベンジルイオダイド ステップＣの生成物（４．０１ｇ、１３．０８ｍｍ、１
当量）を撹拌器を備えた丸底フラスコに入れた。アセト
ン７５ｍｌをＮａＩの３．９１ｇ（２６．０８ミリモ
ル、１．９９当量）と共に反応フラスコに加えた。反応
混合物をＡｒ下、光から保護して、２日間撹拌した。次
に、反応混合物をアセトン３５ｍｌで希釈し、不溶物を
濾別し、アセトンで洗った。アセトンを真空下で濃縮す
ると、緑色の油性の固体が得られた。残渣を１００ｍｌ
のＥｔ2 Ｏに取り、有機層をＨ2 Ｏ、１０％ＮａＨＳＯ
3 及びＨ2 Ｏで洗った。有機層をＭｇＳＯ4 で脱水し、
濾過し、ストリップすると標記化合物４．１２ｇが生成
物として得られた。これは光保護下、フリーザ内で保存
した。
【０１４１】実施例２ Ｎ′−（４Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオピラニル）−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
ノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル−ブ
チル］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−フェニルメチ
ル）ピロリジン−２−オンの製造 ステップＡ：（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３−アリル−５
−［１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ノ）−２−シクロヘキシルエチル］ジヒドロフラン−２
（３Ｈ）−オン 撹拌器を備えた燃焼乾燥した丸底フラスコに無水ＴＨＦ
５０ｍｌを加え、−７８℃とした。ジイソプロピルアミ
ン４．７３ｍｌ（３３．７３ミリモル、２．１当量）を
シリンジを介してフラスコに加え、次にヘキサン中の
２．１９Ｍ ｎ−ＢｕＬｉの１５．０３ｍｌ（３２．９
０ミリモル、２．０５当量）を加えた。−７８℃で２時
間、リチウムジイソプロピルアミドを発生させた。
【０１４２】無水ＴＨＦ３５ｍｌ中の（５Ｓ，１′Ｓ）
−５−［１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル］−ジヒドロフラン
−２（３Ｈ）−オン５ｇ（１６．０５ミリモル、１当
量）を−７８℃で３０分かけて反応混合物に加え、反応
混合物を１時間撹拌した。臭化アリル１．４５７ｍｌ
（１６．８５ｍｌ、１．０５当量）を−７８℃でフラス
コに加え、反応混合物を−５０℃に温め、１時間撹拌し
た。氷酢酸：Ｈ2 Ｏ（１：１）１０ｍｌを加えて、反応
を停止し、Ａｒ下で一晩撹拌した。
【０１４３】反応混合物をＥｔ2 Ｏの２５０ｍｌで希釈
し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 、１０％ＨＣｌ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ及び塩水で洗った。有機層をＭｇＳ
Ｏ4で脱水し、濾過し、ストリップすると、未精製生成
物６．５９ｇが得られた。未精製混合物を、ヘキサン：
酢酸エチル（８５：１５）を溶出液として使用するクロ
マトグラフィーにかけると、純粋な生成物として標記化
合物が得られた。
【０１４４】ステップＢ：（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３
−アリル−（（４−ｔ−ブチル−ジメチルシリル）オキ
シ）−フェニルメチル−５−（１−（（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルエ
チル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン 撹拌器を備えた燃焼乾燥した丸底フラスコに無水ＴＨＦ
３０ｍｌを加え、−７８℃とした。ジイソプロピルアミ
ン２．４１ｍｌ（１７．１６ミリモル、２．１当量）を
シリンジを介してフラスコに加え、次にＢｕＬｉの７．
６５ｍｌ（１６．７５ミリモル、２．０５当量）を加え
た。−７８℃で１時間半、リチウムジイソプロピルアミ
ドを発生させた。
【０１４５】ステップＡの生成物（２．８７ｇ、８．１
６ｍｍ、１当量）を−７８℃で３０分かけて反応混合物
に加え、さらに−７８℃で１時間撹拌した。
【０１４６】実施例１の生成物（２．９９ｇ、８．６１
ミリモル、１．０６当量）を−７８℃で加え、次に、反
応混合物を−５０℃に温め、−５０℃で１時間撹拌し
た。フラスコに氷酢酸：Ｈ2 Ｏ（１：１）１０ｍｌを加
えて反応を止めると、黄色の生成物が得られた。反応混
合物をＡｒ下で一晩撹拌した。
【０１４７】反応混合物をＥｔ2 Ｏの２００ｍｌで希釈
し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 、１０％ＨＣｌ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ及び塩水で洗った。有機層をＭｇＳ
Ｏ4で脱水し、濾過し、ストリップすると、未精製生成
物５．６３ｇが得られた。未精製生成物を、ヘキサン：
酢酸エチル（９０：１０）を溶出液として使用するクロ
マトグラフィーにかけると標記化合物が純粋な生成物と
して得られた。
【０１４８】ステップＣ：（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３
−エタナール−３−（（４−ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ル）オキシ）フェニルメチル−５−（１−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシ
ルエチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン −７８℃の約１００ｍｌのＭｅＯＨ中にステップＢの生
成物（２．２４ｇ）を含む撹拌溶液に、反応混合物が明
るい水色になるまでＯ3 （ｇ）を加えた。次に、反応混
合物をＡｒでパージし、室温に温めた。約１ｍｌの硫化
ジメチルを加え、混合物を一晩撹拌した。真空下で濃縮
した後、反応混合物をトルエンからストリップし、高真
空をかけると、生成物が黄色の泡として得られた。
【０１４９】ステップＤ：Ｎ′−（４Ｒ，Ｓ）−（３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル）−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−シクロヘ
キシル−ブチル］−３（Ｓ）−［（（ｔ−ブチル−ジメ
チルシリル）オキシ）フェニルメチル］−ピロリジン−
２−オン 燃焼乾燥させたフラスコに、ステップＣの生成物（１．
６５ｇ、２．８７ミリモル、１当量）、（４Ｒ，Ｓ）−
アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラ
ン（０．５２ｇ、３．１６ミリモル、１．１当量）、Ｍ
ｅＯＨ、及び４オングストロームの破壊してオーブン乾
燥させた分子ふるいを加えた。反応物をＡｒ下で３０分
間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム０．２７ｇ
（４．３１ミリモル、１．５当量）を反応混合物に加
え、次に４滴の氷酢酸を加えた。混合物をＡｒ下、室温
で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌの１８ｍｌを混合物に加
え、約２時間撹拌を続けた。混合物を濾過し、白色の沈
澱を酢酸エチルで洗った。水性層と有機層を分離し、水
性層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、
ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、濃縮すると、未精製の褐
色の生成物が得られた。未精製物質をクロマトグラフィ
ーにかけると生成物として淡黄色の油が得られた。
【０１５０】ステップＥ：Ｎ′−（４Ｒ，Ｓ）−（３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル）−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニ
ルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−シクロヘキシル−ブチル］−３（Ｓ）−（４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルメチル）ピロ
リジン−２−オン ステップＤの生成物（１．８３ミリモル、１当量）をＡ
ｒ下で１５ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、０℃に冷却し
た。トリフルオロ酢酸３ｍｌを加えた。反応混合物を室
温まで温め、Ａｒ下で一晩撹拌した。混合物を真空下で
濃縮すると、褐色の残渣が得られ、これを酢酸エチル１
００ｍｌに取り、次に飽和ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗っ
た。有機層をＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、濃縮する
と、褐色の油１．０３ｇが得られた。順次、３（Ｓ）−
テトラヒドロフラニルサクシンイミジルカーボネート
（０．４４ｇ、１．９１ミリモル、１．１６当量）及び
２０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 と混合し、Ａｒ下、室温で撹拌
した。トリエチルアミン３４４μｌ（０．２５ｇ、２．
４８ミリモル、１．５当量）を加え、Ａｒ下で反応を２
日間続けた。反応混合物を１００ｍｌのＣＨＣｌ3 で希
釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 及び塩水で洗った。有
機層をＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、濃縮し、高真空を
かけるとふわふわした固体が得られた。未精製物質を、
ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を溶出液として使用す
るクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られ
た。
【０１５１】ステップＦ：Ｎ′−（４Ｒ，Ｓ）−（３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル）−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニ
ルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−シクロヘキシル−ブチル］−３（Ｓ）−（４−ヒド
ロキシフェニルメチル）−ピロリジン−２−オン ＴＨＦ中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶
液５．００ｍｌ（５．００ミリモル、５当量）を、ステ
ップＥの生成物０．７４ｇ（１．００ミリモル、１当
量）を含有するフラスコに加えた。混合物をＡｒ下で一
晩撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチル１
００ｍｌに取り、次に１０％ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ及び塩水で洗った。有機層をＭｇＳＯ
4 で脱水し、濾過し、濃縮すると、未精製の濃褐色の生
成物０．７３ｇ得られた。未精製生成物を、イソプロピ
ルアルコール：ＣＨＣｌ3 （３：９７）を溶出液として
使用するクロマトグラフィーにかけると、白色の泡状の
固体として標記化合物が得られた。
【０１５２】実施例３ Ｎ′−（４Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ゾチオピラニル）−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）
−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル−ブチル］−
３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリノ）エトキ
シ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−オンの製造 ステップＡ：クロロエチルモルホリン、遊離塩基 半分飽和したＫ2 ＣＯ3 の溶液２８０ｍｌにクロロエチ
ルモルホリン塩酸塩（４０ｇ、ＦＷ＝１８６．０８）を
溶解した。ヘキサン２５０ｍｌをフラスコに加え、混合
物を撹拌した。ヘキサン層を分離して除き、残りの水性
層をヘキサンで抽出した。ヘキサン洗液を合わせ、塩水
で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、濾過し、ストリップす
ると、遊離塩基が液体として２４．１１ｇ得られた。
【０１５３】ステップＢ：Ｎ′−（４Ｓ）−（３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル）−３（Ｓ）
−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキ
シカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−シ
クロヘキシル−ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−
（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピ
ロリジン−２−オン 実施例２の生成物０．４９ｇ（０．７８ミリモル、１当
量）を１，４−ジオキサン８ｍｌに溶解した。１，４−
ジオキサン３ｍｌを使用してピペットである量のクロロ
エチルモルホリンを加えた。Ｃｓ2 ＣＯ3 （ｓ）を２．
５４ｇ（７．８ミリモル、１０当量）を１，４−ジオキ
サン５ｍｌと共にフラスコに加えた。反応混合物をＡｒ
ガス下、８０℃で、激しく撹拌しながら、３時間加熱し
た。次に、混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃
縮した。未精製生成物に高真空を一晩かけた。未精製生
成物をクロマトグラフィー（イソプロピルアルコール：
ＣＨＣｌ3 （５：９５）及びＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ
3 （５：９５）で２回）にかけると、生成物が得られ
た。
【０１５４】Ｃ41Ｈ57Ｎ3 Ｏ7 Ｓの計算値：Ｃ，64.27
；Ｈ，7.48；Ｎ，5.44。
【０１５５】測定値：Ｃ，64.33 ；Ｈ，7.36；Ｎ，5.6
0。
【０１５６】実施例４ Ｎ′−［（４Ｓ），（２ＲＳ）−（３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラニル）］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
カルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シ
クロヘキシル）−ブチル］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキ
シフェニルメチル）−ピロリジン−２−オンの製造 室温で、１１ｍｌのＭｅＯＨ中に実施例２の生成物（１
０５ｍｇ、０．１７ミリモル、１当量）を含む撹拌溶液
に、３６４ｍｇのＮａＩＯ4 （１．７ミリモル、１０当
量）及び１０ｍｌのＨ2 Ｏを加えた。反応物を１時間撹
拌し、真空下で濃縮すると、黄白色のスラリーが得られ
た。次に、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水性層を
分離して除去した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ4 で脱水
し、濾過し、ストリップすると未精製生成物１５０ｍｇ
が得られた。未精製生成物を、溶出液としてＭｅＯＨ：
ＣＨＣｌ3 （５：９５）を使用するクロマトグラフィー
にかけ、次にＥｔ2 Ｏで粉砕すると、精製した生成物が
得られた。
【０１５７】Ｃ35Ｈ46Ｎ2 Ｏ7 Ｓについての計算値：
Ｃ，63.83 ；Ｈ，7.38；Ｎ，4.25。
【０１５８】測定値：Ｃ，63.84 ；Ｈ，7.11；Ｎ，4.3
5。
【０１５９】実施例５ Ｎ′−（４Ｓ），（２ＲＳ）−（３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−２−ベンゾオキソピラニル）−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカル
ボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロ
ヘキシル）−ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４
−モルホリノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリ
ジン−２−オンの製造 実施例３の生成物を実施例４の手順で酸化すると標記化
合物が得られる。
【０１６０】Ｃ41Ｈ57Ｎ3 Ｏ8 Ｓについての計算値：
Ｃ，59.38 ；Ｈ，6.89；Ｎ，4.97。
【０１６１】測定値：Ｃ，59.01 ；Ｈ，6.72；Ｎ，5.3
6。
【０１６２】実施例６ Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−
ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１′−ジメチルエトキシカ
ルボニルアミノ）−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン
−２−オンの製造 ラクトン、（５Ｓ，１′Ｓ）−５−（１′−（（１，
１′−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−
（メチル）−プロピル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オン（０．０５９ｇ、０．２３ミリモル）を酢酸エチ
ル１０ｍｌに溶解し、磁石の撹拌棒を含む２０ｍｌの丸
底フラスコに入れた。撹拌し、氷浴を使用して０℃に冷
却しながら、Ｎ2 ガス流を溶液に通した。次に、温度を
５℃以下に維持しながら、飽和するまでＨＣｌガスをバ
ブリングさせた。撹拌を１０分間続けた。溶媒を減圧下
で除去すると、白色の粉末が得られ、それを１０ｍｌの
ＭｅＯＨに再溶解し、Ｎ2 雰囲気下においた。この撹拌
混合物に氷酢酸１滴を加え、４オングストローム分子ふ
るいを加えてから、アルデヒド、（３Ｒ，５Ｓ，１′
Ｓ）−３−エタナール−３−フェニルメチル−５−（１
−（（１，１′−ジメチルエトキシカルボニル）アミ
ノ）−２−フェニルエチル−ジヒドロフラン−２（３
Ｈ）−オンを加えた。１０分間撹拌を続け、次にＮａＣ
ＮＢＨ3 （０．１ｇ、０．２３ミリモル）を加え、次い
で、１８時間撹拌した。１０ｍｌの１０％クエン酸溶液
を使用して反応を停止し、３０分間撹拌した。次に、混
合物を水で希釈し、３×２０ｍｌの酢酸エチルで溶出し
た。有機層を合わせて、水、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液及
び塩水で洗った。この溶液を次にＮａ2 ＳＯ4 で脱水
し、濾過し、溶媒を除去した。未精製反応生成物を分離
用薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ
2 ）にかけると、標記化合物が０．０２３ｇ（０．０４
ミリモル、１７％）得られた。Ｍ．Ｐ．＝７８〜８０
℃。
【０１６３】実施例７ Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）−プロピ
ル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−（テトラヒドロフラ
ノキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピ
ロリジン−２−オンの製造 実施例６の生成物（０．０１９ｇ、０．０３３ミリモ
ル）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、Ｎ2 流下で０℃に
冷却した。溶液をＨＣｌガスで処理し、上記のように仕
上げると、アミン−ＨＣｌ塩が得られた。この塩をＣＨ
2 Ｃｌ2 １０ｍｌに溶解し、そこにトリエチルアミン
（０．００６６ｇ、０．００９２ｍｌ、０．０６６ミリ
モル）を加え、次に３−（Ｓ）−テトラヒドロフラニル
サクシンイミジルカーボネート（０．００８ｇ、０．０
３３ミリモル）を加えた。反応物を４時間撹拌し、１０
％クエン酸溶液１０ｍｌに注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し
た。有機層を合わせ、クエン酸、水、飽和Ｎａ2 ＣＯ3
水溶液及び塩水で洗った。次に、溶液をＮａ2 ＳＯ4 で
脱水し、濾過し、溶媒を除去した。分離用薄層クロマト
グラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）で精製する
と、標記化合物０．０１６ｇ（０．０２６ミリモル、８
２％）が得られた。
【０１６４】融点＝７２〜７４℃。
【０１６５】実施例８ （５Ｒ，１′Ｓ）−５−（１′−（（１，１′−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ）−２−（メチル）−プロ
ピル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの製造 （５Ｓ，１′Ｓ）−５−（１′−（１，１′−ジメチル
エトキシ−カルボニル）アミノ）−２−（メチル）−プ
ロピル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン０．０３
ｇ、０．１２ミリモルを、磁石の撹拌棒とＮ2 アダプタ
を具備する２５ｍｌの丸底フラスコに入れ、メタノール
５ｍｌに溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴で
−７８℃に冷却した。ジメチルアミンガスを反応容器に
吹き込み、全量を２倍とした。容器のストッパを締め、
反応混合物を１８時間撹拌した。次に、溶媒を除去する
と、アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５（Ｓ）−（１，１′−ジメチルエトキシカルボ
ニルアミノ）−６−メチルヘプタンアミド０．０３６ｇ
（０．１２ミリモル）が得られ、これはさらに精製する
ことなく使用した。
【０１６６】次に、このアルコールをＮ2 アダプタと磁
石の撹拌棒を具備した１ｍｌの丸底フラスコ中の０．２
ｍｌ無水ピリジンに溶解した。これに、塩化メタンスル
ホニル０．０１６ｇ（０．０１１ｍｌ、０．１４ミリモ
ル）を加え、室温で４８時間混合物を撹拌した。次に、
ピリジンを真空下で除去し、暗色の残渣を酢酸エチルと
１０％クエン酸で分配した。層を分離し、水性層を酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせ、１０％クエン酸、
水、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液及び塩水で洗った。次に、
溶液をＮａ2 ＳＯ4 で脱水し、濾過し、溶媒を除去する
と、標記化合物０．０１３ｇ（０．０５１ｍｍｏｌ、４
２％）が得られた。
【０１６７】実施例９ Ｎ′−［（５Ｒ，１′Ｓ）−（２−（メチル）−プロピ
ル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノ
キシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロ
リジン−２−オンの製造 実施例８の生成物を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、上記の
ようにＨＣｌガスで処理すると、アミンが得られ、これ
を磁石の撹拌棒とＮ2 アダプタを具備する５ｍｌの丸底
フラスコ中の２ｍｌＭｅＯＨに溶解した。この混合物に
アルデヒド、（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３−エタナール
−３−フェニルメチル−５−（１−（３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラノキシ）カルボニルアミノ）−２−フェニル
エチル）−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン（０．
０２１ｇ、０．０５ミリモル）、氷酢酸１滴、及びいく
らかの４オングストローム分子ふるいを加えた。反応物
を２時間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ3 （０．００３
２ｇ、０．０５５ミリモル）を加え、反応物をさらに１
８時間撹拌した。反応物を実施例８に記載のように仕上
げ、得られた生成物を分離用薄層クロマトグラフィーに
かけると、標記化合物０．００９ｇ（０．０１６ミリモ
ル、３２％）が得られた。
【０１６８】実施例１０ Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチル−１−ブタノール］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノ
キシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロ
リジン−２−オンの製造 ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３−アリル−フ
ェニルメチル−５−（１−（（１，１′−ジメチルエト
キシ−カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）−
ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン デジタル温度計を備えた５００ｍｌの燃焼乾燥した、３
つ首丸底フラスコ中で、ジイソプロピルアミン（７．２
８ｍｌ、５２ミリモル）及び新しく蒸留したＴＨＦ（１
５ｍｌ）をＡｒ雰囲気下で混合した。溶液を−７８℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２０．４ｍ
ｌ、５１ミリモル）をシリンジでフラスコに入れた。不
均一な混合物を０℃に温め、この時点で溶液を再度−７
８℃に冷却し、温度を−６５℃以下に維持しながら、Ｔ
ＨＦ１５ｍｌ中の（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３−アリル
−５−（１−（（１，１′−ジメチルエトキシカルボニ
ル）アミノ）−２−フェニルエチル）−ジヒドロフラン
−２（３Ｈ）−オンを二股針を介して加えた。黄色の溶
液を−４５℃に１時間半温め、次に−７８℃に再度冷却
した。温度を−７８℃に維持しながら、臭化ベンジル
（５．８ｍｌ、４８．６ミリモル）を滴加した。１時間
半またはＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により
出発物質が存在しないことが示されるまで、反応物を−
７８℃で撹拌した。クエン酸水溶液（１０％、２０ｍ
ｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物
を１００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水性
層を２０ｍｌ酢酸エチルで洗った。有機層を合わせ、Ｈ
2 Ｏ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）、塩
水で洗い、ＭｇＳＯ4 で脱水した。水性層を酢酸エチル
（２０ｍｌ）で再度抽出し、有機層を合わせた。溶媒を
蒸発させると、粘性な黄色の油が得られ、２０％酢酸エ
チル／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけると、純粋
な生成物７．５ｇ（収率７２％）が得られた。
【０１６９】ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３
−エタナール−３−フェニルメチル−５−（１−
（（１，１′−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）
−２−フェニルエチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）
−オン ステップ１からのラクトン（２．８９９ｇ、６．８５ミ
リモル）をＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ、４：
１）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、深青色が１
０分間続くまでオゾンを溶液内にバブリングさせた。フ
ラスコの過剰なオゾンをパージした後、硫化ジメチル４
ｍｌを加え、反応物を室温に温め、４８時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣を１０％アセトン／ＣＨＣｌ3 中
のクロマトグラフィーを２回にかけると所望のアルデヒ
ドが１．９５ｇ（６５％の収率）得られた。
【０１７０】ステップ３：Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチ
ル−１−ブタノール］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，
１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−３（Ｓ）−フェ
ニルメチルピロリジン−２−オン 上記ステップ２で製造した（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３
−エタナール−３−フェニルメチル−５−（１−
（（１，１′−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）
−２−フェニルエチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）
−オン（１．３８８ｇ、３．１８ミリモル）をＭｅＯＨ
（２０ｍｌ）に溶解した。活性化した３Ａ分子ふるい
（粉末）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解したＳ（＋）−
２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（０．４２７
６ｇ、３．６５ミリモル）を混合物に加え、室温で２時
間イミンを形成させた。ＮａＣＮＢＨ3 （０．３１９
ｇ、５．０８ミリモル）をフラスコに加え、次に氷酢酸
１ｍｌを加えた。反応をアルゴン下で一晩進めた。１０
％クエン酸を加えて過剰のＮａＣＮＢＨ3 を除去し、得
られたスラリーを２時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ
て、残った残渣を酢酸エチルに取り、塩水（４０ｍｌ）
及び１０％クエン酸（３０ｍｌ）で洗った。水性層を酢
酸エチル（６×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わ
せ、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を５
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 でのフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製すると、所望生成物が０．８１９ｇ（収率４
９％）得られた。融点１６５〜１６７℃。
【０１７１】Ｃ31Ｈ44Ｎ2 Ｏ5 についての計算値：（52
4.7067）：Ｃ70.96 ；Ｈ，8.45；Ｎ，5.34。
【０１７２】測定値：Ｃ，70.81 ；Ｈ，8.40；Ｎ，5.2
7。
【０１７３】ステップ４：Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチ
ル−１−ブタノール］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３
（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニルアミノ）−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−３
（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン 上記ステップ３の生成物（８４ｍｇ、０．１６ミリモ
ル）を３ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、０℃に冷却し
た。トリフルオロ酢酸（１．２３ｍｌ、１６ミリモル）
を加え、反応物を４５分間撹拌した。この時点で出発物
質は存在しないことがＴＬＣから判明した。溶媒を蒸発
させ、油状残渣を１ｍｌのＣＨＣｌ3 に溶解し、トルエ
ン（２０ｍｌ）で共沸させた。残渣を無水エタノール１
ｍｌに溶解し、トルエン（５ｍｌ）で共沸させ、真空下
で脱水した。
【０１７４】ＴＦＡ塩を３（Ｓ）−テトラヒドロフラニ
ルサクシンイミジルカーボネート（４０．４ｍｇ、０．
１７６ミリモル）と共にＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍｌ）に溶解
した。トリエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．１９２
ミリモル）をシリンジを介して加え、一晩室温に温めな
がら反応を進めた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（１２％アセトン／ＣＨＣｌ3 ）で精
製した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ
てさらに精製すると所望生成物４４ｍｇが得られた。
【０１７５】融点１３６〜１３７℃。
【０１７６】実施例１１ Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチル−１−ブタノール］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（４（ＲＳ）−ベンジルオキシ−
３（ＲＳ）−テトラヒドロフラノキシ−カルボニル−ア
ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチ
ル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オ
ンの製造 ステップ１：４（ＲＳ）−ベンジルオキシ−３（ＲＳ）
−テトラヒドロフラニルサクシンイミジル ５００ｍｌの丸底フラスコに３，４−ジヒドロキシ−テ
トラヒドロフラン（１８．７３ｇ、１８０ミリモル）、
ベンズアルデヒド（２０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン
酸（０．５ｇ）及びトルエン（２００ｍｌ）を入れた。
フラスコにはディーンスターク装置、還流コンデンサが
備えられており、ディーンスタークトラップに水が集め
られなくなるまで４時間加熱した。反応物を室温まで冷
却し、Ｎａ（ＣＯ3 ）2 ．Ｈ2 Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗
った。脱水し、揮発性物質を除去した後、残った黄色の
油を精製せずに次のステップに使用した。５００ｍｌの
丸底フラスコ中で、上記で得た黄色の油を−７８℃に冷
却したＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、順次ＴｉＣｌ4 （１８０
ｍｌ、１Ｍ溶液ＣＨ2 Ｃｌ2 ）及びトリエチルシラン
（２７ｍｌ）で処理した。反応物をその温度で１時間撹
拌し、次に１時間にわたり０℃に温め、さらに２時間撹
拌した。氷冷した飽和ＮａＨＣＯ3 に注いで反応を停止
した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4 で脱水した。水
性層をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×２００ｍｌ）で再度抽出し、
合わせて、ＮａＣｌで洗い、最初の有機抽出物と合わせ
た。生成物をフラッシュＬＣで精製すると無色の油が得
られた。４（ＲＳ）−ベンジルオキシ−３（ＲＳ）−ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン（２．８８ｇ）をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＯＣｌ
2（トルエン中１２．５％）の溶液を添加漏斗を介して
５分間添加した。得られた溶液を徐々に室温に温めて２
４時間熟成させた。アルゴンを１５分間溶液に通してか
ら、水吸引圧力で全ての揮発物質を除去した。未精製油
をトルエン（２×１０ｍｌ）で共沸させ、さらに精製す
ることなく使用した。未精製のクロロホルメートを０℃
に冷却したＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した。この冷却した溶液
にＮ−ヒドロキシサクシンイミド（１．７ｇ）及びトリ
エチルアミン（２．１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で
１２時間撹拌し、次に、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）で希
釈し、ＮａＨＣＯ3 、ＮａＣｌで洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で
脱水した。酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するフラ
ッシュＬＣにより、４（ＲＳ）−ベンジルオキシ−３
（ＲＳ）−ヒドロキシテトラヒドロフランと共に、低収
率で所望の化合物が得られた。
【０１７７】ステップ２：Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチ
ル−１−ブタノール］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−３
（Ｓ）−フェニルメチルメチル−ピロリジン−２−オン
塩酸塩 Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチル−１−ブタノール］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−
２−オンをＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、０℃に冷却した。無
水エーテルをＨＣｌガスで飽和させ、得られた溶液の等
量をＣＨ2 Ｃｌ2 に加えた。混合物を２時間またはＴＬ
Ｃにより出発物質が認められなくなるまで撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣を真空下で脱水した。
【０１７８】ステップ３：Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチ
ル−１−ブタノール］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（４
（ＲＳ）−ベンジルオキシ−３（ＲＳ）−テトラヒドロ
フラノキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−フェニル−ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル
−ピロリジノン ステップ２で得られた塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９９ミ
リモル）をステップ１からのシス−ヒドロキシフランカ
ーボネート（１００ｍｇ、０．１４８ミリモル）と共に
ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、
トリエチルアミン（０．０１５ｍｌ、０．１０９ミリモ
ル）を加えた。４時間後に溶媒を真空下で蒸発させ、残
渣を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3
で洗った。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出
した。有機層を合わせ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4 で脱水
した。濾過し、濃縮した後、油を５％イソプロパノール
／ＣＨＣｌ3 でのフラッシュクロマトグラフィーで精製
すると、生成物（１：１のジアステレオマー混合物）が
５０ｍｇ得られた。
【０１７９】融点５０〜６０℃。
【０１８０】実施例１２ Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチル−１−ブタノール］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（４（ＲＳ）−ヒドロキシ−３
（ＲＳ）−テトラヒドロフラノキシカルボニルアミノ）
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−３
（Ｓ）−フェニルメチルピロリジン−２−オンの製造 Ｎ′−［２（Ｓ）−３−メチル−１−ブタノール］−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（４（ＲＳ）−ベンジルオキシ−
３（ＲＳ）−テトラヒドロフラノキシカルボニルアミノ
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−３
（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン（ジア
ステレオマー混合物）を１０％炭素担持Ｐｄを含有する
９５％エタノール２ｍｌに溶解した。混合物を水素を充
填した風船下で一晩水素添加した。触媒を濾過し、濾液
を濃縮した。残渣を１０％イソプロパノール／ＣＨＣｌ
3 中でのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、
白色の固体２２ｍｇが集まり、エーテル／ヘキサンを使
用して再結晶させてさらに精製すると、最終精製物１３
ｍｇが得られた。
【０１８１】融点１４０〜１４１℃。
【０１８２】実施例１３ Ｎ′−（２（Ｓ）−シクロペンチル−１（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３（Ｒ）−メチル）−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニルアミ
ノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］
−３（Ｓ）−［４−（２−（４−モルホリニル）エトキ
シ）フェニルメチル］−ピロリジン−２−オンの製造 ステップ１：アルデヒドの製造 （３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３−アリル−５−（（４−ｔ
−ブチル−ジメチルシリル）オキシ）フェニルメチル−
５−（１−（（１，１′−ジメチルエトキシカルボニ
ル）アミノ）−２−シクロヘキシルエチル）−ジヒドロ
フラン−２（３Ｈ）−オンをＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ
2 （１０：１）に溶解し、−７８℃に冷却した。深青色
が維持されるまでオゾンをこの溶液にバブリングさせ
た。次に、アルゴンガスをこの溶液にバブリングさせて
過剰のオゾンをパージした。−７８℃で、硫化ジメチル
（４ｍｌ）を加え、溶液を室温に温めた。溶液をさらに
３時間撹拌し、次に溶媒を除去し、残渣をフラッシュＬ
Ｃ（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、生成
物が３．４３ｇ得られた。
【０１８３】ステップ２：Ｎ′−［２（Ｓ）−シクロペ
ンチル−１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル］−
３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−ブチル］−３（Ｓ）−［４−（ヒドロキシ）フェニ
ルメチル］−ピロリジン−２−オン 上記ステップ１からのアルデヒド（０．７１１ｇ、１．
２４ミリモル）、２−アミン−３−メチル−シクロペン
タノールＨＣｌ（０．２０８ｇ、１．３７ミリモル）及
び活性化した３Ａ分子ふるい（粉末）を燃焼乾燥させた
２５ｍｌの撹拌棒付き丸底フラスコに入れた。ＭｅＯＨ
（３ｍｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。溶
液にＮａＣＮＢＨ3 （０．２３３ｇ、３．７２ミリモ
ル）、次に氷酢酸（１０当量）を加え、反応物を一晩撹
拌した。１４時間後、ＨＰＬＣは、少量の出発物質のア
ルデヒドが存在することを示したので、さらに２０ｍｇ
のアミンＨＣｌを加え、反応物をさらに２時間撹拌し
た。溶液を濾過し、濾液を１０％クエン酸（４ｍｌ）で
処理した。次に、ＭｅＯＨをロータリーエバポレータで
除去し、溶液をＮ ＮａＯＨにより溶液を塩基性にし
た。混合物をＣＨＣｌ3 （３×３０ｍｌ）で抽出し、合
わせ、ＭｇＳＯ4 で脱水した。全ての揮発物質を除去し
て、残った残渣（８００ｍｇ）をトルエン（６ｍｌ）に
溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍ
ｇ）に露出した。この溶液を一晩８０℃に加熱した。室
温に冷却すると、反応物を濃縮し、残りの油をＴＨＦ／
１Ｎ ＨＣｌ（４：１）に溶解し、７２時間撹拌した。
反応物を固体ＮａＨＣＯ3 （６０ｍｇ）で中和し、濃縮
した。水性残渣をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を集め、ＭｇＳＯ4 で脱水した。未精製生成
物をフラッシュＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）で精製すると、所望のフェノールが５４０ｍｇ得
られた。
【０１８４】ステップ３：Ｎ′−（２（Ｓ）−シクロペ
ンチル−１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル）−
３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−ブチル］−３（Ｓ）−［４−（２−（４−モルホリ
ニル）エトキシ）−フェニルメチル］−ピロリジン−２
−オン ステップ２からのフェノール（０．３５０ｇ、６２７ミ
リモル）、クロロエチルモルホリン（０．４６８ｇ、
３．１３ミリモル）及びＣｓ2 ＣＯ3 （０．６８ｇ、
２．０８９ミリモル）を５０ｍｌの丸底フラスコに入
れ、無水ジオキサン（６ｍｌ）に溶解した。この溶液を
アルゴン雰囲気下、８０℃で（コンデンサ下で）一晩撹
拌した。１４時間後、室温に冷却し、ＣＨＣｌ3 （２０
ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、濃い（５
％）ＮＨ4 ＯＨを含有する９５／５のＥｔＯＡｃ／Ｍｅ
ＯＨのフラッシュＬＣで精製すると、生成物３５０ｍｇ
が得られた。
【０１８５】ステップ４：Ｎ′−［２（Ｓ）−シクロペ
ンチル−１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル］−
３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ノキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−ブチル］−３（Ｓ）−［４−（２−（４−
モルホリニル）エトキシ）−フェニルメチル］−ピロリ
ジン−２−オン ステップ３からの生成物（０．３１０ｇ）をＣＨ2 Ｃｌ
2 ５ｍｌに溶解し、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（２０
ｍｌ）に加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、その
後、反応の完了をＨＰＬＣで判定した。反応物を濃縮す
るとＨＣｌ塩が３５０ｍｇ得られた。この塩を７ｍｌの
ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、３（Ｓ）−テトラヒドロフラニ
ルサクシンイミジルカーボネート（０．１５５ｇ、０．
６７９ミリモル）、次にトリエチルアミン（０．１６ｍ
ｌ、１．１４ミリモル）を加えた。反応物を２時間撹拌
し、濃縮し、濃い（５％）ＮＨ4 ＯＨを含有する９５／
５のＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨでのフラッシュＬＣで精製す
ると、生成物２４０ｍｇ及び混合画分６０ｍｇが得られ
た。６０ｍｇを同じ溶媒系で再精製し、合わせ、Ｐ2Ｏ
5 で脱水すると、所望生成物２４６ｍｇが得られた。
【０１８６】融点５２℃（分解）。
【０１８７】実施例１４ Ｎ′−（２（Ｓ）−シクロペンチル−１（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３（Ｒ）−メチル）−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
［Ｎ−（カルボベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｌ）−バリニル）］−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−ブチル］−３（Ｓ）−［４−（２−（４−モル
ホリニル）エトキシ）−フェニルメチル］−ピロリジン
−２−オンの製造 先行実施例の手順に従って、先行実施例のステップ４か
らのＨＣｌ塩（０．５ｇ、０．７７６ミリモル）、ＨＯ
ＢＴ（０．１６７ｇ、１．２４ミリモル）、ＥＤＣ
（０．２３８ｇ、１．２４ミリモル）及びＣＢＺ−バリ
ン（０．２４３ｇ、０．９７ミリモル）を５０ｍｌの丸
底フラスコ内で合わせ、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し
た。この溶液を０℃に冷却し、シリンジを介してトリエ
チルアミン（０．３６ｍｌ、２．６ミリモル）を加え
た。反応物を、徐々に室温に近づけながら、一晩撹拌し
た。１４時間後、反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3 （２×２０ｍ
ｌ）で洗った。有機層を集めて脱水した（ＭｇＳ
Ｏ4 ）。水性層をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で再抽出し、
最初のものと合わせた。未精製生成物（８００ｍｇ）を
濃い（５％）ＮＨ4 ＯＨを含有する９３／７のＥｔＯＡ
ｃ／ｉＰｒＯＨフラッシュＬＣで精製した。
【０１８８】実施例１５ Ｎ′−（２（Ｓ）−シクロペンチル−１（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３（Ｒ）−メチル）−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
（Ｎ−（２−キノイルカルボニル−（Ｌ）−バリニ
ル））−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチ
ル］−［４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フ
ェニルメチル］−ピロリジン−２−オンの製造 前の実施例の生成物（０．１３０ｇ、０．１６１ミリモ
ル）をＥｔＯＨ５ｍｌに溶解し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ
（１００ｍｇ）を加えた。フラスコを家庭用バキューム
で脱気し、そこにＨ2 を充填した（風船）。この過程を
３回繰り返した。１４時間後、触媒を濾別し、溶媒をロ
ータリーエバポレータで除去した。残渣をトルエン（２
×４ｍｌ）で共沸させ、得られたアミンをＤＭＦ（５ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液に、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．０３４ｍｇ）、ＥＤＣ（０．０４９ｇ）及
びキナルジン酸（０．０３５ｇ）を加えた。溶液を０℃
に冷却し、Ｅｔ3 Ｎ（０．０２５ｍｌ）をシリンジを介
して加えた。溶液を徐々に室温に温めながら撹拌した。
１４時間後、ＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０
ｍｌ）に溶解した。この有機層をＨ2 Ｏ（２０ｍｌ）、
飽和ＮａＨＣＯ3 （２０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ（２０
ｍｌ）で洗った。有機層を集め、ＭｇＳＯ4 で脱水し
た。水性層をＥｔＯＡｃ７０ｍｌで再度抽出した。有機
層を合わせ、ＭｇＳＯ4 で脱水した。生成物は、濃いＮ
Ｈ4 ＯＨ（５％）を含有する９５／５のＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨでのフラッシュＬＣでジアステレオマー混合物と
して単離した。
【０１８９】実施例１６ Ｎ′−［２（Ｓ）−シクロペンチル−１（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３（Ｒ）−メチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
（Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−４−フェニル−ブチル］−３（Ｓ）−フェニル
メチル−ピロリジン−２−オン、化合物Ｆの製造 ステップ１：Ｎ′−［２（Ｓ）−シクロペンチル−１
（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル］−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチ
ル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オ
ン 実施例１０のステップ２のように製造した（３Ｒ，５
Ｓ，１′Ｓ）−３−エタナール−フェニルメチル−５−
（１−（（１，１′−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ）−２−フェニル−エチル）−ジヒドロフラン−２
（３Ｈ）−オン（４．６ｇ、１０．６ミリモル）；２
（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−シクロ
ペンタノールＨＣｌ（２ｇ、１３．８ミリモル）；及び
活性化した３Ａ分子ふるい（粉末）を撹拌棒を具備した
燃焼乾燥した丸底フラスコに入れた。ＭｅＯＨ６０ｍｌ
を加え、この混合物を０．４時間撹拌した。混合物にＮ
ａＣＮＢＨ3 （０．８６５１ｇ、１３．８ミリモル）、
次に氷酢酸（２５滴）を加え、反応物をアルゴン雰囲気
下で一晩撹拌した。１４時間後、出発物質が残っていな
いことをＨＰＬＣが示した。溶液をセライトパッドで濾
過し、濾液を１０％クエン酸で処理してｐＨ２．５−３
とした。次に、ＭｅＯＨをロータリーエバポレータで除
去し、残渣を等量のＣＨＣｌ2 ／ＣＨＣｌ3 （全量１５
０ｍｌ）で希釈し、溶液を１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐ
Ｈ９．５に調整した。層を分離し、水性層をさらに５０
％のＣＨＣｌ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ８０ｍｌで５回抽出し
た。有機層を合わせ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4 で脱水
し、濃縮すると泡になった（６ｇ）。これを同様な条件
下で製造した別のバッチ（５ｇ）と合わせた。残渣をト
ルエン（３００ｍｌ）及びＨＯＢＴ（０．９ｇ）に溶解
し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣにより出
発物質が検出されなかったので、溶液を濃縮した。残渣
を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマト
グラフィーにかけて精製すると、所望の生成物が９．６
９ｇ得られた（出発物質のアルデヒド９．２ｇに対して
８５％の収率）。
【０１９０】ステップ２：Ｎ′−［２（Ｓ）−シクロペ
ンチル−１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル］−
３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）アミノ］−（Ｌ）−バリニル）−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−フェ
ニルメチル−ピロリジン−２−オン 上記からの生成物（９．６９ｇ、１８．００ミリモル）
を８０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、０℃に冷却した。
無水エーテルをＨＣｌガスで飽和し、得られた溶液１５
０ｍｌをＣＨ2 Ｃｌ2 に加えた。ＨＰＬＣで出発物質が
検出されなくなるまで、２時間、混合物をアルゴン下で
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で脱水した。
ＨＣｌ塩（６．３９０４ｇ、１３．５ミリモル）、Ｌ−
ＢＯＣ−バリン（３．８１９ｇ、１７．６ミリモル）、
ＥＤＣ（３．３７４ｇ、１７．６ミリモル）、及びＨＯ
ＢＴ（２．３７８ｇ、１７．６ミリモル）をＤＭＦ（８
０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチル
アミン（３．９６ｍｌ、２８．４ミリモル）をシリンジ
を介して加え、濃い懸濁液を別なＤＭＦ（１５ｍｌ）で
希釈した。徐々に室温まで温めながら、出発物質が残ら
なくなるまで、アルゴン下で一晩撹拌した。ＤＭＦを高
真空で濃縮した。得られた黄色の油を１５０ｍｌの５０
％ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨＣｌ3 で希釈し、２０ｍｌの１０
％クエン酸、２０ｍｌのＨ2 ０、２０ｍｌ飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 及び２０ｍｌ塩水で洗い、ＭｇＳＯ4 で脱水した。
濾過後、濾液を濃縮すると黄色の油が得られ、これを５
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してクロマトグラフィ
ーにかけると、所望の生成物７．０８ｇ（ＨＣｌ塩から
８２．６％の収率）が得られた。融点１５９〜１６０
℃。
【０１９１】ステップ３：Ｎ′−［２（Ｓ）−シクロペ
ンチル−１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル］−
３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボニル）−Ｌ−バリニル）
アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オ
ン 上記からの生成物（７．０８ｇ，１１ミリモル）を３０
ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却
した。無水エーテルをＨＣｌガスで飽和し、得られた溶
液３０ｍｌをＣＨ2 Ｃｌ2 に加えた。混合物を５時間撹
拌し、出発物質が残存しなくなくなるまで、さらに飽和
Ｅｔ2 ０溶液４０ｍｌ及びＣＨ2 Ｃｌ2３０ｍｌを加え
た。溶媒を濃縮し、残渣を真空乾燥した。ＨＣｌ塩
（１．９９８ｇ、３．５ミリモル）、４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸０．８６５３ｇ、
４．５５ミリモル）、ＥＤＣ（０．８７２ｇ、４．５５
ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．６１４３ｇ、４．５５ミ
リモル）をＤＭＦ２４ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。
トリエチルアミン（１．０２ｍｌ、７．３５ミリモル）
をシリンジを介して滴加した。反応物を徐々に室温まで
温め、アルゴン下で一晩撹拌した。１４時間後のＨＰＬ
Ｃでは出発物質は検出されなかった。ＤＭＦは真空下で
蒸発させた。褐色残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨＣｌ3 で希
釈し、１０％クエン酸３０ｍｌ、Ｈ2 Ｏの３０ｍｌ、飽
和ＮａＨＣＯ3 ３０ｍｌ及び塩水３０ｍｌで洗い、Ｍｇ
ＳＯ4 で脱水した。濾過後、濾液を濃縮すると褐色油と
なった。残渣をＭＰＬＣ（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）で１回、フラッシュクロマトグラフィー（７０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）で２回精製すると、所望生成物が
全量で１．０８５ｇ得られた（ＨＣｌ塩からの収率５
６．２％）；融点１１８〜１２３℃；部分ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ， 400ＭＨｚ）：4.37（ｍ，１Ｈ）， 0.986
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝6.78Ｈｚ）， 0.980（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
6.96Ｈｚ）， 0.876（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝6.59Ｈｚ）。
【０１９２】Ｃ42Ｈ49Ｎ3 Ｏ7 についてのＣ，Ｈ，Ｎの
計算値：（707.875 ）：Ｃ，71.27 ；Ｈ，6.98；Ｎ，5.
94。
【０１９３】測定値：Ｃ，71.04 ；Ｈ，7.03；Ｎ，6.0
4。
【０１９４】微生物が発現したウィルスプロテアーゼの
阻害のアッセイ 大腸菌で発現したプロテアーゼとペプチド基質［Val-Se
r-Gln-Asn-（ベタナフチル）Ala-Pro-Ile-Val 、反応開
始時０．５ｍｇ／ｍｌ］の反応の阻害実験を５０ｍＭ酢
酸ナトリウム（ｐＨ５．５）中、３０℃で１時間実施し
た。１．０ｕｌのＤＭＳＯ中の種々の濃度の阻害剤をペ
プチド水溶液２５ｕｌに加えた。０．１３３Ｍ酢酸ナト
リウム（ｐＨ５．５）及び０．１％牛血清アルブミンの
溶液中の０．３３ｎＭプロテアーゼ（０．１１ｎｇ）を
１５ｕｌ加えて反応を開始した。５％リン酸１６０ｕｌ
で反応を停止した。反応生成物をＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ
広孔５ｃｍＣ−１８逆相、アセトニトリル勾配、０．１
％リン酸）で分離した。反応阻害の程度を生成物のピー
クの高さから測定した。独立して合成された生成物のＨ
ＰＬＣにより定量基準及び生成物組成の確認を行った。
本発明化合物のＩＣ50は約０．１ｎＭ−１００μｍの範
囲である。最も好ましい化合物（Ａ−Ｈ）のＩＣ50値は
約０．２ｎＭ−約１０ｎＭである。
【０１９５】前記明細書は、説明のための実施例と共
に、本発明の原理を説明しているが、本発明の実施には
有用な変法、適応または変更の全てが以下の請求の範囲
及びその均等物の範囲に含まれるものと理解されよう。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 401/06 ２０７ 401/12 ２０７ 405/04 ２０７ 405/12 ２０７ 405/14 ２０７ 409/04 ２０７ 409/12 ２０７ 409/14 ２０７ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｚ 9155−4Ｈ 9/572 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 リン−セン・ジエニー・チエン アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19086、 ウオーリングスフオード、イースト・ロー ズ・バリー・106 (72)発明者 ランドール・ダブリユ・ハンゲイト アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランスデイル、ランパート・レイン・1925 (72)発明者 アラン・ケイ・ゴーシユ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランスデイル、ジヤクソン・ストリート・ 853

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ａは、 １）トリチル； ２）水素； ３） 【化２】 （ここで、Ｒ1 は、 ａ）水素、ｂ）カルボニル炭素に隣接した、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ及びＩであるハロゲンの１つ以上で置換されている
    Ｃ1-4 アルキル、 ｃ）１つ以上の ｉ）Ｃ1-4 アルキル、 ii）Ｃ1-3 アルコキシ、 iii ）ハロ、 iv）ニトロ、 ｖ）アセトキシ、 vi）ジメチルアミノカルボニル、 vii ）フェニル、 viii）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、または ix）ヒドロキシ、 で置換されたまたは未置換のアリール、 ｄ）フルオレニル、 ｅ）１つ以上の ｉ）Ｃ1-4 アルキル、 ii）Ｃ1-3 アルコキシ、 iii ）ハロ、 iv）ニトロ、 ｖ）アセトキシ、 vi）ジメチルアミノカルボニル、 vii ）フェニル、 viii）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、または ix）ヒドロキシ、 で置換されたまたは未置換の５〜７員複素環、 ｆ）インドール、キノリル、ナフチル、ベンゾフリル、
    または４−オキソ−ベンゾピラニル、 ｇ）１つ以上の ｉ）Ｃ1-4 アルキル、 ii）Ｃ1-3 アルコキシ、 iii ）ハロ、 iv）ニトロ、 ｖ）アセトキシ、 vi）ジメチルアミノカルボニル、 vii ）フェニル、 viii）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、または ix）ヒドロキシ、 で置換されたまたは未置換の５〜７員シクロアルキル基
    である）； ４）１つ以上の ａ）Ｃ1-4 アルキル、 ｂ）ハロ、 ｃ）ヒドロキシ、 ｄ）ニトロ、 ｅ）Ｃ1-3 アルコキシ、 ｆ）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、 ｇ）シアノ、 ｈ） 【化３】 （ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである）、で芳
    香族環が置換されたまたは置換されていないフタロイ
    ル；５） 【化４】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）アルキルＳＯ2 −、 iii ）アリールＳＯ2 −、 で置換されたまたは未置換のＣ1-6 アルキル、 ｃ）１つ以上の ｉ）Ｃ1-4 アルキル、 ii）Ｃ1-3 アルコキシ、 iii ）ハロ、 iv）ニトロ、 ｖ）アセトキシ、 vi）ジメチルアミノカルボニル、 vii ）フェニル、 viii）Ｃ1-3 アルコキシカルボニル、 で置換されたまたは未置換のアリール、 ｄ）フルオレニル、 ｅ）Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は独立して結合して単環、二環
    または三環系を形成してよく、この環系はＣ3-10シクロ
    アルキルであり、Ｃ1-4 アルキルで置換されていてもよ
    い、 ｆ）ピリジル、フリルまたはベンゾイソキサゾリルのよ
    うな５〜７員複素環、である）； ６） 【化５】 （ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、 ａ）Ｃ1-4 アルキル、 ｂ）アリールであるか、または ｃ）Ｒ5 とＲ6 が結合して５〜７員複素環を形成す
    る）； ７） 【化６】 （ここで、Ｒ7 は１つ以上の ａ）Ｃ1-4 アルキル、 ｂ）ハロ、 ｃ）ニトロ、 ｄ）Ｃ1-3 アルコキシ、 で置換されたまたは未置換のアリールである）； ８） 【化７】 （ここで、ｍは０〜２であり、Ｒ8 は、 ａ）上記定義のＲ7 、または ｂ）トリチル、 である）； ９） 【化８】 （ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ7 は上記定
    義の通りである）であり；Ｂは独立して、存在しないか
    または 【化９】 であり； Ｚ はＯ、ＳまたはＮＨであり、 Ｑは、 【化１０】 であり、Ｒ9 は独立して、 １）水素、 ２） 【化１１】 ３）−ＯＲ11、 ４）−Ｎ（Ｒ11）2 、 ５）Ｃ1-4 アルキレン−Ｒ11、または ６）−Ｓ（Ｒ11）であり、 （ここで、ｎは０〜５であり、Ｒ10は独立して、 ａ）水素、 ｂ）ヒドロキシ、または ｃ）Ｃ1-4 アルキルであり、 Ｒ11は、 ａ）水素、 ｂ）１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii ）−ＮＨ2 、−ＮＯ2 、−ＮＨＲ、または−ＮＲ2 （ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである）、 iv）Ｃ1-4 アルキル、 ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ、 vi）−ＣＯＯＲ、 vii ） 【化１２】 viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 ix） 【化１３】 ｘ）ＣＮ、 xi）ＣＦ3 、 xii ） 【化１４】 xiii）アリールＣ1-3 アルコキシ、 xiv ）アリール、 xv）−ＮＲＳＯ2 Ｒ、 xvi ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨまたはアリールである）、 xvii）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換され
    た 【化１５】 xviii ）下記に定義の−Ｒ12、で置換されたまたは未置
    換のＣ6-10アリール、 ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから選択したヘテロ原子を３個まで
    含有する５または６員複素環であって、複素環のいずれ
    も、１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii ）−ＮＨ2 、−ＮＨＲ、−ＮＲ2 iv）Ｃ1-4 アルキル、 ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ、 vi）−ＣＯＯＲ、 vii ） 【化１６】 viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 ix） 【化１７】 ｘ）−ＣＮ、 xi）ＣＦ3 、 xii ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ、 xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨまたはアリールである）、 xiv ）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換され
    た 【化１８】 xv）−Ｒ12、で置換されていてもまたは未置換でもよ
    い、 ｄ）１つ以上の ｉ）ヒドロキシ、 ii）Ｃ1-4 アルキル、 iii ）−ＮＨ2 、−ＮＨＲ、−ＮＲ2 、 iv） 【化１９】 ｖ） 【化２０】 vi）−ＳＲ、またはアリールチオ、 xi）−ＳＯ2 ＮＨＲ、 vii ）Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノまたはアリール
    スルホニルアミノ、 viii）−ＣＯＮＨＲ、 ix） 【化２１】 ｘ）−ＯＲ、 xi）アリールＣ1-3 アルコキシ、 xii ）アリール、または ｘiii ）Ｒ12で置換されたアリール、 で置換されたまたは未置換のＣ1-6 アルキルまたはＣ
    1-6 アルケニル、 ｅ）１つ以上の ｉ）ヒドロキシ、 ii）Ｃ1-4 アルキル、 iii ）−ＮＨ2 、−ＮＨＲ、−ＮＨＲ2 、 iv） 【化２２】 ｖ） 【化２３】 vi）−ＳＲ、 vii ）−ＳＯ2 ＮＨ2 、 viii）アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホ
    ニルアミノ、 ix）−ＣＯＮＨＲ、 ｘ） 【化２４】 xi）−Ｒ12、で置換されたまたは未置換のＣ3-7 シクロ
    アルキル、 ｆ）５〜７員炭素環または７〜１０員二環式炭素環であ
    って、飽和または不飽和であり、その炭素環が１つ以上
    の ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ（ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルであ
    る）、 iii ） 【化２５】 iv） 【化２６】 ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 または−Ｓ（Ｏ）ｙＲ（ここで、ｙ
    は０、１、または２である）、 vii ）−ＮＲ2 、 viii） 【化２７】 ix）Ｃ1-4 アルキル、 ｘ）フェニル、 xi）−ＣＦ3 、 xii ） 【化２８】 xiii）−Ｒ12、で置換されているかまたは未置換であ
    る、Ｒ12は、 ａ）−Ｘ−（ＣＨ2 ）ｍ−−ＸＲ13 （ここで、Ｘは独立して−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲであ
    り、ｍは２〜５であり、Ｒ13は独立して水素または、 ｉ）Ｃ1-6 アルキル、 ii）１つ以上の （ａ）Ｃ1-3 アルコキシ、 （ｂ）−ＯＨ、 （ｃ）−ＮＲ2 （ここで、Ｒは水素またはＣ1-4 アルキ
    ルである）、で置換されたＣ1-6 アルキル、 iii ）１つ以上の （ａ）Ｃ1-4 アルキル、または （ｂ）−ＮＲ2 、で置換されたまたは未置換の芳香族複
    素環、である）、 ｂ）−Ｘ−（ＣＨ2 ）ｍ−ＮＲ13Ｒ13（ここで、Ｒ13は
    同じでも異なっていてもよく、また、一緒に結合して、 （ａ）−ＮＲ、 （ｂ）−Ｏ−、 （ｃ）−Ｓ−、 （ｄ） 【化２９】 （ｅ）−ＳＯ2 −から選択した追加のヘテロ原子を２つ
    まで含有する５〜７員複素環を形成する）、 ｃ）−（ＣＨ2 ）ｑ−−ＮＲ13Ｒ13（ここで、ｑは１〜
    ５であり、Ｒ13は上記定義の通りである）であり； Ｊは、 １）Ｒ14（ここで、Ｒ14は、 ａ）Ｈ、 ｂ）１つ以上の ｉ）−ＮＲ2 、 ii）−ＯＲ、 iii ）−ＮＨＳＯ2 Ｃ1-4 アルキル、 iv）−ＮＨＳＯ2 アリールまたはＮＨＳＯ2 （ジアルキ
    ル−アミノアリール）、 ｖ）−ＣＨ2 ＯＲ、 vi）−Ｃ1-4 アルキル、 vii ） 【化３０】 viii） 【化３１】 【化３２】 xiii）−ＮＲ3 + Ａ- （ここで、Ａ- は対イオンを表
    す）、 xiv ）−ＮＲ15Ｒ16（ここで、Ｒ15及びＲ16は同じでも
    異なっていてもよく、直接一緒に結合して５〜７員複素
    環を形成するＣ1-5 アルキルである）、 xv）アリール、 xvi ）−ＣＨＯ、 xvii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
    たはアリールである）、 または、 xvii）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換され
    た 【化３３】 で置換されたまたは未置換のＣ1-6 アルキル、 ｃ）−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）ｎＣＨ3 または−（ＣＨ2 Ｃ
    Ｈ2 Ｏ）ｎＨ、である）； ２） 【化３４】 （ここで、Ｒ14及びｎは上記定義の通りであり、Ｒ
    17は、 ａ）水素、 ｂ）１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ（ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルであ
    る）、 iii ） 【化３５】 iv） 【化３６】 ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 、 vii ）−ＮＲ2 2 、 viii） 【化３７】 xi）Ｃ1-4 アルキル、 ｘ）フェニル、 xi）−ＣＦ3 、 xii ） 【化３８】 xiii）−Ｃ1-4 アルキル−ＮＲ2 、 xiv ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
    たはアリールである）、または xv）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換された 【化３９】 で置換されたまたは未置換のアリール、 ｃ）１つ以上の ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ（ここで、ＲはＨ、Ｃ1-4 アルキルまたはＣ
    1-4 アルケニルである）、 iii ） 【化４０】 iv） 【化４１】 ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 、 vii ）−ＮＲ2 、 viii） 【化４２】 xi）Ｃ1-4 アルキル、 ｘ）フェニル、 xi）−ＣＦ3 、 xii ） 【化４３】 xiii）フェニルＣ1-4 アルキル、 xiv ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
    たはアリールである）、または xv）１つ以上のアミンまたは第四級アミンで置換された 【化４４】 で置換されたまたは未置換の複素環、 ｄ）５〜７員炭素環または７〜１０員二環式炭素環であ
    って、飽和または不飽和であり、その炭素環が１つ以上
    の ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ（ここで、ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルであ
    る）、 iii ） 【化４５】 iv） 【化４６】 ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 、 vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 、 vii ）−ＮＲ2 、 viii） 【化４７】 xi）Ｃ1-4 アルキル、 ｘ）フェニル、 xi）−ＣＦ3 、 xii ） 【化４８】 xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）2 （ここで、ＲｘはＨま
    たはアリールである）、または xiv ）１つ以上のアミン、第四級アミン、または−ＯＰ
    （Ｏ）（ＯＲｘ）2で置換された 【化４９】 xv） 【化５０】 で置換されていてもまたは未置換であってよい、であ
    る）である］の化合物または医薬上許容され得るその
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｂが独立して一度存在し、ＺがＯである
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｑが、 【化５１】 である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｂが存在しない請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｑが、 【化５２】 である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −または−Ｃ
    Ｈ（ＮＨ2 ）ＣＨ2 −であり、ＺがＯである請求項１記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −または−Ｃ
    Ｈ（ＮＨ2 ）ＣＨ2 −であり、ＺがＯであり、Ｂが存在
    しないかまたは一度だけ存在し、およびＪが、 【化５３】 である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａが、 【化５４】 であり、Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −または−ＣＨ（Ｎ
    Ｈ2 ）ＣＨ2 −であり、ＺがＯであり、Ｂが存在しない
    または一度だけ存在し、Ｊが、 【化５５】 である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａが、 【化５６】 であり、Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −であり、ＺがＯで
    あり、Ｂが存在しないまたは一度だけ存在し、Ｊが、 【化５７】 である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ′−［４（ＲＳ）−（３，４−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニルスルホキシド）］
    −３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキ
    シカルボニル）アミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
    フェニルブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）ピロ
    リジン−２−オン；Ｎ′−［４（Ｒ）−（３，４−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニルスルホン）］−３
    （Ｓ）−［３（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシカ
    ルボニル）アミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリ
    ジン−２−オン； Ｎ′−［４（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
    ンゾチオピラニルスルホン）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）
    −（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニルアミ
    ノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
    ３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジン−２−オ
    ン； Ｎ′−［４（ＲＳ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
    ベンゾチオピラニル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
    （（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−
    ２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシルブチル］−
    ３（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−ピロリ
    ジン−２−オン； Ｎ′−［４（ＲＳ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
    ベンゾチオピラニル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
    （１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−２
    （Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチル］
    −３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジン−２−オ
    ン； Ｎ′−［４（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
    ンゾチオピラニルスルフィド）］−３（Ｓ）−［３
    （Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニ
    ルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキ
    シル）ブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロ
    リジン−２−オン； Ｎ′−［４（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
    ンゾチオピラニルスルフィド）］−［３（Ｓ）−（３
    （Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニルアミノ）−
    ２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（フェニル）−ブチル］−
    ３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジノン； Ｎ′−［４（ＲＳ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
    ベンゾチオピラニル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−
    （１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−２
    （Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）−ブチ
    ル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリノ）−
    エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−オ
    ン； Ｎ′−［４（Ｒ）−（シス（３−ヒドロキシ−１−イン
    ダニル））］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テ
    トラヒドロフラノキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−（フェ
    ニルメチル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［４（Ｓ），２（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−１
    Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラニル）］−３（Ｓ）−
    ［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカル
    ボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロ
    ヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−
    ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シクロペン
    チル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（１，１−ジメチルエ
    トキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４
    −フェニルブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−
    ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［（４Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
    ンゾチオピラニル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３
    （Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
    ノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）
    ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリ
    ノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−
    オン； Ｎ′−［（４Ｓ），（２Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１
    Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラニル）］−３（Ｓ）−
    ［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シ
    クロヘキシル）−ブチル］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキ
    シ−フェニルメチル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［（４Ｓ），（２ＲＳ）−（３，４−ジヒドロ−
    １Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラニル）］−３（Ｓ）−
    ［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シ
    クロヘキシル）−ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−
    （４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピ
    ロリジン−２−オン； Ｎ′−［１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シクロペン
    チル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒ
    ドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−（フェニ
    ルメチル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［２（Ｓ）−イソプロピルエタノール］−３
    （Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノ
    キシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
    （フェニル）ブチル］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）
    −ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−
    ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
    （Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロ
    フラノキシカルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（フェニル）ブチル］−３（Ｓ）−フェニル
    メチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［２（Ｓ）−イソプロピルエタノール］−３
    （Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−
    ３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
    ３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−
    （３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
    ３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−
    （３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）
    ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（ジメチルアミ
    ノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−
    オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−
    （３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）
    ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリ
    ノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−
    オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−
    （３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）
    ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（３，６，９，１
    ２−テトラオキサトリデシルオキシ）フェニル）メチ
    ル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
    ３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （２−キノリルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］
    −２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−３
    （Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）
    ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリ
    ノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−
    オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （２−キノリルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］
    −２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチ
    ル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリノ）エ
    トキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （４−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］
    −２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−３
    （Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （３−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］
    −２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−３
    （Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニ
    ル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
    −４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−
    ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （４−モルホリノカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
    ３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
    （３−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］
    −２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチ
    ル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリノ）エ
    トキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニ
    ル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
    −４−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４
    −（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）メチ
    ル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−
    ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
    （Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−１
    −ベンゾピラン−２−カルボニル）−Ｌ−バリニル）ア
    ミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシ
    ル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホ
    リノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２
    −オン；もしくはＮ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−
    （メチル）エチル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
    ン）イル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−（３−ピ
    リジルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２
    （Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチル］
    −３（Ｓ）−フェニル−メチルピロリジン−２−オン、 である化合物またはその医薬上許容され得る塩もしくは
    エステル。
  11. 【請求項１１】 Ｎ′−［４（Ｓ），２（Ｒ）−（３，
    ４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキソチオピラニ
    ル）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒ
    ドロフラノキシカルボニル−アミノ）−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−
    （フェニルメチル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［４（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
    ンゾチオピラニルスルホン）］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）
    −（３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニル−ア
    ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（フェニルブチ
    ル）］−３（Ｓ）−（フェニルメチル）−ピロリジン−
    ２−オン； Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−
    ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
    （Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−（３−ピルジルカルボニ
    ル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
    −４−（シクロヘキシル）ブチル］−３（Ｓ）−フェニ
    ルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （３−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ］
    −２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル）ブチ
    ル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホリノ）エ
    トキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （４−モルホリノカルボニル）−Ｌ−バリニル）アミ
    ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
    ３（Ｓ）−フェニルメチル−ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［（Ｎ−
    （４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニ
    ル）−Ｌ−バリニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
    −４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−フェニルメチル−
    ピロリジン−２−オン； Ｎ′−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−２
    −シクロペンチル］−３（Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−
    （３（Ｓ）−テトラヒドロフラノキシカルボニルアミ
    ノ）］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシ
    ル）ブチル］−３（Ｓ）−（（４−（２−（４−モルホ
    リノ）エトキシ）フェニル）メチル）−ピロリジン−２
    −オン；もしくは Ｎ′−［（５Ｓ，１′Ｓ）−（２−（メチル）エチル−
    ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン）イル］−３
    （Ｓ）−［３（Ｓ）−［Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロ
    フラノキシカルボニル）アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−４−（フェニル）ブチル］−３（Ｓ）−フェニルメ
    チル−ピロリジン−２−オン である化合物またはその医薬上許容され得る塩もしくは
    エステル。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１から１１のいずれか
    一項に記載の化合物と医薬上許容され得る担体とを含
    む、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するために有用な医薬組
    成物。
  13. 【請求項１３】 有効量の請求項１から１１のいずれか
    一項に記載の化合物と医薬上許容され得る担体とを含
    む、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳもし
    くはＡＲＣの治療に有用な医薬組成物。
JP4354593A 1991-12-16 1992-12-16 内部ラクタム環を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JPH0725732B2 (ja)

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