JP2000516252A - １，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

１，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤

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JP2000516252A JP10511712A JP51171298A JP2000516252A JP 2000516252 A JP2000516252 A JP 2000516252A JP 10511712 A JP10511712 A JP 10511712A JP 51171298 A JP51171298 A JP 51171298A JP 2000516252 A JP2000516252 A JP 2000516252A
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ネイチャス，マイケル，ジョージ．
ピクル，スタニスロウ．
アルムステッド，ニール，グレゴリー．
マシューズ，ランドール，ストライカー．
タイウォ，イエツンデ，オラビシ．
チォン，メンヤン．
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、メタロプロテアーゼ類の阻害剤として有用な、請求の範囲に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその光学異性体、ジアステレオマー、または鏡像異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物加水分解性のアミド、エステル、またはイミドを提供する。また、薬剤組成物、前記化合物またはそれを含有する薬剤組成物を用いて、メタロプロテアーゼ活性に特徴的な疾患、障害および状態を治療する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 １，４−複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 技術分野 本発明は、好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾患、障害および状態 を治療するのに有用な、化合物類に関する。 発明の背景 多くの構造的に関連するメタロプロテアーゼ（ＭＰs）は、構造タンパク質の 崩壊をもたらす。これらのメタロプロテアーゼ類は、細胞内基質に作用すること が多いので、組織崩壊および再構築に関与する。このようなタンパク質は、メタ ロプロテアーゼ類またはＭＰsと呼ばれる。ＭＰsにはいくつかの異なる系統があ り、配列相同性によって分類される。いくつかの既知のＭＰsの系統、ならびに その例が当技術分野で明らかにされている。 これらのＭＰには、基質−メタロプロテアーゼ類（ＭＭＰs）、亜鉛メタロプ ロテアーゼ類、多くの膜結合プロテアーゼ類、ＴＮＦ変換酵素類、アンジオテン シン−変換酵素類（ＡＣＥｓ）、ＡＤＡＭｓ（Wolfsberg他、J．Cell．Bio.、13 1巻、２７５〜７８ページ、１９９５年１０月、参照）を含むジスインテグリン （disintegrin）類、およびエンケファリナーゼ類が含まれる。ＭＰsの例には、 ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゲラチナーゼ類、ヒト喀 痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼ（aggrecanase）およびゲラチナーゼ、および ヒトストロメリシン（stromelysin）が含まれる。コラゲナーゼ、ストロメリシ ン、アグレカナーゼおよび関連する酵素類は、多くの疾患の総体症状に介在する 点で、重要と考えられている。 可能性のあるＭＰ阻害剤の治療適応が、文献中で論じられてきた。例えば、米 国特許５，５０６，２４２（Ciba Geigy Corp.）、米国特許５，４０３，９５２ （Merck & Co.）、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／０６０７４（British Bio Tech Lt d）、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／００２１４（Ciba Geigy）、ＷＯ９５／３５２７５ （British Blio Tech Ltd）、ＷＯ９５／３５２７６（British Bio Tech Ltd） 、ＷＯ９５／ ３３７３１（Hoffman-LaRoche）、ＷＯ９５／３３７０９（Hoffman-LaRoche）、 ＷＯ９５／３２９４４（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／２６９８９（Merc k）、ＷＯ９５／２９８９２（DuPont Merck）、ＷＯ９５／２４９２１（Inst.Op thalmology）、ＷＯ９５／２３７９０（SmithKline Beecham）、ＷＯ９５／２２ ９６６（Sanofi Winthrop）、ＷＯ９５／１９９６５（Glycomed）、ＷＯ９５／ １９９５６（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／１９９５７（British Bio Te ch Ltd）、ＷＯ９５／１９９６１（British Bio Tech Ltd）ＷＯ９５／１３２８ ９（Chiroscience Ltd.）、ＷＯ９５／１２６０３（Syntex）、ＷＯ９５／０９ ６３３（Florida State Univ.）、ＷＯ９５／０９６２０（Florida State Univ. ）、ＷＯ９５／０４０３３（Celltech）、ＷＯ９４／２５４３４（Celltech）、 ＷＯ９４／２５４３５（Celltech）、ＷＯ９３／１４１１２（Merck）、ＷＯ９ ４／００１９(Glaxo)、ＷＯ９３／２１９４２(British Bio Tech Ltd)、ＷＯ９ ２／２２５２３(Res．Corp．Tech．Inc.)、ＷＯ９４／１０９９０(British Bio Tech Ltd)、ＷＯ９３／０９０９０（Yamanouchi）、および英国特許ＧＢ２２８ ２５９８（Merck）およびＧＢ２２６８９３４（British Bio Tech Ltd）、欧州 特許出願公開ＥＰ９５／６８４２４０（Hoffman LaRoche）、ＥＰ５７４７５８ （Hoffman LaRoche）、ＥＰ５７５８４４（Hoffman LaRoche）、日本国特開平０ ８−０５３４０３（藤沢薬品工業（株））、日本国特開平０７−３０４７７０（ 鐘紡（株））、およびBird他、J．Med Chem、３７巻、１５８〜６９ページ、１ ９９４年、を参照。可能性のあるＭＰ阻害剤類治療用途の例には、慢性関節リウ マチ（Mullins、D.E.、他、Biochim．Biophys．Acta、695巻、１１７〜２１４ペ ージ、１９８３年）、骨関節症（Henderson、B.、他、Drugs of the Future、１ ５巻、４９５〜５０８ページ、１９９０年）、腫瘍細胞の転移（同上、Broadhur st，M.J.、他、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公開）、Reich、R.、 他、Cancer Res.、４８巻、３３０７〜３３１２ページ、１９８８年）、および 様々な組織潰瘍化または潰瘍性状態が含まれる。例えば、潰瘍性状態は、アルカ リ火傷または緑膿菌、アカンスアメーバ、単純ヘルペスおよびワクシニアウイル ス類による感染の結果として、角膜にもたらされる。 好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他の例には、歯周疾 患、表皮水庖症、熱、炎症および強膜炎（DeCicco他、ＷＯ９５／２９８９２、 １９９５年１１月９日公開）が含まれる。 前記メタロプロテアーゼ類が、多くの疾患状態に関与することを考えて、これ らの酵素に対する阻害剤を調製する試みがなされてきた。多くのこのような阻害 剤が文献中に開示されている。その例には、１９９３年２月２日発行のGalardy の米国特許第５，１８３，９００号、１９９１年２月２６日発行のHanda他の米 国特許第４，９９６，３５８号、１９８８年９月１３日発行のWolanin他の米国 特許第４，７７１，０３８号、１９８８年３月１０日発行のDickens他の米国特 許第４，７４３，５８７号、１９９３年１２月２９日公開のBroadhurst他の欧州 特許公開第５７５，８４４号、１９９３年５月１３日公開のIsomura他の国際特 許公開第ＷＯ９３／０９０９０号、１９９２年１０月１５日公開のMarkwell他の 国際特許公開９２／１７４６０、および１９９２年８月１２日公開のBeckett他 の欧州特許公開第４９８，６６５号が含まれる。 メタロプロテアーゼ阻害剤類は、すくなくともその一部は、構造タンパク質の 崩壊による疾患の治療に有用である。種々の阻害剤が調製されてきたが、このよ うな疾患の治療に有用である、強力な基質メタロプロテアーゼ阻害剤が引き続き 求められている。出願人らは、本発明の化合物類が、驚くべきことに、強力なメ タロプロテアーゼ阻害剤であることを見出した。 発明の目的 したがって、本発明の一目的は、好ましくないＭＰ活性を特徴とする状態およ び疾患の治療に有用な化合物類を提供することである。 本発明の一目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤類を提供することである 。 本発明の別の目的は、このような阻害剤類を含む医薬組成物類を提供すること である。 本発明の一目的は、メタロプロテアーゼ関連の病気の治療方法を提供すること である。 発明の概要 本発明は、メタロプロテアーゼの阻害剤として有用であり、これらの酵素類の 過剰な活性を特徴とする状態を治療するのに有用な化合物類を提供する。具体的 に本発明は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物に関するもので、 上式で、 Ｒ1は、Ｈであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Ａｒは、ＣＯＲ3またはＳＯ2Ｒ4であり、 Ｒ3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ4は、置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘ テロアリールであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立に、水 素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7 、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択されるか、または任意選択でＷと共に環を形 成してもよく、 Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ル キルアリールアミノであり、 Ｒ9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、 Ｗは、水素または、１つまたは複数の低級アルキル基であるか、または２つの 隣接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロア リーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、 Ｙは、独立に１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ10、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4 、アルコキシ、アミノであり、ここで、アミノはＮＲ11Ｒ12であり、 Ｒ11およびＲ12は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ア リール、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択され、 Ｒ10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基で ある。 この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、また はその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物加水分解性のアミド、エステル 、またはイミドが含まれる。 これらの化合物類は、すくなくとも一種の哺乳類メタロプロテアーゼを阻害す る能力を有している。したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物 類を含有する医薬組成物、および前記化合物またはそれを含有する医薬組成物を 用いて好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患の治療方法に関す る。 特に好ましくない場所（例えば、器官またはあるタイプの細胞）で活性のある メタロプロテアーゼ類は、抗体またはその断片、または受容体リガンドなどその 場所のマーカに特異的な標的リガンドに、本発明化合物類を結合（conjugate） させることによって標的とすることができる。結合法は、当技術分野で知られて いる。 本発明は、これらの化合物類のユニークな特性を利点とする他の種々のプロセ スにも関する。したがって、他の態様で、本発明は、固体支持体に結合させた式 （Ｉ）の化合物類にも関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを 精製するためのアフィニティー試薬として使用することができる。 別の態様では、本発明は、標識と結合した式（Ｉ）の化合物類を対象とする。 本発明化合物類は、少なくとも一種のメタロプロテアーゼと結合するので、この 標識は、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくは生体内（in vivo）ま たは生体外（in vitro）細胞培養の基質メタロプロテアーゼの存在を検出するた めに用いることができる。 さらに、これら化合物類を免疫化プロトコールに使用することにより、本発明 化合物類と特異的に免疫反応性のある抗体の調製を可能にする担体に、式（Ｉ） の化合物類を結合させることもできる。通常の結合方法は当技術分野で知られて いる。したがって、これらの抗体は、治療および阻害剤の用量モニタリングのい ずれにも有用である。 発明の詳細な説明 本発明の化合物類は、哺乳類のメタロプロテアーゼ、好ましくは基質プロテア ーゼの阻害剤である。化合物類は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容 可能な塩、またはその生物加水分解性のアミド、エステル、またはイミドが好ま しい。 本開示を通して、当技術分野の状況を十分に説明するために刊行物および特許 を参照する。本明細書中に引用するすべての参考文献を、参照のために援用する 。用語の定義と語法 以下に、本明細書中で使用する用語の定義を列挙する。 「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除くことに よって形成される基（すなわちＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）を表す。好ましいアシル基に は、（例えば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルが含まれる。 「アシルオキシ」は、アシル置換基を有するオキシ基である（すなわち、−Ｏ −アシル）。例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル。 「アルコキシアシル」は、アルコキシ置換基（すなわち、−Ｏ−Ｒ）を有する アシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）である。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル。こ の基はエステルと呼ぶこともできる。 「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ基である（すなわち、−Ｎ −アシル）。例えば、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル。 「アルケニル」は、指示された場合を除き、２〜１５の炭素原子、好ましくは ２〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜８の炭素原子を有する非置換または置 換された炭化水素鎖基である。アルケニル置換基は、少なくとも１つのオレフィ ン性二重結合を有する（例えば、ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。 「アルキニル」は、指示された場合を除き、２〜１５の炭素原子、好ましくは ２〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜８の炭素原子を有する非置換または置 換された炭化水素鎖基である。鎖は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有 する。 「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、炭化水素鎖は アルキルまたはアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル ）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポ キシおよびアリルオキシが含まれる。 「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換された、非置換または置換さ れたアルキル基（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）である。ここで、アル キルは１〜６の炭素原子であるのが好ましく（より好ましくは、１〜３の炭素原 子）、アルコキシは１〜６の炭素原子であるのが好ましい（より好ましくは、１ 〜３の炭素原子）。 「アルキル」は、指示された場合を除き、１〜１５の炭素原子、好ましくは１ 〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子を有する非置換または置換 された飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には、（例えば）置換また は非置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルが含まれる 。 本明細書中で呼ぶ、「スピロ環」または「スピロ環式」は、ある炭素を別の環 と共用する環式基を意味する。このような環式基の性質は、炭素環式または複素 環式でよい。複素環式スピロ環の骨格に含まれる好ましいヘテロ原子には、酸素 、窒素およびイオウが含まれる。スピロ環は、非置換または置換されていてもよ い。好ましい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ア リールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、縮合 環（例 えば、ベンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンズイミダ ゾール類、ピリジルチオールなどであって、これらも置換されていてもよい）な どが含まれる。さらに、複素環のヘテロ原子は、原子価が許すなら、置換されて いてもよい。好ましいスピロ環式環の大きさには、３〜７員環が含まれる。 アルキレンは、基というよりむしろ二価基のアルキル、アルケニル、アルキニ ルを意味する。同様に、「ヘテロアルキレン」は、鎖中にヘテロ原子を有する（ 二価基の）アルキレンと定義される。 「アルキルアミノ」は、１つ（二級アミン）または２つ（三級アミン）のアル キル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例えば、メ チルアミノ（−ＮＨＣＨ3）、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ3）2）、メチルエチ ルアミノ（−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）。 「アミノアシル」は、アミノ置換基を有するアシル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ ）−Ｎ）である。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2。アミノアシル基のアミノ基は 、非置換（すなわち、一級アミン）であるか、または１つの（二級アミン）また は２つの（三級アミン）アルキル基で置換されていてもよい。 「アリール」は、芳香族性の炭素環式基である。好ましいアリール基には、（ 例えば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよび フルオレニルが含まれる。これらの基は置換されていても、非置換であってもよ い。 「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基である。好まし いアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピ ルが含まれる。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい。 「アリールアルキルアミノ」は、アリールアルキル基で置換されたアミノ基（ 例えば、−ＮＨ−ベンジル）である。これらの基は、置換されていても、非置換 であってもよい。 「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミノ基（すなわち、−ＮＨ −アリール）である。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい 。 「アリールオキシ」は、アリール基で置換された酸素基（すなわち、−Ｏ−ア リール）である。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい。 「炭素環式環」は、非置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族性の 炭化水素環基である。炭素環式環は、単環式であるか、または縮合、架橋または スピロ多環式環系である。単環式炭素環式環は、通常４〜９原子を含むが、４〜 ７原子が好ましい。多環式炭素環式環は、７〜１７原子を含むが、７〜１２原子 が好ましい。好ましい多環式系は、５員環、６員環または７員環に縮合した４員 環、５員環、６員環または７員環を含む。 「炭素環−アルキル」は、炭素環式環で置換された、非置換または置換された アルキル基である。特記しない限り、炭素環式環は、アリールまたはシクロアル キルが好ましく、アリールがより好ましい。好ましい炭素環−アルキル基には、 ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。 「炭素環−ヘテロアルキル」は、炭素環式環で置換された、非置換または置換 されたヘテロアルキル基である。特記しない限り、炭素環式環は、アリールまた はシクロアルキルが好ましく、アリールがより好ましい。ヘテロアルキルは、２ −オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２−チア−プロピル、または２−チ ア−エチルが好ましい。 「カルボキシアルキル」は、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）基で置換された 、非置換または置換されたアルキル基である。例えば、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｈ。 「シクロアルキル」は、飽和炭素環式環基である。好ましいシクロアルキル基 には、（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれ る。 「シクロヘテロアルキル」は、飽和の複素環式環である。好ましいシクロヘテ ロアルキル基には、（例えば）モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリ ルおよびヒダントイニルが含まれる。 「縮合環」はそれぞれの環が２つの環原子を共有するように一緒になって重な り合った環である。ある環は、１つまたは複数の他の環と縮合していてもよい。 縮合環は、ヘテロアリール、アリールおよび複素環基などを企図する。 「複素環−アルキル」は、複素環式環で置換されたアルキル基である。複素環 式環は、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルが好ましく、ヘテロアリー ルがより好ましい。好ましい複素環アルキルには、好ましくはヘテロアリールが 結合したＣ1〜Ｃ4アルキルが含まれる。例えば、ピリジルアルキルなどがより好 ましい。 「複素環−ヘテロアルキル」は、複素環式環で置換された、非置換または置換 されたヘテロアルキル基である。複素環式環は、アリールまたはシクロヘテロア ルキルが好ましく、アリールがより好ましい。 「ヘテロ原子」は、窒素、イオウまたは酸素原子である。１つ以上のヘテロ原 子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。 「ヘテロアルケニル」は、炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を含む 、３〜８員の非置換または置換された不飽和鎖基である。鎖は、少なくとも１つ の炭素−炭素二重結合を有する。 「ヘテロアルキル」は、炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を含む、 ２〜８員の非置換または置換された飽和鎖基である。 「複素環式環」は、環が炭素原子および１つまたは複数のヘテロ原子で構成さ れる、非置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族性の環基である。複 素環式環は、単環式であるか、または縮合、架橋またはスピロ多環式環系である 。単環式複素環式環は、３〜９原子を含み、４〜７原子が好ましい。多環式環は 、７〜１７原子を含み、７〜１３原子が好ましい。 「ヘテロアリール」は、芳香族性の複素環式環であり、単環式または多環式基 である。好ましいヘテロアリール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリ ル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、およびテ トラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリルその他が含まれる。 これらの基は、置換されていても、非置換でもよい。 「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロま たはヨード原子基である。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハライドで ある。 また、本明細書に示すように、「低級」炭化水素基（例えば、「低級」アルキ ル）とは１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子で構成される炭化水素鎖である。 「薬剤学的に許容可能な塩」は、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基 で形成される陽イオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形 成される陰イオン性塩である。１９８７年９月１１日に公開されたJohnston他の ＰＣＴ出願８７／０５２９７（本明細書中に参考として援用する）に記載されて いるように、これらの多くの塩が当技術分野で知られている。好ましい陽イオン 性塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）、およびアルカリ 土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）および有機塩が含まれる。好 ましい陰イオン性塩には、ハロゲン化物（塩化物塩など）が含まれる。 「生物加水分解性のアミド」は、化合物の阻害活性を妨害しない、または生体 内で哺乳類対象によって容易に変換され、活性な阻害剤が得られる、本発明化合 物のアミド類である。 「生物加水分解性のドロキシイミド」は、前記化合物のメタロプロテアーゼ阻 害活性を妨害しない、または生体内で哺乳類対象によって容易に変換され、活性 な式（Ｉ）の化合物が得られる式（Ｉ）化合物のイミドである。このようなヒド ロキシイミド類には、式（Ｉ）化合物の生物活性を妨害しないものが含まれる。 「生物加水分解性のエステル」は、前記化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性 を妨害しない、または動物によって容易に変換され、活性な式（Ｉ）の化合物が 得られる式（Ｉ）化合物のエステルを意味する。 「溶媒和化合物」は、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）および溶媒 （例えば、水）の組合せによって形成された複合体である。J．Honig他、The Va n Nostrand Chemist's Dictionary、６５０ページ、１９５３年、を参照のこと 。本発明で使用する薬剤学的に許容可能な溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤 の生物活性を妨害しない溶媒が含まれる(例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、および当業者に知られた、または容易に決められる 他の溶媒)。 本明細書中で言及する、「光学異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマ ー」は、標準的な技術分野で認識されている意味を有する（Hawley's Condensed Chemical Dictionary、１１版を参照）。 式（Ｉ）化合物類の特定の保護された形および他の誘導体類の例示は、制限し ているという意図はない。その他の有用な保護基、塩形成などの適用は、当業者 の能力の範囲内にある。 前に定義し、また本明細書中で使用しているように、置換基はそれ自体、置換 されていてもよい。この置換は、１つまたは複数の置換基でもよい。このような 置換基には、C．HanschおよびA．Leo、Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology、１９７９年、に列挙された置換基が含ま れ、それらを本明細書中に参考として援用する。好ましい置換基には、（例えば ）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、 アミノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、ア ルコキシアシル（例えば、カルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モ ルホリニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、ア リールオキシ、アリールアルキルおよびその組合せが含まれる。 本明細書中で使用するように、「哺乳類メタロプロテアーゼ」は、哺乳類で見 出され、適当な分析条件のもとでコラーゲン、ゼラチン、またはプロテオグリカ ンの崩壊を触媒する能力のある金属含有酵素を意味する。適切な分析条件は、例 えば、米国特許第４，７４３，５８７号中に見出され、Cawston他、Anal.Bioche m.、99巻、３４０〜３４５ページ、１９７９年、の手順が参照事項となっている 。合成基質の使用は、Weingarten，H.、他、Biochem．Biophy．Res．Comm.、１ ３９巻、１１８４〜１１８７ページ、１９８４年、によって述べられている。勿 論、これらの構造タンパク質の崩壊を分析するどの標準的方法も、使用すること ができる。本明細書中に示すメタロプロテアーゼ酵素類は、すべてが亜鉛含有プ ロテアーゼ類であり、例えばヒトストロメリシン、または皮膚線維芽細胞コラー ゲナーゼと構造が同じである。勿論、メタロプロテアーゼ活性を阻害する候補化 合物の能力は、前述の分析法で試験できる。単離されたメタロプロテアーゼ酵素 類は、本発明化合物の阻害活性を確認するために使用することが可能であり、ま たは組織崩壊能力のある、ある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用することも できる。化合物類 本発明化合物は、本発明の概要に記述する。本発明の好ましい化合物は、Ｚが 、好ましくは母体となる環構造に隣接するヘテロ原子を有するヘテロスピロアル キレンであり、４〜５員のヘテロスピロアルキレンがより好ましい。好ましいヘ テ ロ原子は、二価のものである。 本発明は、メタロプロテアーゼ類、好ましくは基質メタロプロテアーゼ類の阻 害剤として有用であり、これらの酵素類の過剰な活性を特徴とする状態を治療す るのに有効な化合物類を提供する。具体的に本発明は、式（Ｉ）で表される構造 を有する化合物に関するもので、 上式で、 Ｒ1は、Ｈであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Ａｒは、ＣＯＲ3またはＳＯ2Ｒ4であり、 Ｒ3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ4は、置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘ テロアリールであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立に、水 素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7 、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択されるか、または任意選択でＷと共に環を形 成してもよく、 Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、 Ｗは、水素または、１つまたは複数の低級アルキル基であるか、または２つの 隣接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロア リーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、 Ｙは、独立に１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ10、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4 、アルコキシ、アミノであり、ここで、アミノはＮＲ11Ｒ12であり、 Ｒ11およびＲ12は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ア リール、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択され、 Ｒ10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基で ある。 この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、また はその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物加水分解性のエステル、アミド 、またはイミドが含まれる。化合物の調製 式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物類は、種々の手順を用いて調製できる。一般 的なスキームは下記の通りである。Ｙ基の調製 Ｙの操作については、Ｙの調製を複素環式環調製の前、後、または同時のいず れかに行うことを当業者は選択できることを理解されたい。明瞭にするため、Ｗ 基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越える、ＹおよびＺが式（Ｉ）の 化合物に存在してもよい。Ｙが環窒素に隣接していない化合物の場合、化合物を 製造する好ましい方法は、下記の通りである。 スキームＩ Ｒが誘導可能な基であるか、または操作あるいは置換できる場合、これらの化 合物は既知か、もしくは既知の方法で調製する。（Ａ）を、類似のスルタムエス テルに変換し、Ｒを操作して、このステップ、または続くステップの間に（Ｂ） を得る。ＹおよびＺを追加、または変形し、続く適切な反応によりＲ1を得る。 例えば、このステップは、塩基性条件下でのヒドロキシルアミンによる処理を含 み、式Ｉ（Ｃ）の化合物を得ることができる。 複素環式環の調製および取り扱いについては、了解されているように、Ｙの調 製を複素環式環調製の前、後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選択 できる。明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つまたは 複数のＷ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。Ｘが窒素である 化合物の場合について、Ｒ5の好ましい取扱い方法を示す。以下のスキームにお いて、Ｌは任意の許容される脱離基であり、Ｂは前記の保護基であって、Ｂｏｃ は、当技術分野で保護基と知られている好ましい一例である。当業者が認めるよ うに、保護基の選択は、有機化学に従事する当業者の技術範囲に含まれる。した がって、Ｂｏｃの選択を要求するものではないが、好ましい選択である。 スキームＩＩ 複素環式環にイオウを含む化合物について、好ましい環形成の方法を示す。複 素環式環の調製および取り扱いについては、了解されているように、Ｙの調製を 複素環式環調製の前、後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選択でき る。明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つまたは複数 のＷ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。 スキームＩＩＩ Ｘとしてイオウを有する、本発明を行うための別の許容される戦略には、下記 のスキームが含まれる。この方法は、スルタムエステル（sultamester）の形成 と、続いての二官能基との反応を想定している。下記スキームに記載のＯＨは、 一級ヒドロキシルが好ましい。閉環には標準的方法を使用する。前述のように、 分子の官能化および合成が進む。 スキームＩＶ Ｘがイオウの場合、環の形成後、さらに複素環式環の合成を行うことができる 。例えば、示すように、既知の方法を用いた環イオウ原子の酸化により、対応す るスルホキシド類およびスルホン類を得ることができる。 スキームＶ 複素環式環に酸素を含む化合物について、好ましい環形成の方法を示す。二官 能性基、例えば、ハロヒドロキシ分子種を、以下に示すように、アジリジンと反 応させる。ハロ基は、閉環反応に有用な脱離基として働く。環形成後は、前述の ようにして本発明の合成が続く。 スキームＶＩ Ｚ基の調製 Ｙの調製に応用できるスキームは、前述のように、Ｚの調製にも有用であるこ とは当業者には理解できよう。他の好ましい方法を読者に提供する。 Ｚがケタールまたはチオケタールの場合、本発明化合物は、環にカルボニルを 有する化合物から調製できる。これらの化合物は既知の方法で調製され、これら の化合物の多くは、既知であるか市販品である。したがって、当業者が認めるよ うに、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アルコキシ、オキソ、または他のいずれの 基も、カルボニル化合物とすることができる。ケタール、Ｒ1またはスルタムエ ステルを取り扱う順序は、変更できる。 本発明のスピロ化合物を製造する好ましい方法は、チオケタールまたはケター ルなどの当該技術分野で知られている「保護基」技術を用い、カルボニル化合物 を経由するものである。ケタール類、アセタール類などは、当技術分野で知られ ている方法により、カルボニル化合物から調製する。このようなカルボニル化合 物は、環状ヒドロキシアルキレンアミン類からケトンへの酸化を経由し製造でき 、またはラクタム類からは２−アミノスピロ官能基が得られる。 前記スキームの指針を用い、種々の化合物を、同様の方法で生成できる。 前記スキームで、Ｒ’がアルコキシまたはアルキルチオの場合、対応するヒド ロキシまたはチオール化合物は、標準的な脱アルキル化法を用い、最終化合物か ら誘導される（Bhatt他、「エーテルの開裂（Cleavage of Ethers）」、Synthes is、２４９〜２８１ページ、１９８３年）。 これらのステップを改変し、所望の生成物の収率を上げることができる。当業 者が認めるように、反応剤、溶媒、および温度の賢明な選択は、合成を成功する ために重要な構成要素である。最適条件などの決定は所定の通りであるが、前記 スキームの指針を用い、種々の化合物の製造が同様の方法で生成できることは理 解されるであろう。 本発明化合物の調製で使用される出発材料は、既知であるか、既知の方法で調 製するか、あるいは出発材料として市販されている。 有機化学に関わる当業者が、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的な 取扱いを容易に行うことができることは、明らかである。すなわち、このような 取扱いを行うのは、完全に当業者の範囲と実践の範囲内である。これらの操作に は、カルボニル化合物類の対応するアルコール類への還元、ヒドロキシル基など の酸化、アシル化、求電子的および求核的芳香環の置換、エーテル化、エステル 化およびケン化などが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの 操作の例は、March、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（Wiley ）、CareyおよびSundberg、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」 （２巻）およびKeeting、「複素環化学（Heterocyclic Chemistry）」（全１７ 巻）などの標準的な教科書中に述べられている。 当業者は容易に認めるであろうが、ある反応は、分子内の他の官能基がマスク され、または保護されている場合に行うのが最も良く、それによって好ましくな い副反応を避け、および／または反応の収率を向上させることができる。当業者 は、保護基を利用してこのような収率の増加を達成したり、または好ましくない 反応を避けることが多い。これらの反応は文献中に見出され、完全に当業者の領 域の範囲内のことでもある。これら操作の多くの例を、例えば、T．Greene、「 有機合成における保護基（Protecting Group in Organic Synthesis）」に見出 すことができる。もちろん、出発材料として使用する反応性の側鎖を持つアミノ 酸は、保護し、好ましくない副反応を予防するのが好ましい。 本発明化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがある。したがっ て、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む一種の光学異性体を、例えば、キ ラルな出発材料、触媒または溶媒によって選択的に調製することも可能であり、 あるいは、複数のジアステレオマーおよび鏡像異性体を同時に含む（ラセミ混合 物）、両方の立体異性体または光学異性体を調製してもよい。本発明化合物は、 ラセミ混合物として存在することもあるので、キラルな塩類、キラルクロマトグ ラフィなどの既知の方法を用い、ジアステレオマーおよび鏡像異性体、または立 体異性体を含む光学異性体の混合物を分離することができる。 さらに、ジアステレオマー、および鏡像異性体、または立体異性体を含む一方 の光学異性体が、他方よりも好ましい特性を有することがあることも知られてい る。したがって、本発明を開示し、および範囲を請求する場合、１つのラセミ混 合物を開示する場合、実質的に他方を含まないジアステレオマーおよび鏡像異性 体、または立体異性体を含む、いずれの両方の光学異性体も同様に開示され、範 囲請求されることは、明らかに予想されることである。使用方法 人体中で見つかるメタロプロテアーゼ類（ＭＰs）は、一部には細胞外タンパ ク質および糖タンパク質を含む細胞外基質を分壊することによって働く。これら のタンパク質および糖タンパク質は、生体において、組織の大きさ、形、構造お よび安定性を維持するのに重要な役割を演じている。メタロプロテアーゼ類の阻 害剤は、少なくとも一部は、このようなタンパク質の崩壊による疾患の治療に有 効である。ＭＰsが組織の再構築に密接に関与することも知られている。この活 性の結果として、ＭＰsは、以下の； ・ 組織の分壊；関節炎、多発性硬化症などの変性疾患を含む；体内組織の転移 または移動性、 ・ 組織の再構築、線維症の疾患、瘢痕化、良性の過形成、 などを含む、多くの障害において活性を示していると言われてきた。 本発明化合物は、この種類のプロテアーゼ類による好ましくない活性または上 昇した活性を特徴とする障害、疾患および／または望ましくない状態を治療する 。例えば、前記化合物類は、 ・ 構造タンパク質（すなわち、組織安定性および組織構造を維持するタンパク 質）を分壊する、 ・ サイトカインのアップレギュレーション、および／またはサイトカイン合成 （processing）および／または炎症、組織分解およびその他の疾患に関係するも のを含めて、細胞間／細胞内信号伝達を妨害する［Mohler KM、他、Nature、３ ７０巻、２１８〜２２０ページ、１９９４年、Gearing AJH、他、，Nature、３ ７０巻、５５５〜５５７ページ、１９９４年、McGeehan GM、他、Nature、３７ ０巻、５５８〜５６１ページ、１９９４年］、および／または ・ 例えば、精子成熟、卵子受精のプロセスなどの、治療される対象には好まし くないプロセスを促進する、 プロテアーゼ類を阻害するために使用することができる。 本明細書中で使用するように、「ＭＰ関連障害」または「ＭＰ関連疾患」とい うのは、疾患または障害の生物学的兆候において、障害をもたらす生物学的カス ケード反応において、または障害の症状として、好ましくないＭＰ活性または上 昇したＭＰ活性が関与する障害、または疾患である。ＭＰの「関与」には、以下 が含まれる。 ・ 活性の上昇が、遺伝的であれ、感染、自己免疫、外傷、生物機械的（biomec hanical）な理由、生活スタイル（例えば、肥満）またはその他の原因によるも のであっても、障害または生物学的兆候の「原因」としての、好ましくないＭＰ 活性または上昇したＭＰ活性、 ・ 疾患または障害の観察可能な兆候の部分としてのＭＰ。すなわち、疾患また は障害が、ＭＰ活性の増加という点で、または臨床的立場から測定が可能であり 、 好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が疾患を表す。ＭＰが疾患または 障害の「顕著な特徴」である必要はない。 ・ 好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が、疾患または障害をもたら すか、または関わりあう、生化学的または細胞のカスケード反応の一部である。 この点においてＭＰ活性の阻害はカスケード反応を妨げ、疾患を制御する。 有利なことには、多くのＭＰは体全体に均等には分布していない。したがって 、種々の組織に現れるＭＰの分布は、それらの組織に特異的なことが多い。例え ば、関節の組織の崩壊に関連するメタロプロテアーゼ類の分布は、他の組織に見 出されるメタロプロテアーゼ類の分布とは同じでない。したがって、活性または 有効性に関しては必須ではないが、ある疾患は、体の患部組織または領域で見出 される特異的ＭＰに作用する化合物で治療するのが好ましい。例えば、関節（例 えば、軟骨細胞）に見出されるＭＰに高度の親和性および阻害を示す化合物は、 特異性の劣る他の化合物に比べ、そこで見出された疾患の治療には好ましいであ ろう。 さらに、ある種の阻害剤は、他の阻害剤に比較してある種の組織に対する生物 学的利用性が高く、前述の選択性を有する阻害剤の賢明な選択は、障害、疾患ま たは好ましくない状態の特異的な治療を提供する。例えば、本発明化合物の中枢 神経系への移行能力は様々である。したがって、化合物を選択し、中枢神経系外 で特異的に見出されたＭＰが介在する効果を生み出すことができる。 あるＭＰのＭＰ阻害剤としての特異性の測定は、当業者には知られていること である。適切な分析条件は、文献中に見出すことができる。特異的な分析法は、 ストロメルシンおよびコラゲナーゼの場合に知られている。例えば、米国特許第 ４，７４３，５８７号は、Cawston、他、Anal Biochem、９９巻、３４０〜３４ ５ページ、１９７９年、の手順を参考文献としている。分析法における合成基質 の使用は、Weingarten、H.他、Biochem Biophy Res Comm、１３９巻、１１８４ 〜１１８７ページ、１９８４年、によって述べられている。勿論、ＭＰによる構 造タンパク質の崩壊を分析するいかなる標準的方法も使用することができる。本 発明化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能力は、文献中に見出される分析法、 またはその変形形態で試験できるのはいうまでもない。単離されたメタロプロテ アーゼ酵素類は、本発明化合物の阻害活性を確認するために使用することが可能 であ り、または組織崩壊能力のある、ある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用する こともできる。 本発明化合物のＭＰ阻害効果の結果として、本発明化合物は、それらのメタロ プロテアーゼ活性による下記の障害の治療にも有用である。 本発明化合物は、予防または急性の治療にも有用である。化合物は、医学また は薬理学の分野の当業者が望む、いかなる方法でも投与される。好ましい投与経 路は、治療する疾患の状態、および選ばれる剤形に左右されることは、当業者に は明らかである。全身投与の好ましい経路には、経口または非経口による投与が 含まれる。 しかし、多くの疾患において、ＭＰ阻害剤を患部に直接投与する利点を、当業 者は容易に認めるであろう。例えば、外科的外傷（例えば、血管形成術）による 患部、瘢痕化または火傷（例えば、皮膚の局所）の患部のような、疾患または状 態の部位に、直接ＭＰ阻害剤を投与するのが都合よいこともある。 骨の再構築がＭＰに関連していることから、本発明化合物は、人工器官のゆる みを予防するのにも有用である。当技術分野で知られているように、時間の経過 にしたがい、人工器官がゆるんで、痛みを覚え、さらに骨の損傷を招き、交換が 必要となる。このような人工器官の交換の必要性には、関節交換（例えば、臀部 、膝および肩交換）、義歯、ブリッジ、および上顎骨および／または下顎骨に固 定された人工器官を含む歯科補綴などが含まれる。 ＭＰは、心血管系の再構築（例えば、うっ血性心不全）にも機能する。予想さ れる長期の不全率よりも血管形成が高いという理由の１つは、ＭＰ活性が好まし いものではないか、または血管基底膜の「損傷」として体が認識することに反応 してＭＰ活性が上昇することにあると示唆されてきた。したがって、拡張型心筋 症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、プラーク破裂、再灌流損傷、虚 血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再発狭窄症および大動脈瘤などの適応症にお けるＭＰ活性の調節は、他の治療が長期にわたり成功するのを強化し、またはそ れ自体が治療となると考えられる。 皮膚保護において、ＭＰは皮膚の再構築または皮膚の「代謝回転」に関連する 。その結果、ＭＰの調節は、しわの回復、紫外線による皮膚の損傷の調節および 予 防および回復を含むがこれらに限定されない、皮膚状態の治療に改善をもたらす 。このような治療が予防的治療、または生理学的な兆候前の治療を含むことは明 らかである。例えば、ＭＰは紫外線損傷を予防するための暴露前治療および／ま たは暴露後の損傷を予防または最小限に抑えるための暴露中または暴露後の治療 として適用できる。さらに、メタロプロテアーゼ活性を含む異常な代謝回転が原 因の、表皮水疱症、乾せん、強皮症およびアトピー性皮膚炎などの異常な組織に 関連する皮膚障害および皮膚疾患にも、ＭＰが関連する。本発明化合物は、瘢痕 化を含む皮膚への「正常」な損傷の結果または例えば火傷の後の、組織の「収縮 」を治療するのにも有用である。ＭＰ阻害は、皮膚の瘢痕化からの予防を含む外 科的方法、および、四肢の再付着および難治性の手術（レーザーまたは切開によ る）への適用を含む正常組織の成長促進に有用である。 さらに、ＭＰは、その他の組織、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症にお ける骨、または、肝硬変および線維性肺疾患などの特定の器官の不規則な再構築 に関わる障害にも関連している。多発性硬化症などの疾患と同様、ＭＰは、血液 脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則な再構築にも関与している と思われる。したがって、ＭＰ活性の調節は、このような疾患を治療、予防、お よび制御する戦略として用いることができる。 ＭＰは、サイトメガロウイルス、［ＣＭＶ］網膜炎、ＨＩＶ、およびそれに由 来する症候群、ＡＩＤＳを含む多くの感染症にも関与していると考えられている 。 血管線維腫および血管腫などにおけるように、周囲組織が崩壊して新しい血管 ができる場合の、余分な血管新生にも関与していると考えられる。 ＭＰは細胞外基質を崩壊させるので、これらの酵素類の阻害剤は、産児制限剤 として、例えば、排卵の予防に、卵子の細胞外環境への精子の移行の予防、受精 した卵子の着床、および精子の成熟の予防などに使用することができると考えら れる。 さらに、ＭＰは、早期分娩および未熟分娩の予防または阻止にも有用であると 考えられる。 ＭＰは、炎症性応答、およびサイトカイン類の合成に関係するので、前記化合 物は、炎症が優勢な、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、憩室 炎、喘息または関連肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群など の疾患に用い、抗炎症剤としても有用である。 自己免疫が障害の原因である場合、免疫応答がＭＰ活性およびサイトカイン活 性を誘発することが多い。このような自己免疫疾患の治療において、ＭＰの調節 は有用な治療戦略である。したがって、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、およ び自己免疫性角膜炎を含む疾患の治療に、ＭＰ阻害剤は有用である。自己免疫療 法の副作用で、ＭＰが介在する他の状態が悪化することもしばしばあるが、この 場合ＭＰ阻害剤療法は、例えば、自己免疫療法誘発線維症にも有効である。 さらに、その他の線維症疾患類は、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症 、急性呼吸障害症候群（特に急性相反応）を含むこのタイプの療法に加える。 ＭＰが、外因性の試剤による、組織の好ましくない崩壊に関わっている場合、 それらの崩壊はＭＰ阻害剤によって治療することができる。例えば、ガラガラヘ ビに咬まれた時の解毒薬として、抗水泡剤（antivessicant）として、アレルギ ー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。さらに、駆虫薬（例えば 、マラリアで）、および抗感染薬として有用である。例えば、ヘルペス類による 感染症、「風邪」（例えば、ライノウイルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染 およびＡＩＤＳを含むウイルス性感染症の治療または予防に有用であると考えら れる。 ＭＰ阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジスト ロフィー、糖尿病に伴う、または糖尿病から生ずる合併症、特に組織の生存能力 の喪失を含む合併症、凝集、移植片対宿主病、白血病、悪液質、食欲不振、タン パク尿、および、おそらく毛髪成長の調整の治療にも有効と考えられる。 いくつかの疾患、状態または障害に関して、ＭＰ阻害は、好ましい治療法と思 われる。このような疾患、状態または障害には、関節炎（骨関節症および慢性関 節リウマチを含む）、癌（特に、腫瘍の成長および転移の予防または阻止）、眼 の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）、および 歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）が含まれる。 関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましい化合物は 、メタロプロテアーゼ類およびジスインテグリンメタロプロテアーゼ類に対して 選 択的な化合物類であるが、それらに限定されるものではない。 癌（特に、腫瘍の成長および転移の予防または阻止）の治療に好ましい化合物 は、ゲラチナーゼ類、またはＩＶ型コラゲナーゼ類を優先的に阻害する化合物で あるが、それらに限定されるものではない。 眼の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）の治 療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼ類を広く阻害する化合物であるが、 それらに限定されるものではない。これらの化合物は局所投与が好ましく、点眼 液またはゲルが、より好ましい。 歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は、コラ ゲナーゼ類を優先的に阻害する化合物であるが、それらに限定されるものではな い。組成物： 本発明組成物は、 （ａ）安全で有効量の式（Ｉ）の化合物、および （ｂ）薬剤学的に許容可能な担体、を含む。 前述のように、過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性が介在する無 数の疾患が知られている。これらの疾患には、腫瘍転移、骨関節症、慢性関節リ ウマチ、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染に対する反応、歯周症などが含 まれる。したがって、本発明化合物は、この好ましくない活性が関与する状態に 関しての治療に有用である。 したがって、発明化合物は、これらの状態の治療または予防に使用される場合 、医薬組成物に製剤化することができる。「レミントンの薬科学(Remington's P harmaceutical Sciences)」、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、最新版 、に述べられている方法など、標準的な薬剤製剤化の技術が使用される。 式（Ｉ）化合物の「安全で有効な量」とは、本発明の方法で使用した場合に、 妥当な利益／危険比に比例し、過度の有害な副作用（毒性、刺激性、またはアレ ルギー反応など）もなく、哺乳類の対象において、メタロプロテアーゼ類を、１ つまたは複数の活性部位で阻害するのに有効な量のことである。具体的な「安全 で有効な量」は、治療される特定の状態、患者の肉体的な状態、治療の期間、併 用療法の性質（もしあれば）、用いられる具体的な剤形、使用される担体、式（ Ｉ）化合物の溶解度、および組成物に望ましい用法などの要因によって変わるこ とは明らかであろう。 本発明化合物に加えて、本発明組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有す る。本明細書中の「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、哺乳類への投与 に適した１つまたは複数の、適合する固体または液体の増量剤希釈剤、またはカ プセル充填材料を意味する。本明細書中の「適合する」という用語は、組成物の 成分が、通常の使用状況のもとで組成物の薬剤としての有効性を本質的に減ずる ような相互作用もなく、本発明化合物と、また互いに混合することのできること を意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、十分に高純度で十分に低毒性であり 、組成物を動物、好ましくは治療される哺乳類への投与に適したものにするもの でなくてはならないことは、いうまでもない。 薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立つ物質の例には、ラクト ース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイシ ョデンプンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチル セルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガ ント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウ ムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油 、とうもろこし油およびテオブロマ（theobroma）油などの植物油類、プロピレ ングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレン グリコールなどのポリオール類、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤、ラウ リル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色剤、調味剤、錠剤化剤、安定剤、酸化防 止剤、保存剤、発熱物質を含まない水、等張食塩水、およびリン酸塩緩衝溶液な どがある。 本発明化合物と共に使用する薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的には 化合物の投与方法によって決められる。 本発明化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液 適合性懸濁剤を含む、ｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水である。 具体的には、全身投与の場合の薬剤学的に許容可能な担体には、糖類、デンプ ン類、セルロースおよびその誘導体類、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウ ム、植物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化 剤類、等張食塩水および発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与に好まし い担体には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノー ルおよびごま油が含まれる。非経口投与用の組成物中の薬剤学的に許容可能な担 体は、組成物全体の少なくとも約９０重量パーセント含まれるのが好ましい。 本発明組成物は、単位剤形で与えるのが好ましい。本明細書中で使用するよう に、「単位剤形」とは、医療の実施に関する基準に従って、動物、好ましくは哺 乳類の対象に単回投与で、投与するのに適している量の式（Ｉ）化合物を含有す る本発明組成物のことである。これらの組成物は、式（Ｉ）化合物約５ｍｇ（ミ リグラム）から約１０００ｍｇを含有するのが好ましく、約１０ｍｇから約５０ ０ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから約３００ｍｇがより好ましい。 本発明組成物は、種々の形態、（例えば）経口、直腸内、局所、鼻内、眼内ま たは非経口投与に適した形態をとることができる。所望の特定の投与経路によっ て、当技術分野でよく知られた様々な薬剤学的に許容可能な担体を用いることが できる。これらの担体には、固体または液体の増量剤、希釈剤、ヒドロトロープ 、界面活性剤、およびカプセル充填剤が含まれる。任意の薬剤として活性な材料 を含むこともできるが、式（Ｉ）化合物の阻害活性を本質的に妨害してはならな い。式（Ｉ）化合物と共に用いられる担体の量は、式（Ｉ）化合物の単位投与量 当たり、投与する材料が実際的量であるのに十分な量である。本発明方法に有用 な剤形とするための技術および組成物は、下記の参考文献に記述されており、そ のすべてを、本明細書中に参考として援用する。「Modern Pharmaceutics」、９ 章および１０章(Banker & Rhodes、編者、１９７９年)、Lieberman他、「Pharma ceutical Dosage Forms:Tablets」（１９８１年）、およびAnsel、「Introducti on to Pharmaceutical Dosage Forms」、第２版（１９７６年）。 本発明化合物に加えて、本発明組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有す る。本明細書中の「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、動物、好ましく は哺乳類への投与に適した１つまたは複数の、適合する固体または液体の増量剤 希釈剤、またはカプセル充填材料を意味する。本明細書中の「適合する」という 用語は、組成物の成分が、通常の使用状況のもとで組成物の薬剤としての有効性 を本質的に減ずるような相互作用もなく、本発明化合物と、また互いに混合する ことのできることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、十分に高純度で十 分に低毒性であり、組成物を動物、好ましくは治療される哺乳類への投与に適し たものにするものでなくてはならないことは、いうまでもない。 薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立つ物質の例には、ラクト ース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイシ ョデンプンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチル セルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガ ント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウ ムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油 、とうもろこし油およびテオブロマ油などの植物油類、プロピレングリコール、 グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど のポリオール類、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリ ウムなどの湿潤剤、着色剤、調味剤、錠剤化剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、 発熱物質を含まない水、等張食塩水、およびリン酸塩緩衝溶液などがある。 本発明化合物と共に使用する薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的には 化合物の投与方法によって決められる。 本発明化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液 と共存できる懸濁剤を含む、ｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水で ある。 錠剤、カプセル、顆粒および原末などの固体形を含む、様々な経口用の剤形を 使用することができる。これらの経口用の剤形は、安全で有効な量、通常は少な くとも約５％、好ましくは約２５％から約５０％の式（Ｉ）化合物を含む。錠剤 は、錠剤粉薬、腸溶、糖衣、フィルムコート、または多重成型により圧縮され、 適当な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、調味剤、流動誘発剤、および 融解剤を含有することができる。液状の経口用剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁 液、非発泡性の顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、および発泡性 の顆粒から再構成される発泡性調製物が含まれ、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、 懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および着香料を含有する。 経口投与用の単位剤形の調製に有用な薬剤学的に許容可能な担体は、当技術分 野ではよく知られている。通常、錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マ ンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤、デンプン、ゼラ チンおよびスクロースなどの結合剤、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメ ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクな どの潤滑剤などの従来の薬剤として適合する補佐剤を含む。粉末混合物の流動特 性を改善するために、二酸化ケイ素などの滑沢剤（glidant）を使用することが できる。ＦＤ＆Ｃ染料類などの着色剤を、外観のために使用することができる。 アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味など の甘味料および着香料は、チュアブル剤には有用な補佐剤である。カプセルは、 通常上記記載の１つ以上の固体賦形剤を含む。坦体成分の選択は、味、コスト、 および保存安定性などの本発明の目的には差し迫った問題ではないような副次的 理由によって決まり、当業者ならば容易に選択できる。 経口組成物もまた、液体溶液、乳濁液、懸濁液などを含む。このような組成物 を調製するのに適した薬剤学的に許容可能な坦体は、当技術分野ではよく知られ ている。シロップ、エキリシル、乳濁液および懸濁液の場合、一般的な坦体成分 には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液の場合、一般 的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ る。代表的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれる。代表 的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液 状組成物は、前述の甘味料、着香料および着色剤などの１つまたは複数の成分を 含むこともできる。 本発明化合物が、所望の局所適用の近傍である胃腸管内で、または所望の作用 を延長するため、様々な時間に放出されるように、これらの組成物を従来の方法 により一般にはｐＨ依存性または時間依存性剤皮でコーティングしてもよい。こ の剤形には通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニ ルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エ チルセルロース、オイドラギット（Eudragit）コーティング、油脂類およびセラ ックが含まれるが、それらに限定されるものではない。 本発明組成物は、任意選択で、他の活性薬剤を含むことができる。 本発明化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、バッ カル、および鼻用の剤形が含まれる。これらの組成物は通常、スクロース、ソル ビトールおよびマンニトールなどの１つまたは複数の可溶性賦形剤物質、および アラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキ シプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。前述の滑沢剤、潤滑剤、甘味 料、着色料、酸化防止剤および着香料を含むこともできる。 本発明組成物は、対象に対し、例えば、対象の表皮または上皮組織に組成物を 直接塗布するか、あるいは薄く塗る、または「パッチ」による経皮的な方法で、 局所投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、クリ ーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、安全で有効 な量、通常少なくとも約０．１％の式（Ｉ）化合物を含むのが好ましいが、約１ ％から約５％がより好ましい。局所投与用の適当な坦体が連続的なフィルムとし て皮膚上に残り、発汗または水に浸すことによって除去されてしまうのを防ぐこ とが好ましい。一般的に、坦体は有機性性質であり、その中に式（Ｉ）化合物を 分散または溶かすことができる。坦体類には、薬剤学的に許容可能な軟化薬、乳 化剤、増粘剤、溶媒などが含まれてもよい。投与方法： 本発明は、動物、好ましくは哺乳類の対象において、安全および有効な量の式 （Ｉ）化合物を前記対象に投与することにより、過剰または好ましくないメタロ プロテアーゼ活性による疾患を治療または予防する方法も提供する。本明細書中 で使用するように、「過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾 患」とは、タンパク質の分解を特徴とする各疾患である。本発明方法は、（例え ば）骨関節症、歯周症、角膜潰瘍、腫瘍による侵襲、および慢性関節リウマチな どの疾患の治療に有用である。 本発明の式（Ｉ）化合物および組成物類は、局所投与または全身投与が可能で ある。全身適用には、式（Ｉ）化合物を体の組織中に導入する各方法が含まれ、 例えば、関節内（特に、慢性関節リウマチの治療において）、くも膜下、硬膜外 、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、経直腸、および経口による投与 がある。本発明の式（Ｉ）化合物は経口で投与するのが好ましい。 投与される阻害剤の具体的用量、ならびに治療期間、および、治療が局所ある いは全身的であるかについては、互いに依存する事柄である。用いる具体的な式 （Ｉ）化合物、治療の適応、メタロプロテアーゼが阻害される部位で最小阻害濃 度に達する式（Ｉ）化合物の能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画の 遵守、および治療による副作用の存在および重症度などの要因により、投与計画 および治療計画が決まる。 通常、ヒト成人（約７０キログラムの体重）の場合、全身投与では１日当たり 約５ｍｇから約３０００ｍｇの式（Ｉ）化合物が投与されるが、約５ｍｇから約 １０００ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから１００ｍｇがさらに好ましい。了 解されているように、これらの用量範囲は、例として示したに過ぎず、毎日の投 与は前述の要素によって調整できる。 慢性関節リウマチの治療に好ましい投与方法は、経口または非経口で関節内注 射によるものである。当技術分野で知られ、また実行されているように、非経口 投与の場合には、すべての製剤は滅菌されていなければならない。哺乳類、特に ヒトの場合、（体重が約７０キログラムとして）個々の用量は、約１０ｍｇから 約１０００ｍｇが好ましい。 全身投与の好ましい方法は、経口である。個々の用量は約１０ｍｇから約１０ ００ｍｇであり、約１０ｍｇから約３００ｍｇが好ましい。 式（Ｉ）化合物を全身に送達するため、あるいは対象を局所的に治療するため に、局所投与を用いることができる。局所投与される式（Ｉ）化合物の量は、皮 膚感受性、治療を受ける組織のタイプおよび場所、投与される組成物および坦体 （もしあれば）、投与される特定の式（Ｉ）化合物、ならびに治療される特定の 障害および全身効果（局所とは区別して）が望まれる範囲などの要素によって決 まる。 本発明阻害剤は、標的リガンドを用いることにより、メタロプロテアーゼが蓄 積する特定の場所を標的とすることができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロプ ロテアーゼに阻害剤を集めるためには、一般に免疫毒素の調製で知られているよ うに、阻害剤を、腫瘍マーカに免疫反応性を有する、抗体またはその断片と結合 させる。標的リガンドは、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドであってもよ い。意図する標的組織のマーカと特異的に反応するどのような標的リガンドも使 用できる。本発明化合物と標的リガンドとの結合方法は、よく知られており、後 述する坦体と結合させる方法と同様である。結合物は、前述のようにして製剤化 し、投与する。 局所的症状には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜の治療には、 患部の眼に対する直接の適用には、目薬またはエアロゾルの製剤が用いられる。 角膜治療の場合、本発明化合物をゲル、点眼剤または軟膏として製剤化し、コラ ーゲンまたは親水性ポリマー保護材（shield）中に導入することができる。材料 類は、コンタクトレンズまたは貯蔵器として、または結膜下製剤として挿入する ことができる。皮膚炎症の治療の場合、化合物は、ゲル、ペースト、軟膏または 軟膏剤として、部分的かつ局所的に塗布される。したがって、治療方法を状態の 性質に反映させ、選ばれたいかなる経路にも適した製剤が当技術分野では入手で きる。 上記すべてにおいて、本発明化合物は、単独で、または混合物として投与する ことができ、組成物はさらに、適応に応じて、付加的な薬物、または賦形剤を適 宜含むことができる。 哺乳類のメタロプロテアーゼ類に関して見られるよりは程度が低いが、本発明 化合物は細菌のメタロプロテアーゼ類も阻害する。阻害剤の立体化学に余り依存 しない細菌メタロプロテアーゼがある一方、哺乳類のプロテアーゼを不活性化す る能力では、ジアステレオマー間に本質的な差異が認められる。したがって、こ のパターンの活性は、哺乳類と細菌の酵素を区別するために用いることができる 。抗体の調製および用途： 本発明化合物を免疫化プロトコルに利用し、本発明化合物に免疫特異的な抗血 清を得ることができる。本発明化合物は比較的小さいため、通常使用されている キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）または血清アルブミン坦体などの 抗原的に中性の坦体と結合するのが有利である。カルボキシル基を有する本発明 化合物の場合、坦体との結合は当技術分野で一般に知られている方法により行う ことができる。例えば、カルボキシル残基を還元してアルデヒドとし、タンパク 質を主成分とする坦体の側鎖アミノ基との反応で坦体と結合させ、任意選択で、 形成したイミノ結合を還元する。カルボキシル残基は、ジシクロヘキシルカルボ ジイミドまたは他のカルボジイミド脱水剤などの縮台剤を用い、側鎖アミノ基と 反応させることができる。 リンカー化合物も、結合させるために用いられ、ホモ２官能基およびヘテロ２ 官能基リンカーがいずれも、Pierce Chemical Company、Rockford、I11.から入 手できる。得られる免疫産生性複合体は、マウス、ウサギなどの適当な哺乳類対 象に注射される。適切な実施手順には、血清中の抗体産生を促す計画に従って、 アジュバント類の存在下、免疫原を繰り返し注射することを含む。免疫血清の力 価は、本発明化合物を抗原として用い、当技術分野では現在標準的である、イム ノアッセイ手順を用いて容易に測定することができる。 得られた抗血清は、直接使用することも可能であり、または、末梢血リンパ球 または免疫した動物の脾臓を取り、抗体産生細胞を不死化（immortalize）し、 続いて標準的なイムノアッセイ技術を用いて適当な抗体産生体を同定することに より、単クローン性抗体類を得ることができる。 多クローン性または単クローン性調製物は、本発明化合物が関わる治療または 予防法をモニタする場合に有用である。血液、漿液、尿、または唾液に由来する 調製物などの適当な試料について、本発明の抗体調製に用いる標準的なイムノア ッセイ技術を使用し、治療実施計画の様々な時間に、投与された阻害剤の存在を 試験することができる。 本発明化合物は、標準的な結合方法を用い、例えば、テクネチウム９９または １−１３１といったシンチグラフィ用同位体などの標識と結合させることができ る。標識化合物は対象に投与され、生体内において、過剰量の１つ以上のメタロ プロテアーゼの場所を決定する。したがって、阻害剤のメタロプロテアーゼとの 選択的結合能力は、これらの酵素の分布を生体内原位置（in situ）でマップす るために利用される。この技術は、組織学的方法においても用いられ、標識され た本発明化合物は、競合的イムノアッセイに使用することができる。 下記の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を例示するも のである。 実施例 化合物は、1Ｈおよび13ＣＮＭＲ、元素分析、質量スペクトルおよび／または ＩＲスペクトルを適宜用いて、分析する。 通常、不活性溶媒は、乾燥した形で使用するのが好ましい。例えば、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）は、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留し、ジイソ プロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、他のすべての溶媒は適切な等級 のものを購入する。クロマトグラフィは、シリカゲル、（７０〜２３０メッシュ 、Aldrich）または（２３０〜４００メッシュ、Merck）で適宜行う。薄層クロマ トグラフィ分析（ＴＬＣ）は、ガラスに固定したシリカゲルプレート（２００〜 ３００メッシュ、Baker）で行い、ＵＶまたはＥｔＯＨ中５％リンモリブデン酸 で視覚化する。実施例１ Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ベンジル オキシカルボニル−ピペラジン ２−カルボキシアミドの合成 １ａ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸： ピペラジン−２−カルボン酸ジ 塩酸塩（３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン３０ｍＬおよび水１５ｍＬ 溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ５０％ｗ／ｗ、２９．６ｍｍｏｌ ）と、続いてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を 、ゆっくりと加える。５時間後、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．６ｍｍ ｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および ４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加 え、反応物を一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層（２×１００ｍＬ）を食塩水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、ろ過して減圧濃縮すると、表題化合物が固体として得られる。 ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８（Ｍ+＋ＮＨ4）、４０１（Ｍ+＋Ｈ）。 １ｂ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ピペラジン−２−カルボ ン酸メチル塩酸塩： １Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４ Ｎ−（t−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（１９．６ｇ、 ４ ８．９ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液に、塩化チオニル（３６ｍＬ、４ ９３ｍｍｏｌ）を、室温で滴下する。反応混合物を一昼夜撹拌し、次いで、減圧 濃縮すると固体残渣となり、これを５％メタノール／ヘキサンですりつぶすと、 表題化合物が固体として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５（Ｍ+＋Ｈ）。 １ｃ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ベンジルオキシカル ボニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−［（４−メトキシフ ェニル）スルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１．２ｇ、 ３．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ） およびＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の水５ｍＬおよびｐ−ジオキサ ン５ｍＬ溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．６７ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を、 室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、Ｅ ｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮する。粗生 成物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１））で精製す ると、表題化合物が油として得られる。 ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６（Ｍ+＋ＮＨ4）、４４９（Ｍ+＋Ｈ）。 １ｄ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ベ ンジルオキシカルボニル−ピペラジン ２−カルボキシアミド： 前記メチ ルエステル（０．５８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（６ｍＬ、１０ｍ ｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１ ．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シリカゲル（１．５ ｇ）を混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカ ゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、１００％ＥｔＯＡｃと、続いて５％ＣＨ3Ｏ Ｈ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、表題化合物が泡のような固体として得られる。イ オンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４７２（Ｍ+＋Ｎａ）、４５０（Ｍ+＋Ｈ）。実施例２ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−メチルピ ペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ２ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−メチル ピペラジン −２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル− ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、 酢酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液 に、パラホルムアルデヒド（０．２１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）と、続いてシアノ ホウ水素化ナトリウム（０．４５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を、室温でゆっくりと 加える。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、１Ｎ ＨＣ ｌ中で３０分間撹拌する。混合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、若干の固体Ｎ ａＣｌの存在下ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を、溶離液としてＥｔ ＯＡｃを用いカラムクロマトグラフィで精製すると、表題化合物が得られる。Ｃ Ｉ+ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９（Ｍ+＋Ｈ）。 ２ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−メ チルピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル（０．４５ ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（６ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、Fieser an d Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．７Ｍメタノール溶 液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シリカ（１．５ｇ）を混合物に加え、溶 媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ 、次いで、ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：５）で溶離すると、所望の生成物が粘 稠な油 として得られる。 イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ３５２（Ｍ+＋Ｎａ）、３３０（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−モルホリ ンカルボニルピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ３ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−モルホリンカルボニ ル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル ）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１．２ｇ、３． ４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）およ びＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2７ｍＬ、水４ｍＬおよ びｐ−ジオキサン３ｍＬ溶液に、４−モルホリンカルボニルクロリド（０．５２ ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する 。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を１ ＮＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物 を、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物が油とし て得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８（Ｍ+＋Ｈ）。 ３ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−モ ルホリンカルボニル ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエ ステル（０．７５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（８．２ｍＬ、１４ｍ ｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１ ．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シリカゲル（１．５ ｇ） を混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲル カラムの上端に注ぎ、次いで、１５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、表 題化合物が得られる。 イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４５１（Ｍ+＋Ｎａ）、４２９（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ベンジル −ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ４ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ベンジル−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル −ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）の水８ｍＬお よびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、臭化ベンジル（０．５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ ）を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮 し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ１：１）で精製すると、表題化合物が固体として得られる。 ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ+＋Ｈ）。 ４ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ベ ンジル−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル（０． ４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（４．９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、Fie ser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．７Ｍメタノール 溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シリカゲル（１．５ｇ）を混合物に加 え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端 に注ぎ、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離すると、所望の生成物 が得られる。 イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４２８（Ｍ+＋Ｎａ）、４０６（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ニコチノ イル−ピペラジン−２−カルボキシアミド塩酸塩の調製 ５ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ニコチノイル−ピペ ラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホ ニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ） 、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）の水４ｍＬおよびｐ−ジ オキサン３ｍＬ溶液に、塩化ニコチノイル塩酸塩（０．７３ｇ、４．１ｍｍｏｌ ）を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮 し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を水および食塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮すると表題化合物が得られ、これを、シリカゲル でＥｔＯＡｃを用いて溶離して精製すると、表題化合物が得られる。ＣＩ+ＭＳ ：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+＋Ｈ）。 ５ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ニ コチノイル−ピペラジン−２−カルボキシアミド塩酸塩： 前記メチルエス テル（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（４．５ｍＬ、７．６ｍｍ ｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１． ７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シリカ（１．５ｇ）を 混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカ ラムの上端に注ぎ、次いで、ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶離する。生 成物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて、１Ｎ ＨＣｌ（無水、Ｅｔ2Ｏ中）をゆっ くりと加える。生成する固体をろ過すると、所望の生成物が得られる。イオンス プレーＭＳ：ｍ／ｚ ４４３（Ｍ+＋Ｎａ）、４２１（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例６ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ｎ−ヘキ サノイル−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ６ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ｎ−ヘキサノイル− ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）ス ルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１．２ｇ、３．４２ｍｍ ｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）の水５ｍ Ｌおよびｐ−ジオキサン５ｍＬ溶液に、塩化ヘキサノイル（０．６２ｍＬ、４． ４２ｍｍｏｌ）を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合 物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層をＮ ａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮すると、 表題化合物が油として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３（Ｍ+＋Ｈ）。 ６ｂ．Ｎ−ヒドロキシ１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ｎ− ヘキサノイル−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル （０．８８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ 、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．７Ｍ メタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シリカゲル（２ｇ）を混合 物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラム の上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が固体として得 られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４３６（Ｍ+＋Ｎａ）、４１４（Ｍ+＋Ｈ ）。 実施例７ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（３−フ ェニルプロピル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ７ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（３−フェニルプロ ピル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェ ニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１．２ｇ、 ３．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２６ｍｍｏ ｌ）の水８ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、１−ブロモ−３−フェニル プロパン（０．６２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、室温で滴下する。反応物を室温 で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡ ｃ層をＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮する と、油になる。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）で粗生成物のクロマ トグラフを行うと、表題化合物が得られる。 ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ+＋Ｈ）。 ７ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ ３−フェニルプロピル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチ ルエステル７ａ（０．４２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（４．６ｍＬ 、７．８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser．Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により 調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シリカ（ １．５ｇ）を混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュ シリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶 離すると、所望の生成物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ+ ＋Ｎａ）、４３４（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例８ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ｎ−ヘ キシルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ８ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ｎ−ヘキシルアミ ノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メト キシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ ）のジクロロエタン１２ｍＬ溶液に、ｎ−ヘキシルイソシアナート（０．９２ｍ Ｌ、６．２７ｍｍｏｌ）を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。 反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。シリカゲル （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で粗生成物のクロマトグラフを行うと、表題 化合物が油として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２（Ｍ+＋Ｈ）。 ８ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ ｎ−ヘキシルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル８ａ（０．７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１０ ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載 により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シ リカ（１．５ｇ）を混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラ ッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望 の生成物が白色の固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４６５（ Ｍ+＋Ｎａ）、４４３（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例９ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（アダマ ンチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ９ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（アダマンチルアミ ノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メト キシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水１０ｍＬおよびｐ−ジオキサン１０ｍＬ溶液に、１− アダマンチルイソシアナート（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、室温で加える。 反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに 分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥して減圧濃縮すると、油になる。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１ ）で粗生成物のクロマトグラフを行うと、表題化合物が粘稠な油として得られる 。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２（Ｍ+＋Ｈ）。 ９ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ アダマンチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル９ａ（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１１ｍ Ｌ、１８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により 調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シリカゲ ル（３ｇ）を混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュ シリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成 物が白色の泡のような固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ５１ ５（Ｍ+＋ＮＨ4）、４９３（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１０ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（２−フ ェニルエチル）アミノカルボニル−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 １０ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（２−フェニルエ チル）アミノカルボニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（ ４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 １ｂ（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏ ｌ）の水５ｍＬおよびｐ−ジオキサン５ｍＬ溶液に、イソシアン酸フェニルエチ ル(０．５１ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ)を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼 夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配す る。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮すると、表題化合物が油として得られる。ＣＩ+ＭＳ： ｍ／ｚ ４６２（Ｍ+＋Ｈ）。 １０ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （２−フェニルエチル）アミノカルボニル−ピペラジン−２−カルボキシアミド ： 前記メチルエステル１０ａ（０．４２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2 ＯＫ（４．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４ ７８の記載により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹 拌する。シリカ（１．５ｇ）を混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリ カを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン（１：１）で溶離すると、所望の生成物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ ／ｚ ４８５（Ｍ+＋Ｎａ）、４６３（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１１ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（２，６ −ジクロロピリジル−４−アミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシア ミドの調製 １１ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（２，６−ジクロ ロピリジル−４−アミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチ ル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ ．１ｍｍｏｌ）の水３ｍＬおよびｐ−ジオキサン１０ｍＬ溶液に、２，６−ジク ロロピリジル−４−イソシアナート（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、室温で滴 下 する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃお よび０．１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ3水溶液、水、食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮すると油になる。シリカゲル（Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で粗生成物のクロマトグラフを行うと、表題化合 物が油として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３（Ｍ+＋Ｈ）。 １１ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （２，６−ジクロロピリジル−４−アミノカルボニル）−ピペラジン−２−カル ボキシアミド： 前記メチルエステル１１ａ（０．４３ｇ、０．８５ｍｍｏ ｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１ 、ｐ．４７８の記載により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で 一昼夜撹拌する。シリカゲル（約１ｇ）を混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾 燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡ ｃで溶離すると、所望の生成物が白色の泡のような固体として得られる。イオン スプレーＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．８（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１２ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−フェノキ シアセチル−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 １２ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−フェノキシアセチ ル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル ） スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ｍｍ ｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）の水３ｍＬおよび ｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、塩化フェノキシアセチル（１．０ｍｌ、７．４ｍ ｍｏｌ）を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減 圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣ Ｏ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮すると、油にな る。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：２）で粗生成物のクロマトグラフ を行うと、表題化合物が油として得られる。 ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９（Ｍ+＋Ｈ）。 １２ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− フェノキシアセチル−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエ ステル１２ａ（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１３ｍＬ、２２．３ ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した １．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。氷酢酸でｐＨ＝５ の酸性とし、次いで、シリカゲル（約２ｇ）を混合物に加え、溶媒を蒸発させる 。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、５％ ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が白色の固体として得られ る。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４６７（Ｍ+＋ＮＨ4）、４５０（Ｍ+＋Ｈ） 。 実施例１３ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（３−メ トキシフェニルアミノ−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調 製 １３ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（３−メトキシフ ェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ− （４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルポン酸メチル塩酸 塩１ｂ（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７． １ｍｍｏｌ）の水３ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、３−メトキシフェ ニルイソシアナート（０．９８ｍｌ、７．４１ｍｍｏｌ）を、滴下する。反応物 を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ Ｈ Ｃｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩 水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン、１：４）で粗生成物のクロマトグラフを行うと、表題化合物が油として 得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ+＋Ｈ）。 １３ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （３−メトキシフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミ ド： 前記メチルエステル１３ａ（０．９１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ Ｈ2ＯＫ（５．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ． ４７８の記載により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜 撹拌する。１Ｎ ＨＣｌ（無水Ｅｔ2Ｏ中）でｐＨ＝５の酸性とし、次いで、シ リカ（１．５ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシ リカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物 が白色の固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４８２（Ｍ+＋Ｎ ａ）、４６５（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１４ １４ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（４−ピフェニル カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキ シフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２． ０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ） の水３ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、４−ビフェニルカルボニルクロ リド（１．６５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、０℃で加える。反応物を室温で一昼夜 撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する 。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１ ）で粗生成物のクロマトグラフを行うと、表題化合物が油として得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５（Ｍ+＋Ｈ）。 １４ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （４−ビフェニルカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前 記メチルエステル１４ａ（０．８５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（８ ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載 により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。１ Ｎ ＨＣｌ（無水Ｅｔ2Ｏ中）でｐＨ＝５の酸性とし、次いで、シリカ（１．５ ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラ ムの上端に注ぎ、次いで、５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生 成物が白色の固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ５１８（Ｍ+ ＋Ｎａ）、５１３（Ｍ+＋ＮＨ4）、４９６（Ｍ+＋Ｈ）。実施例１５ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（チオフ ェンカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 １５ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（チオフェンカル ボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフ ェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２．０ｇ 、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）の水 ２ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、２−チオフェンカルボニルクロリド （０．８２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、０℃で加える。反応物を室温で一昼夜撹 拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。 ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：２） で粗生成物のクロマトグラフを行うと、表題化合物が油として得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５（Ｍ+＋Ｈ）。 １５ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （チオフェンカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メ チルエステル１５ａ（０．９５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（６．６ ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載 により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。シ リカ（１．５ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシ リカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離する と、所望の生成物が白色の固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４４８ （Ｍ+＋Ｎａ）、４４３（Ｍ+＋ＮＨ4）、４２６（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１６ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−フロイル −ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 １６ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−フロイル−ピペラ ジン−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル− ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ト リエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ リジン（０．１３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水５ｍＬおよびｐ−ジオキサン１５ ｍＬ溶液に、２−フロイルクロリド（１．５４ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を、０ ℃で加える。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯ Ａｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。シリカゲル （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：１）で粗生成物のクロマトグラフを行うと、表題 化合物が油として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９（Ｍ+＋Ｈ）。 １６ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− フロイル−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル１６ ａ（２．３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（２６．５ｍＬ、４５ｍｍｏ ｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．７ Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ （無水Ｅｔ2Ｏ中）でｐＨ＝５の酸性とし、次いで、シリカ（約５ｇ）を加え、 溶媒を蒸 発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次い で、５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が白色の固体とし て得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４３２（Ｍ+＋Ｎａ）、４２７（Ｍ+ ＋ＮＨ4）、４１０（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１７ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（２−ア ミノ−４−メチル−５−チアゾールスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキシ アミドの調製 １７ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（２−アセトアミ ド４−メチル−５−チアゾールスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチ ル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カル ボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０． ５７ｍｍｏｌ）の水３ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、２−アセトアミ ド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリド（１．９ｇ、７．４ｍｍｏ ｌ）を、０℃で加える。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮 し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮すると、所望の生成物 が得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３（Ｍ+＋Ｈ）。 １７ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （２−アミノ−４−メチル−５−チアゾールスルホニル）−ピペラジン−２−カ ルボキシアミド： 前記メチルエステル１７ａ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ ）を、ＮＨ2ＯＫ（１２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、 ｐ．４７８の記載により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一 昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、メタノール５ｍＬに溶かし、 ３７％ＨＣｌで酸性とする。シリカ（約２ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥 したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、５％ＣＨ3 ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が白色の固体として得られる。イ オンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ５１４（Ｍ+＋Ｎａ）、４９２（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１８ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−シクロヘ キサンカルボニル−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 １８ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−シクロヘキサンカ ルボニル−ピペラジン−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニ ル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）および４−ジ メチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の水４ｍＬおよびｐ−ジ オキサン８ｍＬ溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１．０ｍＬ、７． ４ｍｍｏｌ）を、０℃で加える。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を 減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｎ ａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮すると、所望 の生成物が得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５（Ｍ+＋Ｈ）。 １８ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メ チルエステル１８ａ（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１６．３ｍ Ｌ、２４．５ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載に より調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。反応 混合物をＨＣｌで酸性とし、シリカ（２ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥し たシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、５％ＣＨ3Ｏ Ｈ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物０．５８ｇが白色の固体として得ら れる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４４８（Ｍ+＋Ｎａ）、４４３（Ｍ+＋ＮＨ4 ）、４２６（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１９ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（４−メ チル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−２−カル ボキシアミドの調製１９ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（４−メチル−１ ，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メ チル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カ ルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２． ４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７０ｇ 、０．００５７ｍｍｏｌ）の水２ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、４− メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（１．２ｇ、７ ．４ｍｍｏｌ）を、０℃で加える。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物 を 減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｎ ａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。シ リカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：２）で粗生成物のクロマトグラフを行う と、表題化合物が油として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ+＋ＮＨ4 ）、４４１（Ｍ+＋Ｈ）。 １９ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）−ピペラジン− ２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル１９ａ（１．１ｇ、２．４９ ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏ ｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、 室温で一昼夜撹拌する。シリカ（約２ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥した シリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、５％ＣＨ3ＯＨ ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が白色の固体として得られる。イオン スプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４５９（Ｍ+＋ＮＨ4）、４４２（Ｍ+＋Ｈ）。実施例２０ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（５−メ チル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−２−カ ルボキシアミドの調製 ２０ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（５−メチル−３ −フェニルイソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸 メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２− カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ ．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７０ ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の水２ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、５−メチ ル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（１．６４ｇ、７ ．４ｍｍｏｌ）を、０℃で加える。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物 を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧 濃縮する。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で粗生成物のクロマト グラフを行うと、表題化合物が油として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５００ （Ｍ+＋Ｈ）。 ２０ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペラジン −２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル２０ａ（１．６ｇ、３．２ ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、 Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合 し、室温で一昼夜撹拌する。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝５の酸性とし、次いで、 シリカ（〜５ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシ リカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、２％ギ酸／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所 望の生成物が固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ５１８（Ｍ+ ＋ＮＨ4）、５０１（Ｍ+＋Ｈ）。実施例２１ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（イソオ キサゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ２１ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（イソオキサゾー ル−５−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４ −メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ ｂ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏ ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の水 ２ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、イソオキサゾール−５−カルボニル クロリド（０．９７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、０℃で加える。反応物を室温で一 昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。Ｅｔ ＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥して減圧濃縮する。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で粗生 成物のクロマトグラフを行うと、表題化合物が油として得られる。ＣＩ+ＭＳ： ｍ／ｚ ４２７（Ｍ+＋ＮＨ4）、４１０（Ｍ+＋Ｈ）。 ２１ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （イソオキサゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル２１ａ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（ １．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の 記載により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する 。シリカ（約１ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュ シリカ ゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、 所望の生成物が白色の固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４２ ８（Ｍ+＋ＮＨ4）、４１１（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例２２ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−(４−メトキシフェニル)スルホニル−４Ｎ−アミド ピ ペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ２２ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−アミド−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニ ル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１．５ｇ、４．３ｍｍｏ ｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ ２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の水４ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液に、ト リメチルシリルイソシアナート（０．８９ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を、室温で 滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡ ｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（Ｅｔ ＯＡｃ）で精製すると、表題化合物が得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８（ Ｍ+＋Ｈ）。 ２２ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− アミド ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル２２ａ （０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（３．２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ 、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．５Ｍ メタ ノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。溶媒を減圧留去する。混合物を メタノール１ｍＬに溶かし、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン中）でｐＨ約６の酸性とす る。次いで、粗生成物を２０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、表題化合 物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ３９７（Ｍ+＋ＮＨ4）、３５９（ Ｍ+＋Ｈ）。 実施例２３ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（９−フ ルオレノン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ２３ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（９−フルオレノ ン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ９−フルオ レノン−２−カルボニルクロリド（１．６６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍ ＬおよびＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬ溶液に、塩化オキサリル（１ｍＬ、１１．４ｍｍｏ ｌ）を０℃で滴下する。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、１Ｎ−（ ４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 １ｂ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ ）、および４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のｐ− ジオキサン１０ｍＬ溶液に、０℃でゆっくりと移す。反応物を室温で一昼夜撹拌 する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層 を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し て減圧濃縮すると、所望の生成物が得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ+ ＋Ｈ）。 ２３ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （９−フルオレノン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル２３ａ（０．４２ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ （４．６ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７ ８の記載により調製した１．７Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌 する。混合物を、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン中）でｐＨ＝５の酸性とし、次いで、 シリカ（約５ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシュシ リカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、２％ギ酸／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所 望の生成物が固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ５２２（Ｍ+ ＋Ｈ）。 実施例２４ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−メタンス ルホニル−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ２４ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−メタンスルホニル −ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル） スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１．５ｇ、４．３ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ Ｐ（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の水２ｍＬおよびｐ−ジオキサン８ｍＬ溶液 に、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）を、室温で 滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡ ｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ ／ｚ ４１０（Ｍ＋ＮＨ4 +）、３９３（Ｍ+＋Ｈ）。 ２４ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− メタンスルホニル−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエス テル２４ａ（０．７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１０ｍＬ、１４． ２ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製し た１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物をＨ Ｃｌで酸性とし、シリカ（２ｇ）を加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを 、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯ Ａｃで溶離すると、所望の生成物が白色の固体として得られる。ＥＳＩ+ＭＳ： ｍ／ｚ４１１（Ｍ+＋ＮＨ4）、３９４（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例２５ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−メタンス ルホニル−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ２５ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−メタンスルホニル −ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル） スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ｍｍ ｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ ７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン１０ｍＬ溶液に、無水酢酸（０ ．８１ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌 する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層 を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮すると、 表題化合物が、２つの配座異性体の混合物（２：１）として得られる。ＥＳＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋ＮＨ4 +）、３５７（Ｍ+＋Ｈ）。 ２５ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− メタンスルホニル−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエス テル２５ａ（１．３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（２１ｍＬ、２８． ８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製し た１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物をＨ Ｃｌで酸性とし、シリカを加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッ シュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ〜２０％ＣＨ3ＯＨ／ ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が、２つのコンホーマーの混合物（２： １）として得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５（Ｍ+＋ＮＨ4）、３５８（ Ｍ+＋Ｈ）。 実施例２６ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（３，５ −ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボキシ アミドの調製 ２６ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（３，５−ジメチ ルイソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチ ル塩酸塩１ｂ（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ 、１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキ サン１２ｍＬおよび水２ｍＬ溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４− スルホニルクロリド（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、室温で滴下する。反応物 を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配 する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し て減 圧濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１ ：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ ｚ ４９１（Ｍ＋ＮＨ4 +）、４７４（Ｍ+＋Ｈ）。 ２６ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−カ ルボキシアミド： 前記メチルエステル２６ａ（０．３２ｇ、０．６８ｍｍ ｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ． １、ｐ．４７８の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温 で一昼夜撹拌する。反応混合物をＨＣｌで酸性とし、シリカを加え、溶媒を蒸発 させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで 、ＥｔＯＡｃ〜５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が得ら れる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２（Ｍ+＋ＮＨ4）、４７５（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例２７ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−メ チルヘキシルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ２７ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−メチルヘキ シルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ０℃のホ スゲン（２０％トルエン中、１７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ ｍＬ）溶液に、１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２− カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反 応を４５℃で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、 ジクロロエタン１５ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルヘキシルアミン（２．６ｍＬ、１ ７．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）のジク ロロエタン（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴下する。混合物を室温で一昼夜撹拌する 。反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。粗生成物を 、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）で精製すると、表 題化合物が得られる。 ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３（Ｍ+＋ＮＨ4）、４５６（Ｍ+＋Ｈ）。 ２７ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （Ｎ−メチルヘキシルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド ： 前記メチルエステル２７ａ（０．８２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2 ＯＫ（１０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４ ７８の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹 拌する。反応混合物をＨＣｌで酸性とし、シリカを加え、溶媒を蒸発させる。乾 燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡ ｃ〜５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が得られる。ＥＳ Ｉ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ+＋Ｎａ）、４５７（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例２８ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−［（４Ｎ −メチル）−ピペラジン−１Ｎ−カルボニル］−ピペラジン−２−カルボキシア ミドの調製 ２８ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−［（４Ｎ−メチル ）−ピペラジン−１Ｎ−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ０℃のホスゲン（２０％トルエン中、１４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のジクロロ エタン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペ ラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっ くりと加える。反応を４５℃で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合 物を減圧濃縮し、ジクロロエタン２０ｍＬに溶かし、１−メチルピペラジン（０ ．９５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下する。混合物を室温で一昼夜撹拌 する。反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１ Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮すると、表題 化合物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１（Ｍ+＋Ｈ）。 ２８ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− ［（４Ｎ−メチル）−ピペラジン−１Ｎ−カルボニル）−ピペラジン−２−カル ボキシアミド： 前記メチルエステル２８ａ（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、 ＮＨ2ＯＫ（２４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４ ７８の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混台し、室温で一昼夜撹 拌する。反応混合物をＨＣｌ（４Ｎジオキサン中）で酸性とし、溶媒を減圧留去 する。生成物をＥｔＯＡｃ／メタノールで再結晶すると、所望の生成物が得られ る。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０（Ｍ+＋Ｋ）、４４２（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例２９ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ｎ−ヘキ シル−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ２９ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−ｎ−ヘキシル−ピ ペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スル ホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン１５ ｍＬおよび水２ｍＬ溶液に、１−ヨードヘキサン（１．９５ｍＬ、１３．１ｍｍ ｏｌ）を、室温で滴下する。反応物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧 濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。粗生成物を、カラムクロマ トグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製すると、表題化 合物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９（Ｍ+＋Ｈ）。 ２９ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− ｎ−ヘキシル−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル ２９ａ（１２８３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１８ｍＬ、２５．７ ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した １．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物をＨＣ ｌで酸性とし、シリカを加え、溶媒を蒸発させる。乾燥したシリカを、フラッシ ュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生 成物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３０ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−プ ロピルシクロプロパンメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシ アミドの調製 ３０ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−プロピルシ クロプロパンメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ０℃のホスゲン（２０％トルエン中、５６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）のジクロロエ タン（８０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラ ジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をゆっく りと加える。反応を５５℃で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合物 を５等分し、減圧濃縮する。一部（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ理論値）をＣＨ2 Ｃｌ2１０ｍＬに溶かし、Ｎ−プロピルシクロプロパン（０．８８ｍＬ、５．８ ５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のジクロロエタ ン（８ｍＬ）溶液に０℃で滴下する。混合物を室温で一昼夜撹拌する。反応を１ Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水 、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。粗生成物を、カラムク ロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製すると、表 題化合物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４（Ｍ+＋Ｈ）。 ３０ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （Ｎ−プロピルシクロプロパンメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カ ルボキシアミド： 前記メチルエステル３０ａ（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ ）を、ＮＨ2ＯＫ（１４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ． １、ｐ．４７８の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温 で一昼夜撹拌する。反応混合物をＨＣｌで酸性とし、シリカを加え、溶媒を蒸発 させる。乾燥したシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで 、Ｅ ｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４５ ５（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３１ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−プ ロピルシクロプロパンメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシ アミドの調製 ３１ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−プロピルシ クロプロパンメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ０℃のホスゲン（２０％トルエン中、５６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）のジクロロエ タン（８０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラ ジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をゆっく りと加える。反応を５５℃で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合物 を５等分し、減圧濃縮する。一部（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍ Ｌに溶かし、３−ピリジンメタノール（０．６３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、トリ エチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に０ ℃で滴下する。混合物を室温で一昼夜撹拌する。反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、 ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ、１：１〜１：４）で精製すると、表題化合物が得られる。Ｅ ＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０（Ｍ+＋Ｈ）。 ３１ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （Ｎ−プロピルシクロプロパンメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カ ルボキシアミド： 前記メチルエステル３１ａ（０．５５ｇ、１．２２ｍｍ ｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（７ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室 温で一昼夜撹拌する。反応混合物をＨＣ１で酸性とし、溶媒を蒸発させる。粗生 成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（８５Ａ１５Ｂ、Ａ：９５％Ｈ2Ｏ、５％アセトニト リル、０．１％ギ酸；Ｂ、８０％アセトニトリル、２０％Ｈ2Ｏ；１９×３００ ｍｍ waters Symmetryprep Ｃ18カラム）で精製すると、表題化合物が白色の 泡状固体として得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３２ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ホモピ ペリジニル−Ｎ−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製３２ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ホモピペリジニ ル−Ｎ−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ０℃のホス ゲン（２０％トルエン中、５６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８０ ｍＬ）溶液に、１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２− カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える 。反応を５５℃で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を５等分し 、減圧濃縮する。一部（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに溶 かし、ヘキサメチレンイミン（０．６６ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）、トリエチル アミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下 す る。混合物を室温で一昼夜撹拌する。反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥して減圧濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４４ ０（Ｍ+＋Ｈ）。 ３２ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （ホモピペリジニル−Ｎ−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル３２ａ（１．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１ ８．９ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８ の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌す る。反応混合物をＨＣｌで酸性とし、シリカを加え、溶媒を蒸発させる。乾燥し たシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン（１：１）〜１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離 すると、所望の生成物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１（Ｍ+＋Ｈ）。実施例３３ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（３−エ トキシ−１−プロポキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調 製 ３３ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（３−エトキシ− １−プロポキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ０℃ のホスゲン（２０％トルエン中、８５ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン （１５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（３０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり と加える。反応を５５℃で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を 減圧濃縮すると、酸塩化物２４ｇが得られる。酸塩化物の一部（１．６７ｇ、４ ．４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2８ｍＬに溶かし、３−エトキシ−１−プロパノール (０．６６ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．５ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下する。混合物を室温で３日 間撹拌する。反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ 層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。 粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製 すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ+＋ＮＨ4） 、４４５（Ｍ+＋Ｈ）。 ３３ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （３−エトキシ−１−プロポキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシア ミド： 前記メチルエステル３３ａ（０．３９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、 ＮＨ2ＯＫ（５ｍＬ、７ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８ の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌す る。反応混合物をＨＣｌで酸性とし、シリカを加え、溶媒を蒸発させる。乾燥し たシリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン（３：２）で溶離すると、所望の生成物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ ／ｚ ４６３（Ｍ+＋ＮＨ4）、４４６（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３４ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−ベ ンジルメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ３４ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−ベンジルメ チルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ０℃のホ スゲン（２０％トルエン中、８５ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ ５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン− ２−カルボン酸メチル塩酸塩１ｂ（３０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加 える。反応を５５℃で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧 濃縮すると、酸塩化物２４ｇが得られる。酸塩化物の一部（１．８ｇ、４．７８ ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2８ｍＬに溶かし、Ｎ−ベンジルメチルアミン（１．３ｍ Ｌ、９．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ） のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下する。混合物を室温で４時間撹拌する 。反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮すると、表題化合 物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３（Ｍ+＋Ｈ）。 ３４ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ− （Ｎ−ベンジルメチルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド ： 前記メチルエステル３４ａ（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2Ｏ Ｋ（１０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の 記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する 。反応混合物をＨＣｌで酸性とし、シリカを加え、溶媒を蒸発させる。乾燥した シリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン（１：１）〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離すると、所望の生成物が得られる 。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３５ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４Ｎ−（Ｎ− メチルヘキシルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの合成 ３５ａ．１Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸： ０℃のピペラジン−２−カルボ ン酸ジ塩酸塩（１０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン７０ｍＬおよび水 ９０ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ５０％ｗ／ｗ、９８．４ｍｍ ｏｌ）と、続いてジ−t−ブチルジカルボキシレート（１１．０ｇ、４９．２ｍ ｍｏｌ）を、ゆっくりと加える。１７時間後、トリエチルアミン（２３ｍＬ、１ ７０ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルスルホニルクロリド（１２．６ｇ、４ ９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、Ｅ ｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層（２×１００ｍＬ）を食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して減圧濃縮すると、表題化合物が得 られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８、４６６（Ｍ+＋ＮＨ4）、４５１、４４ ９（Ｍ+＋Ｈ）。 ３５ｂ．１Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン 酸塩酸塩： 前記酸３５ａのＣＨ3ＯＨ８０ｍＬ溶液に、塩化チオニル（６ ．６ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと加える。反応混合物を一昼 夜撹拌する。ＳＯＣｌ2を除去するために脱気を行った後、溶媒を減圧留去する と、所望の生成物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ３６５、３６３（Ｍ+＋Ｈ ）。 ３５ｃ．１Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−（Ｎ−メチルヘキシ ルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： ０℃のホス ゲン（２０％トルエン中、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍ Ｌ）溶液に、１Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カル ボン酸塩酸塩３５ｂ（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応を５５℃ で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮すると、酸塩化 物３．６ｇが得られる。酸塩化物の一部（１．２５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＣ Ｈ2Ｃｌ2８ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルヘキシルアミン（０．９ｍＬ、５．８７ｍ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍＬ）溶液に０℃で滴下する。混合物を室温で一昼夜撹拌する。反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮すると、表題化合物が得られる。 ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６、５０４（Ｍ+＋Ｈ）。 ３５ｄ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ Ｎ−メチルヘキシルアミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル３５ｃ（１．３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（９ ．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の 記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する 。反応混合物を１０％ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ ４０Ａ６０Ｂ、Ａ：９５％Ｈ2Ｏ、５％アセトニトリル、０．１％ギ酸；Ｂ、８ ０％アセトニトリル、２０％Ｈ2Ｏ；１９×３００ｍｍ waters SymmetryPrep Ｃ18カラム）で精製すると、表題化合物が白色の泡状固体として得られる。ＥＳ Ｉ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７、５０５（Ｍ+＋Ｈ）。実施例３６ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４Ｎ−［Ｎ− ビス（２−メトキシエチル）アミノカルボニル］−ピペラジン−２−カルボキシ アミドの合成 ３６ａ．１Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−［Ｎ−ビス（２−メ トキシエチル）アミノカルボニル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチル：０℃ のホスゲン（２０％トルエン中、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（ ２５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−ピペラジン−２ −カルボン酸塩酸塩３５ｂ（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応を ５５℃で２時間、および室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮すると、 酸塩化物３．６ｇが得られる。酸塩化物の一部（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬに溶かし、ビス（２−メトキシエチル）アミン（０．８３ｍＬ 、５．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下する。混合物を室温で一昼夜撹拌する。 反応を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ Ｈ Ｃｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮する。粗生成物を、 カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３）で精製すると、表題 化合物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４、５２２（Ｍ+＋Ｈ）。 ３６ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−［ Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノカルボニル］−ピペラジン−２−カルボ キシアミド： 前記メチルエステル３６ａ（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ） を、 ＮＨ2ＯＫ（５．５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser，Ｖｏｌ．１、ｐ ．４７８の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼 夜撹拌する。反応混合物を１０％ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｅ ｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、カラムク ロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物が白色の泡状固体とし て得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５、５２３（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３７ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ベンゾキ シカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ３７ａ．１Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ベンゾキシカルボ ニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−ブロモフェニ ル）スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩３５ｂ（１．５ｇ、 ３．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）およ びＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、 クロロギ酸ベンジル（０．８５ｍＬ，５．６２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下する。 混合物を室温で一昼夜撹拌する。反応物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（ ３×５０ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ水、食塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ、７：３〜６：４）で精製すると、表題化合物が得られる。 ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６、５１４（Ｍ+＋ＮＨ4）、４９９、４９７（Ｍ+＋ Ｈ）。 ３７ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ ベンゾキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチ ルエステル３７ａ（１．２５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（６．６ｍ Ｌ、９．２ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser，Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載によ り調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し、室温で一昼夜撹拌する。反応混 合物を１０％ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製すると、表題化合物が白色の泡状固体として得ら れる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７、５１５（Ｍ+＋ＮＨ4）、５００、４９８ （Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３８ Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−（（Ｓ）− （＋）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−２−カルボキ シアミドの調製 ３８ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４Ｎ−（（Ｓ）−（＋） −２−ヒドロキシ−３−メチルーブチリル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチ ル： １Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−ピペラジン−２−カル ボン酸メチル塩酸塩１ｂ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｍＬおよびＮ −メチルモルホリン２．２ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−（＋）−２−ヒド ロキシ−３−メチル−酪酸（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物（２．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３ −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と０ ℃で混合し、室温で１７時間撹拌する。次いで、反応を水およびＥｔＯＡｃに分 配 する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、１Ｎ ＮａＯＨ、および食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させると油が得られ、ＥｔＯＡｃを用いフラッ シュシリカでクロマトグラフを行うと、所望の生成物が得られる。ＥＳＩ+ＭＳ ：ｍ／ｚ ４１５（Ｍ+＋Ｈ）。 ３８ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニル−４Ｎ−（ （Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−メチルーブチリル］−ピペラジン−２− カルボキシアミド： 前記メチルエステル３８ａ（１．６ｇ、３．８ｍｍｏ ｌ）を、ＮＨ2ＯＫ（１Ｏ．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖ ｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．５Ｍメタノール溶液）と混合し 、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を１０％ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（ ３×５０ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発 させる。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡＣ／５％ＣＨ3ＯＨ） で精製すると、表題化合物が白色の泡状固体として得られる。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ ／ｚ４３３（Ｍ+＋ＮＨ4）、４１６（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３９ 下記の化合物を、実施例１と同様に調製する。 ３９ａ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− （３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキシ アミド、ＭＳ（ＥＳＩ）５２４（Ｍ＋Ｈ+）。 ３９ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− （３，４−ジメトキシベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ （ＥＳＩ）４８０（Ｍ＋Ｈ+）、５０２（Ｍ＋Ｎａ+）。 ３９ｃ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−カル ボキシアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ+）。 ３９ｄ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− （２−メトキシアセチル）−１−ピペラジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（Ｅ ＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ+）、４１０（Ｍ＋Ｎａ+）。 ３９ｆ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− （ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２− カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）５１４（Ｍ＋Ｈ+）、５３１（Ｍ＋ＮＨ4 +） 。 ３９ｇ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− ［（４−ｉ−プロピルフェニル）アミノカルボニル）−ピペラジン−２−カルボ キシアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）４７７（Ｍ＋Ｈ+）。 ３９ｈ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− （４’−オクチルオキシ−４−ビフェニル−カルボニル）−ピペラジン−２−カ ルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）６２５（Ｍ＋Ｈ+）、６４２（Ｍ＋ＮＨ4 +）。 実施例４０ Ｎ−ヒドロキシ １，４−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ピペ ラジン−２−カルボキシアミドの調製： ４０ａ．１，４−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ピペラジン− ２−カルボン酸： ピペラジン−２−カルボン酸ジ塩酸塩（２ｇ、９．８５ ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン１０ｍＬおよび水１０ｍＬ溶液に、トリエチルアミ ン（９．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）と 、続いて４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（５．０９ｇ、２４．６ｍｍ ｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で一昼夜撹拌し、次いで、減圧濃縮する 。残渣を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配する。ＥｔＯＡｃ層（２×１０ ０ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して減圧 濃縮すると、表題化合物が固体として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８（ Ｍ+＋ＮＨ4）、４７１（Ｍ+＋Ｈ）。 ４０ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １，４−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル ］−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 塩化オキサリル（０．８ｍＬ、 ８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬおよびＤＭＦ０．７ｍＬ溶液に、 １Ｎ，４Ｎ−ジ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−ピペラジン−２−カル ボン酸４０ａ（２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液を０℃で加える。 室温で４５分後、この溶液を、水３ｍＬおよびＴＨＦ１６ｍＬ中のヒドロキシル アミン塩酸塩（２．９６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５． ９ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下する。反応物を室温まで温め 、一昼夜撹拌する。反応混合物をろ過し、有機層を減圧濃縮する。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 ろ過して減圧濃縮する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（Ｅ ｔＯＡｃ〜５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物が固体とし て得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ+＋Ｎａ］，５０３［Ｍ+ ＋ＮＨ4］、４８６［Ｍ+＋Ｈ］。 実施例４１ Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−（ｔ−ブ チルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミドの調製 ４１ａ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： １Ｎ−（４−メトキシ フェニル）スルホニル−４Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２− カルボン酸１ａ（２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８ｍＬ溶液に、カリウムt −ブトキシド（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、室温で加える。３０分後、ヨードメ タン（０．４２ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で一昼夜 撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配する。 ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して減圧濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１） を用い、残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行うと、表題化合 物が油として得られた。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２（Ｍ+＋ＮＨ4）、４１５（ Ｍ+＋Ｈ）。 ４１ｂ．Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボキシアミド： 前記メチルエステル４１ａ（０．３３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬ に取り、ＮＨ2ＯＫ（４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１ 、ｐ．４７８の記載により調製した１．７Ｍメタノール溶液）で処理し、４時間 撹拌する。シリカ（１．５ｍＬ）を混合物に加え、溶媒を蒸発させる。乾燥した シリカを、フラッシュシリカゲルカラムの上端に注ぎ、次いで、ヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ（４：１〜７：３）で溶離すると、所望の生成物が白色の泡のような固体 として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ ４３８（Ｍ+＋Ｎａ）、４３３ （Ｍ+＋ＮＨ4）、４１６（Ｍ+＋Ｈ）。実施例４２ Ｎ−ヒドロキシ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ピペラジン− ２−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩の調製 ４２ａ．Ｎ−ヒドロキシ １−（４−メトキシフェニル）−スルホニル−ピペラ ジン−２−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩： １Ｎ−（４−メトキシ フェニル）スルホニル−４Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２− ヒドロキサム酸４１ｂ（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ溶液 に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で加える。反応物を室温で４時間撹拌し 、続いて溶媒を減圧留去する。粗生成物を、ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９） で溶離するフラッシュシリカゲルカラムで精製すると、所望の生成物が泡状固体 として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：３３８（Ｍ+＋Ｎａ）、３１６（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例４３ Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チオモルホリ ン−３−カルボキシアミド ４３ａ．チオモルホリン−３−カルボン酸エチル： ＴＨＦ（１００ｍＬ） 中のジブロモプロピオン酸エチル（１０．１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を室温で撹 拌し、次いで、トリエチルアミン（１６．３ｍＬ、１１６．７ｍｍｏｌ、３当量 ）をゆっくりと加える。得られる均一溶液を室温で撹拌し、次いで、システアミ ン（３．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加える。エタノール（５０ｍＬ）を加え、 得られる混合物を１２時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで 、溶媒を留去すると、黄色の固体が残る。この固体を水に溶かし、塩化メチレン で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（ＮａＳＯ4）し、減圧濃縮すると、油 となる。これ以上の精製は行わない。 ４３ｂ．４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チオモルホリン−３− カルボン酸エチル： １，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の前記エチルエス テル４３ａ（６．１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．１ ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で撹拌し、次いで、４−メトキシ ベンゼンスルホニルクロリド（７．９１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を 加える。得られる溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐ Ｈ約１の酸性とする。溶液を水に注加し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機 抽出物を乾燥（ＮａＳＯ4）し、濃縮すると油となる。この油を、溶離液として ８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、クロマトグラフィで精製すると、所望の生 成物が無色の油として得られる。 ４３ｃ．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チオ モルホリン−３−カルボキシアミド： メタノール（１０ｍＬ）中の前記ス ルホンアミド４３ｂ（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、 ＫＯＮＨ2溶液（ＭｅＯＨ中 ０．８６８Ｍ、３．３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ、 ２当量）を加える。得られる溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ約２の酸性とする。溶液を水に注加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽 出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮すると、白色の固体となり、所望のヒド ロキサム酸が得られる。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）で再結晶することによ り、 この固体の精製を行うと、表題化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５（Ｍ+ ＋ＮＨ4）、３３３（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例４４ Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チオモルホリ ン−Ｓ−オキシド−３−カルボキシアミドの調製 ４４ａ．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チオ モルホリン−Ｓ−オキシド−３−カルボキシアミド： クロロホルム（５０ ｍＬ）中の前記ヒドロキサム酸４３ｃ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で撹 拌し、次いで、ｍ−クロロ過安息香酸（０．４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量） をゆっくりと加える。得られる均一溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮す ると、白色の固体となる。この固体の精製を、クロマトグラフィ（Waters Nova- Pak Ｃ18カラム４０×１００ｍｍおよび溶離液として８５／１５水／アセトニト リルを使用する分取逆相ＨＰＬＣ）で行う。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋Ｎａ+ ）、３６５（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４５ Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チオモルホリ ン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−３−カルボキシアミド ４５ａ．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チオ モルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−３−カルボキシアミド： クロロホルム （５０ｍＬ）中の前記ヒドロキサム酸４３ｃ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室 温で撹拌し、次いで、ｍ−クロロ過安息香酸（０．８６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、 ２当量）をゆっくりと加える。得られる均一溶液を室温で１時間撹拌し、次いで 、濃縮すると、白色の固体となる。この固体の精製を、クロマトグラフィ（Wate rs Nova-Pak Ｃ18カラム４０×１００ｍｍ）および溶離液として８５／１５水 ／アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣ）で行う。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８ ６（Ｍ＋Ｎａ+）、３６５（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４６ 下記の化合物を、実施例４５と同様にして調製する。 Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメ チルーチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−３−カルボキシアミド実施例４７ ３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（４−メトキシフェニル ）スルホニル］−チオモルホリン−３−カルボキシアミド ４７ａ．メチル Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−（２−ヒ ドロキシエチル）−Ｄ−ペニシラミン： ２Ｎ−ＮａＯＨ（６５ｍＬ、０． １３ｍｏｌ，１．３当量）中のＤ−ペニシラミン（１４．９ｇ、０．１ｍｏｌ） を、アルゴン雰囲気中、０℃で撹拌する。２−ブロモプロパノール（１５ｇ、０ ．１２ｍｏｌ、１．２当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、０℃でゆっく りと滴下する。得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで、混合物を１Ｎ Ｈ ＣｌでｐＨ約６の酸性とする。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残る。次いで 、ペニシラミン付加物を、ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に 溶かし、室温で撹拌する。次いで、トリエチルアミン（２９．８ｇ、０．２９５ ｍｏｌ、３当量）と、続いて４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２２． ３ｇ、０．１０８ｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物に加える。得られる均一溶 液を、室温で１８時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。 溶液を水に注加し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、減圧濃縮すると、油となる。得られる油をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し 、ジエチルエーテルに溶かした十分な量のジアゾメタンを加えると、黄色の溶液 が生成する。混合物を減圧濃縮すると、無色の油が残る。溶離液として１／１ヘ キサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで、得られるメチル エステルの精製を行う。所望の生成物が、透明な無色の油として得られる。 ４７ｂ．４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル− チオモルホリン−３−カルボン酸メチル： ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の前記 メチルエステル４７ａ（１０．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次い で、トリフェニルホスフィン（９．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．２当量）と、 続いてアゾジカルボン酸ジエチル（５．４８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．１当量 ）を加える。得られる溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、次いで、粘 稠な黄色の油を塩化メチレンで希釈し、シリカゲル（３０ｇ）を加える。溶媒を 留去すると、白色の粉末が残る。この粉末をクロマトグラフィカラムにのせ、８ ／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する。所望の生成物が、無色の油として得られ る。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０［Ｍ+＋Ｈ］、３７７［Ｍ+＋ＮＨ4］。 ４７ｃ．４−［（４−メトキシフエニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チ オモルホリン−３−カルボン酸： ピリジン（１５０ｍＬ）中の前記メチル エステル４７ｂ（９．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で 撹拌する。ヨウ化リチウム（４２．４ｇ、３１７ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、 得られる溶液を３時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶 液を１Ｎ ＨＣｌで酸性とする。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで、有機 抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となる。この油を、溶離液 として１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、カラムクロマトグラフィで精製する と、所望の生成物が淡黄色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６［Ｍ+ ＋Ｈ］、３６３［Ｍ+＋ＮＨ4］。 ４７ｄ．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２， ２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボキシアミド： ジクロロメタン （５０ｍＬ）中の前記カルボン酸４７ｃ（４．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温 で撹拌し、次いで、塩化オキサリル（３．０９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、２．０５ 当量）およびＤＭＦ（０．８７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液 を室温で３０分間撹拌する。別のフラスコで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１ ０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、４当量 ）を０℃で撹拌する。トリエチルアミン（７．１６ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、６当 量）を加え、得られる溶液を０℃で１５分間撹拌する。次に、酸塩化物溶液を、 ０℃でヒドロキシルアミン溶液に加え、得られる混合物を室温で一昼夜撹拌する 。次に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、次いで、ジクロロエタンで抽出 する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となる。この 固体をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで再結晶すると、白色粉末が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ） ：３７８［Ｍ+＋ＮＨ4］、３６１［Ｍ+＋Ｈ］。実施例４８ Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−［４−（ ４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］−ピペラジン−２−カルボキシアミド ４８ａ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−［４−（４−ブロ モフェニル）−２−チアゾリル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチル： エチルアルコール（５０ｍＬ）中の１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル ］−ピペラジン−２−カルボン酸メチル１ｂ（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ） に、４−ブロモフェナシルチオシアナート（２２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）お よび酢酸（０．０５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で６時間 撹拌し、次いで、トリエチルアミンを加えて混合物を中和する。エチルアルコー ルを減圧留去する。得られる残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶かし、 この混合物を水（３×）で洗浄する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧 濃縮すると、所望の生成物が淡黄色の固体として得られる。融点６８〜７０℃。 ４８ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４− ［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］−ピペラジン−２−カルボキ シアミド： ＫＯＮＨ2溶液（メチルアルコール中１．７６Ｍ、１．０ｍＬ 、１．７６ｍｍｏｌ）中の前記メチルエステル４８ａ（１２１ｍｇ、０．２２ｍ ｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌する。得られる溶液を１ＭＨＣｌで中和する。 揮発成分を減圧留去し、溶離液として７／３酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロ マトグラフィで生成物を精製すると、所望のヒドロキサム酸が黄褐色の固体とし て 得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３、５５５（Ｍ+＋Ｈ）、５７５、５７７（Ｍ+ ＋Ｎａ）。 実施例４９ Ｎ−ヒドロキシ−４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−モルホリン −３−カルボキシアミドの調製 ４９ａ．Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−アジリジン−２−カルボン 酸メチル： クロロホルム（１００ｍＬ）中のアジリジン−２−カルボン酸 メチル（５．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８７ｍＬ 、４９．４ｍｍｏｌ）を、氷浴中０℃で撹拌し、次いで、塩化カルボメトキシベ ンジル（６．３０ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を室温で一 昼夜撹拌する。得られる溶液を１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび 水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、油になる。この 油を、溶離液として５／１ヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムクロ マトグラフィで精製すると、所望の生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６ （Ｍ＋Ｈ+）、２５３（Ｍ＋ＮＨ3 +）。 ４９ｂ．Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｏ−（２−クロロエチル） −セリンメチルエステル： 前記メチルエステル４９ａ（５．０ｇ、２１． ３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶かし、続いて２−クロロエタノー ル（１３．７ｇ、２０５．６ｍｍｏｌ）およびＢＦ3・ＯＥｔ2（１５滴）を室温 で加える。得られる溶液を一昼夜撹拌する。反応混合物を、水で数回洗浄し、合 わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、油になる。この 油を、溶離液として４／１ヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムクロ マトグラフィで精製すると、所望の生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６ 、３１８（Ｍ+＋Ｈ）、３３３、３３５（Ｍ+＋ＮＨ4）。 ４９ｃ．Ｏ−（２−クロロエチル）−セリンメチルエステル： 前記の保護 されたメチルエステル４９ｂ（３．８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ ０ｍＬ）に溶かし、水素風船を用い、パラジウム黒（５％ｗｔ）上で一昼夜水素 添加する。混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮すると、油になる。残渣は、こ れ以上精製することなく先に進める。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８２、１８４（Ｍ+＋ Ｈ）。 ４９ｄ．モルホリン−３−カルボン酸メチル： メタノール（１２０ｍＬ） 中の前記メチルエステル−遊離アミン４９ｃ（２．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）お よびトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌する。 次いで、反応を６５℃で加熱還流し、一昼夜撹拌する。反応混合物を室温まで冷 却し、減圧濃縮すると、トリエチルアミン塩をいくらか含んだ固体が生成する。 この混合物は、これ以上精製することなく先に進める。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４６ （Ｍ+＋Ｈ）。 ４９ｅ．４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−モルホリン−３−カ ルボン酸メチル： １，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ） 中の前記メチルエステル４９ｄ（１．６８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびトリエ チルアミン（３．２２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、４− メトキシフェニルスルホニルクロリド（２．８７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え る。得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約 １の酸性とする。溶液を水に注加し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出 物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮すると、油となる。この油を、溶離液として５ ／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィで精製すると、所望の生成 物が無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６（Ｍ+＋Ｈ）、３３３（ Ｍ+＋ＮＨ4）。 ４９ｆ．Ｎ−ヒドロキシ−４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−モ ルホリン−３−カルボキシアミド： 前記メチルエステル４９ｅ（１．０ｇ 、３．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、続いてカリウムヒドロ キシルアミン溶液の１．７６Ｍ溶液（８当量）を加える。混合物を室温で一昼夜 撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。溶液を水に注加し、酢 酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると 、油となる。この油を、６５％の（９５％水５％アセトニトリル．１％ギ酸）お よび３５％の（８０％アセトニトリル２０％水）を用い、逆相ＨＰＬＣで精製す ると、結晶性の白色の固体が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７（Ｍ+＋Ｈ）、 ３３４（Ｍ+＋ＮＨ4）。 実施例５０ ３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｎ−［（４−フェノキシフェ ニル）スルホニル］−チオモルホリン−３−カルボキシアミドの調製 ５０ａ．メチル Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｓ−（２−ヒドロ キシエチル）−Ｄ−ペニシラミン： ２Ｎ−ＮａＯＨ（１４．１ｍＬ、２８ ． １ｍｍｏｌ、１．４当量）中のＤ−ペニシラミン（３．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ ）を、アルゴン雰囲気中、０℃で撹拌した。２−ブロモプロパノール（３．３０ ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．３当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、０℃で ゆっくりと滴下した。得られた溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで、混合物を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ約６の酸性とした。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残った 。次いで、ペニシラミン付加物を、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ ）に溶かし、室温で撹拌した。次いで、トリエチルアミン（６．１ｇ、６０．３ ｍｍｏｌ、３当量）と、続いて４−フェノキシフェニルスルホニルクロリド（５ ．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量、参考文献：Cremlyn他、Aust．J．Chem .、３２巻、４４５〜５２ページ、１９７９年）を反応混合物に加えた。得られ た均一溶液を、室温で１８時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２の酸性 とした。溶液を水に注加し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、減圧濃縮すると、油となった。得られた油をメタノール（１５ｍＬ ）で希釈し、ジエチルエーテル中の十分な量のジアゾメタンを加えると、黄色の 溶液が生成した。混合物を減圧濃縮すると、無色の油が残った。溶離液として７ ／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで、得られた メチルエステルの精製を行った。所望の生成物が、透明な無色の油として得られ た。 ５０ｂ．２，２−ジメチル−４Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］ −チオモルホリン−３−カルボン酸メチル： ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前記 メチルエステル（４．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、トリ フェニルホスフィン（３．２２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）と、続いて アゾジカルボン酸ジエチル（１．９６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加 えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、次いで、粘稠な黄 色の油を塩化メチレンで希釈し、シリカゲル（２０ｇ）を加えた。溶媒を留去す ると、白色の粉末が残った。この粉末をクロマトグラフィカラムにのせ、８／２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。所望の生成物が、無色の油として得られた。 ５０ｃ．２，２−ジメチル−４−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］− チオモルホリン−３−カルボン酸： ピリジン（５０ｍＬ）中の前記メチル エステル（３．４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で撹拌し た。ヨウ化リチウム（１２．９ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、得ら れる溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶液を １Ｎ ＨＣｌで酸性とした。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで、有機抽出 物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となった。この油を、溶離液と して１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、カラムクロマトグラフィで精製すると 、所望の生成物が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８［Ｍ+＋ Ｈ］、４２５［Ｍ+＋ＮＨ4］、４３０［Ｍ+＋Ｎａ］。 ５０ｄ．Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｎ−［（４−フェノキシフェニ ル）スルホニル］−チオモルホリン−３−カルボキシアミド： アセトニト リル（２０ｍＬ）中の前記カルボン酸（１．２５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を室温 で撹拌し、次いで、塩化オキサリル（０．７７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、２．０５ 当量）およびＤＭＦ（０．２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液 を室温で３０分間撹拌した。別のフラスコで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３ ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、４当 量）を０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１．８５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、６ 当量）を加え、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、酸塩化物溶液を 、０℃でヒドロキシルアミン溶液に加え、得られた混合物を室温で一昼夜撹拌し た。次に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。 有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となった。この固体 をＣＨ3ＣＮで再結晶すると、表題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（Ｅ ＳＩ）：４２３［Ｍ+＋Ｈ］、４４０［Ｍ+＋ＮＨ4］、４４５［Ｍ+＋Ｎａ］。 これらの実施例は、本発明の実施に関して十分な指針を当業者に提供するが、 いかなる点においても、本発明を限定するものではない。組成物および使用法の例 本発明化合物類は、病気その他の治療のための組成物の調製に有用である。下 記の組成および方法の例は、本発明を限定するものではないが、当業者が本発明 の化合物類、組成物類および方法を調製、および使用するための指針を提供する 。それぞれの場合、以下に示す実施例化合物の代わりに式Ｉの化合物類を使用し ても、同様の結果が得られる。 例示する使用法は、本発明を限定するものではないが、当業者が本発明の化合 物類、組成物類および方法を使用するための指針を提供する。当業者が認めるよ うに、実施例は指針を提供するものであり、状態および患者によって変更するこ とができる。 実施例Ａ 経口投与用の錠剤組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 量 実施例９ １５．ｍｇ ラクトース １２０．ｍｇ トウモロコシデンプン ７０．ｍｇ タルク ４．ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．ｍｇ 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られ る。 慢性関節リウマチに罹患している体重６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性被 験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、２年間一日あたり３錠の用法で 前記被験者に経口投与する。 治療期間終了時に、患者を検査すると、炎症が減少し、随伴する痛みもなく動 きが改善されたことが認められる。実施例Ｂ 経口投与用のカプセルは、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例３ １５％ ポリエチレングリコール ８５％ 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られ る。 骨関節症に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、 本発明の方法で治療する。具体的には、５年間、実施例３の７０ｍｇを含有する カプセルを、前記被験者に毎日投与する。 治療期間終了時に、患者をオルソスコープにより検査すると、関節軟骨の侵食 ／原線維化がこれまで以上に進行していないことが認められる。 実施例Ｃ 局所投与用の食塩水を主成分とする組成物は、本発明に従って製造され、下記 成分を含む。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例１２ ５％ ポリビニルアルコール １５％ 食塩水 ８０％ 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られ る。 重症の角膜剥離の患者が、一日２回、両眼に点眼する。視覚の後遺症もなく、 治癒が促進する。 実施例Ｄ 局所投与用の局所用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例３の化合物 ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 香料 ０．０７５ 純水 適量 合計＝ １００．００ 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果 が得られる。 化学熱傷に悩む患者に、毎回、包帯を変えながら組成物を塗布する（１日２回 ）。瘢痕化が著しく減少する。 実施例Ｅ 吸入エアロゾル組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例２の化合物 ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ サッカリンナトリウム ０．２ 噴霧剤（Ｆ１２、Ｆ１１４） 適量 合計＝ １００．０ 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果 が得られる。 喘息患者が、吸入中にポンプアクチュエータを経由して０．０１ｍＬを口中に 噴霧する。喘息症状が減少する。実施例Ｆ 局所眼科用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例５の化合物 ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース(NATROSOL M(商標)) ０．５０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 合計＝ １００．０ 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果 が得られる。 角膜潰瘍に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、 本発明の方法で治療する。具体的には、２カ月間、実施例５の１０ｍｇを含有す る食塩水溶液を毎日２回、前記被験者の罹患した眼に投与する。 実施例Ｇ 非経口投与用の組成物は、下記の成分および坦体を含んで製造される。 成分 量 実施例４ １００ｍｇ／ｍｌ担体 担体 クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント） レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルバラベン ０．０１１ 上記成分を混合すると、懸濁液となる。転移前（premetastatic）癌のヒト被 験 者に、懸濁液約２．０ｍｌを注射によって投与する。注射部位は癌のそばである 。この用量を、１日２回、約３０日間続ける。３０日後、疾患の症状は沈静化し 、用量を徐々に減らして患者の状態を維持する。 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得ら れる。 実施例Ｈ うがい薬組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例１ ３．００ ＳＤＡ４０アルコール ８．００ 着香料 ０．０８ 乳化剤 ０．０８ フッ化ナトリウム ０．０５ グリセリン １０．００ 甘味料 ０．０２ 安息香酸 ０．０５ 水酸化ナトリウム ０．２０ 着色剤 ０．０４ 水 １００％に調整 歯肉疾患の患者が、うがい薬１ｍｌを１日３回使用し、口内の変性の進行を予 防する。 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得ら れる。 実施例Ｉ トローチ剤の組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例３ ０．０１ ソルビトール １７．５０ マンニトール １７．５０ デンプン １３．６０ 甘味料 １．２０ 着香料 １１．７０ 着色料 ０．１０ コーンシロップ １００％に調整 患者は、トローチ剤を用いて、上顎骨中のインプラントのゆるみを予防する。 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られ る。 実施例Ｊ チューインガム組成物 成分 ｗ／ｖ％ 実施例１ ０．０３ ソルビトール結晶 ３８．４４ Paloja-Tゴムベース* ２０．００ ソルビトール（７０％水溶液） ２２．００ マンニトール １０．００ グリセリン ７．５６ 着香料 １．００ 患者はガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得ら れる。 実施例Ｋ 成分 ｗ／ｖ％ 実施例 ２．００ ＵＳＰ水 ５４．６５６ メチルパラベン ０．０５ プロピルバラベン ０．０１ キサンタンゴム（Xanthan Gum） ０．１２ グアールゴム（Guar Gum） ０．０９ 炭酸カルシウム １２．３８ 消泡材 １．２７ スクロース １５．０ ソルビトール １１．０ グリセリン ５．０ ベンジルアルコール ０．２ クエン酸 ０．１５ 冷却剤 ０．００８８８ 着香料 ０．０６４５ 着色料 ０．００１４ 実施例Ｋの調製では、まずグリセリン８０ｋｇをベンジルアルコール全部と混 合し、６５℃に加熱、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサン タンゴム、およびグアールゴムをゆっくり加え、一緒に混合する。これらの成分 をSilverson並列ミキサーで約１２分間混合する。次いで、下記の成分を、下記 の順序でゆっくりと加える。残りのグリセリン、ソルビトール、消泡材Ｃ、炭酸 カルシウム、クエン酸、およびスクロース。別途、着香料および冷却剤を混ぜ、 次いでゆっくりと他の成分に加える。約４０分間混合する。 患者は、組成物を服用し、大腸炎の急激な悪化を予防する。 本明細書中に記載のすべての参考文献を、本明細書中で参考として援用する。 以上本発明の特定の実施形態を述べたが、本発明の精神および範囲から逸脱す ることなく、本発明に様々な変更および修正を加えることができることは、当業 者には明らかであろう。付属する特許請求の範囲において、本発明の範囲に含ま れるすべての修正を包含することを意図する。
【手続補正書】 【提出日】平成１２年７月１０日（２０００．７．１０） 【補正内容】 （１）請求の範囲を別紙の通り補正する。 （２）明細書第１００頁下から２行目の「実施例」を「実施例１」に補正する。 別 紙 請求の範囲 １．式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、 上式で、 Ｒ1は、Ｈであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Ａｒは、ＣＯＲ3またはＳＯ2Ｒ4であり、 Ｒ3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ4は、置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘ テロアリールであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立に、水 素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7 、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択されるか、または任意選択でＷと共に環を形 成してもよく、 Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、 Ｗは、水素または、１つまたは複数の低級アルキル基であるか、または２つの 隣接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロア リーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、 Ｙは、独立に１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ10、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4 、アルコキシ、アミノであり、ここで、アミノはＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11およ びＲ12は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、 ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択され、 Ｒ10は、水素、ア ルキル、アリール、ヘテロアリールであり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基で あり、 この式（Ｉ）で表わされる構造を有する化合物またはその光学異性体、ジアス テレオマー、鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物 加水分解性のアミド、エステル、またはイミドをも含むことを特徴とする化合物 。 ２．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立に、 水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ7、ＣＯ Ｒ8、ＣＳＲ9から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．Ａｒが、ＳＯ2Ｒ4であり、Ｒ4が、置換または非置換の、アルキル、ヘテロ アルキル、アリール、またはヘテロアリールであることを特徴とする請求項１ま たは２に記載の化合物。 ４．Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１から ３のいずれか一項に記載の化合物。 ５．Ａｒが、置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ またはハロであることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合 物。 ６．Ｗが、１つまたは複数の水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであることを特徴とす る請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｚが、複素環式環上で置換されたオキソ基であることを特徴とする請求項１ から６のいずれか一項に記載の化合物。 ８．医薬組成物を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合 物の使用。 ９．安全で有効な量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含むこと を特徴とする哺乳類対象における好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連す る疾患の予防または治療用医薬組成物。 １０．安全で有効な量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含むこ とを特徴とする筋骨格の疾患または悪液質の治療用医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 17/02 17/02 19/02 19/02 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 265/30 Ｃ０７Ｄ 265/30 279/12 279/12 401/06 401/06 401/12 401/12 403/12 403/12 405/06 405/06 409/06 409/06 413/06 413/06 413/12 413/12 417/04 417/04 417/06 417/06 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ピクル，スタニスロウ. アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メ イソン プレイスポイント ドライブ 4640 (72)発明者 アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド トレイル リッジ コート 6348 (72)発明者 マシューズ，ランドール，ストライカー. アメリカ合衆国 45240 オハイオ州 シ ンシナティー フォレスター ドライブ 1427 (72)発明者 タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エスト チェスター コーチフォード ド ライブ 7398 (72)発明者 チォン，メンヤン. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エスト チェスター ヘーゼルタイン コ ート 5860

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、 上式で、 Ｒ1は、Ｈであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Ａｒは、ＣＯＲ3またはＳＯ2Ｒ4であり、 Ｒ3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ4は、置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘ テロアリールであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立に、水 素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7 、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択されるか、または任意選択でＷと共に環を形 成してもよく、 Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ル キルアリールアミノであり、 Ｒ9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、 Ｗは、水素または、１つまたは複数の低級アルキル基であるか、または２つの 隣接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロア リーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、 Ｙは、独立に１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ10、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4 、アルコキシ、アミノであり、ここで、アミノはＮＲ11Ｒ12であり、 Ｒ11およびＲ12は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ア リール、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択され、 Ｒ10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基で あり、 この式（Ｉ）で表わされる構造を有する化合物またはその光学異性体、ジアス テレオマー、鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物 加水分解性のアミド、エステル、またはイミドをも含むことを特徴とする化合物 。 ２．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立に 、水素、アルキル、へテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ ＯＲ8、ＣＳＲ9から選択されることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の 化合物。 ３．Ａｒが、ＳＯ2Ｒ4であり、Ｒ4が、置換または非置換の、アルキル、ヘテ ロアルキル、アリール、またはヘえテロアリールであることを特徴とする前記請 求項のいずれかに記載の化合物。 ４．Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする前記請求項 のいずれかに記載の化合物。 ５．Ａｒが、置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、ニト ロまたはハロであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｗが、１つまたは複数の水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであることを特徴と する前記請求項のいずれかに記載の化合物。 ７．Ｚが、複素環式環上で置換されたオキソ基であることを特徴とする前記請 求項のいずれかに記載の化合物。 ８．医薬組成物を調製するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物の使 用 ９．哺乳類対象における好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾患の予 防または治療方法であって、安全かつ有効な量の前記請求項のいずれかに記載の 化合物を前記対象に投与することを含むことを特徴とする方法。 １０．筋骨格の疾患または悪液質の治療方法であって、安全で有効な量の請求 項１に記載のメタロプロテアーゼ阻害剤を、前記治療を必要とする哺乳類に投与 することを含むことを特徴とする方法。
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