SK25199A3 - Heterocyclic metalloprotease inhibitors - Google Patents

Heterocyclic metalloprotease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK25199A3
SK25199A3 SK251-99A SK25199A SK25199A3 SK 25199 A3 SK25199 A3 SK 25199A3 SK 25199 A SK25199 A SK 25199A SK 25199 A3 SK25199 A3 SK 25199A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
alkyl
aryl
compounds
heteroaryl
Prior art date
Application number
SK251-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil G Almstead
Biswanath De
Yetunde O Taiwo
Stanislaw Pikul
Michael G Natchus
Menyan Cheng
Randall S Matthews
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of SK25199A3 publication Critical patent/SK25199A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Heterocyklické metaloproteázové inhibítory
Oblasť techniky
Vynález sa zaoberá zlúčeninami užitočnými pri liečbe chorôb, porúch a podmienok spojených s neobvyklou aktivitou metaloproteáz.
Doterajší stav techniky
Množstvo štruktúrne príbuzných metaloproteáz [MP] ovplyvňuje odbúravanie štruktúrnych proteinov. Tieto metaloproteázy často pôsobia v intercelulámej matrici a zúčastňujú sa pri odbúravní a premene tkanív. Takéto proteíny sa označujú ako metaloproteázy alebo MP. Existuje niekoľko rôznych skupín MP, klasifikovaných podľa sekvenčnej homológie. Niekoľko skupín známych MP rovnako ako ich príklady sú známe v doterajšom stave techniky.
Tieto MP zahrňujú matricové metaloproteázy (MMP), zinkové metaloproteázy, mnohé z metaloproteáz viazaných v membráne, TNF konvertujúce enzýmy, angiotenzín konvertujúce enzýmy (ACE), dezintegríny, vrátane ADAM (viz. Wolfsberg et al., 131 J. Celí. Bio. 275-78, október, 1995) a enkefaiinázy. Príklady MP zahrňujú kolagenázu fibrobiastu ľudskej kože, gelatinázu fibrobiastu ľudskej kože, kolagenázu ľudských slín, agrekanázu a gelatinázu a ľudský stromelyzín. Predpokladá sa, že kolagenáza, stromelyzín, agrekanáza a príbuzné enzýmy sú dôležité pri sprostredkovaní symptomatológie mnohých ochorení.
Potenciálne terapeutické indikácie MP inhibitorov boli opísané v literatúre. Viz napríklad: U. S. Patent 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.); U. S. Patent 5,403,952 (Merck & Co); PCT publikovaný WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); PCT publikovaný WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33731 (Hofiman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoflíman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WO 95/29892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmiťnKiine Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomcd); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd ); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ.); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO (95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi) a britské patenty GB
2282598 (Merck) a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd); Publikovaná prihláška európskeho patentu EP 95/684240 (Hofíman LaRoche); EP 574758 (Hofíman LaRoche); EP 575844 (Hofíman LaRoche); publikované japonské prihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.) a Bird et al. J. Med. Chem. vol. 37, str. 158-69 (1994). Príklady potenciálneho terapeutického použitia MP inhibitorov zahrňujú revmatoídnu artritídu (Mullins D. E., et al., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695: 117-214), osteoartritidu (Henderson B., et al., Drugs of tlie Future (1990) 15: 495-508), metastázy nádorových buniek (ibid, Broadhurst M. J., et al., European Patent Application 276,436 (publikovaná 1987), Reich R. et al., 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988) a rôzne ulcerácie a ulceračné podmienky v tkanivách. Napríklad, ulceračné podmienky môžu vzniknúť na rohovke ako následok popálenia alkáliami alebo ako dôsledok infekcie Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a virami vakcínie.
v
Ďalšie príklady podmienok vyznačujúcich sa nežiaducou aktivitou metaloproteáz zahrňujú períodontálne ochorenie, epidermolýznu bulózu, horúčku, zápal a skleritídu (porovnaj DeCicco et ai., WO 95 29892, publikovaný 9. novembra 1995).
Vzhľadom k tomu, že tieto metaloproteázy sa vyskytujú pri mnohých ochoreniach, existovali pokusy pripraviť inhibítory týchto enzýmov. Množstvo týchto inhibitorov je opísaných v literatúre. Príklady zahrňujú U. S. Patent 5,183,900, vydaný 2.februára 1993, Galardy; U. S. Patent 4,996,358, vydaný 26. februára 1991, Handa et al.; U. S. Patent 4,771,038, vydaný 13. septembra 1988, Woianin ci al.; U. S. Patent 4,743,587, vydaný 10. mája 1988, Dickens et al., European Patent Publication 575, 844, publikovanej 29. decembra 1993, Broadhurst ct al.; International Patent Publication WO 93/09090, publikovanej 13. mája 1991, lsomura et al.; Worid
Patent Publication 92/17460, publikovanej 15. októbra 1992, Markwell et al. a European Patent
Publication 498,665, publikovanej 12. augusta 1992, Bcckett et al.
Mctaloproteázovc inhibítory sú užitočné pri liečbe chorôb, spôsobených aspoň z časti odbúravaním štrukturálnych proteinov. I keď bolo pripravené množstvo inhibitorov, existuje neustála potreba potenciálnych matricových metaloproteázových inhibitorov užitočných pri liečbe takýchto ochorení. Prihlasovatelia prekvapivo zistili, že zlúčeniny podľa tonio vynálezu sú potenciálne inhibítory metaloproteáz.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je získanie zlúčenín užitočných pri liečbe podmienok a ochorení, ktoré sa vyznačujú nežiaducou MP aktivitou.
Zároveň je predmetom tohto vynálezu zaistenie potenciálnych inhibítorov metaloproteáz.
Zaistenie farmaceutických prípravkov, zahrňujúcich tieto inhibítory, je rovnako predmetom tohto vynálezu.
Zaistenie spôsobov liečby chorôb spôsobených metaloproteázami je ďalším predmetom tohto vynálezu.
Vynález zaisťuje zlúčeniny, užitočné ako inhibítory metaloproteáz, ktoré sú účinné pri liečbe podmienok, charakterizovaných nadbytočnou aktivitou týchto enzýmov. Tento vynález sa obzvlášť vzťahuje na zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom (I)
R
W (D kde
RijeH;
R2 je vodík, alkyl alebo acyl;
Ar je COR3 alebo SO2R4 a
R3 jc alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkyiamino, aryiamino a aikyiaryiamino,
R4 jc alkyl, heteroalkyl, aryl aiebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný;
X je CH2, O, S, SO, SO2 aiebo NR5, kde R5 je nezávisle vybraný zo skupiny, obsahujúcej vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2Ró, COR7, CSR«, P0(R<>)2 alebo môže pripadne tvoriť kruh s W a
R* jc alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkyiamino, aryiamino, diaŕylamino a aikyiaryiamino,
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkyiamino, aryiamino a aikyiaryiamino;
Rs je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkyiamino, aryiamino, diaŕylamino a aikyiaryiamino;
Rs je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
W je vodík alebo jedna či viacej nižších alkylových skupín alebo je alkylénový, arylénový alebo heteroarylénový môstik medzi dvomi priliehajúcimi alebo nepriliehajúcimi uhlikami (čím tvorí kondenzovaný kruh);
Y je nezávisle jeden alebo viacej vodíkov, hydroxy, SRw, SOR4, SO2R4, alkoxy, amino, kde amino je vzorce NRnRi2, kde Rn a Rn sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2Rô, COR7, CSRg, PO(R9)2 a
Rio je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
Zje nula, spiro jednotka alebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickom kruhu; n je 1-3.
Táto štruktúra tiež zahrňuje optické izoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry vzorca (I) alebo farmaceutický akceptovateľné soli alebo ich biohydrolyzovateľné amidy, estery alebo imidy.
v
Tieto zlúčeniny majú schopnosť inhibovať najmenej jednu cicavčiu metaloproteázu. Ďalší aspekt tohto vynálezu je teda namierený na farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny s obecným vzorcom (I) a na spôsoby liečby ochorení, charakterizovaných nežiaducou aktivitou metaloproteázy, s využitím týchto zlúčenín alebo farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.
Metaloproteázy, ktoré sú aktívne v určitých nežiaducich miestach (napr. v orgáne alebo určitom type buniek) môžu byť zacielené konjugáciou zlúčeniny podľa tohto vynálezu s ligandom, špecifickým pre značkovanie daného miesta ako jc treba protilátka alebo jej fragment alebo reccptorový ligand. Metódy konjugácic sú známe v obore.
Vynález sa tiež zameriava na rôzne procesy, ktoré využívajú výhody unikátnych vlastností týchto zlúčenín. V d'aišom aspekte je teda vynález namierený na zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec (I), spojených s pevným nosičom. Tieto konjugáty môžu byť použite ako afinitné činidlá na čistenie potrebnej metaloproteázy.
V dalsom aspekte sa vynález zameriava ha zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec (I), konjugovaných so značkou. Pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa viažu najmenej k jednej metaloproteáze, môže byť značka použitá na detekciu prítomnosti relatívne vysokých úrovní metaloproteázy, s výhodou matricovej metaloproteázy v in vivo alebo in vitro kultúrach.
Okrem toho môžu byť zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec (I), konjugované s nosičom, ktorý dovoľuje použitie týchto zlúčenín v imunizačných protokoloch na prípravu protilátok špecificky imunoreaktivnych so zlúčeninami podľa tohto vynálezu. Typické konjugačné metódy sú známe v danom obore. Tieto protilátky sú potom užitočné nielen v terapii, ale aj pri monitorovaní dávok inhibítorov.
Detailný popis
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibitory cicavčích metaloproteáz, s výhodou matricových metaloproteáz. S výhodou sa jedná o zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec (I) alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli alebo biohydrolyzovateľné amidy, estery alebo imidy.
Počas popisu tohto vynálezu sú uvádzané odkazy na publikácie a patenty s cieľom úplného popisu súčasného stavu techniky.
Definície a použitie termínov
Nasleduje zoznam definícií použitých termínov.
„Acyl“ alebo „karbonyl“ označuje radikál, ktorý by mohol vzniknúť odstránením hydroxyskupiny z karboxylovej kyseliny (t.j: R-C(=O)-). Preferovanou acylovou skupinou sú (napr.) acetyl, formy! a propionyl.
„Acyloxy“ označuje oxyradikál, majúci acylový substituent (t.j: -O-acyl), napr.: -O-C(=O)-alkyl. „Alkoxyacyl“ označuje acylový radikál (-C(=O)-), majúci alkoxysubstituent (t.j.: -O-R), napr.: -C(=O)-O-alkyl. Tento radikál môže byť označovaný ako ester.
„Acyiamino“ je aminoradikál, majúci acylový substituent (t.j.: -N-acyi), napr.: NH-C(=O)-alkyl.
„Alkenyi“ označuje nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový radikál, majúci 2 až 15 uhlíkových atómov, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov, s vyznačenými výnimkami. Alkenylové substituenty majú najmenej jednu olefinickú dvojnú väzbu (zahrňuje napr. vinyl, aliyl a butcnyl).
„Alkynyľ* označuje nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový radikál, majúci 2 až 15 uhlíkových atómov, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov, s vyznačenými výnimkami. Reťazec má najmenej jednu uhlík-uhlík trojitú väzbu.
„Alkoxy“ označuje kyslíkový radikál, substituovaný uhľovodíkovým reťazcom, kde uhľovodíkový reťazec je alkyl alebo alkenyi (t.j.: -O-alkyl alebo -O-alkényl). Preferované alkoxyškupiny zahrňujú (napr.) metoxy, etoxy, propoxy a allyioxy.
„Alkoxyalkyl“ označuje nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou jednotku substituovanú s alkoxy jednotkou (t.j: -alkyl-O-alkyl). Preferované sú také, ktoré majú alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami (výhodnejšie 1 až 3 atómami uhlíka) a alkyloxy má 1 až 6 atómov uhlíka (výhodnejšie 1 až 3 uhlíkové atómy).
„Alkyl“ označuje nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový radikál, majúci 1 až 15 uhlíkových atómov, s výhodou 1 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 1 až 4 uhlíkové atómy, s vyznačenými výnimkami. Preferované alkylové skupiny zahrňujú (napr.) substituovaný alebo nesubstituovaný metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl.
V tomto texte označuje výraz „spirocyklus“ alebo „spirocyklický“ cyklickú jednotku, ktorá má spoločný jeden uhlík s ďalším kruhom. Tieto cyklické jednotky môžu byť karbocyklickej alebo heterocyklickej povahy. Preferované heteroatómy vyskytujúce sa v kostre heterocyklického spirocyklického systému zahrňujú kyslík, dusík a síru. Spirocykly môžu byť nesubstituované alebo substituované. Preferované substituenty zahrňujú oxo, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, alkoxy, amino, heterôalkyl, aryloxy, kondenzované kruhy (napr. benzotiol, cykloalkyl, hctcrocykloalkyl, benzimidazoly, pyridyltiol, atď., ktoré môžu byť tiež substituované) a pod. Okrem toho môžu byť heteroatómy heterocyklu substituované ak to dovoľuje ich valencia. Preferované veľkosti spirocyklických kruhov zahrňujú 3 až 7-členné kruhy.
Alkyién označuje alkyl, alkenyl alebo alkynyi, ktorý je diradikái skôr ako radikál. „Heteroalkylén“ jc podobne definovaný ako (diradikál)alkylén, majúci v reťazci heteroatóm.
„Aikylamino“ je aminoradikál, majúci jeden (sekundárny amín) alebo dva (terciálny amín) alkylové subsiituenty (t.j: -N-aikyl). Napr.: metylamino (-NHCH3), dimetylamino (N(CH3)2), metyletylamino (-N(CH3)CH2CH3).
„Aminoacyi“ je acylový radikál, majúci aminosubstitueni (t.j.: -C(=O)-N), napr. C(=O)-NH2. Aminová skupina aminoacylového zoskupenia môže byť nesubstituovaná (t.j.: primárny amín) alebo môže byť substituovaná s jednou (sekundárny amín) alebo dvomi (t.j. terciálny amín) aikylovými skupinami.
„Aryl“ je radikál aromatického kruhu. Preferované arylové skupiny zahrňujú (napr.) fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, naftyl, bifenyl a fluorenyl. Tieto skupiny môžu byt' substituované alebo nesubstituované.
„Arylalkyl“ je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny zahrňujú benzyl, fenyletyl a fcnylpropyl. Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
„Arylalkylamino“ označuje amínový radikál, substituovaný s arylalkylovou skupinou (napr. -NHbenzyl). Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
„Arylamino“ označuje amínový radikál, substituovaný s arylovou skupinou (napr. -NH-aryl). Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
„Aryloxy“ označuje kyslíkový radikál, substituovaný s arylovou skupinou (napr. -O-aryl). Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
„Karbocyklický kruh“ označuje nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický uhľovodíkový kruhový radikál. Karbocyklické kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, mostíkové alebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické kruhy obsahujú 4 až 9 atómov, s výhodou 4 až 7 atómov. Polycyklické karbocyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, s výhodou 7 až 12 atómov. Preferované polycyklické systémy zahrňujú
4-, 5-, 6- alebo 7-členné kruhy kondenzované s 5-, 6- alebo 7-člennými kruhami.
„Karbocyklus-alkyľ označuje nesubstituovaný alebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný s karbocyklickým kruhom. Pokiaľ sa neuvádza inakšie je karbocyklickým kruhom prednostne aryl alebo cykloalkyl, výhodnejšie aryl. Preferované karbocyklus-alkylové skupiny zahrňujú benzyl, fenyletyl a fenylpropyl.
„Karbocyklus-heteroalkyl“ označuje nesubstituovaný alebo substituovaný heteroalkylový radikál, substituovaný s karbocyklickým kruhom. Pokiaľ sa neuvádza inakšie je karbocyklickým kruhom s výhodou aryl alebo cykloalkyl, výhodnejšie aryl. Heteroalkyl je s výhodou 2-oxapropyl, 2-oxaetyl, 2-iiapropyl alebo 2-tiaetyl.
„Karboxyalkyl“ označuje nesubstituovaný alebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný s karboxylovou skupinou (-C(=O)OH). Napr. -CH2-C(-0)0H.
„Cykloalkyl“ je nasýtený karbocyklický kruhový radikál. Preferované cykloalkylové skupiny zahrňujú (napr.) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
„Cykloheteroalkyl“ je nasýtený heterocyklický kruh. Preferované cykloheteroalkylové skupiny zahrňujú (napr.) inorfoiinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyi a hyd ani o iny i.
„Kondenzované kruhy“ sú kruhy, ktorc sú priložené tak, že majú spoločné dva kruhové atómy.
Daný kruh môže byť kondenzovaný k viacej ako jednému ďalšiemu kruhu. Kondenzované kruhy sú uvažované v neteroarylových, arylových a heterocyklických radikáloch a pod.
„Heterocyklus-alkyl“ je alkylový radikál, substituovaný s heterocyklickým kruhom.
Heterocyklický kruh je s výhodou heteroaryl alebo cykloheteroalkyl, výhodnejšie heteroaryl.
Preferované heterocyklus-alkyiy zahrňujú C]-C4 alkyly, majúce pripojenú heteroarylovou skupinu.
Výhodnejšie napr. pyridylalkyl a pod.
,Jieterocyklus-heteroalkyľ‘ je nesubstituovaný alebo substituovaný radikál, substituovaný s heterocyklickým kruhom. Heterocyklický kruh je s výhodou aryl alebo cykloheteroaryl, výhodnejšie aryl.
„Heteroatóm“ je dusík, síra alebo kyslík. Skupiny obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov môžu obsahovať rôzne heteroatómy.
„Heteroalkenyl“ je nesubstituovaný alebo substituovaný nenasýtený radikál, majúci 3 až 8 členov a zahrňujúci uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy. Reťazec má najmenej jednu ulilíkuhlík dvojitú väzbu.
„Heteroalkyl“ je nesubstituovaný alebo substituovaný radikál, majúci 2 až 8 členov, zahrňujúci uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy.
„Heterocyklický kruh“ je nesubstituovaný alebo substituovaný, nenasýtený, nasýtený alebo aromatický kruhový radikál, zahrňujúci uhlíkové atómy a jeden alebo viacej heteroatómov v kruhu. Heterocyklické kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, premostené alebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické kruhy obsahujú 3 až 9 atómov, s výhodou 4 až 7 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, s výhodou od 7 do 13 atómov.
„Heteroaryl“ je aromatický heterocyklický kruh, buď monocyklický alebo bicyklický radikál. Preferované heteroarylové skupiny zahrňujú (napr.) tienyl, furyl, pyrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, tiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl a tetrazolyl, benzotiazolyl, benzofiiryl, indolyi a pod. Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
„Halo“, „halogén“ alebo „halid“ je chlór, bróm, fluór alebo jódradikál. Bróm, chlór a fluór sú preferované halidy.
„Nižšia“ uhľovodíková skupina (napr. „nižší“ alkyl) označuje uhľovodíkový reťazec zahrňujúci 1 až 6, s výhodou 1 až 4 uhlíkové atómy.
„Farmaceutický akccptovateľlná soľ“ je katiónová soľ tvorená ľubovoľnou kyslou (napr. karboxyl) skupinou alebo aniónová soľ, s ľubovoľnou zásaditou skupinou (napr. amino). Mnoho takýchto solí je známych v danom obore, podľa popisu vo World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publikovaný 11. septembra 1987 (zahrnutý tu ako odkaz). Preferované katiónové soli zahrňujú soli alkalických kovov (ako treba sodík alebo draslík) a kovov alkalických zemín (ako treba horčík alebo vápnik) a organické soli. Preferované aniónové soli zahrňujú halidy (ako sú chloridy).
J „Biohydrolyzovateľné amidy“ sú amidy zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré neinterferujú sinhibičnou aktivitou zlúčeniny alebo ktoré sú in vivo premeňované cicavcami za vzniku aktívneho inhibítoru.
„Biohydrolyzovateľné hydroxyimidy“ sú imidy zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), ktoré neinterferujú s metaloproteázovou inhibičnou aktivitou týchto zlúčenín alebo ktoré sú in vivo premeňované cicavcami za vzniku aktívnej zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (I). Tieto hydroxyimidy zahrňujú tie, ktoré neinterferujú s biologickou aktivitou zlúčenín, ktoré majú obecný vzorec (I).
„Biohydrolyzovateľný ester označuje estery zlúčenín, ktoré majú obecný vzorec (I), ktorý neinterferuje s metaloproteázovou aktivitou týchto zlúčenín alebo ktorý je ľahko premenovaný živočichami za vzniku aktívnej zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (I).
„Solvát“ je komplex, vytvorený kombináciou rozpustenej látky (napr. metaloproteázového inhibítoru) a rozpúšťadla (napr. voda). Viz. J. Honig et al., The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceutický akceptovateľné rozpúšťadlá používané podľa tohto vynálezu zahrňujú také, ktoré neinterferujú s biologickou aktivitou metaloproteázových inhibítorov (napr. voda, etanol, octová kyselina, Ν,Ν-dimetylfomiamid a ďalšie rozpúšťadlá známe v obore).
„Optický izomér“, „stereoizomér“, „diastereoizomér“ majú štandardný význam známy v danom obore (porovnaj Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie).
Ilustrácie konkrétnych chránených foriem a ďalších derivátov zlúčenín, ktoré majú obecný vzorec (I) nie sú uvedené ako limitujúce. Použitie iných užitočných chrániacich skupín, foriem solí a pod. je v rámci znalostí odborníka z oboru.
Podľa vyššie uvedenej definície môžu byť skupiny substituentov tiež substituované. Táto substitúcia môže byť jedným alebo viacetými subsiiiuentami. Tieto substituenty zahrňujú tie, ktoré sú uvedené v C. Hansch a A. Leo, Substitucnt Constants for Corrclation Analysis in Chemistry and Biology (1979), zahrnutom tu ako odkaz. Preferované substituenty zahrňujú (napr.) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (napr. aminomelyi atď.), kyáno, halo, karboxy, alkoxyacetyl (napr. karboetoxy atď.), liol, aryl, cykloalkyl, heteraiyl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl atd.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.
„ Cicavčia metaloproteáza“ označuje ľubovoľný enzým obsahujúci kov, nachádzajúci sa v cicavčích zdrojoch, ktorý je schopný katalyzovať odbúravanie kolagénu, gelatínu alebo proteoglykánu za vhodných podmienok stanovenia. Vhodné podmienky stanovenia môžeme nájsť napr. v U. S. Patent 4,743,587, ktorý sa odkazuje na procedúru opísanú v Cawston et al., Anál. Biochem. (1979) 99: 340-345, použitie syntetického substrátu je opísané v Weingarten H., et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 1184-1187. Pre analýzu odbúravania týchto štrukturálnych proteinov môže byť použitá ľubovoľná štandardná metóda. Tu popisované metaloproteázové enzýmy sú proteázy obsahujúce zinok, ktoré sú štruktúrne podobné napr. ľudskému stromelyzínu alebo kolagenáze kožného fibroplastu. Schopnosť zlúčenín inhibovať metaloproteázovú aktivitu môže byť samozrejme testovaná vyššie uvedenými stanoveniami. Izolované metaloproteázové enzýmy môžu byt' použité k potvrdeniu inhibičnej aktivity zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo môžu byť použité hrubé extrakty, ktoré obsahujú škálu enzýmov, schopných odbúravať tkanivá.
Zlúčeniny:
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú opísané v úvode popisu podstaty vynálezu. Preferované zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú také, kde Zje heteroalkylén, s výhodou majúce heieroatómy pripojené k matočnej kruhovej štruktúre, výhodnejšie majú tieto spiroheteroalkylény 4 až 5 členov. Preferované heteroatómy sú divalentné.
Vynález zaisťuje zlúčeniny, užitočné ako inhibítory mctaloproteáz, s výhodou matricových metaioproteáz, ktoré sú účinné pri liečbe podmienok, charakterizovaných nadbytočnou aktivitou týchto enzýmov. Tento vynález sa obzvlášť vzťahuje na zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom (1)
kde
RijeH;
R2 je vodík, alkyl alebo acyl;
Ar je COR3 alebo SO2R4 a
R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný;
X je CH2, O, S, SO, SO2 alebo NR5, kde Rs je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2Re, COR7, CSR«, PO(R9)2 alebo môže pripadne tvoriť kruh s W a
Ré je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, aikylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, aikylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, aikylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R9 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
W je vodík alebo jedna či viacej nižších alkylových skupín alebo je alkylénový, arylénový alebo heteroarylénový môstik medzi dvomi priliehajúcimi alebo nepriliehajúcimi uhlikami (čím tvoria kondenzovaný kruh);
Y je nezávisle jeden alebo viacej vodíkov, hydroxy, SR10, SOR4, SO2R4, alkoxy, amino, kde amino má vzorec NRnRn, kde Rn a R]2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R6, COR7, CSRg, PO(R9)2 a
Rl0 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
Zje nula, spiro jednotka alebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickom kruhu; n je 1-3.
Táto šíru k túra tiež zahrňuje optické izoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry, ktoré majú obecný vzorec (I) alebo farmaceutický akceptovateľné soli alebo ich biohydrolyzovateľné estery, amidy alebo imidy.
Príprava zlúčenín:
Hydroxamovc zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec (I), môžu byť pripravené s použitím mnohých spôsobov. Obecné schémy sú uvedené ďalej.
Príprava Y jednotky
Pri práci so skupinou Y je odborníkom zrejmé, že sa dá vybrať jej príprava pred, po alebo spoločne s prípravou heterocyklického kruhu. Pre uľahčenie, nie sú skupiny W a Z ďalej zobrazené. V zlúčeninách, ktoré majú vzorec (I), môže sa vyskytovať viacej ako jedna Y a Z. Pre zlúčeniny, kde Y nie je pripojený k dusíku kruhu je preferovaným spôsobom prípravy: .
Schéma I
Kde R je derivatizovatei’ná skupina alebo ktorá môže byť manipulovaná alebo substituovaná, takéto zlúčeniny sú známe alebo sú pripravované známymi metódami. (A) je prevedený na jeho analogický sultamester a R sa počas tohto alebo nasledujúceho kroku spracuje za vzniku (B). Y a Z môžu byť pridané alebo pozmenené a potom nasleduje príslušná reakcia za vzniku R], Napríklad môže tento krok zahrňovať reakciu s hydroxylaminom v zásaditom prostredí za vzniku zlúčeniny,ktorá má vzorec I (C).
Je zrejmé, že odborník z oboru môže na prípravu a spracovanie heterocyklického kruhu vybrať prípravu Y pred, po alebo počas prípravy heterocyklického kruhu. Pre uľahčenie nie sú skupiny W, Y a Z ďalej zobrazené. V zlúčeninách, ktoré majú obecný vzorec (I), môžu sa vyskytovať viacej ako jedna W, Y a Z. V zlúčeninách, kde X je dusík, je ukázaná preferovaná metóda spracovania Rj. V d'aiej uvedenej schéme je L ľubovoľná akceptovateľná odstupujúca j skupina a B jc blokujúca skupina rovnako ako vyššie, Boe je príklad preferovanej a v obore uznávanej blokujúcej skupiny. Výber blokujúcej skupiny je v rámci znalosti odborníka pracujúceho v oblasti organickej chémie. Výber Boe teda nie je požadovaný, aleje preferovaný.
Schéma II
Ďalej sú ukázané preferované spôsoby prípravy kruhu pre zlúčeniny obsahujúce síru v heterocyklickom kruhu. Na prípravu a spracovanie heterocyklického kruhu môže odborník vybrať prípravu Y pred, po alebo počas prípravy heterocyklického kruhu. Pre uľahčenie nie sú ďalej ukázané skupiny W, Y a Z. V zlúčeninách, ktoré majú vzorec (I), môže sa vyskytovať viacej ako jedna skupina W, Y a Z.
Schéma 111
Ďalšia prijateľná stratégia na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu, majúce skupinu X zahrnuje nasledujúca schéma. Metóda dovoľuje vznik sultamesteru a nasledujúcu reakciu s difunkčnou skupinou. OH opísané v nižšie uvedenej schéme je prednostne primárny hydroxyl. Uzatvorenie kruhu využíva štandardných metód, ťunkcionaiizácia a opracovanie molekuly prebieha podľa vyššie uvedeného.
Schéma IV
Ak je X síra, d'alšie opracovanie heterocyklického kruhu môže byť realizované po utvoreniu kruhu. Napríklad oxidácia kruhovej síry s využitím známych metód môže dávať odpovedajúce sulfoxidy a sulfóny.
ο
Schéma V
Sú uvedené metódy pre preferovanú prípravu kruhu zlúčenín obsahujúcich kyslík v heterocyklickom kruhu. Bifunkčná skupina, napr. halohydroxy častica, sa nechá reagovať saziridínom podľa nižšie uvedenej schémy. Halojednotka vystupuje ako odstupujúca skupina, užitočná pre uzatváranie kruhu. Po vzniku kruhu sa postupuje s opracovaním zlúčeniny podľa nižie uvedeného.
Schéma VI
Príprava skupiny Z
Odborníci v obore samozrejme zistia, že schémy použiteľné na prípravu Y môžu byť užitočné na prípravu Z. Pre čitateľov sú uvedené ďalšie preferované spôsoby.
Ak je Z ketaiová alebo tiuketalová zlúčenina podľa tohto vynálezu môže byť pripravená zo zlúčeniny obsahujúcej karbonyl v kruhu. Tieto zlúčeniny sú pripravované známymi metódami a mnohé z týchto látok je známych alebo komerčne dostupných. Odborníci teda uvítajú, že hydroxy, amino, imino, alkoxy, oxo alebo ľubovoľná iná skupina môže byt' premenená na karbonylovú zlúčeninu. Poradie opracovania ketaiu, Ri alebo suitamesteru môže byť zmenené.
Preferovaný spôsob prípravy spirozlúčenín podľa tohto vynálezu je cez karbonylovú skupinu s využitím technológie „chrániacej skupiny“, známe v obore, ako treba tioketal alebo ketal a pod. Ketaly, acetály a pod. sa pripravujú z karbonylových zlúčenín metódami známymi v obore. Takéto karbonylové zlúčeniny môžu byť vyrobené z cyklických hydroxyalkylénamínov ich oxidáciou na ketóny alebo z laktámov, ktoré zaisťujú 2-aminospiro funkcionalitu.
Množstvo zlúčenín môže byť generovaných podobným spôsobom s využitím vyššie uvedených schém.
Vo vyššie uvedených schémach, kde R’ je alkoxy alebo alkyltio sú odpovedajúce hydroxy alebo tiolové zlúčeniny odvodené od finálnych zlúčenín s využitím štandardných dealkylačných procedúr (Bhatt et al., „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249-281).
Tieto kroky môžu byť pozmenené, aby boli zvýšené výťažky požadovaného produktu. Odborník v obore tiež rozpozná, že vhodný výber reaktantov, rozpúšťadla a teplôt je dôležitou súčasťou úspešnej syntézy. Pretože určenie optimálnych podmienok je rutinou, je zrejmé, že môže byť generovaných množstvo zlúčenín podobným spôsobom s využitím vyššie uvedených schém.
Východiskové materiály používané na prípravu sú známe, vyrobené známymi metódami alebo sú komerčne dostupné ako štartovací materiál.
Je zrejmé, že odborníci z oboru organickej chémie môžu ľahko uskutočniť štandardnú manipuláciu s organickými zlúčeninami bez d’alšieho návodu, to znamená, že použitie takýchto manipulácií je v rámci platnosti tohto vynálezu. Tieto manipulácie zahrňujú (nejedná sa o limitujúci výpočet) redukciu karbonylovej skupiny na alkohol, oxidáciu hydroxylu a pod., acylácie, aromatické substitúcie, a to nielen elcktrofilnc, aleaj nuklcoftlné, éterifikacie, estcrifikácie, zmýdeľňovanie a pod. Príklady týchto manipulácii sa diskutujú v štandardných textoch, ako treba March, Advanced Organic Chemistry (Wiiey), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) a Keeting, Heterocyclic Chemistry (celkom 17 zväzkov).
Odborníci ľahko zhodnotia, že určité reakcie je dobré uskutočniť vtedy, ak sú d'aišie funkčné skupiny v molekule maskované alebo chránené, čim sa dá vyhnúť nežiaducim vedľajším reakciám a alebo sa dá dosiahnuť vyšší výťažok. Odborníci často používajú chrániace skupiny na dosiahnutie takéhoto vyššieho výťažku alebo aby sa vyhnuli nežiaducim reakciám. Tieto reakcie je možné vyhľadať v literatúre a sú dobre známe v danom obore. Príklady mnohých týchto manipulácii môžu byť vyhľadané napr. v T. Greene, Proiecting Groups in Organic Synthesis. Samozrejme, aminokyseliny s reaktívnym postranným reťazcom, použité ako východiskové materiály sú s výhodou cliránené, aby sa zabránilo vedľajším reakciám.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať jedno alebo viacej chirálnych centier. Dá sa teda pripraviť prednostne jeden optický izomér, vrátane diastereoizoméru a enantioméru, napr. použitím chirálneho východiskového materiálu, katalyzátoru alebo rozpúšťadla alebo môžeme pripraviť obidva stereoizoméry alebo obidva optické izoméry, vrátane diastereoizomérov a enantiomérov, naraz (racemická zmes). Pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať ako racemické zmesi, zmesi optických izomérov, vrátane diastereoizomérov a enantiomérov alebo stereoizomérov, môžu byť separované pomocou známych postupov, ako je použitie chirálnych soli, chirálnej chromatografie a pod.
Okrem toho je známe, že jeden optický izomér, vrátane diastereoizoméru a enantioméru alebo stereoizoméru môže mať výhodnejšie vlastnosti ako druhý. Takže ak sa popisuje a nárokuje použitie racemickej zmesi v tomto vynáleze, je zrejmé, že sa tým stejne tak nárokujú obidva optické izoméry, vrátane diastereoizomérov a enantiomérov alebo stereoizoméry zbavené v podstate jeden druhého.
Spôsoby použitia
Metaloproteázy (MP) vykytujúce sa v tele fungujú čiastočne tak, že odbúravajú extracelulárnu matricu, čo zahrňuje extracelulárne proteíny a glykoproteíny. Tieto proteíny a glykoproteiny hrajú dôležitú úlohu pri udržovaní veľkosti, tvaru, štruktúry a stability tkanív v tele. Inhibítory metaloproteáz sú užitočné pri liečbe chorôb, vyvolaných (aspoň čiastočne) odbúravaním takýchto proteínov. Je známe, že MP sú tesne zviazané s prestavbou tkanív. Hovorí sa, že výsledkom ich aktivity je príčinou mnohých ochorení vrátane:
- odbúravanie tkanív, vrátane degencrativnych ochorení ako treba artritída, násobná skleróza a pod., metastázy a mobilita tkanív v tele,
- prestavba tkanív, vrátane fibriotického ochorenia, zjazvenie, benígna hyperplazia, a pod.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu liečia poruchy chorôb a/alebo nechcene podmienky, ktoré sú charakterizované nechcenou alebo zvýšenou aktivitou tejto triedy proieáz. Napríklad, zlúčeniny môžu byť použité na inhibíciu proteáz, ktoré
- rozrušujú štrukturálne proteíny (t j.: proteíny, ktoré udržujú stabilitu tkanív a štruktúr), interferujú v intcr/intracelulárncj signalizácii, vrátane tej podmienenej prereguľovaním cytokínov a/alebo pôsobením cytokínov a/alebo zápalom, degradáciou tkanív a ďalšími ochoreniami (Mohler
K. M. et al., Náture 370 (1994) 218-220, Gearing A. J. H. et al., Náture 370 (1994) 555-557, McGeehan G. M. et al., Náture 370 (1994) 558-56 i) a/alebo
-uľahčujú procesy, ktoré sú nežiaduce pre daný subjekt, napr. procesy dozrievania spermatu, oplodňovania vajíčka a pod.
„Poruchy vyvolané MP“ alebo „ochorenia vyvolané MP“ zahrňujú nechcenú alebo zvýšenú aktivitu MP v biologickej manifestácii ochorenia alebo poruchy, v biologickej kaskáde vedúcej k ochoreniu alebo symptómu ochorenia. Toto „postihnutie“ MP zahrňuje:
- nechcenú alebo zvýšenú aktivitu MP ako „príčinu“ biologickej manifestácie ochorenia, pričom aktivita bola zvýšená geneticky, infekciou, autoimunitou, traumatom, biomechanickými prípadmi, žiovotným štýlom (napr. obezitou) alebo podobnými príčinami.
- MP ako časť pozorovateľnej manifestácie poruchy alebo ochorenia. To znamená, že porucha alebo ochorenie je merateľné v termínoch zvýšenej MP aktivity, alebo z klinického hľadiska indikuje nechcená alebo zvýšená aktivita MP stupeň ochorenia. MP nemusí byť charakteristickým znakom ochorenia alebo poruchy.
- Nechcená alebo zvýšená aktivita MP je časťou biochemickej alebo bunkovej kaskády, ktorá vedie alebo sa vzťahuje k ochoreniu aiebo poruche. V tomto smere inhibicia MP aktivity prerušuje kaskádu a tým dochádza ku kontrole ochorenia.
Je výhodné, že niektoré MP nie sú rozmiestnené tele pravidelne. Distribúcia MP, exprimovaných v rôznych tkanivách je teda často pre tieto tkanivá špecifická. Napríklad, distribúcia metaloproteáz zúčastnených na odbúravaní tkanív v kĺboch nie je stejná ako distribúcia metaloproteáz zastúpených v iných tkanivách. I keď to teda nie je nevyhnutné pre aktivitu alebo účinnosť, sú niektoré poruchy s výhodou liečené zlúčeninami, ktorc majú vplyv na určité MP, zastúpené v postihnutých tkanivách alebo oblastiach tela. Napríklad, zlúčenina vykazujúca vyšší stupeň afinity a inhibicie MP, zastúpenej v kĺboch (napr. chondrocyty), by bola preferovaná pri liečbe príslušných ochorení pred zlúčeninami, ktoré sú menej špecifické.
Okrem toho, niektoré inhibítory sú pre určité tkanivá viacej biodostupné ako pre iné, takže rozumný výber inliibítoru s vyššie opísanou selektivitou zaisťuje špecifickú liečbu potuchy, ochorenia alebo nechcených podmienok. Napríklad, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa odlišujú svojou schopnosťou prenikať do centrálneho nervového systému. Zlúčeniny teda môžu byť vybrané tak, aby sa efekt prenášaný pomocou MP nachádzal mimo centrálneho nervového systému.
Určenie špecifity MP inhibítorov k určitému MP je v rámci možností odborníkov v tomto obore. Odpovedajúce podmienky určenia môžu byt' vyhľadané v literatúre. Špecifické stanovenia sú známe pre stromelyzín a kolagenázu. Napríklad, U. S. Patent 4,743,587 popisuje postup
Cawstona et al., Anál. Biochem. (1979) 99: 340-345. Použitie syntetického substrátu pri stanovení je opísané v Weingarten H. et ai., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 118418
1187. Môže byť samozrejme použitá ľubovoľná štandardná metóda analýzy odbúravania štrukturálnych proteinov s MP. Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať metaloproteázy môže byť samozrejme testovaná pomocou stanovenia, ktoré je možné vyhľadať v literatúre popr. pomocou ich variácií. Izolované metaloproteázové enzýmy môžu byť použité k potvrdeniu inhibičnej aktivity zlúčenín podľa tohto vynálezu, rovnako ako môžu byť použité hrubé extrakty, obsahujúce rad enzýmov schopných odbúravať tkanivá.
Ako výsledok ich MP inhibičného pôsobenia, sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu užitočné tiež pri liečbe porúch vznikajúcich ako následok metaioproteázovej aktivity.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné na profylaktickú alebo akutnú liečbu. Podávajú sa ľubovoľnou cestou, navrhnutou odborníkom z oboru medicíny alebo farmakológie. Je zrejmé, že preferovaný spôsob podávania bude závisieť od stavu liečeného ochorenia a od vybraných dávkok. Preferované spôsoby podávania zahrňujú perorálne alebo parenterálne podávanie.
Odborník však pri mnohých poruchách ľahko rozpozná výhody podávania MP inhibitorov priamo do postihnutej oblasti. Napríklad, môže byt' výhodné podávať MP inhibitory priamo do miesta choroby alebo do miesta ovplyvneného chirurgickým traumatom (napr. angioplastie), do miesta ovplyvneného zjazvením alebo popáiením (napr. miestne na koži).
Pretože prestavba kostí zahrňuje MP, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné pri prevencii uvoľňovania protézy. V obore jc známe, že časom sa protéza uvoľňuje, loje bolestivé a môže to viesť k dalšiemu poraneniu kosti a vyžaduje teda výmenu. Potreba výmeny takejto protézy zahrňuje výmenu kĺbov (napr. náhrada kĺbu bedrá, kolena a ramena), dentálnej protézy vrátane umelého chrupu, môstikov a protéz pripojených na hornú alebo spodnú čeľusť.
M P sú tiež aktívne pri premene kardiovaskulárneho systému (napríklad pri cievnom zlyhaní srdca). Predpokladá sa, že jeden z dôvodov prečo angioplastia má vyššiu ako očakávanú dlhodobú mieru zlyhania (opakované spojenie s časom) je ten, že MP aktivita je nechcená alebo zvýšená ako odpoved' na to, čo môže byť rozpoznané telom ako „zranenie“ bazálnej membrány cievy. Regulácia MP aktivity pri indikáciách, akými sú rozšírená kardiomyopathia, cievné zlyhanie srdca, artérioskleróza, pretrhnutie chrasty, reperfúzne poranenie, ischémia, chronická obštruktivna pulmonárna choroba, angioplastická restenóza a aortické aneurizma môže zvýšiť dlhodobé úspechy pri d'alšej liečbe alebo môže byť liečbou ako takou.
V starostlivosti o kožu sú MP zahrnuté v prestavbe alebo obnove kože. Ako výsledok, regulácia MP zlepšuje liečbu takých kožných podmienok zahrňujúcich (výpočet nie je úplný) úpravu vrásiek, reguláciu a prevenciu a úpravu poškodenia kože vyvolanej ultrafialovým svetlom. Takáto liečba zahrňuje profylaktickú liečbu a liečbu pred tým, ako sa fyziologická manifestácia stáne viditeľnou. Napríklad, MP môžu byť aplikované ako prevencia pred expozíciou utrafialového svetla a/alebo počas alebo po expozícii, aby sa zabránilo alebo minimalizovalo poexpozičné poškodenie. Okrem toho, MP sú zahrnuté v kožných poruchách a ochoreniach abnormálnych tkanív, vyznačujúcich sa abnormálnou obnovou, ktoré zahrňujú metaloproteázovú aktivitu, ako epidermolýzna bulóza, psoriáza, skleroderma a atopická dermatitis. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú rovnako užitočné pri liečbe následkov „normálnych“ poranení kože, vrátane zjazvenia alebo „kontrakcie“ kože, napríklad pri popálení. MP inliibícia je tiež užitočná pri chirurgických procedúrach zaoberajúcich sa kožou pri prevencii jazev a podpore normálneho rastu tkanív, zahrňujúcich také aplikácie ako sú treba znovupripojenie končatiny a chirurgia zlomenín (či už laserom alebo rezom)
Okrem toho, MP sú zodpovedné za poruchy zahrňujúce nepravidelnú premenu iných tkanív, ako treba kostí, napr. pri otoskleróze a/alebo osteoporóze, alebo určitých orgánov, ako je cirhóza pečienky a fibrotické ochorenie pľúc. Podobne, u chorôb ako sú násobná skleróza môhu byť MP zapojené do nepravidelného modelovania bariéry medzi mozgom a krvou a/alebo myelínovými pošvami nervového tkaniva. Regulácia MP aktivity teda môže byť použitá ako stratégia pri liečbe, prevencii a kontrole týchto ochorení.
Má sa za to, že MP sú zahrnuté v mnohých infekciách, vrátane cytomegaiovírov, (CMV) retinóza, Hl V a získaný sindróm AIDS.
MP môžu byť tiež zapojené do extra vaskularizácie, kde musia byt' okolné tkanivá rozbité, aby sa mohli vytvoriť nové krvné cievy ako treba angiofibróm a hemangióm.
Pretože MP rozbíjajú extracelulárnu matricu, očakáva sa, žc inhibítory týchto enzýmov môžu byť použité na kontrolu počatia napr. pri zabránení ovulácie, v prevencii penetrácic spermatu do a cez extracelulárne prostredie vajíčka, pri implantácii oplodneného vajíčka a pri prevenci dozrievania spermatu.
Okrem toho sa predpokladá, že zlúčeniny sú užitočné pri prevencii alebo zastavení predčasného porodu.
Pretože sú MP zapojené do odpovedi zápalu a pri fungovaní cytokínov, sú zlúčeniny tiež užitočné ako protizápalové látky pre ochorenia, kde prevláda zápal ako treba zápalové ochorenie čriev, Crohnová choroba, ulceratívna kolitis, pankreatitis, diverkulitis, astma alebo odpovedajúce ochorenie pľúc, revmatická artritída, dna a Reiterov syndróm.
Ak je príčinou poruchy autoimunita, imunitná odpoveď často spustí MP a cytokínovú aktivitu. Regulácia MP pri liečbe takýchto autoimunitných porúch je užitočnou stratégiou liečby. MP inhibítory teda môžu byť použité pri liečbe porúch ako sú lupus erythmatosis, ankylozujúca spondylitída a autoimunitná keratitis. Niekedy vedľajšie účinky autoimunitnej terapie vedú k exacerbácii d'alšich podmienok sprostredkovaných MP, vtedy je terapia MP inhibítorom rovnako úspešná, napr. pri fibróze vyvolanej autoimunitnou terapiou.
Okrem toho sa dá tomuto typu terapie podrobiť d'alšie fibrotické ochorenia, vrátane pulmonárneho ochorenia, bronchitis, erníyzému, cystickú fibrózu, syndróm akútnej respiračnej tiesne (obzvlášť odpoveď' akútnej fázy).
Tam kde sú MP zapojené do nežiaduceho odbúravania tkanív pomocou exogénnych činidiel, môžu byť liečené pomocou MP inhibítorov. Napríklad, sú účinné ako antidotum pri úštipnutí štrkáčom, ako antivezikanty, pri liečbe alergických zápalov, septicémii a šoku. Okrem toho sú užitočné ako antiparazitika (napr. pri malárii) a antiinfektíva. Napríklad sa má za to, že sú užitočné pri liečbe alebo prevenci vírovej infekcie, vrátane infekcie, ktorá by vyústila v herpes, „chrípku“ (napr. rhinovirálna infekcia), meningitídu, hepatítis, HIV infekciu a AIDS.
Má sa za to, že MP inhibítory sú užitočné pri liečbe Alzheimerovej choroby, amyotrofickej iaicrálnej sklerózy (ALS), muskuiárnej dystrofie, komplikácií vyvolaných vznikom cukrovky, obzvlášť tých, ktoré zahrňujú stratu životaschopnosti tkanív, koagulácie, reakcie štepu proti hostiteľovi, leukémiu, kachexiu, anorexiu, proieinuríu a asi tiež reguláciu rastu vlasov.
V prípade niektorých chorôb, porúch a ochorení sa predpokladá, že inhibícia MP je preferovaným spôsobom liečby. Tieto chroby, poruchy a ochorenia zahrňujú artritis (vrátane osteoartriiídy a revmatoidnej artritídy), rakovinu (obzvlášť prevenciu alebo zastavenie rastu nádoru alebo metastázy), zrakové poruchy (obzvlášť korneálnu ulceráciu, nedostatočné liečenie rohovky, makulárnu degeneráciu a ptcrygiuni) a ochorenia ďasien (obzvlášť periodontálne ochorenie a zápal ďasien).
Zlúčeniny preferované (ale vôbec nie limitované) na liečbu artritídy (vrátane osteoartritídy a revmatoidnej artritídy) sú také zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre metaloproteázy a deziniegrín metaloproteázy.
Zlúčeniny preferované (ale vôbec nie limitované) na liečbu rakoviny (obzvlášť prevenciu alebo zastavenie rastu nádoru a metastázy) sú také zlúčeniny, ktoré preferenčne inhibujú gelatinázy alebo kolagenázy typu IV.
I
Zlúčeniny preferované (ale vôbec nie limitované) na liečbu očných chorôb (obzvlášť komeálna ulcerácia, nedostatočné hojenie rohovky, makuláma degenerácia a pterygium) sú také zlúčeniny, ktoré rozsiahle inhibujú metaloproteázy. Prednostne sú tieto zlúčeniny podávané miestne, výhodnejšie ako kvapky alebo gél.
Zlúčeniny preferované (ale vôbec nie limitované) na liečbu ochorení d'asien (obzvlášť pre periodontálne ochorenie a zápal ďasien) sú také zlúčeniny, ktoré preferenčne inhibujú kolagenázy.
Prípravky:
Prípravky podľa tohoto vynálezu zahrňujú:
(a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (I) a (b) farmaceutický akceptovateľný nosič.
Ako sa diskutuje vyššie, je známe, že mnohé choroby sú sprostredkované nadbytočnou alebo nechcenou aktivitou metaloproteáz. To zahrňuje nádorové metastázy, osteoartritidu, revmatoidnú artritídu, zápaly kože, hnisanie, obzvlášť kože, reakcie na infekciu, periodontidu a pod. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú teda užitočné pri terapii s ohľadom na podmienky zahrňujúce tieto nechcené aktivity.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byt' teda formulované do farmaceutických prípravkov a použité na liečbu alebo profylaxiu týchto podmienok. Používajú sa štandardné farmaceutické techniky formulácie, ako treba tie, ktoré sú opísané v Remingiorľs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., najnovšie vydanie.
„Bezpečné a účinné množstvo“ zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (I), je také množstvo, ktoré je pre cicavcov pri inhibicii metaloproteáz na určenom mieste bez nepatričných škodlivých vedľajších účinkov (ako treba toxicita, dráždivosť aicbo alergická odpoved'), pričom je zároveň odpovedajúci pomer prospech/riziko pri použili podľa spôsobov opísaných v tomto vynáleze. Toto „bezpečné a účinné množstvo“ sa bude zjavne odlišovať podľa takých faktorov, aké sú konkrétne liečené podmienky, fyzický stav pacienta, trvanie choroby, povaha súbežnej terapie (pokiaľ existuje), konkrétna použitá dávková forma, použitý nosič, rozpustnosť zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (I), a dávkový režim, navrhnutý pre prípravok.
Okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu obsahujú prípravky farmaceutický akceptovateľný nosič. Termín „farmakologicky akceptovateľný nosič“ označuje v tomto vynáleze jednu alebo viacej pevných alebo kvapalných plnív alebo enkapsulačných substancii, ktoré sú vhodné pre podávanie cicavcom. Termín „kompatibilný“ znamená, že komponenty prípravku sú schopné miešať sa so zlúčeninou podľa tohto vynálezu a medzi sebou navzájom takým spôsobom, že nedochádza k žiadnym interakciám, ktoré by podstatne znížili farmaceutickú účinnosť prípravku pri normálnom použití. Farmaceutický akceptovateľné nosiče musia mať samozrejme dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, a tak byt' vhodné pre podávanie liečeným živočíchom, prednostne cicavcom.
Niektoré príklady substancii, ktoré sa používajú ako farmaceutický akceptovateľné nosiče alebo ich zložky zahrňujú cukry, ako treba laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, ako treba kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, ako treba sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza a metylcelulóza; práškový tragacanth; slad; želatína; mastenec; pevné mazivá ako treba kyselina stearová a stearát horečnatý; síran vápenatý; rastlinné oleje ako treba araŠídový olej, bavlnený olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej theobromy; polyoly ako treba propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; algínová kyselina; emulgátory ako treba TWEENS; naniáčacie činidlá ako treba nátrium lauiylsulfát; farbiace činidlá; chuťové činidlá; tabletovacie činidlá; stabilizátory; antioxidanty; prezervativa; voda neobsahujúca pyrogén; izotonický soľný roztok a roztoky fosfátových pufrov.
Výber farmaceutický akceptovateľného nosiča, ktorý má byť použitý v spojení so zlúčeninou podľa tohto vynálezu, je v zásade určený spôsobom podávania použitej zlúčeniny.
Ak má byť zlúčenina podľa tohto vynálezu injektovaná, preferovaný farmaceutický akceptovateľný nosič je sterilný, fyziologický soľný roztok so suspendujúcimi činidlami kompatibilnými s krvou, ktorý má pH upravene na hodnotu 7,4.
Farmaceutický akceptovateľné nosiče pre systematické podávanie zahrňujú predovšetkým cukry, škroby, celulózu a jej deriváty, slad, želatínu, mastenec, síran vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, algínovú kyselinu, roztoky fosfátových pufrov, emulgátory, izotonické soľné roztoky a vodu neobsahujúcu pyrogény. Preferovane nosiče pre parenterálne podávanie zahrňujú propylénglykol, eiyloleát, pyrolidón, etanol a sézamový olej. Farmaceutický akceptovateľný nosič v prípravkoch pre parenterálne podávanie tvorí s výhodou najmenej 90 % hmotnosti z celkového prípravku.
Prípravky podľa tohto vynálezu sú s výhodou dodávané v dávkovej forme. V tomto texte označuje termín Jednotka dávkovej formy“ prípravok podľa tohto vynálezu, obsahujúci také množstvo zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (I), ktoré je vhodné pre podávanie živočíchom, s výhodou cicavcom, v jedinej dávke podľa medicínskej praxe. Tieto prípravky s výhodou obsahujú od 5 mg do asi 1000 mg, výhodnejšie od 10 mg do asi 500 mg, ešte výhodnejšie od 10 do 300 mg zlúčeniny, ktorá má vzorec (I).
Prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť v mnohých formách vhodných pre orálne, rektálne, miestne, nasálne, okuláme alebo parenterálne podávanie. V závislosti od konkrétneho navrhnutého spôsobu podávania môže byť použité množstvo farmaceutický akceptovateľných nosičov známych v obore. Tie zahrňujú pevné alebo kvapalné plnivá, riedidlá, hydrotrópy, povrchovo aktívne látky a enkapsulujúce činidlá. Môžu byť zahrnuté d'alšie farmaceutický aktívne materiály, ktoré zásadne neinterferujú sinhibičnou aktivitou zlúčeniny, ktorá má vzorec (I). Množstvo použitého nosiča použitého spoločne so zlúčeninou, ktorá má vzorec (I), je dostatočné nato, aby sa dosiahla praktická kvantita pre podávanie zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), pomocou dávkovej jednotky. Techniky a prípravky na výrobu dávkovej formy užitočné podľa tohto vynálezu sú opísané v nasledujúcich citáciách, ktoré sú tu uvedené ako odkazy: Modem Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Banker & Rhodes, editori, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydanie (1976).
Okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu, obsahujú prípravky podľa tohto vynálezu tiež farmaceutický akceptovateľný nosič. Termín „farmaceutický akceptovateľný nosič“ označuje v tomto texte jednu alebo viacej kompatibilných pevných alebo kvapalných plnív, riedidiel alebo enkapsulujúcich činidiel, vhodných pre podávanie živočíchom, s výhodou cicavcom. Termín „kompatibilný“ označuje, že zložky prípravku sú schopné miešania so zlúčeninou podľa tohto vynálezu a s ďalšími látkami takým spôsobom, že nedochádza k žiadnym interakciám, ktorc by významne znížili farmaceutickú účinnosť prípravku pri normálnom použili. Farmaceutický akceptovateľné nosiče musia mať samozrejme vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, a tak sú vhodné pre podávanie živočíchom, s výhodou cicavcom.
Niektoré príklady substancií, ktoré sa používajú ako farmaceutický akceptovateľné nosiče alebo ich zložky zahrňujú cukry, ako je treba laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, ako je treba kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, ako jc treba sodná soľ karboxymetyl celulózy, etylcelulóza a metylceluióza; práškový tragacanth; slad; želatína; mastenec, pevné mazivá ako je treba kyselina stearová a stearát horečnatý; síran vápenatý; rastlinné oleje ako je treba arašidový olej, bavlnený olej, sézamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej theobromy; polyoly ako je treba propylénglykol, glycerín, sorbitol, manilol a polyetyiéngiykol; alginová kyselina; emulgátory ako je treba TWEENS; namáčacie činidlá ako je c treba nátrium laurylsulfát; farbiace činidlá; chuťové činidlá; tabletovacie činidlá; stabilizátory;
antioxidanty; prezervatíva; voda neobsahujúca pyrogén; izotonický soľný roztok a roztoky fosfátových pufrov.
Výber farmaceutický akceptovateľného nosiča, ktorý má byť použitý v spojení so zlúčeninou podľa tohto vynálezu, je v zásade určený spôsobom podávania použitej zlúčeniny.
Ak má byť zlúčenina podľa tohto vynálezu injektovaná, preferovaný farmaceutický akceptovateľný nosič je sterilný, fyziologický soľný roztok so suspendujúcimi činidlami kompatibilnými s krvou, ktorý má pH upravené na hodnotu 7,4.
Môžu sa použiť rôzne dávkové formy, vrátane pevných foriem ako sú tablety, kapsule, granule a prášky. Tieto orálne formy obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obvykle najmenej okolo 5 %, s výhodou od 25 % do 50 % zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (I). Tablety môžu byť lisované, rozotrené, enterosolventné, potiahnuté cukrom, potiahnuté filmom alebo niekoľkonásobne lisované, môžu obsahovať vhodné pojivá, lubrikanty, riedidlá, dezintegračné činidlá, farbiace činidlá, chuťové činidlá, činidlá podporujúce tok a činidlá podporujúce topenie.
Kvapalné dávkové formy zahrňujú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a suspenzie vytvorené z nešumivých granuli a šumivé prípravky vytvorené zo šumivých granuli, obsahujúcich vhodné rozpúšťadlá, prezervatíva, emulgačné činidlá, suspenzné činidlá, riedidlá, sladidlá, činidlá podporujúce topenie, farbiace činidlá a chuťové činidlá.
Farmaceutický akceptovateľné nosiče vhodné na prípravu dávkových foriem pre perorálne podávanie sú dobre známe v obore. Tablety typicky obsahujú konvenčné farmaceutický kompatibilné adjuvans ako inertné riedidlo, ako jc treba uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza; pojivá ako je treba škrob, želatína a sacharóza; dezintegranty ako jc škrob, algínová kyselina a kroskaramelóza; lubrikanty ako je stearát horcčnaiý, steárová kyselina a mastenec. Klzký ako je treba oxid kremičitý na úpravu takýchto charakteristík práškovej zmesi. Farbiace činidlá ako jc treba FD&C farbivá môžu byť pridané kvôli vzhľadu. Sladidlá a chuťové činidlá ako jc aspartám, sacharín, mentol, pepermint a ovocné vône sú užitočné adjuvants pre žuvacie tablety. Kapsule typicky obsahujú jedno alebo viacej vyššie opísaných riedidiel. Výber zložiek nosiča závisí od sekundárnych dôvodov ako sú chuť, cena a skladová stabilita, ktoré nie sú kritické pre predmet vynálezu a môžu byť ľahko realizované odborníkom z oboru.
Perorálne prípravky rovnako zahrňujú kvpalné roztoky, emulzie, suspenzie a pod.
Farmaceutický akceptovateľné nosiče vhodné na prípravu týchto prípravkov sú veľmi dobre známe v obore. Typické komponenty pre nosiče syrupov, elixírov, emulzii a suspenzii obsahujú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalnú sacharózu, sorbitol a vodu. Pre suspenzie sú typickými suspenznými činidlami metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, AVICEL RC-591, tragacanth a alginát sodný; typické namáčacie činidlá zahrňujú lecitín a polysorbát 80; typické prezervatíva zahrňujú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viacej zložiek ako sú sladidlá, chuťové látky a farbivá, ktoré boli opísané vyššie.
Tieto prípravky môžu byť tiež potiahnuté využitím konvenčných metód, typicky s pH alebo časovo závislým povlakom tak, aby zlúčenina podľa tohto vynálezu bola uvoľnená v gastrointestinálnom trakte v blízkosti požadovanej miestnej aplikácie alebo po určitej dobe, aby bol prodížený požadovaný účinok. Tieto dávkové formy typicky obsahujú (výpočet nie je úplný) jeden alebo viacej acctátflalátov celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalál hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, Eudragitové povlaky, vosky a šelak.
Prípravky podľa tohoto vynálezu môžu prípadne obsahovat ďalšie aktívne drogy.
Ďalšie prípravky vhodné pre dosiahnutie systematického podávania zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrňujú sublinguálne, bukálne a nasálne dávkové formy. Tieto prípravky typicky obsahují jednu alebo viacej rozpustných plnidiel ako jc sacharóza, sorbitol a manitol, a pojív ako je treba akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Môžu byť tiež zahrnuté mastencové múčky, sladidlá, farbivá, antioxidanty a chuťové látky vyššie opísané.
Prípravky podľa tohto vynálezu môžu sa tiež aplikováť miestne na subjekt, napr. priamym vrstvením alebo roztieraním prípravku na epidermálne alebo epiteliálne tkanivá subjektu alebo transdermálne prostredníctvom náplastí. Tieto prípravky zahrňujú napr. premývacie roztoky, krémy, roztoky, gély a pevné látky. Tieto miestne prípravky prednostne obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obvykle najmenej 0,1 %, s výhodou od 1 % do asi 5 % zlúčeniny, ktorá má vzorec (I). Vhodné nosiče pre miestne prípravky s výhodou zostávajú na koži v podobe kontinuálneho filmu a nepodliehajú perspirácii alebo ponoreniu do vody. Obecne je nosič organického pôvodu a je schopný dispergovať alebo rozpúšťať zlúčeninu, ktorá má obecný vzorec (I). Nosič môže obsahovať farmaceutický akceptovateľné zmäkčovadlá, emulgátory, zahusťovadlá, rozpúšťadlá a pod.
Spôsoby podávania
Tento vynález tiež predkladá spôsoby liečby alebo prevencie ochorení, spojených s nadbytočnou alebo nechcenou aktivitou metaloproteáz, zvierat, s výhodou cicavčích subjektov, tým že sa danému subjektovi podáva bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (I). „Ochorenie spojené s nadbytočnou alebo nechcenou aktivitou metaloproteáz“ je ľubovoľné ochorenie vyznačujúce sa degradáciou proteínov. Spôsoby podľa tohto vynálezu sú užitočné pri liečbe porúch ako sú treba osteoartritída, periodontitis, korneálna ulcerácia, invazia nádoru a revmatoidná artritída.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), a prípravky podľa tohoto vynálezu môžu byť podávané miestne alebo systematicky. Systematická aplikácia zahrňuje ľubovoľné spôsoby podávania zlúčeniny, ktorá má vzoerc (I), do tkanív tela, napr. intraartikuláme (obzvlášť pri liečbe revmatoidnej artritídy), intratekálne, epidurálne, intramuskulárne, transdermálne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne, sublinguálne, rektálne a orálne. Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), podľa tohoto vynálezu sú prednostne podávané orálne.
Špecifická dávka inhibítoru, ktorá má byť podaná tak isto ako i doba liečby a to, či je liečba miestna alebo systematická sú navzájom nezávislé. Dávka a liečebný režim bude tiež závisieť od takých faktorov ako sú konkrétny vzorec zlúčeniny (I), indikácia liečby, schopnosť zlúčeniny, ktorá iná obecný vzorec (I), dosiahnuť minimálnu inhibičnú koncentráciu na mieste, kde má byť metaloproteáza inhibovaná, personálne atribúty subjektu (ako treba hmotnosť), dodržovanie liečebného režimu a prítomnosť a vážnosť ľubovoľných vedľajších účinkov liečby.
Typicky dospelým ľuďom (vážiacim približne 70 kg) sa denne podáva pri systematickom podávaní okolo 5 mg až 3000 mg, výhodnešie od 5 mg do asi 1000 mg, výhodnejšie od 10 mg do asi 100 mg zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec (1). Jc zrejmé, že tieto dávky sú uvedené iba ako príklad a denné dávky môžu byť adjustované v závislosti od vyššie opísaných faktorov.
Preferovaný spôsob podávania pri liečbe revmatoidnej artritídy je orálne alebo parenterálne prostredníctvom intraartikulárnej injekcie. Ako je v obore známe, všetky prípravky musia byť sterilné. U cicavcov, obzvlášť u ľudí (ak berieme do úvahy približnú hmotnosť tela kg) sa preferujú individuálne dávky od asi 10 mg do 1000 mg.
Preferovaný spôsob systematického podávania je orálny. Individuálne dávky sa pohybujú od 10 mg do 1000 mg, s výhodou od 10 mg do asi 300 mg.
Miestne podávanie môže byť použité na systematické podávanie zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), alebo na lokálnu liečbu subjekta. Množstvo zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), ktoré má byť miestne aplikované, závisí od faktorov ako je citlivosť kože, typ a lokalizácia daného tkaniva, zloženie a nosič (ak existuje), konkrétna zlúčenina, ktorá má vzorec (I), rovnako ako konkrétne liečené ochorenie a rozsah zamýšľaného systematického účinku (ak sa dá rozpoznať z miestneho pôsobenia).
Inhibitoiy podľa tohto vynálezu môžu byť použitím smerových ligandov nasmerované na Špecifické lokality, kde sú metaloproteázy akumulované. Napríklad, aby bol zameraný inhibítor na metaloproteázy zastúpené v nádore, je inhibítor konjugovaný s protilátkou alebo jej fragmentom, ktorý je imunoreaktívny s nádorovou značkou, ako je obecne známe v príprave imunotoxínov. Smerový ligand môže byť tiež ligand vhodný pre receptor, ktorý je zastúpený v nádore. Môže sa použiť ľubovoľný smerový ligand, interagujúci špecificky so zamýšľaným cieľovým tkanivom. Spôsoby spojenia zlúčeniny podľa tohto vynálezu so smerovým ligandom sú dobre známe a sú podobné metódam opísaným ďalej o pripojovaní na nosič. Konjugáty sú formulované a podávané podľa vyššie uvedeného popisu.
Pre lokalizované podmienky sa preferuje miestne podávanie. Napríklad, na liečbu hnisajúcej rohovky môže sa použiť priama aplikácia do zasiahnutého oka, a to prípravokom vo forme očných kvapiek alebo aerosólu. Na liečbu rohovky môže byť zlúčenina podľa tohto vynálezu formulovaná ako gély, kvapky alebo masti, alebo môže byť zavedená do kolagénu alebo do krytu z hydrofilného polyméru. Materiály môžu byť tiež vložené ako kontaktné šošovky alebo nádržky alebo ako subkonjunktiválna formulácia. Pri liečbe zápalov kože sa zlúčenina aplikuje lokálne alebo topicky ako gél, pasta, hojivá mast alebo mastenie. Spôsob liečby teda odráža povahu podmienok a vhodné formulácie pre ľubovoľné vybrané spôsoby podávania sú známe v obore.
Vo všetkých predchádzajúcich prípadoch môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávané samostatne alebo v zmesiach a prípravky môžu ďalej obsahovať ďalšie drogy alebo cxcipienty ako jc zvykom pre danú indikáciu.
Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu tiež inhibujú bakteriálne metaloproteázy, i keď obecne povedané nižšiou mierou ako metaloproteázy cicavcov. Zdá sa, že niektoré bakteriálne metaloproteázy sú menej závislé od stereochémii inhibítoru, zatiaľ čo proteázy cicavcov sa vyznačujú podstatnými rozdielami v citlivosti k stereoizomérom a ich deaktivačným schopnostiam.Tento zdroj aktivity môže byť tak použitý na rozlíšenie enzýmov cicavcov a baktérii.
Príprava a použitie protilátok
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež použité v imunologizačnom protokole na získanie antiséra, imunošpecifického pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú relatívne, sú výhodne spojované s antigénovo neutrálnymi nosičami, ako sú treba konvenčné používané nosiče hemocyanín z morského ulitníka prílipky (KLH) alebo sérový albumín. Tie zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú karboxylovú funkciu, sa dajú pripojiť na nosič podľa obecne známych metód. Napríklad môže byť karboxylový zvyšok redukovaný za vzniku aldehydu a kaplovaný na nosič prostredníctvom reakcie s aminoskupinou v bočnom reťazci nosiča na báze proteínu, čo je možné pripadne doplniť redukciou vytvoreného iminozoskupenia. Karboxylový zbyšok môže tiež reagovať s aminoskupinou v bočnom reťazci s využitím kondenzaČných činidiel ako sú dicykiohexylkarbodiimid alebo ďalších karbodiimidových dehydratačných činidiel.
Spojovacia zlúčenina môže byť tiež využitá k ovplyvneniu kaplingu, ako homobifunkčná tak i heterobifúnkčná spojovacie zlúčeniny sú dostupné od Pierce Chemical Company, Rockford, III. Vytvorený imunogenický komplex môže byť potom injektovaný vhodnému cicavčovi ako sú myši, králiky a pod. Vhodný protokol zahrňuje opakovaný nástrik imunogénu v prítomnosti adjuvantu podľa rozpisu, ktorý zvyšuje produkciu protilátok v sére. Titry imunnéhu séra môžu byť ľahko zmerané s využitím postupov imunologického stanovenia, ktoré sú už v obore štandardné a s využitím zlúčenín podľa tohoto vynálezu ako antigénov.
Získané antiséra môžu byť použité priamo alebo môžu byť vyrobené monokonálne protilátky tým, že sa získavajú lymfocyty periľerálnej krvi alebo zo sleziny imunizovaného živočícha, zachycujú sa bunky produkujúce protilátku a polom sa identifikujú producenti protilátok s využitím štandardných techník imunologického stanovenia.
Polyklonálne a monoklonálne preparáty sú polom užitočné v monitorovaní terapie alebo režimov profylaxie zahrňujúcich zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Vhodné príklady ako treba tie, ktoré sú odvodené od krvi, séra, moči a slín, môžu byť testované na prítomnosť podávaného inhibítoru pomocou rôznych testov počas liečebného protokolu s využitím imunologických stanovení, využívajúcich protilátkové preparáty podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť kaplované so značkami ako sú treba scintigrafícké, napr. technécium 99 alebo jód 131, s využitím štandardných kaplovacích metód. Značené zlúčeniny sa podávajú subjektom, aby sa in vivo určilo rozmiestnenie prebytočného množstva jednej alebo viacerých metaloproteáz. Schopnosť inhibítorov selektívne viazať metaloproteázy je teda využitá ako výhoda proti mapovaniu distribúcie týchto enzýmov in situ. Techniky môžu byť tiež použité v histologických procedúrach a značené zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť použité pri kompetitívnom imunologickom stanovení.
Nasledujúce príklady (nie sú limitujúce) ilustrujú zlúčeniny, prípravky a použitie podľa tohto vynálezu.
Príklady realizácie vynálezu
Zlúčeniny sú analyzované s využitím *H a 13C NMR, elementárnej analýzy, hmotovej spektrometrie a/alebo IČ spektier.
Typicky sa používajú inertné rozpúšťadlá, s výhodou v sušenej forme. Napr. tetrahydroíurán (THF) je destilovaný zo sodíka a benzofenónu, diizopropylamín je destilovaný z hydridu vápenatého a všetky ostatné rozpúšťadlá sú zakúpené v odpovedajúcej čistote. Chromatografia sa uskutočňuje na silikagéle (70-230 mesh, Aldrich) alebo (230-400 mesh, Merck) podľa potreby. Tenkovrstvá chromatografická analýza (TLC) sa robí na sklenených doskách silikagélu (200-300 mesh, Baker) a vizualizuje sa s UV alebo 5% roztokom fosfomolybdénovej kyseliny v EtOH.
Príklad 1
Príprava N-Hydroxy-2,2-dimetyl-S,S-dioxo-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3(S)karboxamidu
NaOH
2)CH,N, brompropanol i)ArSO2Cl/Et3N
1) oxalylchlond
2) hydroxylamfn
DEAD
a. Metyl N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penicilamín:
D-Penicilamin (29,8 g, 0,2 mol) v 2N roztoku NaOH (135 ml, 0,27 mol, 1,35 ekv.) je miešaný pri 0 °C pod argónovou atmosférou. Potom sa pri 0 °C pomaly pridá po kvapkách roztok 2-brómpropanolu (36,1 g, 0,26 mol, 1,3 ekv.) v 200 ml etanolu. Vytvorený roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zmes upraví na pH 6 pomocou IN HC1. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku vizkózného oleja. Penicilamínový adukt sa potom rozpusti v 200 ml dioxánu a 200 ml vody a mieša sa pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá do reakčnej zmesi trietylamín (58,6 g, 0,58 mol, 3 ekv.), pokračuje sa 4-metoxyfenylsulfonylchloridom (40,0 g, 0,193 mol). Vytvorený homogénny roztok sa mieša 18 h pri laboratórnej teplote a potom sa upraví pomocou 1N HCI na pH 2. Roztok sa naleje do. vody a extrahuje s metylénchloridom. Organické extrakty boli sušené (MgSO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku za vzniku oleja. Vytvorený olej sa zriedi metanolom (30 ml) a pridá sa prebytok diazometánu v dietyletere za vzniku žltého roztoku. Zmes je zkoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku bezfarebného oleja. Čistenie vytvoreného metylesteru sa robí chromatografiou na silikagéle s využitím 1/1 zmesi hexánu a AcOĽt ako eluentu. Požadovaný produkt je získaný ako Čistý bezfarebný olej.
b. Metyl N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyl-tiazepín-3-karboxylát:
Metylester la (30,0 g, 76,6 mmol) vTHF (400 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá trifenylfosfin (24,1 g, 91,9 mmol, 1,2 ekv.), nasleduje dietylazodikarboxylát (14,7 g, 84,3 mmol, 1,1 ekviv). Vytvorený roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí a vzniknutý vizkózny olej sa nariedi s dichlórmetánom a pridá sa 60 g silikagélu.
Rozpúšťadlo sa odparí za vzniku bieleho prášku. Tento prášok sa nanesie na chromatografickú kolonu a je eluovaný zmesou 8/2 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt je získaný vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 374 (M+ + H), 391 (M+ + NH*).
c. 4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxylová kyselina:
Metylester lb (26,7 g, 71,5 mmol) v 400 ml pyridínu sa mieša pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Pridá sa jodid lítny (115 g, 858 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok sa zohrieva k refluxu po dobu 3 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a roztok sa upraví s IN HC1. Zmes je extrahovaná s metylénchloridom a organická vrstva sa potom suší nad MgSO4 a koncentruje sa za zníženého tlaku na olej. Olej sa čistí kolónovou chromatografiou s využitím zmesi 1/1 hexán/AcOEt ako eluentu za vzniku požadovaného produktu vo forme svetlo-žltého oleja. MS (ESI): 360 (M+ + H), 377 (M+ + ΝΉ4).
Id. N-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina lc (14,9 g, 41,6 mmol) v 200 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote a pridá sa oxalylchlorid (10,8 g, 85,2 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (3,04 g, 41,6 mmol). Vytvorený roztok sa mieša 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke sa mieša zmes hydroxylaminhydrochloridu (11,6 g, 166 mmol, 4 ekv.), 50 ml THF a 10 ml vody pri 0 °C. Potom sa pridá trietylamín (25,3 g, 249,6 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa mieša 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridá k roztoku hydroxylamínu pri 0 °C a vytvorená zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom upraví s 1 N HC1 a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad MgSO4 a zakoncentrujú za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka sa rekryštalizuje ZCH3CN za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 392 (M++NH4), 375 (M’+H).
Príklad 2
Príprava N-hydroxy-S,S-dioxo-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamidu
2a. N-hydroxy-S,S-dioxo-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamid:
Hydroxámová kyselina Id (4,7 g, 12,55 mmol) sa rozpustí v 50 ml chloroformu pri 0 °C v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá roztok 32% peroctovej kyseliny (7,9 ml, 37,65 mmol, 3,0 ekv. v octovej kyseline) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Po 3 h sa pridajú ďalšie 3 ekv. 32% percotovej kyseliny a vytvorená zmes sa mieša cez noc. Po ukončení reakcie sa peroctová kyselina odstráni za zníženého tlaku. Biela pevná látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 407 (M* + H).
Príklad 3
Príprava. 3(S)-N-Hydroxy-N-metyl-2,2-dimetyl-4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3- I karboxamidu:
3a. 3(S)-N-Hydroxy-N-metyl-2,2-dimetyl-4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3-karbox-amid:
Karboxylová kyselina Ic (1,10 g, 3,06 mmol) v 25 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá oxalylchlorid (0,80 g, 6,27 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,22 g, 3,06 mmol). Vytvorený roztok sa mieša 30 min pri laboratórnej teplote. V ďalšej banke sa mieša pri 0 °C zmes N-metylhydroxylamin hydrochloridu (1,02 g, 12,24 mmol, 4 ekv.), 8 ml THF a 2 ml vody. Potóm sa pridá trietylamín (1,85 g, 18,4 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa mieša 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridá pri 0 °C k roztoku hydroxylamínu a vytvorená zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa upraví s 1 N HC1 a potom extrahuje s dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú sa vo vákuu. Vytvorená pevná látka sa Čistí na HPLC s reverznou fázou (Clg) za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 389 (M++H).
Príklad 4
Príprava N-Hydroxy-S,S-dioxo-2,2-dimetyl-4-[(4-brómfenyl)sulfonyl]tiazepín-3(S)karboxamidu
O
HO brompropanol
Ä
l)ArSO2CI<1-:tjN
2) CH2N2
NaOH SH
4a. Metyl N-[(4-brómfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penicilamin:
D-Penicilamín (20,9 g, 134 mmol) v 2N roztoku NaOH (88 ml, 174,2 mmol, 1,35 ekv.) sa mieša pri 0 °C pod argónovou atmosférou. Potom sa pri 0 °C pomaly pridá po kvapkách roztok 2-brómpropanolu (26,0 g, 187,7 mmol, 1,3 ekv.) v 150 ml etanolu. Vytvorený roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zmes upraví na pH 6 pomocou IN HC1. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku vizkózneho oleje. Penicilaminový adukt sa. potom rozpusti v 150 ml dioxánu a 150 ml vody a mieša sa pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá do reakčnej zmesi trietylamin (40,6 g, 402 mmol, 3 ekv.), nasleduje 4-brómfenylsulfonylchlorid (41,1 g, 160,8 mmol). Vytvorený homogénny roztok sa mieša 18 h pri laboratórnej teplote a potom sa upraví pomocou IN HC1 na pH 2. Roztok sa naleje do vody a extrahuje s metylénchloridom. Organické extrakty boli sušené (MgSO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku za vzniku oleja. Vytvorený olej je nariedený metanolom (30 ml) a pridá sa prebytok diazometánu v dietylétere za vzniku žltého roztoku. Zmes je zakoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku bezfareného oleja.
Čistenie vytvoreného metylesteru sa robí chromatografiou na silikagéle s využitím zmesi 40 % etylacetát/60% hexán ako eluentu. Požadovaný produkt je získaný ako čistý bezfarebný olej. MS (ESI): 440, 442 (M+ + H), 457, 459 (M+ + NH4).
4b. Metyl N-[(4-brómfenyl)sulfonyl j-2,2-dimetyltiazepín-3 -karboxylát:
Metylester 4a (31,0 g, 70,6 mmol) v THF (400 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá trifenylfosfin (22,2 g, 84,7 mmol, 1,2 ekv.), nasleduje dietylazodikarboxylát (13,5 g, 77,7 mmol, 1,1 ekviv). Vytvorený roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí a vytvorený vizkózny olej sa nariedi s dichlórmetánom a pridá sa 60 g silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparí za vzniku bieleho prášku. Tento prášok sa nanesie na chromatografickú kolonu a je eluovaný zmesou 9/1 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt je získaný vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 422, 424 (M* + H), 439, 441 (M* + NH4).
4c. 4-[(4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3 -karboxylová kyselina:
Metylester 4b (24,8 g, 58,9 mmol) v 350 ml pyridínu sa mieša pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Pridá sa jodid lítny (107 g, 706 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok sa zohrieva k refluxu po dobu 3 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a roztok sa upraví s IN HCI. Zmes je extrahovaná s metylénchloridom a organická vrstva sa potom suší nad Na2SO4 a koncentruje sa za zníženého tlaku na olej. Olej sa čisti kolónovou chromatografiou s využitím zmesi 1/1 hexán/AcOEt ako eluentu za vzniku požadovaného produktu vo forme svetlo-žltého oleja. MS (ESI): 408, 410 (M’ + H), 425, 427 (M' + NH4).
4d. N-hydroxy-4-[(4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 4c (14,65 g, 36,0 mmol) v 200 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote a pridá sa oxalylchlorid (9,4 g, 73,8 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (2,63 g, 36,0 mmol). Vytvorený roztok sa mieša 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke sa mieša zmes hydroxylamínhydrochloridu (10,0 g, 144 mmol, 4 ekv.), 50 ml THF a 10 ml vody pri 0 °C. Potom sa pridá trietylamin (21,8 g, 216 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa mieša 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridá k roztoku hydroxylamínu pri 0 °C a vytvorená zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom upraví s 1 N HCI a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad MgSO4 a zakoncentrujú za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka sa rekryštalizuje z CH3CN za vzniku bieleho prášku. t
MS (ESI): 423, 425 (M++H).
Príklad 5
Príprava N-Hydroxy-S,S-dioxo-4-[(4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamidu
5a. N-Hydroxy-S,S-dioxo-4-[(4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamid: Hydroxámová kyselina 4d (4,2 g, 9,9 mmol) sa rozpustí v 50 ml chloroformu.
Suspenzia sa ochladí na 0 °C a pridá sa roztok peroctovej kyseliny (32% Aldrich) (6,4 ml, 29,7 mmol, 3,0 ekv. v octovej kyseline). Roztok sa stáva po pridaní peroctovej kyseliny čirým. Vytvorený roztok sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Peroctová kyselina sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšná pevná látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu.
MS (ESI): 455, 457 (M* + H).
Príklad 6
Príprava N-Hydroxy-4-[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamidu
brompropanol
NaOH
1) ArSO2CI/EtjN
2) CH,Nj
6b
6c
6d
6a. Metyl N-[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penicilamín:
D-Penicilamín (2,5 g, 16,7 mmol) v 2N roztoku NaOH (18 ml, 1,35 mmol, 1,35 ekv.) sa mieša pri 0 °C pod argónovou atmosférou. Potom sa pri 0 °C pomaly pridá po kvapkách roztok 2-brómpropanolu (3,24 g, 23,4 mmol, 1,4 ekv.) v 20 ml etanolu. Vytvorený roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zmes upraví na pH 6 pomocou IN HCi. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku vizkózneho oleja. Penicilamínový adukt sa potom rozpustí v 30 ml dioxánu a 30 ml vody a mieša sa pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá do reakčnej zmesi trietylamín (7,0 g, 50,1 mmol, 3 ekv.), nasleduje 4-butoxyfenylsulfonylchlorid (5,0 g, 20,1 mmol). Vytvorený homogénny roztok sa mieša 18 h pri laboratórnej teplote a potom sa upraví pomocou i N HCI na pH 2. Roztok sa naleje do vody a extrahuje s metylénchloridom. Organické extrakty boli sušené (MgSO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Vytvorený olej je nariedený metanolom (30 ml) a pridá sa prebytok diazometánu v dietyletere za vzniku žltého roztoku. Zmes je zakoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku bezfarebného oleja. Čistenie vytvoreného metylesteni sa robí chromatografiou na siiikagéle s využitím zmesi 3/2 hexán/etylacetát ako eluentu. Požadovaný produkt je získaný ako čirý bezfarebný olej.
MS (ESI): 434 (M' + H), 451 (M' + NH4).
6b. Metyl 4N-[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxylát:
Metylester 6a (3,3 g, 7,6 mmol) v THF (30 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá trifenylfosfin (2,39 g, 9,12 mmol, 1,2 ekv.), nasleduje dietylazodikarboxylát (1,45 ml, 8,36 mmol, 1,1 ekviv). Vytvorený roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí a vytvorený vizkózny olej sa nariedi s dichlórmetánom a pridá sa 10 g silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparí za vzniku bieleho prášku. Tento prášok sa nanesie na chromatografickú kolonu a je eluovaný zmesou 9/1 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt je získaný vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 416 (M* + H), 433 (M+ + NH4).
6c. 4-[(4-Butoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxylová kyselina:
Metylester 6b (2,1 g, 5,06 mmol) v 50 ml pyridínu sa mieša prí laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Pridá sa jodid lítny (8,13 g, 60,7 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok sa zohrieva k refluxu po dobu 3 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a roztok sa upraví s IN HC1. Zmes je extrahovaná s metylénchloridom a organická vrstva sa potom suší nad Na2SO4 a koncentruje sa za zníženého tlaku na olej. Olej vykázal podľa HPLC analýzy 95,5% čistotu s využitím elučného systému 40 % A (95 % voda, 5 % acetonitril, 0,1 % mravčia kyselina) a 60 % B (20 % voda, 8% % acetonitril). Produkt je bezfarebný olej, ktorý nepotreboval žiadne ďalšie čistenie. MS (ESI): 402 (M* + H), 419 (M + NH4).
6d. N-hydroxy-4-[(4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 6c (1,65 g, 4,15 mmol) v 20 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote a pridá sa oxalylchlorid (1,08 g, 8,5 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,3 g, 4,15 mmol). Vytvorený roztok sa mieša 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke sa mieša zmes hydroxylamínhydrochloridu (1,25 g, 18 mmol, 4 ekv.), 20 ml THF a 5 ml vody pri 0 °C.
Potom sa pridá trietylamín (2,5 g, 24,9 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa mieša 15 min pri °C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridá k roztoku hydroxylamínu pri 0 °C a vytvorená zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom upraví s J N HC1 a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad Na2SO4 a zakoncentrujú za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka sa rekryštalizuje z CH?CN/H2O za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 417 (Mr+H), 434 (M++NH4).
Príklad 7
Príprava N-Hydroxy-S,S-dioxo-2,2-dimetyl-[4-(4-butoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3-karboxamidu:
7a. N-Hydroxy-S,S-dioxo-2,2-dimetyl-[4-(4-butoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3-karboxamid:
Hydroxámová kyselina 6d (0,50 g, 1,2 mmol) sa rozpustí v 10 ml chloroformu. Pridá sa peroctová kyselina (0,855 g, 3,6 mmol, 3,0 ekv.) a vytvorený čirý roztok sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku bielej pevnej látky. Čistenie sa robí rekryštalizáciou z acetonitrilu a produkt sa získa vo forme bieleho prášku.
MS (ESI): 449 (M+ + H), 466 (M+ + NH4).
Príklad 8
Príprava N-Hydroxy-4-[(2-metyl-4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyi-tiazepín-3-karboxamidu:
DEAD
DArSO.CI'Et.N
NaOH brompropanol
1) oxalylchlorid
Lil/pyridín
2) hydroxy lam in
HO.
8a. Metyl N-[(2-metyl-4-brómfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penicilamin:
D-Penicilamín (3,0 g, 20,1 mmol) v 2N roztoku NaOH (18 ml, 1,35 ekv.) sa mieša pri 0 °C pod argónovou atmosférou. Potom sa pri 0°C pomaly pridá po kvapkách roztok 2-brómpropanolu (3,91 g, 28,1 mmol, 1,4 ekv.) v 20 ml etanolu. Vytvorený roztok sa mieša ,cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zmes upraví na pH 6 pomoci IN HC1. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku vizkózného oleja. Penicilamínový adukt sa potom rozpustí v 30 ml dioxánu a 30 ml vody a mieša sa pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá do reakčnej zmesi trietylamín (8,3 ml, 60,0 mmol, 3 ekv.), nasleduje 2-metyl-4-brómfenylsuIfonylchlorid (6,5 g, 24,1 mmol). Vytvorený homogénny roztok sa mieša 18 h pri laboratórnej teplote a potom sa upraví pomocou IN HC1 na pH 2. Roztok sa naleje do vody a extrahuje s metylénchloridom. Organické extrakty boli sušené (MgSO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku za vzniku oleja. Vytvorený olej je nariedený metanolom (30 ml) a pridá sa prebytok diazometánu v dietyletere za vzniku žltého roztoku. Zmes je zakoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku bezfarebného oleja. Čistenie vytvoreného metylesteru sa robí chromatografiou na silikagéle s využitím zmesi 1/1 etylacetát/hexán ako eluentu. Požadovaný produkt je získaný ako čistý bezfarebný olej.
MS (ESI): 456, 458 (M* + H), 473, 475 (M* + NH,).
8b. Metyl N-[(2-metyI-4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxylát:
Metylester 8a (4,2 g, 9,4 mmol) v THF (30 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá trifenylfosfin (2,95 g, 10,3 mmol, 1,2 ekv.), nasleduje dietylazodikarboxylát (1,63 ml,
11,3 mmol, 1,1 ekviv). Vytvorený roztok sa mieša 2 h pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a vytvorený vizkózny olej sa nariedi s dichlórmetánom a pridá sa 10 g silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparí za vzniku bieleho prášku. Tento prášok sa nanesie na chromatografickú kolonu a je eluovaný zmesou 9/1 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt je získaný vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 436, 438 (M’ + H), 453, 455 (MT + NH4).
8c. 4-[(2-Metyl-4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3 -karboxylová kyselina:
Metylester 8b (2,4 g, 5,45 mmol) v 75 ml pyridinu sa mieša pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Pridá sa jodid lítny (8,69 g, 65,4 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok ša zohrieva k refluxu po dobu 3 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a roztok sa upraví s IN HC1. Zmes je extrahovaná s metylénchloridom a organická vrstva sa potom suší nad Na2SO4 a koncentruje sa za zníženého tlaku na olej. Olej vykazoval podľa HPĹC analýzy 97% čistotu s využitím elučného systému 40 % A (95 % voda, 5 % acetonitril, 0,1 % kyselina mravčia) a 60 % B (20 % voda, 80 % acetonitril), retenčný čas produktu je 9,58. Produkt je bezfarebný olej, nevyžadujúci ďalšie čistenie. MS (ESI): 422, 424 (M+ + H), 439, 441 (MT + NH4).
8d. N-hydroxy-4-[(2-metyl-4-brómfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 8c (1,65 g, 3,9 mmol) v 20 ml dichlórmetáne sa mieša pri laboratórnej teplote a pridá sa oxalylchlorid (1,01 g, 7,9 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,28 g, 3,9 mmol). Vytvorený roztok sa mieša 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke sa mieša zmes hydroxylamín hydrochloridu (1,1 g, 15,6 mmol, 4 ekv.), 20 ml THF a 5 ml vody pri 0 °C. Potom sa pridá trietylamín (2,4 g, 23,4 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa mieša 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridá k roztoku hydroxylaminu pri 0 °C a vytvorená zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom upraví s 1 N HC1 a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad Na2SO4 a zakoncentrujú za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka sa rekryštalizuje z CH3CN/H2O za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 437, 439 (M++H), 454,456 (M++NH,).
I
Príklad 9
Príprava N-Hydroxy-6-hydroxy-2,2-dimetyl-S,S-dioxo-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3(S)karboxamidu
2NNaOH
OArSOjCl/ĽljN
2) CH,N
Nal/MOMCl i-Pr2EtN/DME
EtOH
McO
Li/pyridín
!) oxalylchlorid
2)NHj()H
HO^
9a. Metyl N-[(4ľmetoxyfenyl)sulfonyl]-S-[(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)metyl]-D-penicilamín:
D-Penicilamin (9,56 g, 64,1 mmol) sa mieša pri 0 °C v 2N NaOH (41,7 ml, 83,3 mmol,
1,3 ekv.) pod argónovou atmosférou. Potom sa pri 0 °C pomaly pridá po kvapkách roztok (S)-4(brómmetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolanu (15,0 g, 76,9 mmol, 1,2 ekv., odkaz: Kawakami et al., J.
Org. Chem. 1982, 47, 3581) v 30 ml etanolu. Vytvorený roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zmes upraví na pH 6 pomoci IN HCI. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku vizkózneho oleja. Penicilamínový adukt sa potom rozpustí v 75 ml dioxanu a 75 ml vody a mieša sa pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá do reakčnej zmesi trietylamín (19,5 g,
192,3 mmol, 3 ekv.), nasleduje 4-metoxyfenylsulfonylchlorid (15,9 g, 76,9 mmol). Vytvorený homogénny roztok sa mieša 18 h pri laboratórnej teplote a potom sa upraví pomocou IN HCi na pH 2. Roztok sa naleje do vody a extrahuje s metylénchloridom. Organické extrakty boli sušené (MgSO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku za vzniku oleja. Vytvorený olej je nariedený metanolom (30 ml) a pridá sa prebytok diazometánu v dietylétere za vzniku žltého roztoku. Zmes je zakoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku bezfarebného oleja. Čistenie vytvoreného metylesteru sa robí chromatografiou na silikagéle s využitím zmesi 8/2 hexán/etylacetát ako eluentu. Požadovaný produkt je získaný ako čistý bezfarebný olej.
MS (ESI): 448 (M+ + H), 465 (M+ + NH4).
9b. Metyl (2S)-N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2,3-dihydroxypropyl)-D-penicilamín:
Acetonid 9a (11,1 g, 24,8 mmol) v 50 ml THF je miešaný pri laboratórnej teplote a pridá sa 1 N HCI. Vytvorená zmes je miešaná cez noc pri laboratórnej teplote až do spotrebovania celého východiskového materiálu. Z reakčnej zmesi sa potom odstráni THF a vodná vrstva sa extrahuje s dichlórmetánom. Organické extrakty sú sušené nad Na2SO4 a sú koncentrované vo vákuu za vzniku oleja. Nebolo urobené žiadne ďalšie čistenie. Produkt (10,0 g, 99 %) je získaný vo forme bezfarebného oleja.
9c. Metyl N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2(S)-hydroxy-3-terc.butyldimetylsiloxypropyl)-Dpenicilamin:
K roztoku diolu 9b (10,0 g, 24,5 mmol) v 150 ml dichlórmetánu sa za miešania pri laboratórnej teplote pridá trietylamín (2,73 g, 27 mmol, 1,1 ekv.) a dimetylaminopyridín (100 mg, 0,04 ekv.). Potom sa pridá terc.butyldimetylsilylchlorid (3,7 g, 24,5 mmol) a vytvorená zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa naleje do zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa s dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad Na2SO4 a zakoncentrujú sa za zníženého tlaku. Vytvorený olej sa čisti chromatografiou na silikagéle s využitím zmesi 7/3 hexán/etylacetát ako eluentu. Produkt je získaný vo forme čirého bezfarebného oleja.
9d. Metyl N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2(S)-metoxymetoxy-3-terc.butyldimetylsiloxy-propyl)D-penicilamín:
K roztoku jodidu sodného (12,0 g, 80 mmol, 4 ekv.) v 120 ml dimetoxyetánu bol za miešania pri laboratórnej teplote pridaný chlórmetylmetyléter (8,2 g, 102 mmol, 5,1 ekv.).
Vytvorila sa hnedá suspenzia, ktorá sa zohriala tak, že bola veľmi horúca pre dotyk holých rúk.
Vytvorená zmes sa mieša 10 min a pridá sa roztok alkoholu 9c (10,5 g, 20 mmol) a diizopropylamínu (14,3 g, 110 mmol, 5,5 ekv.) v 30 ml dimetoxyetánu. Zmes sa mieša 1 h pri laboratórnej teplote a potom sa zohrieva 4 h k varu. Reakčná zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a je extrahovaná s dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad Na2SO4 a potom koncentrujú za zníženého tlaku. Vytvorený olej sa čistí chromatografiou na silikagéle 8/2 hexán/EtOAc ako eluent. Produkt je získaný vo forme žltého oleja.
9e. Metyl N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2(S)-metoxymetoxy-3-hydroxypropyl)-D-penicilamín:
Silyléter 9d (3,16 g, 5,58 mmol) v 25 ml THF sa ochladí na 0°C a potom sa pridá tetrabutylamónium fluorid (1,0 M v THF, 14 ml, 2,5 ekv.). Vytvorená zmes sa mieša 30 min pri 0 °C a potom sa zohreje na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa mieša ďalšie 3 h, potom sa naleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa s dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad Na2SO4 a potom sa koncentrujú za zníženého tlaku. Vytvorený olej sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografíe na silikagéle s využitím 1/1 zmesi hexán/AcOEt ako eluentu. Produkt je získaný vo forme čirého bezfarebného oleja.
9f. Metyl 6(S)-metoxymetyl-N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepin-3-karboxylát: Metylester 9e (1,9 g, 4,3 mmol) v THF (15 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá trifenylfosfin (1,35 g, 5,16 mmol, 1,2 ekv.), nasleduje dietylazodikarboxylát (0,82 g, 4,73 j mmol, 1,1 ekviv). Vytvorený roztok sa mieša 2 h pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a vytvorený vizkózny olej sa nariedi s dichlórmetánom a pridá sa 20 g silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparí za vzniku bieleho prášku. Tento prášok sa nanesie na chromatografickú koionu a je eluovaný zmesou 8/2 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt je získaný vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 434 (M'+ H), 451 (M* + NH4).
9g. 6-Metoxymetyl-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3(S)-karboxylová kyselina:
Metylester 9f (2,2 g, 5,07 mmol) v 40 ml pyridínu sa mieša pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Pridá sa jodid litny (8,15 g, 61,9 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok sa zahrieva k refluxu po dobu 3 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a roztok sa upraví s IN HCI. Zmes je extrahovaná s metylénchloridom a organická vrstva sa potom suší nad Na2SO4 a koncentruje sa za zníženého tlaku na olej. Olej bol čistený stĺpcovou chromatografiou s využitím 1/1 zmesi hexán/EtOAc ako eluentu za vzniku požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 420 (M+ + H), 437 (M+ + NH4), 442 (M* + Na). ;
9h. N-hydroxy-6-metoxymetyl-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyI]-2,2-dimetyltiazepín-3karboxamid:
Karboxylová kyselina 9g (2,35 g, 5,6 mmol) v 15 ml acetonitrilu sa mieša pri laboratórnej teplote a pridá sa oxalylchlorid (1,46 g, 11,5 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,41 g, 5,6 mmol). Vytvorený roztok sa mieša 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke sa mieša zmes hydroxylamín hydrochloridu (1,56 g, 22,4 mmol, 4 ekv.), 10 ml THF a 2 ml vody pri 0 °C. Potom sa pridá trietylamín (3,40 g, 33,6 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa mieša 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridá k roztoku hydroxylamínu pri 0 °C a vytvorená zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom upraví s 1 N HC1 a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad Na2SO4 a zkoncentrujú za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka sa čistí HPLC na reverznej fáze s využitím 60/40 zmesi voda/acetonitril ako eluentu za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 373 (MT+H).
Príklad 10
Príprava N-Hydroxy-S,S-dioxo-6-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiazepín-3karboxamid
10a. N-Hydroxy-S,S-dioxo-6-hydroxy-[4-(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyl-tiazepin-3karboxamid:
Hydroxámová kyselina 9h (1,30 g, 2,99 mmol) sa rozpustí v 50 ml chloroformu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Pridá sa 32% roztok peroctovej kyseliny (3,03 ml, 11,97 mmol, 4,0 ekv.) a vytvorený roztok sa mieša pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo a prebytočná peroctová kyselina sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku bielej pevnej látky. Čistenie sa realizuje rekryštalizáciou z acetonitrilu za vzniku produktu vo forme bielej kryštalickej látky. MS (ESI):
423 (M+ + H).
Príklad 11
Príprava 3(S)-N-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]oktahydro-l,4-tiazonin-3karboxamidu
l-chlôrpcntanol NaOIi
1) ArSO2CI/Et3N
2) CH2N2
DEAD
Ph3P
11b
HO
2) hydroxylamm
11c
1) oxalylchlorid
lld
I la. Metyl N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penicilamin:
D-Penicilamín (5,0 g, 33,5 mmol) v 2N roztoku NaOH (21,8 ml, 43,6 mmol, 1,3 ekv.) sa mieša pri 0 °C pod argonóvou atmosférou. Potom sa pri 0 °C pomaly pridá po kvapkách roztok 1-chlórpentanolu (4,92 g, 40,2 mmol, 1,2 ekv.) v 30 ml etanolu. Vytvorený roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zmes upraví na pH 6 pomoci IN HCI. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku vizkózneho oleja. Penicilamínový adukt sa potom rozpustí v 100 ml dioxanu a 100 ml vody a mieša sa pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá do reakčnej zmesi trietylamín (10,2 g, 100 mmol, 3 ekv.), nasleduje 4-metoxyfenylsulfonylchlorid (7,62 g, 36,9 mmol, 1,1 ekv.). Vytvorený homogénny roztok sa mieša 18 h pri laboratórnej teplote a potom sa upraví pomocou IN HCI na pH 2. Roztok sa naleje do vody a extrahuje s metylénchloridom. Organické extrakty boli sušené (MgSO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Vytvorený olej je nariedený metanolom (20 ml) a pridá sa prebytok diazometánu v dietylétere za vzniku žltého roztoku. Zmes je zakoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku bezfarebného oleja. Čistenie vytvoreného metylesteru sa robí chromatografiou na silikagéle s využitím zmesi 6/4 hexán/etylacetát ako eluentu. Požadovaný produkt je získaný ako čirý bezfarebný olej. MS (ESI): 420 (M* + H), 437 (M* + NH4).
I lb. Metyl 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]oktahydro-l,4-tiazonín-3karboxylát:
Metylester 1 la (2,1 g, 5,0 mmol) v THF (50 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá trifenylfosfin (1,58 g, 6,0 mmol, 1,2 ekv.), nasleduje dietylazodikarboxylát (0,96 g, 5,50 mmol, 1,1 ekv). Vytvorený roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 18 h. Rozpúšťadlo sa odparí a vytvorený vizkózny olej sa nariedi s dichlórmetánom a pridá sa 15 g silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparí za vzniku bieleho prášku. Tento prášok sa nanesie na chromatografickú kolonu a je eluovaný zmesou 8/2 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt je získaný vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 402 (M+ + H), 419 (M+ + NH4).
II c. 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]oktahydro-1,4-tiazonin-3karboxylová kyselina:
Metylester 1 lb (0,44 g, 1,10 mmol) v 10 ml pyridínu sa mieša pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Pridá sa jodid lítny (1,76 g, 13,1 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok sa zahrieva k refluxu po dobu 5 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a roztok sa upraví s IN HC1. Zmes je extrahovaná s metyiénchloridom a organická vrstva sa potom suší nad Na2SO4 a koncentruje sa za zníženého tlaku na olej. Olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou s využitím 1/1 zmesi hexán/EtOAc ako eluentu za vzniku produktu ve forme svetlo-žltého oleje. MS (ESI): 388 (M’ + H), 405 (M' +NH4
d. 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(4-metoxyľenyl)sulfonyl]oktahydro-1,4-tiazonín-3karboxamid:
Karboxylová kyselina llc (392 mg, 1,01 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote a pridá sa oxalylchlorid (0,263 g, 2,07 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (73,9 mg, 1,01 mmol). Vytvorený roztok sa mieša 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke sa mieša zmes hydroxylamín hydrochloridu (3,3 g, 47,5 mmol, 4 ekv.), 50 ml THF a 10 ml vody pri 0 °C. Potom sa pridá trietylamín (615 mg, 6,06 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa mieša 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridá k roztoku hydroxylamínu pri 0 °C a vytvorená zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom upraví s I N HC1 a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušia nad Na2SO4 a zakoncentrujú za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka sa rekryštalizuje z CH3CN za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 378 (IýT+H), 361 (Μ*+NH,).
Príklad 12
Príprava N-hydroxy-2-metyl-4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3-karboxamidu
l)LDA/DMPU
Brtmpropanol
HCI
NaOH
2)CH,I
12a. 4(S)-Metyl 2-terc.butyl-l,3-tiazolidin-4-karboxylát (1):
Domiešaného roztoku D-cystein metylester hydrochloridu (12,9 g, 75,2 mmol) a trimetylacetaldehydu (7,12 g, 82,7 mmol) v 150 ml petroléteru bol pri laboratórnej teplote prikvapkaný trietylamin (8,37 g, 82,7 mmol) v priebehu 5 min. Vytvorená heterogénna zmes bola miešaná 16 h za refluxu, pričom voda bola odstraňovaná pomocou Dean-Starkového nadstavca. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a potom prefiltrovaná. Zvyšok bol premytý s dietyléterom. Vytvorený filtrát bol koncentrovaný za vzniku 14,87 g (97 %) požadovaného produktu vo forme svetlo- žltého oleja.
12b. 2S,4S-Metyl 2-terc.butýl-1,3-tiazolidín-3-formyl-4-karboxylát (2):
Zmes tiazolidinu ¢14,8 g, 72,8 mmol), kyseliny mravčej (110 ml) a mravčanu sodného (5,45 g, 80 mmol, 1,1 ekv.) bola miešaná pri 0 °C a potom bol počas 45 min prikvapkaný acetanhydrid (22,3 g, 218 mmol, 3 ekv.).Vytvorený roztok bol potom zohriaty na laboratórnu teplotu a miešaný cez noc. Zmes bola zakoncentrovaná za zníženého tlaku, vytvorený žltý olej bol opatrne neutralizovaný nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom extrahovaný s dietyléterom (3 x 200 ml). Spojené éterické extrakty boli sušené nad Na2SO4 a koncentrované za zníženého tlaku. Vytvorený olej odstánim kryštalizoval (13,2 g, 79 %).
12c. 2S,4S-Metyl 2-terc.butyl-l,3-tiazolidín-3-formyl-4-metyl-4-karboxylát (3):
Roztok n-butyllítia (1,6 M, 25,8 ml, 41,2 mmol, 1,06 ekv.) bol prikvapkaný do studeného roztoku (-78 °C) diizopropylaminu (5,9 g, 58,4 mmol, 1,5 ekv.) v 180 ml THF. Vytvorený roztok bol miešaný pri -78 °C po dobu 10 min. Potom bol pridaný DMPU (1,3-dimetyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)-pyrimidón, 27 mi) a vytvorený modrý roztok bol 1 h miešaný pri -78 °C. Reakčná zmes bola ochladená na -90 °C a bol pomaly pridaný roztok tiazolidinu (9,0 g, 38,9 mmol) v 10 ml THF. Zmes bola miešaná ďalších 0,75 h pri -90 °C a potom bol počas 5 min pridaný metyljodid (6,63 g, 46,7 mmol, 1,2 ekv.). Reakčná zmes bola miešaná 2 h pri -90 °C a potom zohriata na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené, vytvorený olej naliaty do solného roztoku (200 ml) a extrahovaný s dietyléterom (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty boli sušené nad Na2SO4 a potom zakoncentrované za zníženého tlaku. Vytvorený olej sa čistil chromatografiou na silikagéle s využitím 9/1 zmesi hexán/EtOAc ako eluentu. Produkt bol získaný ako čirý bezfarebný olej (5,90 g, 62 %).
12d. (S)-2-Metylcystein hydrochlorid (4):
Metylester (6,0 g, 24,6 mmol) bol pridaný do 5N HCI (110 ml) a vytvorená zmes bola zohrievaná 3 dni k refluxu. Zmes bola potom ochladená na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 3,62 g (87 %) produktu vo forme žltej pevnej látky. 12e. Metyl N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxyetyl)-2-metyl-D-cysteín (5)
D-Penicilamín (14,9 g, 0,1 mol) v 2N roztoku NaOH (65 ml, 0,13 mol, 1,3 ekv.) bol miešaný pri 0 °C pod argónovou atmosférou. Potom sa pri 0 °C pomaly pridal po kvapkách roztok 2-brómpropanolu (15 g, 0,12 mol, 1,2 ekv.) v 100 ml etanolu. Vytvorený roztok bol miešaný cez noc pri laboratórnej teplote a potom bola zmes upravená na pH 6 pomoci IN HCI.
Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za vzniku vizkózneho oleja. Penicilaminový adukt bol potom rozpustený v 200 ml dioxánu a 200 ml vody a bol miešaný pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný do reakčnej zmesi trietylamin (29,8 g, 0,295 mol, 3 ekv.), nasledoval
4-metoxyfenylsulfbnyl chlorid (22,3 g, 0,108 mol, 1,1 ekv.). Vytvorený homogénny roztok sa miešal 18 h pri laboratórnej teplote a potom bol upravený pomocou IN HCI na pH 2. Roztok bol naliaty do vody a extrahovaný s metylénchloridom. Organické extrakty boli sušené (MgSO4) a koncentrované za zníženého tlaku. Vytvorený olej bol nariedený metanolom (30 ml) a bol pridaný prebytok diazometánu vdietylétere za vzniku žltého roztoku. Zmes bola zakoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku bezfarebného oleja. Čistenie vytvoreného metylesteru bolo urobené chromatografiou na silikagéle s využitím zmesi 1/1 hexán/etylacetát ako eluentu. Požadovaný produkt bol získaný ako Čirý bezfarebný olej.
12f. Metyl 2-metyl-4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3-karboxylát (6):
Metylester (10,8 g, 28,6 mmol) v 200 ml THF bol miešaný pri laboratórnej teplote a potom bol pridaný trifenylfosfin (9,0 g, 34,3 mmol, 1,2 ekv.), nasledoval dietylazodikarboxylát (5,48 g, 31,5 mmol, 1,1 ekviv). Vytvorený roztok bol miešaný pri laboratórnej teplote 2 h. Rozpúšťadlo bolo odparené a vytvorený vizkózny olej bol nariedený s dichlórmetánom a pridalo sa 30 g silikagélu. Rozpúšťadlo bolo odparené za vzniku bieleho prášku. Tento prášok bol nanesený na chromatografickú kolonu a eluovaný zmesou 8/2 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt bol získaný vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 360 (NT + H), 377 (M + NH4).
12g. 2-metyl-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyJ]tiazepín-3-karboxyiová kyselina:
Metylester (9,5 g, 26,4 mmol) v 150 ml pyridínu bol miešaný pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Potom bol pridaný jodid lítny (42,4 g, 317 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok bol zohrievaný k refluxu po dobu 3 h. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a roztok upravený s IN HCI. Zmes bola extrahovaná smetylénchloridom a organická vrstva potom sušená nad Na2SO4 a koncentrovaná za zníženého tlaku na olej. Olej bol čistený stĺpcovou chromatografiou s využitím 1/1 zmesi hexán/AcOEt za vzniku požadovaného produktu vo forme svetlo-žltého oleja.
12h. N-hydroxy-2-metyl-4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiazepín-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina (4,1 g, 11,8 mmol) v 50 ml dichlórmetánu bola miešaná pri laboratórnej teplote a bol pridaný oxalylchlorid (3,09 g, 24,3 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,87 g,
11,8 mmol). Vytvorený roztok bol miešaný 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke bola miešaná zmes hydroxylamínhydrochloridu (3,3 g, 47,5 mmol, 4 ekv.), 50 ml THF a 10 ml vody pri 0 °C. Potom bol pridaný trietylamin (7,16 g, 70,8 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok bol miešaný 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny bol potom pridaný do roztoku hydroxylamínu pri 0 °C a vytvorená zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom upravená s 1 N HCI a extrahovaná s dichlórmetánom. Organické extrakty boli sušené nad Na2SO4 a zakoncentrované za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka bola rekryštalizovaná z CH3CN/H2O za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 378 (M'+H), 361 (M++NH,).
Príklad 13
Príprava N-Hydroxy-1 -(4-metoxyfenylsulfonyl)-3,3-dimetylhexahydro-1 H-azepín-2-karboxamidu
NaH/Et2O
CO(OMe)2
13a. Metyl 7-metyl-3-oxo-6-oktenoát:
V suchej banke bol k hydridu sodnému (17,44 g, 436 mmol) pridaný pod argónom niekoľkorát hexán a hydrid bol premytý, aby sa odstránil minerálny olej. Potom bol pridaný dimetylkarbonát (35,66 g, 396 mmol) v 60 ml éteru. Suspenzia bola miešaná a zohrievaná krefluxu. Potom bol prikvapkaný 6-metyl-5-heptén-2~ón (25,2 g, 198 mmol) až do začiatku uvoľňovania vodíku. Zvyšný ketón bol pridaný veľmi pomaly za refluxu počas niekoľkých hodín. Po ukončení pridávania bol roztok miešaný d'alšie 2 h a potom stál cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes bola ochladená v ľadovom kúpeli a opatrne pridaný roztok metanolu (40 ml) v 200 ml éteru. Reakčná zmes sa nechala v ľadovom kúpeli ďalšiu 1 h až do vymizenia bubliniek. Reakčná zmes bola potom miešaná 2 h pri laboratórnej teplote. Vytvorená suspenzia bola naliata na zmes 320 g ľadu a 80 ml kone. HCI. Roztok bol niekoľkorát extrahovaný éterom, organické fázy boli premyté hydrogénuhličitanom sodným a sušené nad MgSO4 a koncentrované za zníženého tlaku. Vytvorený olej bol čistený destiláciou, bod varu produktu bol 75 °C až 90 °C. Produkt bol získaný vo forme čirého svetlo-žltého oleja. MS (ESI): 185 (M*+H), 202 (M++NH4). 13.b Metyl 2,2-dimetyl-6-oxocyklohexánkarboxylát:
Metylester 13a (16,3 g, 88,6 mmol) bol rozpustený v 600 mi dichlórmetánu, ochladený na 0 °C a potom bol pridaný SnCI2 (34,5 g, 132,8 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakcia sa nariedila s 1000 ml éteru a premytá s IN HCi, niekoľkorát s vodou a organická vrstva bola sušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a zbytok bol čistený na silikagéle s využitím zmesi hexán:etylacetát (95:5). MS (ESI): 185 (M+ + H), 202 (M*+NH,).
c. 6,6-Dimetyl-7-karbometoxytetrahydro-2(3H)-azepinón:
Ketoester 13b (7,3 g, 39,7 mmol) bol rozpustený v chloroforme (180 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Potom sa pridala metánsulfónová kyselina (38,1 g, 397 mmol), nasledoval prídavok azidu sodného. Reakčná zmes bola miešaná 30 min pri laboratórnej teplote a potom 5 h zohrievaná k refluxu. Potom sa pridal ľad a reakčná zmes bola niekoľko minút miešaná, nato bol pridaný hydroxid amónny až do zásaditej reakcie. Reakčná zmes potom bola extrahovaná s dichlórmetánom, organická vrstva bola sušená nad MgSO4 a koncentrovaná vo vákuu za vzniku oleja. MS (ESI): 200 (M + H).
13d. 2-Hydroxymetyl-3,3-dimetylhexahydro-1 H-azepín:
Ketón 13c (3,75 g, 18,9 mmol) bol rozpustený v 100 ml THF pod argónovou atmosférou a potom bol do reakčnej zmesi pomaly pridaný lítiumalumínium hydrid (1,5 g, 3a,7 mmol, 2 ekv.). Reakčná zmes bola zohrievaná 5 h k varu. Reakcia bola zakončená pomalým prikvapkanim etylacetátu až do ukončenia tvorby bubliniek. Potom bola k roztoku pridaná voda (1,5 ml), 15% roztok NaOH (1,5 ml) a opäť voda (1,5 ml). Vytvorená heterogénna zmes bola potom prefiltrovaná a zvyšná organická vrstva bola nariedená vodou a extrahovaná s éterom. Organické vrstvy boli sušené nad Na2SO4 a koncentrovaná za zníženého tlaku. MS (ESI): 158 (M' + H).
13e. 1 -[(4-Metoxyfenyl)sulfonyl]-2hydroxymetyl-3,3-dimetylhexahydro-1 H-azepin:
Alkohol 13 d (2,9 g, 18,9 mmol) bol rozpustený v zmesi 1:1 vody a p-dioxánu (100 ml) a potom bol pridaný 4-metoxyfenylsulfonyl chlorid (4,7 g, 22,6 mmol) a trietylamin (7,86 ml, 56,5 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakcia bola zastavená upravou s IN HCI na pH 2.
Zmes bola nariedená s vodou a extrahovaná s dichlórmetánom. Organické vrstvy boli sušené nad
MgSO4 a koncentrovane za zníženého tlaku. Zlúčenina bola čistená chromatografiou na siiikagéle s využitím zmesi hexán:etylacetát (3:2) ako eluentu. MS (ESI): 328 (M* + H), 345 (M* + NH4). 13f. l-[(4-Metoxyfenyl)sulfonyl]-3,3-dimetylhexahydro-lH-azepín-2-karboxylová kyselina:
Alkohol 13e (0,40 g, 1,22 mmol) bol rozpustený v 50 ml acetónu a pridalo sa čerstvo pripravené 8N Jonesové činidlo až do doby ked' sa roztok už nesfarbuje do zelena, ale udržuje si oranžovohnedú farbu. Reakčná zmes potom bola miešaná cez noc. Na rozloženie prebytočného Jonesového činidla bol pridaný izopropanol a vylúčila sa zelená zrazenina. Pevná látka bola prefiltrovaná cez celit a kvapalina sa zakoncentruje za zníženého tlaku. Zbytok bol rozpustený v chloroforme a premytý niekoľkorát vodou. Organická vrstva bola sušená nad MgSO4 a zakoncentrovaná za zníženého tlaku. Produkt bol ďalej použitý bez d'alšieho čistenia. MS (ESI): 342 (M+ + H), 359 (M+ + NH4).
13g. N-Hydroxy-l-[(4-Metoxyfenyl)sulfonyl]-3,3-dimetylhexahydro-lH-azepín-2-karboxamid:
Karboxylová kyselina I3f (0,37 g, 1,07 mmol) v 10 ml dichlórmetánu bola miešaná pri laboratórnej teplote a bol k nej pridaný oxalylchlorid (0,28 g, 2,2 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,08 g, 4,15 mmol). Vytvorená zmes bola miešaná 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke bola miešaná zmes hydroxylamín hydrochloridu (0,3 g, 4,28 mmol, 4 ekv.), 10 ml THF a 2 ml vody pri 0 °C. Potom bol pridaný trietylamin (0,65 g, 6,42 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok bol miešaný 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny bol potom pridaný k roztoku hydroxylamínu pri 0 °C a vytvorená zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom upravená s 1N HCI a extrahovaná s dichlórmetánom. Organické extrakty boli sušené nad Na2SO4 a zakoncentrované za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka bola rekryštalizovaná z CH3CN/H2O za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 357 (M+H).
Príklad 14
Príprava N-Hydroxy-1 -[(4-Metoxyfenyl)sulfonyl]-hexahydro- IH-azepín-2-karboxamidu:
I
ArSOjCl/EtjN
14c
14d 14e
14a. 7-Karbometoxytetrahydro-2(3H)-azepinón:
Etyl 2-cyklohexanónkarboxylát (15,0 g, 88,12 mmol) bol rozpustený v chloroforme (200 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Potom bola pridaná metánsulfónová kyselina (84,7 g, 881,2 mmol), nasledoval prídavok azidu sodného. Reakčná zmes bola miešaná 30 min pri laboratórnej teplote a potom 5 h zohrievaná k refluxu. Potom sa pridal ľad a reakčná zmes bola niekoľko minút miešaná, nato sa pridal hydroxid amónny až do zásaditej reakcie. Reakčná zmes potom bola extrahovaná s dichlórmetánom, organická vrstva bola sušená nad MgSO4 a koncentrovaná vo vákuu za vzniku oleja. MS (ESI): 186 (M’ + H).
14b. 2-Hydroxymetyl-hexahydro-l H-azepin:
Amid 14a (5,0 g, 27,0 mmol) bol rozpustený v 100 ml THF pod argónovou atmosférou a potom bol do reakčnej zmesi pomaly pridaný litiumaluminium hydrid (2,0 g, 54,0 mmol, 2 ekv.). Reakčná zmes bola zohrievaná 5 h k varu. Reakcia bola zakončená pomalým prikvapkávanim • etylacetátu až do ukončenia tvorby bubliniek. Potom bola do roztoku pridaná voda (2 ml), 15% roztok NaOH (2 ml) a opäť voda (5 ml). Vytvorená heterogénna zmes bola potom prefiltrovaná a zvyšná organická vrstva bola nariedená vodou a extrahovaná s éterom. Organické vrstvy boli sušené nad Na2SO4 a koncentrované za zníženého tlaku.
14c. 1 -[(4-Metoxyfenyl)sulfonyl]-2-hydroxymetyl-hexahydro-1 H-azepín:
Alkohol 14b (3,0 g, 23,5 mmol) bol rozpustený v zmesi 1:1 vody a p-dioxánu (100 ml) a potom bol pridaný 4-metoxyfenylsulfonyl chlorid (5,8 g, 28,2 mmol) a trietylamín (9,8 ml, 70,5 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakcia bola zastavená úpravou s IN HC1 na pH 2.
Zmes bola nariedená s vodou a extrahovaná s dichlórmetánom. Organické vrstvy boli sušené nad
MgSO4 a koncentrované za zníženého tlaku. Zlúčenina bola čistená chromatografiou na silikagéle s využitím zmesi hexán:etylacetát (2:1) ako eluentu. MS (ESI): 300 (M* + H), 317 (M* + NH4).
14d. 1 -[(4-Metoxyfenyl)sulfonyl]-hexahydro- lH-azepín-2-karboxylová kyselina:
Alkohol 14c (1,3 g, 4,35 mmol) bol rozpustený v 100 ml acetónu a pridalo sa čerstvo pripravené 8N Jonesové činidlo až do doby keď sa roztok už nezfarbuje na zeleno, ale udržuje si oranžovo-hnedú farbu. Reakčná zmes potom bola miešaná cez noc. Na rozloženie prebytočného Jonesového činidla bol pridaný izopropanol a vylúčila sa zelená zrazenina. Pevná látka bola prefiltrovaná cez celit a kapalina bola zakoncentrovaná za zníženého tlaku. Zbytok bol rozpustený v chloroforme a premytý niekoľkorát vodou. Organická vrstva bola sušená nad MgSO4 a zakoncentrovaná za zníženého tlaku. Produkt bol ďalej použitý bez ďalšieho čistenia.
MS (ESI): 314 (M+ + H), 331 (M4 + NH,).
14e. N-Hydroxy-l-[(4-Metoxyfenyl)sulfonyl]-hexahydro-lH-azepín-2-karboxamid:
Karboxylová kyselina 14d (1,11 g, 3,56 mmol) v 25 ml dichlórmetánu bola miešaná pri laboratórnej teplote a bol k nej pridaný oxalylchlorid (0,93 g, 7,2 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,260 g, 3,56 mmol). Vytvorená zmes bola miešaná 30 min pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke bola miešaná zmes hydroxylamín hydrochloridu (0,99 g, 14,24 mmol, 4 ekv.), 15 ml THF a 8 ml vody pri 0 °C. Potom bol pridaný trietylamín (2,15 g, 21,4 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok bol miešaný 15 min pri 0 °C. Roztok chloridu kyseliny bol potom pridaný do roztoku hydroxylamínu pri 0 °C a vytvorená zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom upravená s IN HCI a extrahovaná s dichlórmetánom. Organické extrakty boli sušené nad Na2SO4 a zakoncentrované za zníženého tlaku. Vytvorená pevná látka bola rekryštalizovaná z CH3CN/H2O za vzniku bieleho prášku. MS (ESI): 42 (M'+H).
Príklady 15-101
Nasledujúce zlúčeniny (kde W je nula) boli pripravené s využitím metód opísaných vo vyššie uvedených príkladoch.
Y X w Ar n
Príklad 15 3.3-<CHvh . S H 4-NOi-C6H4- l
Príklad 16 3.3-(CHvh S H 4-/-BuO-Q)H4- i
Príklad 17 XXCHvh s H 1
Príklad ig 3,HCHrh s H l
Príklad 19 3.3-(CHvh s H 4-í4-C1-CäH4)O-C6H4- 1
Príklad 20 3.3-(CH,-h s H 4-(4-Br-CAH4)O-C6H4- 1
Príklad 21 3.3-(CHvh s H 4-(4-Me-C6H4)O-C6H4- 1
Príklad 22 3.3-(CHvh s H 4-(4-McO-CAH4)O-C6H4- 1
Príklad 23 3.3-(CHvh s H J-<4-CN-CaH4)O-C6H4- l
Príklad 24 3.3-(CHvh s H 4-í4-Me>N-CAH4)O-C6H4- 1
Príklad 25 3,3-ÍCHvh s H 4-E<O-C6»4- i
Príklad 26 3.3-fCHyh s H 4-/-PrO-C6H4- i
Príklad. 27 3.3-(CHvb S H 4-Λ-ΡτΟ-θ6Η4- 1
Príklad 28 3.3-íCH-í-h S H 2-CHi-4-Br-QHv 1
Príklad 29 3.3-(CHvh s H 1
Príklad 30 3.3-(CHi-h s H 4-(4-F-CäH,>-CAH4- 1
Príklad 3Í 3.3-<CHTh s H 4-(4-C1-CAHS)-CäH4- l
Príklad 32 3>(CHvb s H 4-(4-Br-CAH$).CÄH4- 1
Príklad 33 3.3-<CHi-b s H 4-(4-Me?N-CAHd)-CAHd' 1
Príklad 34 3.3-<CHvb s H 4-(4-CN-CäH4>-C6H4- 1
Príklad 33 3.3<CHrb s H 4-(4.MeO-CÄH4KÄHd- 1
Príklad 36 3.3-<CHvb s H 4-(4-CAHdN)O-CAH4- 1
Príklad 57 3.3-(CHvb s H 4-0:C5H4N)O.C6H4- 1
Príklad 38 3.3-íCHvb s H 4-í2-C$HdN)O-C6H4- 1
Príklad 39 3.3-(CHi-b s H C6H<CH?CH?- 1
Príklad 40 3.3-<CHvb s H CfiHsCH?- I
Príklad 4] 3j-(CHvh s H (4-C5H4N)CH?CH7- 1
Príklad 42 3.3-(CHvb s H (2-C5H4N)CH?CH7- 1
Príklad 43 3.3-(CHvb s H 4-<C6H1,)O-CäH4- 1
Príklad 44 3.3-(CHvb s H 4-(C,H,, )O-C6H4- 1
Príklad 45 3.3-ťCHTb s H 4-(C6HnK)-CAHd- 1
Príklad 3.3-(CHvb s H 4-(CHqOCH?CH?)O-CÄHd- 1
Príklad 47 3.3-(CHvh s H 5-(2-pyridinyl)-2-ticnyl· 1
Príklad 48 3.3-<CHvb s H 5-(3-izoxaiolyl>-2-tienyl- 1
Príklad 49 3.3-(CH3-)2 s H 5-i2-(meiyltio)pyrúnidin- 4-yl}-2-ríenyl- 1
Príklad 50 3.3-^3-)2 s H 5-(3-( !-metyl-5(trifluornietyl)pyrazolyl}2-ticnyl- 1
Príklad 51 3,3-(CHvb so? H 4-NO?-C6H4- 1
Príklad 32 3.3-(CHrb so? H 4-1-BUO-C6H4- 1
Príklad 33 3.3-(CHvb SO7 H 4<CfiH5)aC6H4- 1
Príklad 54 3.3-(CHvb so? H 4-{4-F-CfiH4)O-C6H4· 1
Príklad 55 3.3-(CHvb so? H 4-(4-CI-CAHd)O-C6H4- 1
Príklad 3,3-(CHvb so? H 4-(4-Br-CAHd)OC6H4- 1
Príklad 57 3.3-(CHvb so? H 4-(4-Mc-CÄHd )O-CA H4- 1
Príklad 5g 3.3-(CHvb so? H 444-MeO-CAHd)O-C6H4- 1
Príklad 59 3.3-(CHrb so? H 4-(4-CN-CAH4)O-C6H4- l
Príklad 60 3.3-(CHvb so? H 4-(4-Me>N-CAHd )O-C6H4- 1
Príklad 61 3.3-(CHvh SO> H 4-EtO-CAH4- 1
Príklad 62 3.3-íCHvb SO) H 4-i-PrO-C6H4- I
Príklad 63 J.3-(CHvb so, H 4-n-PrO-C6H4- 1
Príklad 64 3.3-(CHvh so. H 2-CHr4-Br-QHv 1
Príklad A$ 3.3-(CHvb so, H 4-CAHvCAH4- 1
Príklad fá 3.3-<CHvh SO7 H 4-(4-F-CaHSKäH4- 1
Príklad 67 3.3-(CH?-b so, H 4-(4-CI-CAH5>-CAH4- í
Príklad 68 3.3-(CHvh so, H 4^.Br-CAH,>CAH4- 1
Príklad ¢9 3,3-(CH?-b so. H 4<4.MC?N-CÄH4KAH4- 1
Príklad 70 3.3-(CHvb so, H 4-(4-CN-CÄH4>-CAH4- 1
Príklad 71 3.3-(CHrh SO) H 4-(4-McO-CaH4)-CaH4- 1
Príklad 72 3.3-(CHvb so, H 4-(4.CaH4N)O-C6H4- 1
Príklad 73 3.3-(CHvh so, H 4-0-C\H4N)O-C6H4· 1
Príklad 74 3.3-(CHvh so? H 4^2-C^H4NK>QH4- 1
Príklad 75 3.3-(CH,-b so, H C6H<CH?CH?- 1
Príklad 76 3.3-ŕCHvh so? H C6H5CH,- 1
Príklad 77 3.3-(CHvb so? H (4-CsH4N)CH?CH7- 1
Príklad 78 3,3-(CHvb so? H (2-C5H4NKľH?CH?- 1
Príklad 79 3.3-(CHvb so? H C6H5CH?CH?- 1
Príklad 80 3.3-(CHi-b so? H cah,ch?- 1
Príklad si 3,3-fCHrh so, H (4-C5HdN)CH?CH?- 1
Príklad 82 3.3-(CHvb so, H (2-C5H4N)CH7CH?- 1
Príklad 83 3.3-(CHvb so? H 4 (CaH, ,)O-CaH4- l
Príklad 84 3.3-(CHvh so? H 4-(C5Hn)0-CAH4- i
Príklad 85 3.3-<CH?-b so, H 4-(CAHn)O-CAH4- 1
Príklad 86 3.3-(ČHvb so? H 4 (CH3OCH?CH?)O-CaH4· 1
Príklade? 3,l-(CHvb so? H 5 -(2-pyridiny l)-2-ticnyl- 1
Príklad 88 3.3-(CHvb so? H 5-(3-izbxazolyl)-2-tiényl- 1
Príklad89 3.3-(CH3-)2 SO2 H 5-{2-(mclykio)pyriniidín4-yl>-2-uenyl- l
Príklad90 SJ-ICHj-h SO2 H 5-(3-( 1-mety 1-5(trifluórmetyl)pyrazolyl)2-tienyl- 1
Príklad 91 3.3-(CHi-b CH? H 4-(CaHs)O-CAH4- 1
Príklad 92 3.3-íCHvb CH? H 4-(4-F-CaH4)O-C6H4- 1
Príklad 93 3.3-(CHrh CH? H 4-(4-CI-CAH4)O-C6H4- 1
Príklad 94 3.3-(CHyh CH? H 4-í4-Br-CAH4K)-C6H4- 1
Príklad 95 3J-(CHvb CH-» H 4-(4-Me-CrtHd)O-C6H4- 1
Príklad 96 3.3-(CHvb CH·, H 4-(4-MeO-C6H4)O-C6H4- 1
Príklad 97 CH, H 4<4-€Ν-ΟςΗ4)Ο-ΟίΗ4- “ -+
Príklad 9g 3.3-(CHrb CH, H 4-(4-Me,N-CÄHd)O-C6H4- 1
Príklad 99 3.3-(CHvh CH, H 4-(4-CsH4N)O-C6H4- 1
Príklad jqo 3.3-(CH-|-h CH, H 4-(3-CsH4N)O-C6H4- 1
Príklad 101 3.3-(CHvb CH? H 4-(2-CsHdNK)-C6H4- 1
Spôsoby
Príklady 15 až 50 boli pripravené analogicky ako Príklad 1 s využitím príslušne funkcionaiizovaných sulfonyichioridov. Sulfonyichloridy použité na prípravu vyššie uvedených zlúčenín sú alebo komerčne dostupné alebo sú pripravené známymi metódami. Napríklad,
4-fenoxyfenylsulfonyl chlorid použitý na prípravu Príkladu 17 bol získaný podľa popisu v R.J.Cremlyn et al. Aust. J. Chem., 1979, 32, 445-52.
Príklady 51-90 sa pripravujú oxidáciou odpovedajúcich sulfidov (z príkladov 15-50). Oxidácia prebieha analogickým spôsobom ako v Príklade 2.
Príklady 91-101 sa pripravujú analogicky s Príkladom 13 s využitím príslušne funkcionaiizovaných sulfonyichioridov.
Tieto príklady ukazujú odborníkom z oboru voditko ako realizovať tento predložený vynáiez a nepredstavujú vyčerpávajúci zoznam.
Príklady prípravkov a spôsobov ich využitia
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné na prípravu prípravkov na liečbu indispozic a pod. Nasledujúce príklady prípravkov a spôsobov ich využitia nepredstavujú hranice uzatvoreného intervalu, ale skôr predstavujú pre odborníky z oboru voditko ako. pripravovať zlúčeniny a prípravky popr. spôsoby použitia podľa tohto vynáiezu. V každom prípade môžu byt' zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec 1, zamenené za zlúčeniny z nižšie uvedených príkladov s podobnými účinkami.
Spôsoby použitia nepredstavujú hranice uzatvoreného intervalu, ale predkladajú voditko odborníkom z oboru ako používať zlúčeniny, prípravky a spôsoby použitia podľa tohto vynálezu. Odborníci rozpoznajú, že sa jedná o voditko a že môže byť zmenené podľa pacientových podmienok.
Príklad A
Tabletový prípravok pre orálne podávanie, podľa tohto vynálezu, sa skláda z nasledujúceho: Zložka
Množstvo
Príklad 2a15 mg
Laktóza 120 mg
Kukuričný škrob70 mg
Mastenec4 mg
Stearát horečnatý1 mg
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom I, sa dajú použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Žena vážiaca 60 kg (132 lbs), trpiaca revmatoidnou artritídou, je liečená spôsobom podľa tohto vynálezu. Konkrétne 2 roky, liečebný režim uvedenej osobe: tri tablety za deň orálne.
Na konci periódy liečby je pacient vyšetrený a bolo konštatované, že zápal je menší a že mobilita je zvýšená bez sprievovodnej bolesti.
Príklad B
I
Kapsula pre orálne podávanie podľa tohto vynálezu zahrňuje:
Zložka Množstvo (% w/w)
Príklad i 15 %
Polyetylénglykol 85 %
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom 1, sa dajú použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Muž vážiaci 90 kg (i98 lbs), trpiaci osteoartritídou, je liečený spôsobom podľa tohto vynálezu. Konkrétne 5 rokov, uvedenému subjektovi bola podávaná denne kapsula-obsahujúca 70 mg Príkladu 3.
Na konci periódy liečby je pacient vyšetrený ortoskopiou a bolo konštatované, že nedošlo k d'alšiemu rozvoju erózie/fibrilácie artikulárnej chrupavky.
Príklad C
Prípravok založený na soľnom roztoku pre lokálne podávanie podľa tohto vynálezu zahrňuje: Zložka Množstvo (% w/w)
Príklad 1 5 %
Polyvinylalkohol 15 %
Soľný roztok 80 % v
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom I, sa dajú použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Pacient s hlbokou komeálnou abraziou si aplikoval kvapku do každého oka dvakrát denne. Liečba sa urýchlila bez žiadnych viditeľných ťažkostí.
Príklad D
Miestny prípravok pre lokálne podávanie podľa tohto vynálezu zahrňuje:
Zložka Zloženie (% w/w)
Zlúčenina podľa Príkladu 2 0,20
Benzalkónium chlorid 0,02
Thimerosal 0,002
d-Sorbitol 5,00
Giycin 0,35
Aromatické látky 0,075
v Čistená voda doplniť na 100
Celkom i 00
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom 1. sa dajú použiť v podstate sa rovnakými výsledkami.
Pacient trpiaci chemickými popáleninami si aplikoval prípravok pri každom prevlečení. Zjazvenie je značne menšie.
Príklad E
Inhalačný aerósolový prípravok podľa tohto vynálezu zahrňuje:
Zložka Zloženie (% w/w)
Zlúčenina podľa Príkladu 2c Alkohol 5,0 33,0
Askorbová kyselina Mentol OJ 0,1.
Sacharín sodný 0,2
Propelant (F12, F14) doplniť na 100
Celkom 100
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom I, sa dajú použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Pacient trpiaci astmou si nastriekal 0,01 ml prostrednictvim pumpového aplikátoru do úst. Príznaky astmy sa zmiernili.
Príklad E
Miestny oftalmický prípravok podľa tohto vynálezu zahrňuje:
Zložky Zloženie (% w/w)
Zlúčenina podľa Príkladu 1 0,10
Benzaikónium chlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydroxyetylcelulóza (NATROSOL M™) 0,50
Nátrium metabisulfit 0,10
Chlorid sodný (0,9 %) doplniť na 100
Celkom 100
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom I, sa dajú použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Muž vážiaci 90 kg (198 ibs), trpiaci korneáínou ufceráciou, je liečený spôsobom podľa tohto vynálezu. Presnejšie po dobu 2 mesiacov bol podávaný uvedenému subjektovi soľný roztok obsahujúci 10 mg Príkladu 5 do postihnutého oka dvakrát denne.
Príklad G
Prípravok pre parenterálne podávanie zahrňuje:
Zložka
Príklad 2b
Množstvo
100 mg/ml nosiča
Nosič pufr citrátu sodného s (hmotnostnými percentami nosiča): lecitin 0,48 % karboxymetylcelulóza 0,53 povidón metylparabén propylparabén
0,50
0,11
0,011
Vyššie uvedené ingrediencie sa zmiešajú za vzniku suspenzie. Bribližne 2,0 ml suspenzie sa podáva injekčné pacientovi s premetastatickým tumorom. Miesto injekcie je nad miestom tumoru. Táto dávka sa opakuje dvakrát denne, približne 30 dní. Po 30 dňoch symptómy klesajú a dávka sa postupne znižuje na udržovaciu.
v
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom I, sa dajú použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Príklad H
Prípravok na čistenie ústnej dutiny sa pripravuje:
Zložka % w/v
Príklad 2c 3,00
SDA 40 Alkohol 8,00
Chuťové látky 0,08
Emuigátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
Glycerín 10.00
Sladidlo 0,02
Benzóová kyselina 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Farbivo 0,04
Voda doplneno na i 00
Pacient s ochorením ďasien berie 1 ml tohto prípravku trikrát denne ako prevenciu ďalšej orálnej degenerácie.
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom I, sa dajú použiť v podstate s. rovnakými výsledkami.
Príklad 1
Prípravok obsahuje:
Zložka % w/v
Príklad 2a 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17,50
Škrob 13,60
Sladidlo 1,20
Chuťové činidlo 11,70
Farbivo 0,10
Kukuričný sirup doplniť na 100
Pacient používa tento prípravok, aby zabránil uvoľňovaniu implantátu v čeľusti.
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú Štruktúru s obecným vzorcom I, sa dajú použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Príklad J
Prípravok vo forme žuvacej gumy
Zložka % w/v
Príklad 1 0,03
Kryštalický sorbital 38,44
Paioja T gumová zásada 20,00
Sorbitol (70 % vodný roztok) 22,00
Manitol 10,00
Glycerín 7,56
Chuťové látky 1,00
Pacient žuvá tento prípravok, aby zabránil uvoľňovaniu umelého chrupu.
Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom 1, sa dajú použiť v podstate s
rovnakými výsledkami.
Príklad K
Zložka % w/v
USP voda 54,656
Metylparabén 0,05
Propylparabén 0,01
Xantánová guma 0,12
Guárová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protipenové činidlo 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol n,o
Glycerín 5,0
Benzylalkohol 0,2
Citrónová kyselina 0,15
Chladivo 0,00888
Chuťové Činidlo 0,0645
Farbivo 0,0014
Príklad 1 sa pripravuje najskôr zmiešaním 80 kg glycerínu a všetkého benzylalkoholu a zohrieva sa na 65 °C, potom sa pomaly pridávajú a miešajú metylparabén, propylparabén, voda, xantánová guma a guárová guma. Zložky sa miešajú 12 min na Silversonovom miešadle. Potom sa pomaiy pridajú nasledujúce ingrediencie v tomto poradí: zvyšný giyceríin, sorbitol, protipenová látka, uhličitan vápenatý, citrónová kyselina a sacharóza. Oddelene boli spojené chladivo a chuťové zložky a potom boli pomaly pridané k ďalším zložkám. Miešať asi 40 min.
Pacient berie prípravok, aby zabránil rozvoju kolitídy.
Všetky tu opísané referencie sú tu uvedené ako odkazy.
Zatiaľ čo boli opísané niektoré realizácie vynálezu, odborníkom z oboru je zrejmé, že môžu byť urobené rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby sme sa dostali mimo duch a rozsah tohto vynálezu. Zámer je, aby nasledujúce nároky pokrývali všetky takéto modifikácie, ktoré sú v rámci tohto vynálezu.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález sa zaoberá spôsobom prípravy zlúčenín, ktoré majú obecný vzorec i, ktoré pôsobia ako inhibítory metaloproteáz. Tieto zlúčeniny sú tedy použiteľné na prípravu farmaceutických prípravkov na liečbu chorôb cicavcov spojených s nechcenou alebo zvýšenou aktivitou metaloproteáz.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec (I) kde
    RijeH;
    R2 je vodík, alkyl alebo acyl;
    Ar je COR3 alebo SO2R4 a
    R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný;
    X je CH2, O, S, SO, SO2 alebo NR5, kde Rs je nezávisle vybrané zo skupiny, obsahujúcej vodík, alkyl, heteroaikyi, heteroaryl, aryl, SO2Re, COR7, CSRe, PO(R9)2 alebo môže prípadne tvoriť kruh sWa
    Rc je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
    R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    R« je alkyl, aryi, neteroaryi, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryiamino, diarylamino a alkylarylamino;
    Rg je aikyl, aryi, heteroaryi, heteroaikyi;
    W je vodík aiebo jedna či viacej nižších aikyiovýcn skupín aiebo je aikyiénový, aryiénový alebo heteroarylénový môstik medzi dvomi priliehajúcimi alebo nepriliehajúcimi u'niíkami, čim tvoria kondenzovaný kruh;
    Y je nezávisle jeden alebo viacej vodíkov, hydroxy, SR10, SOR4, SO2R4, alkoxy, amino, kde amino má vzorec NRnR», kde Rn a Ri2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2Ré, COR7, CSRg, PO(Rg)2 a
    Rio je vodík, aikyl, aryi, heteroaryl;
    Zje nula, spiro jednotka alebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickom kruhu;
    n je 1-3.
    Táto štruktúra tiež zahrňuje optické izoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry vzorca (I) alebo farmaceutický akceptovateľné soli alebo ich biohydrolyzovateľné amidy, estery alebo imidy.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je O, S, SO, SO2 alebo NR5, kde Rs je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R7, CORe, CSR9.
  3. 3. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 2, kde Ar je SO2R4 a R> je alkyl, heteroalkyl, aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný.
  4. 4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 4, kde Ar je substituovaný fenyl a substitúcia je prevedená s hydroxy, alkoxy, nitro alebo halo skupinou.
  6. 6. Zlúčenina podľa nárokov i až 5, kde Z je oxoskupina substituovaná na heterocykiickom kruhu.
  7. 7. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutických prípravkov.
  8. 8. Farmaceutický prípravok obsahujúci:
  9. 9. Spôsoby prevencie alebo liečby ochorení, spojených s nechcenou aktivitou metaioproteáz cicavcov, vyznačujúce sa tým, že sa danému cicavcovi podáva bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6.
  10. 10. Spôsob liečby muskuioskeletálnej choroby alebo kachexíe, vyznačujúci sa tým, že sa danému cicavcovi podáva bezpečné a účinné množstvo metaloproteázového inhibítoru podľa nárokov 1 až 6.
SK251-99A 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyclic metalloprotease inhibitors SK25199A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2476496P 1996-08-28 1996-08-28
PCT/US1997/014551 WO1998008827A1 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyclic metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK25199A3 true SK25199A3 (en) 2000-02-14

Family

ID=21822288

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK251-99A SK25199A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyclic metalloprotease inhibitors
SK256-99A SK25699A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK256-99A SK25699A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6166005A (sk)
EP (2) EP0923563A1 (sk)
JP (2) JP2000516252A (sk)
KR (2) KR20000035917A (sk)
CN (2) CN1228773A (sk)
AR (1) AR009356A1 (sk)
AT (1) ATE231132T1 (sk)
AU (2) AU731319B2 (sk)
BR (2) BR9712086A (sk)
CA (2) CA2263932A1 (sk)
CO (2) CO4920242A1 (sk)
CZ (2) CZ62399A3 (sk)
DE (1) DE69718480T2 (sk)
DK (1) DK0925287T3 (sk)
HU (2) HUP0000591A3 (sk)
ID (2) ID19198A (sk)
IL (2) IL128662A0 (sk)
NO (2) NO990760L (sk)
NZ (2) NZ334252A (sk)
PE (2) PE108998A1 (sk)
PL (2) PL331900A1 (sk)
SK (2) SK25199A3 (sk)
TR (2) TR199900400T2 (sk)
WO (2) WO1998008827A1 (sk)
ZA (2) ZA977695B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2001506257A (ja) 1996-12-17 2001-05-15 藤沢薬品工業株式会社 Ｍｍｐまたはｔｎｆ阻害剤としてのピペラジン化合物
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1999006340A2 (en) 1997-07-31 1999-02-11 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
FR2778558B1 (fr) * 1998-05-12 2001-02-16 Oreal Utilisation d'inhibiteur de metalloproteinases pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute
BR9910678A (pt) * 1998-05-14 2001-10-02 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica, método para traramento ou prevenção de uma doença inflamatória, método para tratamento de uma condição ou uma doença mediada por mmps, tnf, agrecanase, ou um composto dos mesmos, em um mamìfero, método de redução de nìveis de tnf em pacientes, sem a inibição de mmps, método para tratamento de uma condição ou uma doença e uso de um novo composto
CA2334002A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Mark H. Norman N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
JP3623448B2 (ja) * 1998-08-12 2005-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク Ｔａｃｅインヒビター
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
PL350452A1 (en) 1999-03-03 2002-12-16 Procter & Gamble Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
HUP0202199A2 (en) 1999-03-03 2002-10-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
HN2000000137A (es) * 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
PL357084A1 (en) 2000-02-21 2004-07-12 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
CN1536989A (zh) 2000-06-30 2004-10-13 促进全身健康
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
US7425537B2 (en) 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
WO2002067866A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives as metalloprotease inhibitors
CA2449019A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
AUPR726201A0 (en) * 2001-08-24 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of a cyclic compound
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1173960C (zh) * 2001-12-06 2004-11-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途
EP1511488B1 (en) 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
US20050222043A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-06 Karl Stangl Use of proteasome inhibitor in the treatment of fibrotic diseases
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
JP2014528963A (ja) * 2011-10-04 2014-10-30 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） 新規のアポトーシス誘導化合物
WO2023215205A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Merck Sharp & Dohme Llc Orexin receptor agonists
CN114957064B (zh) * 2022-06-07 2024-04-05 四川国康药业有限公司 一种抑制mcu5ac分泌的化合物及其制药用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
US5206233A (en) * 1991-08-27 1993-04-27 Warner-Lambert Company Substituted thiazepines as central nervous system agents
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
EP1002556A3 (en) * 1992-05-01 2001-01-10 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US6022898A (en) * 1994-06-22 2000-02-08 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
US5861510A (en) * 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000505A2 (en) 2000-07-28
NZ334253A (en) 2000-11-24
KR100339296B1 (ko) 2002-06-03
ATE231132T1 (de) 2003-02-15
CZ62399A3 (cs) 1999-07-14
AR009356A1 (es) 2000-04-12
BR9713185A (pt) 1999-11-03
US6166005A (en) 2000-12-26
ZA977694B (en) 1998-02-23
WO1998008825A1 (en) 1998-03-05
KR20000035923A (ko) 2000-06-26
PE108998A1 (es) 1999-02-18
CO4920242A1 (es) 2000-05-29
NZ334252A (en) 2000-11-24
CZ62799A3 (cs) 1999-07-14
CO4920241A1 (es) 2000-05-29
US6545038B1 (en) 2003-04-08
PE109198A1 (es) 1999-01-31
PL331900A1 (en) 1999-08-16
NO990839D0 (no) 1999-02-22
KR20000035917A (ko) 2000-06-26
DK0925287T3 (da) 2003-05-12
JP2000516252A (ja) 2000-12-05
TR199900428T2 (xx) 1999-06-21
CN1228773A (zh) 1999-09-15
BR9712086A (pt) 2000-10-24
SK25699A3 (en) 1999-10-08
PL331856A1 (en) 1999-08-16
DE69718480T2 (de) 2003-12-24
CA2264045A1 (en) 1998-03-05
EP0923563A1 (en) 1999-06-23
NO990760D0 (no) 1999-02-18
IL128662A0 (en) 2000-01-31
NO990839L (no) 1999-04-28
EP0925287B1 (en) 2003-01-15
HUP0000591A2 (hu) 2001-04-28
EP0925287A1 (en) 1999-06-30
ZA977695B (en) 1998-02-23
ID18142A (id) 1998-03-05
AU4073997A (en) 1998-03-19
JP2000515166A (ja) 2000-11-14
AU4152997A (en) 1998-03-19
ID19198A (id) 1998-06-28
CA2263932A1 (en) 1998-03-05
DE69718480D1 (de) 2003-02-20
IL128663A0 (en) 2000-01-31
NO990760L (no) 1999-04-27
HUP0000591A3 (en) 2001-07-30
AU731319B2 (en) 2001-03-29
HUP0000505A3 (en) 2001-12-28
WO1998008827A1 (en) 1998-03-05
TR199900400T2 (xx) 1999-05-21
CN1232457A (zh) 1999-10-20
US20030186958A1 (en) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK25199A3 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
AU734834B2 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6469000B1 (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
EP0925303B1 (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
AU736238B2 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
US6121272A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors