CZ62799A3 - Heterocyklické metaloproteázové inhibitory - Google Patents

Heterocyklické metaloproteázové inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ62799A3
CZ62799A3 CZ99627A CZ62799A CZ62799A3 CZ 62799 A3 CZ62799 A3 CZ 62799A3 CZ 99627 A CZ99627 A CZ 99627A CZ 62799 A CZ62799 A CZ 62799A CZ 62799 A3 CZ62799 A3 CZ 62799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
alkyl
compounds
heteroaryl
stirred
Prior art date
Application number
CZ99627A
Other languages
English (en)
Inventor
Biswanath De
Michael George Natchus
Stanislaw Pikul
Neil Gregory Almstead
Randall Stryker Matthews
Yetunde Olabisi Taiwo
Menyan Cheng
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ62799A3 publication Critical patent/CZ62799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Heterocyklické metaloproteázově inhibitory
Oblast techniky i
.........— ’ Vynález se zabývá sloučeninami užitečnými při léčení nemocí, poruch a -psdmír spojených s neobvyklou aktivitou metaloproteáz.
Dosavadní stav techniky
Množství strukturně příbuzných metaloproteáz [MP] ovlivňuje odbourávání strukturních proteinů. Tyto metaloproteázy často působí v intercelulářní metrici a jsou tedy zahrnuty v odbourávání a přeměně tkání. Takovéto proteiny jsou označovány jako metaloproteázy nebo MP. Existuje několik různých skupin MP, klasifikovaných-podle sekvenční homologie. Několik skupin známých MP Stejně jako jejich příklady jsou známy v dosavadním stavu techniky.
Tyto MP zahrnuj i matricové metaloproteázy (MMP), zinkové metaloproteázy, mnohé ž metaloproteáz vázaných v membráně, TNF konvertující enzymy, angiotensin konvertující enzymy (ACE), desintegriňy, včetně ADAM (viz. Wolfsberg et al., 131 J. Celt. Bio. 275-78, říjen, 1995) a eňkefaliházy. Příklady MP zahrnují kolagenázu fibroblastu lidské kůže, gelatinázu fibroblastu lidské kůže, kolagenázu lidských slin, agťekanázu a gelatinázu a lidský stromelysin: Má se za to, že kólagenáza, stromelysin, agrekanáza a příbuzné enzymy jsou důležité při zprostředkování symptomatoíogie mnoha nemocí.
Potenciální terapeutické indikace M.P inhibitorů byly diskutovány v literatuře. Viz například: U. S. Patent 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.); U. S. Patent 5,403,952 (Merck & Co); PCT publikovány WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); PCT publikovaný WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33731 (Hoffman-LaRóčhe); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WO 95/29892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Wiňthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Čhiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ:); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO (95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp, Tech. Ihc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi) a britské
0 · · · patenty GB 2282598 (Merck) a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd); Publikovaná přihláška evropského patentu EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LáRoche); EP 575844 (Hoffinan LaRoche); publikované japonské přihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm. -€o7~ttď)rJR-73€4770 (Kanebo Líd.) a Bird’et-al-.~J-.Med: Ghem; vol. 37rstr7-F5‘8-69iT994)7 Příklady potenciálního terapeutického použití MP inhibitorů zahrnují revmatoidní artritidu (Mullins D. É,, et al., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695: 117-214), osteoartritidu (Henderson B., et al., Dřugs of the Future (1990) 15: .495-508), metastáze nádorových buněk (ibid, Broadhurst M. J., et al., European Patent Application 276,436 (publikovaná 1987), Reich R. et al., 48 Cancer Res. .3307-3312. (1988) a různé ulceřace a ulcerační podmínky · ve tkáních. Například, ulceráční podmínky mohou vzniknou u rohovky jako následek popálenin alkáliemi nebo jako důsledek infekce Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a viry vakcinie.
Další příklady podmínek charakterizovaných nežádoucí aktivitou metaloproťeáz zahrnují periodontální onemocnění, epidermolyzní buíózu, horečku, zanícení a skleritida (srovnej DeCicco et al., WO 95 29892, publikovaný 9. listopadu 1-995).
Vzhledem k tomu, že tyto metaloproteázý jsou zahrnuty v mnoha nemocích, bylo činěny pokusy připravit inhibitory těchto enzymů. Množství těchto inhibitorů je popsáno v literatuře. Příklady zahrnují U. S. Patent 5,183,900, vydaném 2. února 1993, Galardy; Ό. S. Patent 4,996,358, vydaném 26. února 1991, Handa et al.; U. S. Patent 4,771,038, vydaném 13/ září 1988, Wolanin et al.; U. S. Patent 4,743,587, vydaném 10, května 1988,Dickens et al., European Patent Publication 575, 844, publikované 29. prosince 1993, Broadhurst et al.; International Patent Publication WO 93/09090, publikované 13. května 1991, Isomura ét al.; World Patent Publication 92/17460, publikované 15. října 1992, Markwell et al. a European Patent Publication 498,665, publikované 12. srpna 1992, Beckett et al.
Metaloproteázové inhibitory jsou užitečné při léčení nemocí, způsobených alespoň z části odbouráváním strukturálních proteinů. Ačkoliv bylo připraveno množství inhibitorů, je zde neustálá potřeba potenciálních matricových melaloproteázóvých inhibitorů užitečných pro léčení takovýchto nemocí. Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou potenciální inhibitory métalopróteáz.
Podstata vynálezu *· a·» • a · * a · · · * · • · · · a a a * a a
Předmětem tohoto vynálezu je zajištění sloučenin užitečných pro léčení podmínek a nemocí, které jsou charakteristické nechtěnou MP aktivitou.
Je také předmětem tohoto vynálezu zajištění potenciálních inhibitorů metaloproteáz.
— Zajištění farmaceutických přípravků, zahrnujících tyto inhibitory, je také předmětem tohoto vynálezu.
Zajištění způsobů léčení chorob způsobených metaloproteázami je dalším předmětem tohoto, vynálezu.
Vynález zajišťuje sloučeniny, užitečné jako inhibitory metaloproteáz, které jsou účinné pro léčení podmínek, charakterizovaných nadbytečnou aktivitou těchto enzymů. Tento vynález se obzvláště vztahuje ke sloučeninám majícím strukturu obecného vzorce (I)
kde
RijeH;
R2 je vodík, alkyl nebo acyl;
Ár je COR3 nebo SO2R4 a
R3 je alkoxy, aryloxy, heterOaryloxy, alkyl, aryl, heťeroaryl, heteróalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
R4 je.alkyl, heteróalkyl, aryl nebo heteroáryl, substituovaný nebo nesubstituovaný;
X je CH2, O, S, SO, SO2 nebo NRs, kde Rsje nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující vodík, i alkyl, heteróalkyl, heteroáryl, aryl, SO2Rc, COR7, CSRg, PO(Rr))2 nebo může případně tvořit kruh s W a
Ré je alkyl, aryl, heteroáryl, heteróalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylámirto a alkylárylamiňo;
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteřoaryloxy, alkyl, aryl, heteroáryl, heteróalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
Rx je alkyl, aryl, heteroáryl, heteróalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
*1 b 4 4 4 b 4 4 ·
444 4·· «
44
R-9 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
W je vodík nebo jedna či více nižších alkylových skupin nebo je alkylenový, arylenový nebo heteroaiylenový můstek mezi dvěma přiléhajícími nebo. nepřiléhajícími uhlíky (čímž tvoří kondenzovaný kruh); —....., - Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxy, SŘio, SORi, SO2R4, alkoxy, amino, kde amino je vzorce NR11R12, kde Ru a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SOíR^, COR7, ČSRg, POíRgh a
R10 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
| Z je nula, spiro jednotka nebo oxoskupina, substituovaná 11a heterocyklickém kruhu;
1. . nje 1-3.
Tato struktura také Zahrnuje opické izomery, diastereoizomery nebo enantiomery vzorce (I) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejich bichydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
Tyto sloučeniny mají schopnost inliibovat nejméně jednu savci metaloproteázu. Další aspekt tohoto vynálezu je tedy směřován k farmaceutickým přípravkům obsahujícím sloučeniny obecného vzorce (I) a ke způsobům léčení nemocí, charakterizovaných nechtěnou aktivitou metaloproteázy, s využitím těchto sloučenin nebo farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Metaloproteázy, které jsou aktivní v určitých nežádoucích místech (např. v orgánu nebo určitém.typu buněk) mohou být zacíleny konjugací sloučeniny podle tohoto vynálezu s lígandem, specifickým pro značkování daného místa jako třeba protilátka nebo její fragment nebo reeéptorový ligand. Metody konjugace jsou známy v oboru.
Vynález je také směřován k různým procesům, které využívají výhody unikátních vlastností těchto sloučenin. V dalším aspektu je tedy vynález směřován ke sloučeninám obecného vzorce (I) spojených S pevným nosičem. Tyto konjugáty mohou být použity jako afínitní činidla | pro čištění potřebné métalopróteázy.
t V dalším aspektu je vynález zaměřen na sloučeniny obecného vzorce (f) konjugovaných se značkou. Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu se váží nejméně kjedné metaloproteáze, může být značka použita k detekci přítomnosti relativně vysokých úrovní metaloproteázy, s výhodou matricové metaloproteázy v in vivo nebo in vitro kulturách.
Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) konjugovány s nosičem, který dovoluje použití těchto sloučenin v imunizačních protokolech k přípravě protilátek specificky imuňoreaktivních se sloučeninami podle tohoto vynálezu. Typické konjugační metody jsou
9 9 99« »· »
9 9 99« 9 9 9 · s 9 99*9 «999 «99» *«999 9 999 999
999999 * ·
999* *9 99 9. 99 99 známé v daném oboru. Tyto protilátky jsou poté užitečné jak v terapii tak i monitorování dávek inhibitorů.
Detailní popis . - .
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory savcích metáloproteáž, s výhodou matricových metáloproteáž. S výhodou jde o sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli nebo biohydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
Během popisu tohoto vynálezu jsou uváděny odkazy na publikace a patenty za účelem
1« úplného popisu současného stavu techniky.
Definice a použití termínů
Následuje seznam definic a použitých termínů.
„Acyl“ nebo „karbonyl“ označuje radikál, který by mohl vzniknout odstraněním hydroxyskupiny ž karboxylové kyseliny (to jest: R-C(~O)-). Preferovanou acylovou skupinou jsou (napň)acetyl, formyl a propionyl.
„Acyloxy“ oznáčuje oxyradikál, mající acylový substituent- (to jest; -O-acyl), např.: -O-C(=O)alkyl.
„Alkoxyacyl“ označuje acylový radikál (-C(=O)-), mající alkoxysubstituent (to jest: -O-R), např.: -C(=O)-O-alkyl; Tento radikál může být označován jako ester.
„Acylamino“ je aminóradikál, mající acylový substituent (to jest: -N-acyí), např.: NH-C(=O)alkyl.
„Alkenyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající 2 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, s vyznačenými výjimkami. Alkenylové substituenty mají nejméně jednu olefinickou dvojnou l vazbu (zahrnuje např; vinyl, allyí a butenyl).
ί „Alkynýl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající 2 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, s vyznačenými výjimkami. Řetězec má nejméně jednu uhlík-uhlík trojnou vazbu.
„Alkoxy“ označuje kyslíkový radikál, substituovaný uhlovodíkovým řetězcem, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (to jest: -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Preferované alkoxyskúpiny zahrnují (např.) methoxy, ethoxy, propoxy a allyloxy.
999
9 · 99·· *· *
9 9 9 9 « / A 9 9 · 9 « 9 V 9 *>9999999 * 9 9 9 9
9*99 99 ·· * „Alkoxyalkyl“ označuje nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou jednotku Substituovanou s alkoxy jednotkou (to jest: -alkyl-O-alkyl). Preferované jsou takové, které mají alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy (výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku) a alkyloxy má 1 až 6 atomů
- uhlíku· (výhódněji-1 až-3-uhlíkové atomy).-· - - ----------------— — * „Alkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající 1 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 4 uhlíkové atomy, s vyznačenými výjimkami. Preferované alkylové skupiny zahrnují (např.) substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyf isopropýl a butyl.
í V tomto textu označuje výraz „spirócyklus“ nebo „spirocyklický“ cyklickou jednotku sdílející i
, jeden Uhlík s dalším kruhem. Tyto cyklické jednotky mohou být karbocykličké nebo heterocyklické povahy. Preferované heteroatomy obsažené v kostře heterocyklického spirocyklického systému zahrnují kyslík, dusík a síru. Spirocykly hiohou být nesubstituované nebo substituované. Preferované substituenty zahrnují oxo, hydroxy, alkyl,· cykioalkyl, arylalkyl, alkoxy, amino, heteroalkyl, aryloxy, kondenzovaně kruhy (např. benzothiol, cykioalkyl, heterocykloalkyl, benzimidazolý, pyfidylthíol, atd., které mohou být také substituovány) a pod. Kromě toho mohou být heteroatomy heterócyklu substituovány dovóluje-li to jejich valence. Preferované velikosti spirocyklických kruhů zahrnují 3 až7-mičlenné kruhy.
Alkylěn označuje alkyl, alkenyl nebo alkynyl, který je diradikál spíše než radikál. „Heteroalkylen“ je podobně definován jako (diradikál)alkylen, mající v řetězci heteroatom. „Alkylamino“ je aminoradikál, mající jeden (sekundami amin) nebo dva (terciální amin) alkylové substituenty (to jest: -N-alkyl). Např.: methylamino (-NIICH3), dimethylamino (N(CHj)2), methy lethylamino (-N(CHs)CH2C1 I3).
„Aminoacyl“ je acýlový radikál, mající aminosubstituent (to jest: -C(~O)-N), např. C(=O)-NH2. Aminová skupina aminoacylového seskupení může být nesubstituováiia (to jest: primární amin) ’ nebo může být substituována s jednou (sekundární amin) nebo dvěma (to jest terciální amin) alkylovými skupinami.
„Aryl“ je radikál aromatického kruhu. Preferované arylové skupiny zahrnují (např.) fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, riaftyl, bifenyl a fíuorenyl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Arylalkyl“ je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny zahrnují benzyl, fénylethyl a fenylpropyl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
•4 444* • ·
4 4
4*4*4 4 4 ·
* * 4
444 4 44 „Arylalkylamino“ označuje aminový radikál, substituovaný s arylalkylovou skupinou (např. -NHbenzyl). Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovaný.
„Arylamino“ označuje aminový radikál, substituovaný s arylovou skupinou (např. -NH-aryl). Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovaný.
„Aryloxy“ označuje kyslíkový radikál, substituovaný s arylovou skupinou (např. -O-aryl). Tyto *
skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Karboeyklický kruh“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový kruhový radikál. Karbocyklieké kruhy jsou mortocyklícké nebo jsou kondenzované, můstkové nebo spiropolyeyklícké kruhové systémy. Monocýklieké karbocyklieké kruhy obsahují 4 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů. Polycyklické karbocyklieké kruhy obsahují 7 až 17 atomů, s výhodou 7 až 12 atomů. Preferované polycyklické systémy zahrnuji 4-,
5-i 6- nebo 7-členné kruhy kondenzované s 5-, 6- nebo 7-členriými kruhy.
„Kařbocykíus-alkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný s kařbocyklickým kruhem. Pokud není jinak uvedeno je karbocyklickým kruhem přednostně aryl nebo cykloalkyl, výhodněji aryl. Preferované karbocyklus-alkylóvé skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl a fenylpropyl.
„Kařbocyklus-heteroalkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný heteroalkylový radikál, substituovaný s karbocyklickým kruhem. Pokud není jinak uvedeno je karbocyklickým kruhem svýhodou aryl nebo cykloalkyl, výhodněji aryl. Heteroalkyl je s výhodou 2-oxapropyl, 2oxaethyl, 2-thiapropyl nebo 2-thiaethyl.
„Karboxyalkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný s karbóxylovou skupinou (-C(^O)OH). Např. -CHřC(=O)OH.
„Cykloalkyl“ je nasycený karboeyklický kruhový radikál. Preferované cykloalkylové skupiny zahrnují (např.) cykíopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
„Cykloheteroalkyl“ je nasycený heterocyklický kruh. Preferované cýkloheteroalkylové skupiny zahrnují (např.) morfólinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl a hydantoinyl. „Kondenzované kruhy“ jsou kruhy, které jsou přiložené tak, že sdílejí dva kruhové atomy. Daný kruh může být kondenzován k více než jednomu dalšímu kruhu. Kondenzované kruhy jsou uvažovány v heteroarylových, arylových a heterocyklických radikálech a pod. „Heterócyklus-alkyl“ je alkylový radikál, substituovaný s heterocyklickým kruhem. Heterocyklický kruh je s výhodou heteroarýl nebo Cykloheteroalkyl, výhodněji heteroarýl.
»· ·♦·· · « · ♦ · • « ··· • « · •« · alkyly, mající připojenou heteroaiylovou
Preferované heterocýklus-alkyly zahrnují Cí-C4 skupinu. Výhodněji např. pyridylalkyl a pod.
„Heterocyklus-heteróalkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál, substituovaný .. s heterocyklickým^ kruhem. Heterocyklický kruh—je=svýhodou-aryl nebo— eykloheteroaiyl, výhodněji aryl.
„Heteroatom“ je dusík, síra nebo kyslík. Skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů mohou obsahovat různé heteroatomy.
„Heteroalkenyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný nenasycený radikál, mající 3 až 8 členů a zahrnující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy. Řetězec má nejméně jednu uhlík^uhlík dvojnou vazbu.
„Heteroalkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál, mající 2 až 8 členů, zahrnující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.
„Heterocyklický kruh“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, nenasycený, nasycený nebo aromatický kruhóvý radikál, zahrnující uhlíkové atomy á jeden nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované, přemostěné nebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické kruhy obsahuji 3 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, svýhodou od 7 do 13 atomů.
„Heteroaryl“ je aromatický heterocyklický kruh, buď monocyklický nebo bieyklický radikál. Preferované heteroarylové skupiny zahrnují (např.) thienyl, furyl, pyrrolyí, pyridiňyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl a tetrazolyl, benžóthiazolyl, benzofuryl, indolyl a pod. Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované.
„Halo“, „halogen“ nebo „halid“ je chlor,-brom, fluor nebo iodradikál. Brom, chlor a fluor jsou preferované ha lidy.
„Nižší“ uhlovodíková skupina (např. „nižší“ alkyl) označuje uhlovodíkový řetězec zahrnující 1 až 6, s výhodou l až 4 uhlíkové atomy, „Farmaceuticky akceptovatelná sůl“ je kationická sůl tvořená libovolnou kyselou (např. karboxyl) Skupinou nebo anionická sůl, vzniklá na libovolné bazické skupině (např. amino). Mnoho takových solí je znánio v daném oboru, podle popisu ve World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publikovaný 11. září 1987 (zahrnutý zde jako reference). Preferované kationické soli zahrnují soli alkalických kovů (jako třeba sodík nebo draslík) a kovů alkalických
4444 « · 4444 «44* • 4444 4444 * 444 444 «•4444 « ·
1144 44 44 4 44 44 zemin (jako třeba hořčík nebo vápník) a organické soli. Preferované anionické soli zahrnují halidý (jako jsou chloridy).
„Biohydrolyzovatelné amidy“ jsou amidy sloučenin podle tohoto vynálezu, které neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny nebo které jsou in vivo přeměňovány savci za vzniku aktivního inhibitoru.
„Biohydrolyzovatelné hydroxyimidy“ jsou imidy sloučeniny vzorce (I), které neinterferují s metaloprotéázovou inhibiční aktivitou těchto sloučenin nebo které jsou in vivo přeměňovány savci za vzniku aktivní sloučeniny obecného vzorce (I). Tyto hydroxyimidy zahrnují ty, které neinterferují s biologickou aktivitou sloučenin obecného vzorce (I).
„Biohydrolyzovatélný ester“ označuje estery sloučenin, obecného vzorce (1), který neiftterferuje s metaloprotéázovou aktivitoutěchto sloučenin nebo který je snadno přeměňován živočichy za vzniku aktivní sloučeniny obecného vzorce (I).
„Solvát“ je komplex, vzniklý kombinací rozpouštěnélátky (např. metaloproteážového inhibitoru) a rozpouštědla (např. voda). Viz. J. Honig et al., The Van Nositand Chemisťs Dictionary,. str. 650 (1953). Farmaceuticky akceptovatelná rozpouštědla používaná podle tohoto vynálezu zahrnují taková, která neinterferují s biologickou aktivitou metaloproteázových inhibitorů (např. voda, ethanol, octová kyselina, N,N-dimethylformamid a další rozpouštědla známá v oboru). „Optický izomer“, „stereoizomer“, „diaštereoizomer“ mají standardní význam známý v daném Oboru (srovnej Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání).
Ilustrace konkrétních chráněných forem a dalších derivátů sloučenin obecného vzorce (I) nejsou myšleny jako limitující. Použití jiných užitečných chránících Skupin, solných forem a pod. je v rámci znalostí odborníka v oboru.
Podle výše uvedené definice mohou být skupiny substituentů také substituované. Tato substituce může být jedním nebo více substituenty. Tyto substituenty zahrnují ty, které jsou uvedeny v C. Hanseh a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), zahrnutém zde jako reference. Preferované substituenty zahrnují (např) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl atd.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacétyl (např. karboethoxy atd;), thjol, aryl, cykloalkyl, heteraryl, heterocykl oalkyl (např. piperidiriyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.
„Savčí metaloproteáza“ označuje libovolný enzym obsahující kov, nacházející se v savčích zdrojích, který je schopný katalýzovat odbourávání kolagenu, gelatinu nebo proteoglykanu za
0» ·00*
0
0«
0« ·· · vhodných podmínek stanovení. Vhodné podmínky stanovení mohou být nalezeny např. vU. S. Patent 4,743,587, který se odkazuje na proceduru popsanou vCawston et al., Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345, použití syntetického substrátu je popsáno ve Weingarten H., et al., Biochem. Biophy... Res. Comm. (198.4) 139; 1184-1187. Pro analýzu odbourávání těchto strukturálních proteinů může být použita libovolná standardní metoda. Zde popisované mctáloproteázové enzymy jsou proteázy obsahující zinek, které jsou strukturně podobné např. lidskému stromelysinu nebo kolagenáze kožního fibroplastu. Schopnost sloučenin inhibovat metaloproteázovou aktivitu může být samozřejmě testována výše uvedenými stanoveními. Izolované metaloproteázové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu nebo mohou být použity surové extrakty, které obsahují řadu enzymů, schopných odbourávání tkání.
Sloučeniny:
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou popsány v úvodu popisu podstaty vynálezu. Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou takové,; kde Z je heteróalkylen, s výhodou mající heteroatomy připojené k matečné kruhové struktuře, výhodněji mají tyto spiroheteroalkyleny 4 až 5 členů. Preferované heteroatomy jsou divaleritní.
Vynález zajišťuje sloučeniny, užitečné jako inhibitory metaloproteáz, svýhodou matricových metaloproteáz, které jsou účinné pro léčení podmínek, charakterizovaných nadbytečnou aktivitou těchto enzymů. Tento vynález se obzvláště vztahuje ke sloučeninám majícím Strukturu obecného vzorce (I)
(I) kde
RtjeH;
R2 je vodík, alkyl nebo acyl;
Ar je COR3 nebo SO2R4 a
R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino á alkylarylamino;
4« 4·4· • 4 444 4 · · 4 4
4*44 4444 4 444 ««4 • 44444 · ·
444444 ·· · · ··
Rj je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný,
X je CH2, O, S, SO, SO2 nebo NR5) kde R5 je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SOjRó, GOR7, CSRg, PO(Rg)2 nebo může případně tvořit kruh šWa
Ró je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkyiarylamino;
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylaminO, dialkylamino, arylamino a alkyiarylamino;
Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkyiarylamino;.
Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
W je vodík nebo jedna či více nižších alkylových skupin nebo je alkylcnový, ařýlenový nebo héteroarýlenoyý můstek mezi dvěma přiléhajícími nebo nepřiléhajíčírni uhlíky (Čímž tvoří kondenzovaný knih);
Y je nezávisle jeden nebo vrče vodíků, hydroxy, SR10, SÓR4, SO2R4, alkoxy, amitio, kde amino je vzorce NRnRu, kde Rj) a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SQ2Ró, COR7, CSRg, PO(Rg)2 a
R10 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
Z je nula, spiro jednotka nebo oxoskupina, substituovaná ná heterócyklickém kruhu;
nje 1-3.
Tato struktura také zahrnuje opické izomery, diastereoizomery nebo enantiomery obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejich biohydrOlyzovatelné estery, amidy nebo hnidy.
Příprava sloučenin:
Hydroxamové sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny s použitím mnoha způsobů. Obecná schémata jsou uvedena dále.
Příprava Y jednotky
Pro zacházení se skupinou Y je odborníkům zřejmé, že lze vybrat její přípravu před, po nebo společně s přípravou heteroeyklického kruhu. Pro usnadnění, nejsou skupiny W a Z dále ·· ···· ·· ·· · • 4 4 4-44 4
β. 4 4444 44·· • 4444 44·· « *· ··· • •• 444 * · ··«· 44 4* · ·· Μ zobrazeny. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomna více nezjedná Y a Z. Pro sloučeniny, kde Y není připojen k dusíku kruhu je preferovaným způsobem přípravy:
Schéma I
Kde R je derivátizovatelná skupina nebo která může být manipulována nebo substituována, takovéto sloučeniny jsou známé nebo jsou připravovány známými metodami. (A) je převeden na jeho analogický sultamester a R se během tohoto nebo následného kroku zpracuje za vzniku (Β). Ya Zmóhóu být přidány nebo pozměněny a poté následuje příslušná reakce za vzniku R]. Například ntůže tento krok zahrnovat reakci s hydroxyl aminem za bazických podmínek za vzniku sloučeniny vzorce í (C).
Je zřejmé, že odborník v oboru může pro přípravu a zpracování heterocyklického kruhu vybrat přípravu Y před, po nebo během přípravy heterocyklického kruhu. Pro usnadnění nejsou skupiny W, Y a Z dále zobrazeny. Ve sloučeninách obecného vzorce (1) mohou být přítomny více než jedna W, Y a Z. U sloučenin, kde X je dusík, je ukázána preferovaná metoda zpracování R5. V dále uvedeném schématu je L libovolná akceptovatelná odstupující skupina a B je blokující skupina stejně jako výše, Boc je příklad preferované a v oboru uznávané blokující skupiny. Výběr blokující skupiny je v rámci znalostí odborníka pracujícího v oblasti organické chemie. Výběr Boc tedy není požadován ale je preferován.
-i
0000
0 · » 0 0 0 0
0 9 9 0 0
9 9, 0 0 000
0» 9·
0 9 · «0 ·
099 900
0
00
(Boc)2O Et3N/DMAP
-—-► <-►
NaOH ArL
Schéma Π
Dále jsou ukázány preferované způsoby přípravy kruhu pro sloučeniny obsahující síru v heterocyklickém kruhu. Pro přípravu a zpracování heterocykiického kruhu může odborník vybrat přípravu Y před, po nebo během přípravy heterocykiického kruhu. Pro usnadnění nejsou dále ukázány skupiny W, Y a Z. Ve sloučeninách vzorce (1) může být přítomno více -než jedna skupina W, Y a Ž.
Schéma III
Další přijatelná strategie pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, mající skupinu X zahrnuje následující schéma. Metoda dovoluje vznik sultamestěru a následnou reakci s difunkční Skupinou. OH popsané v níže uvedeném schématu je přednostně primární hydroxyl. Uzavření kruhu využívá standardních metod. Funkcionalizace a opracování molekuly probíhá podle výše uvedeného.
4« »♦··
Schéma IV « v · · · · · · · · · · » · · · ♦ · · « · · ······ »·« ··· «··.·*· · *
9999 99 99' 9 99 99
Ar
I .NH
R‘% i
R
Je-li X síra, další opracování heterocyklického kruhu může být provedeno po zformování kruhu. Například oxidace kruhové síry s využitím známých metod může poskytnout Odpovídající sulfOxidy a sulfony.
Schéma V
Jsou uvedeny metody pro preferovanou přípravu kruhu u sloučenin obsahujících kyslík v heterocyklickěm. kruhu. Difunkční skupina, např, halohydroxy částice, se nechá reagovat s aziridibem podle níže uvedeného schématu. Halojednotka slouží jako odstupující skupina, užitečná při uzavírání kruhu. Po vzniku kruhu se postupuje s opracováním sloučeniny podle níže uvedeného.
·« 4444
N
ΖΔ
4« 4 »4 · 4 4«
4 *944 • · « 4 4 4*4«
4« * · 4
44' 4
44 « 4 4 4 · · 4
Ml « « 4 4 4 • 4 · ·'
Schéma VI
Příprava skupiny Z
Odborníci v oboru samozřejmě zjistí, že schémata použitelná pro přípravu Y mohou být užitečná pro přípravu Z. Pro čtenáře jsou uvedeny další preferované způsoby.
Jé-li Z ketalová nebo thioketalová sloučenina podle tohoto vynálezu může být připravena ze sloučeniny mající karbonýl v kruhu. Tyto sloučeniny jsou připravovány známými metodami a mnoho z těchto látek je známých nebo komerčně dostupných. Odborníci tedy uvítají, že hydroxy, amino, imino, alkoxy, óxo nebo libovolná jiná skupina může být přeměněna na karbonylovou sloučeninu. Pořadí opracování ketalu, R| nebo sultamesteru může.být zaměněno.
Preferovaný způsob přípravy spirošloučenin podle tohoto vynálezu je přes karbonylovou skupinu s využitím technologie „chránící skupiny“, známé v oboru, jako třeba thioketal nebo kétal a pod. Ketaly, acetaly a pod. se připravují z karbonýl o vých sloučenin metodami známými v oboru. Takovéto karbonylové sloučeniny mohou být vyrobeny z cyklických hydroxyalkylenaminů jejich oxidací ha ketony nebo z laktamů, které zajišťují 2-aminospiro funkcionalitu.
Množství sloučenin může být generováno podobným způsobem s využitím výše uvedených schémat.
Ve výše uvedených schématech, kde R’ je alkoxy nebo alkylthio jsou odpovídající hydroxy nebo thiolóvé sloučeniny odvozeny od finálních sloučenin s využitím standardních dealkylačních procedur (Bhatt et al., „Cleavage of Ěthers“, Synthesis, 1983, str. 249-281).
Tyto kroky mohou být pozměněny, aby byly zvýšeny výtěžky požadovaného produktu. Odborník v oboru také rozpozná^ že vhodný výběr réaktantů, rozpouštědla a teplot jě důležitou «4 #44« ·« *» • 44 > 4 4 ·
4449 ···· • «44994 44444· ί
4 4 · 4
4 ·· ·· součástí úspěšné syntézy. Protože určení optimálních podmínek je rutinní, je zřejmé, že může být generováno množství sloučenin podobným způsobem s využitím výše uvedených schémat.
Výchozí materiály užívané při přípravě jsou známé, vyrobené známými metodami nebo jsou komerčně dostupné-jako startovní materiál·-------- -----------— —-..............- - · - Je zřejmé, že odborníci v oboru organické chemie mohou snadno provést standardní manipulace s organickými sloučeninami bez dalšího návodu, to znamená, že použití takovýchto manipulací je v rámci platnosti tohoto vynálezu. Tyto manipulace zahrnují (nejde o limitující výčet) redukci karbonylové skupiny na alkohol, oxidaci hydroxylu a pod., acylace, aromatické substituce, a to jak elektrofilní ták i nukleofilní, etherifikáce, ešteřifikace, zmýdelňování a pod.
Příklady těchto manipulací jsou diskutovány ve standardních textech, jako třeba March,
Advanced Organic Ghemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Ghemistry (Vol.
2) a Keeting, Heterocyclic Chemistry (všech 17 svazků).
Odbornici snadno zhodnotí, že určité reakce je dobré provádět tehdy, jsou-li další funkcionality v molekule maskovány nebo chráněny, čímž se lže vyhnout nežádoucím vedlejším reakcím a nebo lze dosáhnout vyššího výtěžku. Odborníci často používají chránící skupiny k dosažení takovéhoto vyššího výtěžku nebo aby se vyhnuli nežádoucím reakcím. Tyto reakce lze nalézt v literatuře ajsou dobře známé v daném oboru. Příklady mnoha těchto manipulací mohou být nalezeny např. vT. Gréene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Samozřejmě, aminokyseliny s reaktivním postranním řetězcem, použitě jako výchozí materiály jsou s výhodou chráněny, aby se zabránilo vedlejším reakcím.
Sloučeniny podletohoto vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Lze tedy připravit přednostně jeden optický izomer, včetně diastereoizomeru a enantiomerů, např. použitím chirálního výchozího materiálu, katalyzátoru nebo rozpouštědla nebo můžeme připravit oba stereoizomery nebo oba optické izomery, včetně diastereoizomerů a enantiomerů, najednou (raeemická směs). Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat jako racemické . směsi, směsi optických izomerů, včetně diastereoizomerů a enantiomerů nebo steřeoizopierů, mohou být separovány pomocí známých postupů, jako je použití chirálních solí, chirální chromatografie a pod.
Kromě toho je známo, že jeden optický izomer, včetně diastereoizomerů a enantiomerů nebo stereoizomeru může mít výhodnější vlastnosti než druhý. Takže jě-li popsáno a nárokováno použití racemické směsi v tomto vynálezu, je zřejmé, že se tím stejně tak nárokují oba optické *« ···· ·· · »· ♦· • · · » · · «·«· • * ··>» · · · · * · * · · »··· · ··· ··· ·«···· · · •••β ·« ·· · »· ·» izomery, včetně diastereoizomeřů a enantiomerů nebo stereoizomery zbavené v podstatě jeden druhého.
Způsoby použití
Metaloproteázy (MP) nalézané v těle fungují částečně tak, že odbourávají extracelulámí matrici, což zahrnuje extracelulámí proteiny a glykoproteiny. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají důležitou roli při udržování velikosti, tvaru, struktury a stability tkání v těle. inhibitory metaloproteáz jsou užitečné při léčení nemocí, způsobených (alespoň částečně) odbouráváním takovýchto proteinů. Je známo, že MP jsou těsně svázány spřstavbou tkání. Říká se, že výsledkem jejich aktivity jsou zahrnuty, v mnoha nemocích včetně:
- odbourávání tkání, včetně degenerativních nemocí, jako třeba artritida, násobná skleróza a pod., metastáze a mobilita tkání v těle,
- přestavba tkání, včetně fibriotického onemocnění, zjizvení, benigní hyperplasie, a pod.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu léčí poruchy nemoci a/nebo nechtěné podmínky, které jsou charakterizovány nechtěnou nebo zvýšenou aktivitou této třídy proteáz. Například, sloučeniny mohou být použity k inhibici proteáz, které
- rozrušují strukturální proteiny (to jest: proteiny, které udržují stabilitu tkání a struktur), interferují v inter/intracelulámí signalizaci, včetně té podmíněné přeregulováním cytokinů a/nebo působením cytokinů a/nebo zánětem, degradací tkání a dalšími nemocemi (Mohler K. M. et aL, Nátuře 370 (1994) 238-220, Gearing A. J. H. et al., Nátuře 370 (1994) 555-557, McGeehari G.
M. et al., Nátuře 370 (1994.) 558-561) a/nebo
-usnadňují procesy, které jsou nežádoucí u daného subjektu, např; procesy zrání spermatu, oplodňování vajíčka a pod.
„Poruchy vyvolané MP“ nebo „nemoci vyvolané MP“ zahrnují nechtěnou nebo zvýšenou aktivitu MP v biologické manifestaci nemoci nebo poruchy, v biologické kaskádě vedoucí k onemocnění nebo symptomu nemoci. Toto „postižení“ MP zahrnuje:
- nechtěnou nebo zvýšenou aktivitu MP jako „příčinu“ biologické manifestace nemoci, přičemž aktivita byla zvýšena geneticky, infekcí, autoimunitou, traumatem, biomeehanickými případy, životním stylem (např. obezitou) nebo podobnými příčinami.
- MP jako Část pozorovatelné manifestace poruchy nebo nemoci. To znamená, že porucha nebo nemoc je měřitelná v termínech zvýšené MP aktivity, nebo z klinického hlediska indikuje • · · »* • · * a a • - · · ·*·· ·· « v · · · ♦ • a - · *· ·· · • aaaa a a a a ·♦· a · á « a a · · * nechtěná nebo zvýšená aktivita MP stupeň nemoci. MP nemusí být charakteristickým znakem nemoci nebo poruchy.
- Nechtěná nebo zvýšená aktivita MP je částí biochemické nebo buněčné kaskády, která vede „.....-^-ncbo se; vztahuje-knemoci-nebo-pomše. V tomto směru inhibice-MP aktivity přerušuje-kaskádu a tím dochází ke kontrole nemoci.
Je výhodné, že některé MP nejsou rozmístěny v těle pravidelně. Distribuce MP, exprimovaných v různých tkáních je tedy Často pro tyto tkáně specifická. Například, distribuce metaloproteáz zúčastněných na odbourávání tkání v kloubech není stejná jako distribuce metaloproteáz nalézaných v j iných tkáních. Ačkoliv to tedy není nezbytné pro aktivitu nebo účinnost, jsou některé poruchy svýhodou léčeny sloučeninami, které mají vliv na určité MP, nalézané v postižených tkáních nebo oblastech těla. Například, sloučenina vykazující vyšší stupeň afinity a inhibice MP, nalézané v kloubech (např. chondrocyty), by byla preferována pro léčení příslušných nemocí před sloučeninami, které jsou méně specifické.
Kromě toho, některé inhibitory jsou určitým tkáním více bíod.ostupné než jiným, takže rozumný výběr inhibitoru s výše popsanou selektivitou zajišťuje specifické léčení poruchy, nemoci nebo nechtěných podmínek. Například, Sloučeniny podle tohoto vynálezu se tiší jejich schopností pronikat do centrálního nervového systému. Sloučeniny tedy mohou být vybrány tak, aby se efekt přenášený pomocí MP nacházel vně centrálního nervového systému.
Určení specifity MP inhibitorů k určitému MP je v rámci možností odborníků v tomto oboru. Odpovídající podmínky určení mohou být nalezeny v literatuře. Specifická stanovení jsou známa pro stromelysin a kolagenázu. Například, U. S. Patent 4,743,587 popisuje postup Cawstonaet.aL, Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345. Použití syntetického substrátu při stanovení je popsáno v Wěingárten H. et al., Biochem. Biophy. Res: Comm. (1984) 139: 1184-1187, Může být samozřejmě použita libovolná standardní metoda analýzy odbourávání strukturálních proteinů s MP. Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu inhibovat metaloproteázy může být samozřejmě testována pomocí stanovení, která lze nalézt v literatuře popř. pomocí jejich variací. Izolované metaloproteázové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibičňí aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu, stejně jako mohou být použity surové extrakty, obsahující řadu enzymů schopných odbourávání tkání.
Jako výsledek jejich MP inhibičního působení, jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné také při léčení poruch vznikajících následkem jejich metaloproteázové aktivity.
« 0 ·· 000»
900 0
9 * · · 0 • 0 ♦ · 0
0 9 0 0990
0 9 0
00 0
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro profylaktické nebo akutní léčení. Jsou podávány libovolnou cestou, navrženou odborníkem v oboru medicíny nebo farmakologie. Je zřejmé, že preferovaný způsob podávání bude záviset na stavu léčené nemoci a na vybraných dávkách. Preferované způsoby podávání zahrnují perorální nebo parenterální podávání.
Odborník ovšem při mnoha poruchách snadno rozpozná výhody podávání MP inhibitorů přímo do postižené oblasti. Například, může být výhodné podávat MP inhibitory přímo do místa nemoci nebo do místa ovlivněného chirurgickým traumatem (např. angioplastie), do místa ovlivněného zjizvením nebo popálením (např. místně na kůži).
Protože přestavba kostí zahrnuje MP, sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při prevenci uvolňování protézy. V oboru je známo, že Časem se protéza uvolňuje, to je bolestivé a může to vést k dalšímu poranění kosti a vyžaduje tedy výměnu. Potřeba výměny takové protézy zahrnuje výměnu kloubů (např. náhrada kyčle, kolena a ramene), dentální protézy včetně umělého chrupu, můstků a protéz připojených khorní nebo spodní Čelisti.
MP jsou také aktivní při přeměně kardiovaskulárního systému (například při městnavém srdečním selhání). Bylo navrženo, že jeden z důvodů proč angioplastie má vyšší než očekávanou dlouhodobou míru selhání (opětné sepnutí s časem) je ten, že MP aktivita je nechtěná nebo zvýšená v odpovědi na to, co může být rozpoznáno tělem jako „zranění“ bazální membrány cévy. Regulace MP aktivity při indikacích, jakými jsou rozšířená kardiomyopathie, městnavé srdeční selhání, arterioskferóza, protržení strupu, reperfusní poranění, ischémie, chronická obstruktivní pulmonární nemoc, angioplastická restenóza a aortické aneurizma může zvýšit dlouhodobé úspěchy při dalším léčení nebo může být léčením samotným.
V péči o kůži jsou MP zahrnuty v přestavbě nebo obnově kůže. Jako výsledek, regulače
MP zlepšuje léčení takových kožních podmínek zahrnujících (výčet není úplný) úpravu vrásek, regulaci a prevenci a úpravu poškození kůže vyvolané ultrafialovým světlem. Takovéto léčení zahrnuje profylaktické léčení a léčení před tím, než se fyziologická manifestace stává zjevnou. Například, MP mohou být aplikovány jako prevence před expozicí ultrafialovému světlu a/nebo během nebo po expozici, aby se zabránilo nebo minimalizovalo poexpoziční poškození. Kromě toho, MP jsou zahrnuty v kožních poruchách a nemocích spojených s abnormálními tkáněmi, vedoucích k abnormální obnově, které zahrnují metaloproteázovou aktivitu, jako epidermolysni bulóza, psoriáža, skleroderma a atopická dermatitis. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení následků „normálních“ zranění kůže, včetně zjizvení nebo „kontrakce“ kůže, například při popálení. MP inhibice je také užitečná při chirurgických procedurách zabývajících • 000 •
0 0 «
0 k 0 * »0 ·· • · 0 • 0 0 0 • 0 0 00 · • 0 ·« se kůží pro prevenci jizev a podporu normálního růstu tkání, zahrnujících takové aplikace jako třeba znovupřipojení končetiny a chirurgie zlomenin (ať již laserem nebo řezem)
Kromě toho, MP jsou odpovědné za poruchy zahrnující nepravidelnou přeměnu jiných Tkání, jako třeba^costírnapřrpřrotóskleroze a/nebo osteoporózentebatriiřčitých orgánů, jakoje cirhóza jater a fibrotické onemocnění plic. Podobně, u nemocí jako jsou násobná skleróza mohu být MP zapojeny do nepravidelném modelování bariéry mezi mozkem a krví a/nebo myelinových pochev nervové tkáně. Regulace MP aktivity tedy může být použita jako strategie při léčení, prevenci a kontrole těchto nemocí.
Má se za to,, že MP jsou zahrnuty v mnoha infekcích, včetně cytomegalovirů, (CMV) retinóza, HTV a získaný šindrom AIDS.
MP mohou být také zapojeny do extra vaskularizace, kde musí být okolní tkáně rozbity, aby se mohly vytvořit nové krevní cévy jako třeba angiofi brom a hemangiom.
Protože MP rozbíjejí extracelulární matrici, očekává se, že inhibitory těchto enzymů mohu být použity pro kontrolu početí, např. při zabránění ovulace, v prevenci penetrace spermatu do a skrz extracelulární prostředí vajíčka, při implantaci oplodněného vajíčka a při prevenci žráni spermatu.
Kromě toho se předpokládá, že sloučeniny jsou užitečné při prevenci nebo zastavení předčasného porodu.
Protože jsou MP zapojeny do zánětlivé odezvy a při fungování cytokinů, jsou sloučeniny také užitečné jako protizánětlivé látky pro použití při nemocích, kde převládá zápal jako třeba zápalné onemocnění střev, Crohnova nemoc, ulcerativní kólitis, pankreatitis, diverkulitis, astma nebo odpovídající nemoc plic, revmatická artritida, dna a Reiterův Syndrom.
Je-li příčinou poruchy autoimunita, imunitní odezva často spouští MP a čytokinovou aktivitu. Regulace MP v léčení takovýchto autoimurtitních poruch je užitečnou strategií léčení. MP inhibitory tedy mohou být použity při léčení poruch zahrnujících lupus erythmatosis, ankylozující spondylitida a autoimunitní keratitis. Někdy vedlejší vlivy autoimunitní terapie vedou kexacerbaci dalších podmínek zprostředkovaných MP, zde je terapie MP inhibitorem stejně úspěšná, např. při fibróze vyvolané autoimunitní terapií.
Kromě toho lze tomuto typů terapie podrobit další fibrotické nemoci, včetně pulmonámího onemocnění; bronchitis, ernfýžému, cystickou fibrózu, syndrom akutní respirační
J·.· tísně (obzvláště odezva akutní fáze).
«4 ·44· • 4 · · · · · 4 4 4 4 r>| 44 4 · · · · 4 4 ·
Zl 4*4·· 4444 4 ··· 444 • 4*444 4 ·
11« 4 44 ·4 4 44 44
Tam kde jsou MP zapojeny do nežádoucího odbourávání tkání pomocí exogenních činidel, mohou být léčeny pomocí MP inhibitorů. Například, jsou účinné jako antidotum pří kousnutí.chřestýšem, jako antivessikanty, při léčení alergických zápalů, septicemii a šoku. kromě toho jsou Užitečné jako antiparazitiká (např. při malárii) a antiinfektiva. Například sé má za to, že jsou užitečné při léčení nebo prevenci virální infekce, včetně infekce, která by vyústila v herpes, „chřipku“ (např. rhinovirá lni infekce), menihgitidu, hepatitis, HIV infekci a AIDS.
Má se za to, že MP inhibitory jsou užitečné při léčení Alzheimerovy nemoci, ámyotrofické Jaterální sklerózy (ALS), muskulámí dystrofie, komplikací vzniklých z objevení se cukrovky,-obzvláště těch, které zahrnují ztrátu životaschopnosti tkání, koagulaci, reakce štěpu proti .hostiteli, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a snad také regulaci růstu vlasů.
U některých nemocí, poruch a onemocnění se předpokládá, že inhibice MP je preferovaným způsobem léčení. Tyto nemoci, poruchy a onemocnění zahrnují artritis (včetně osteoártritidy a revmatoidní artritidy), rakovinu (obzvláště prevenci nebo zastavení růstu nádoru nebo ntetastáze), zrakové poruchy (obzvláště komeální ulceraci, nedostatečné léčení rohovky, makulámí degenerace a pterygiurň) a onemocnění dásní (obzvláště periodontální onemocnění a zánět dásní).
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení artritidy (včetně osteoártritidy a revmatoidní artritidy) jsou takové sloučeniny, které jsou selektivní pro metáloproteázy a desintegriň metáloproteázy.
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení rakoviny (obzvláště prevenci nebó zastavení růstu nádoru a ntetastáze) jsou takové sloučeniny, které preferenčně inhibují gelátinázy nebo kolagenážy typu IV.
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení očních nemocí (obzvláště koméáíní ulceraci, nedostatečné hojení rohovky, makulární degeneraci a ptérygium) jsou takové sloučeniny, které široce inhibují metáloproteázy. Přednostně jsou tyto sloučeniny podávány místně, výhodněji jako kapky nebo gel.
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení nemocí dásní (obzvláště pro periodontální onemocnění a zánět dásní) jsou takové sloučeniny, které preferenčně inhibují kolagenážy.
Přípravky:
Přípravky podle tohoto vynálezu zahrnují:
* ·· ·» • 9 · 9 9 9 9 9 9 ·
O? ·· 9999 · 9 9 ·
9 9*9 9999 9 999 999
99« '· 99 9 9
994* 99 99 * 9« 99 (a) bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (b) farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Jak je diskutováno výše, je známo, žě četné nemoci jsou zprostředkovány nadbytečnou —y^nebo nechtěnou—aktivitou meía!opr©teáz- -To- zahrnuje -nádorové metastáze^-osteoartr-itidu, revmatoidní artritidu, záněty kůže, hnisání, obzvláště kůže, reakce na infekci, periodontidu a pod. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné při terapii s ohledem na podmínky zahrnující tyto nechtěné aktivity.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být tedy formulovány do farmaceutických přípravků pro použití při léčení nebo profylaxi těchto podmínek. Používají se standardní farmaceutické techniky formulace, jako třeba ty, které jsou popsané v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mačk Publishing Company, Easton, Pa., nejnovější vydání.
„Bezpečné a účinné množství“ sloučeniny obecného vzorce (I) je takové množství, které je u savců účinné při inhibici metáloproteáz na určeném místě bez nepatřičných škodlivých vedlejších vlivů (jako třeba toxicita, dráždivost nebo alergická odezva), přičemž jě zároveň odpovídající poměr prospěch/riziko při použití podle způsobů popsaných v tomto vynálezu. Toto „bezpečné a účinné množství“ se bude zjevně lišit podle takových faktorů Jakými jsou konkrétní léčené podmínky, fyzický stav pacienta, trvání nemoci, povaha souběžné terapie (je-li nějaká), konkrétní použitá dávková forma, použitý nosič, rozpustnost sloučeniny obecného vzorce (I) a dávkový režim, navržený pro přípravek.
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu obsahují přípravky farmaceuticky akceptovatelný nosič. Termín „farmakologicky akceptovatelný nosič“ označuje v tomto vynálezu jednu nebo více tuhých nebo kapalných plniv nebo enkapsulačních substancí, které jsou vhodné pro podávání savcům. Termín „kompatibilní“ říká, že komponenty přípravku jsou schopné směšování se sloučeninou podle tohoto vynálezu a mezi.sébou navzájem takovým způsobem, že nedochází k žádným interakcím, které by podstatně snížily farmaceutickou účinnost přípravku za normálního použití. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě dostatečně vysoké čistoty a dostatečně nízké toxicity, což je činí vhodnými pro podávání léčeným živočichům, přednostně savcům.
Některé příklady substancí sloužících jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky zahrnují cukry, jako třeba laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako třeba kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako třeba sodná sůl karboxymethyl celulózy, ethyleelulóza a methylcelulóza; práškový tragacanth; slad; želatina;
99
I 9 9 9
I 9 v · • 9· 9 9 9
9
9 «9 mastek; tuhá maziva jako třeba kyselina stearová a stearát horečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje jako třeba arašídový olej, bavlněný olej, sesamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej theobromy; polyoly jako třeba propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a pOlyethylenglykol;
’ -aíginová kyselina; emulgátořy jako třeba TWEENS; smáčecí činidla jako třeba natrium láuiylsulfát; barvící činidla; chuťová činidla; tábletovací činidla; stabilizátory; antioxidanty; préservativa; voda zbavená pyrogenu; isotonický solný roztok a roztoky fosfátových pufrů.
Výběr farmaceuticky akceptovatelného nosiče, který má být použit ve spojení se sloučeninou podle tohoto vynálezu, je v zásadě určen způsobem podávání použité sloučeniny.
Má-li být sloučenina podle tohoto vynálezu injektována, preferovaný farmaceuticky akceptovatelný nosič je sterilní, fyziologický solný roztok se suspendujícími činidly kompatibilními s krví, jehož pH je adjustováno na 7,4.
Farmaceuticky akceptovatelné nosiče pro systematické podávání zahrnují především sukry, škroby, celulózu a její deriváty, slád, želatina, mastek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly^ algiriová kyselina, roztoky fosfátových pufrů, emulgátořy, isotoríické solné roztoky a voda zbavená pyrogenu. Preferované nosiče pro parenterální podávání zahrnují propylenglykol, ethyloleát,. pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Farmaceuticky akceptovatelný nosič v přípravcích pro parenterální podávání tvoří s výhodou nejméně 90 % hmotnosti celkového přípravku.
Přípravky podle tohoto vynálezu jsou s výhodou dodávány v dávkové formě. V tomto textu, označuje termín Jednotka dávkové formy“ přípravek podle tohoto vynálezu, obsahující takové množství sloučeniny obecného vzorce (I), které je vhodné pro podávání živočichům, s výhodou savcům, v jediné dávce podle medicínské praxe. Tyto přípravky s výhodou obsahují od 5 mg do asi 1000 mg, výhodněji od 10 mg do asi 500 mg, ještě výhodněji od 10 do 300 mg sloučeniny vzorce (I).
Přípravky podle tohoto vynálezu t mohu být v mnoha formách, vhodných pro orální, rektální, místní, nasální, okulámí nebo parenterální podávání. V závislosti na konkrétním navrženém způsobu podávání může být použito množství farmaceuticky akceptovatelných nosičů známých v oboru. Ty zahrnují tuhá nebo kapalná plniva, ředidla, hydrotropy, povrchově aktivní látky a. enkapsulující činidla. Mohou být zahrnuty další farmaceuticky aktivní materiály, které zásadně neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny vzorce (I). Množství použitého nosiče použitého společně se sloučeninou vzorce (I) je dostatečné na to, aby byla zajištěna praktická kvantita pro podávání sloučeniny vzorce (I) pomocí dávkové jednotky. Techniky a přípravky pro *·# «4 4444 »β · 4 b
4«
4 4 4
4·*» výrobu dávkové formy užitečné podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujících referencích, které jsou zde zahrnuty jako odkazy: Modem Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Bankéř & Rhodes, editoři, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansel,
-Introduction to Pharmaceutical·Dosage-FwmsrS—vydání-( 1976). - - '.............'....
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu obsahují přípravky podle tohoto vynálezu také farmaceuticky akceptovatelný nosič. Termín „farmaceuticky akceptovatelný nosič“ označuje v tomto textu jednu nebo více kompatibilních tuhých nebo kapalných plniv, ředidel nebo enkapsulujících činidel, vhodných pro podávání živočichům, s výhodou savcům. Termín „kompatibilní“ označuje, že složky přípravku jsou schopné smísení se sloučeninou podle tohoto vynálezu a s dalšími látkami takovým způsobem, že nedochází k žádným interakcím, které by významně snížily farmaceutickou účinnost přípravku za normálního použití. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě vysoké čistoty a dostatečně nízké toxicity, což je činí vhodnými pro podávání živočichům, s výhodou savcům.
Některé příklady substancí sloužících jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky zahrnují cukry, jako třeba laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako třeba kukuřičný škrob a bramborový škrob; Celulóza a její deriváty, jako třeba sodná sůl karboxýmethyl celulózy, ěthylcelulóza a methylcelulóza; práškový tragacanth; slad; želatina; mastek; tuhá maziva jako třeba kyselina stearóvá a stearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje jako třeba arašídový, olej, bavlněný olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej theobromy; polyoly jako třeba propylenglykol, glycerin, sorbitol, maniťol a polyethylenglykol; alginová kyselina; emulgáťory jako třeba TWEENS; smácecí činidla jako třeba natrium laurylsulfát; barvící činidla; chuťová činidla; tabletovací činidla; stabilizátory; antióxidanty; prežervativa; voda zbavená pyrogenu; isotoničký solný roztok a roztoky fosfátovýchpufrů.
Výběr farmaceuticky akceptovatelného nosiče, který má být použit ve spojení se sloučeninou podle tohoto vynálezu, je v zásadě určen způsobem podávání použité sloučeniny.
Má-li být sloučenina podle tohoto vynálezů injektována, preferovaný farmaceuticky akceptovatelný nosič je sterilní, fyziologický solný roztok se suspendujícími činidly kompatibilními s krví, jehož pH je adjustováno na 7,4.
Mohou být použity různé dávkové formy, včetně tuhých forem jako jsou tablety, kapsle, granule a prášky. Tyto orální formy obsahují bezpečné á účinné množství, obvykle nejméně kolem 5 %, s výhodou od 25% do 50 % sloučeniny obecného vzorce (I); Tablety mohou být lisovány, rozetřeny, entěrosolveritní, potažené cukrem, potažené filmem nebo vícenásobně
• * · · · · • 14» ·· ·· 9 ·♦ ·<
lisovány, mohou obsahovat vhodná pojivá, lubrikanty, ředidla, desintegrační činidla, barvící činidla, chuťová činidla, činidla podporující tok a činidla podporující tání. Kapalné dávkové formy zahrnují vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a suspenze vzniklé z nešumivých -granulí a šumivé přípravky vzniklé ze šumivých granulí, obsahujících vhodné rozpouštědla, prezervativa, emulgační činidla, suspenzní činidla, ředidla, sladidla, činidla podporující tání, barvící činidla a chuťová činidla.
Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodný pro přípravu dávkových fórem pro perorální podávání jsou-dobře známé v oboru. Tabléty ; typicky obsahují konvenční farmaceuticky .compatibilní adjuvans jako inertní ředidlo, jako třeba uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza; pojivá jako třeba škrob, želatina a šacharóza; desintegranty jako je škrob, alginová kyselina a króskaramelóza; lubrikanty jako je stearáť horečnatý, stearová kyselina a mastek. Klouzky jako třeba oxid křemičitý pró úpravu tokových charakter i štik práškové směsi. Barvící činidla jako třeba FD&C barviva mohou být přidány kvůli vzhledu. Sladidla a chuťová činidla jako je aspartám, sacharín, menthol, peppermirit a.ovocné vůně jsou užitečné adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle typicky obsahují jedno nebo více výše popsaných ředidel: Výběr Složek nosiče závisí na sekundárních důvodech jako jsou chuť, cena a skladová stabilita, které nejsou kritické pro předmět vynálezu a mohou být snadno provedeny odborníkem v oboru.
Perorální přípravky také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze a pod. Farmaceuticky akceptovatelně nosiče vhodné pro přípravu těchto přípravků jsou velmi dobře známé v oboru. Typické komponenty pro nosiče, syrupů, .elixírů, emulzí a suspenzí obsahují ethanol, glycerol, propylenglykóí, polyethylenglykol, kapalná šacharóza, sorbitol a voda. Pro suspenze jsou typickými suspenzními činidly methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylceluíózy, AVíGEL RC-591, (ragacanth a alginát .sodný; typická smáčecí činidla zahrnují lecithin a pólysorbát 80; typická prezervativa zahrnují methylpařaběn a benzoát sodný. Perorální kapalné přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více složek jako jsou sladidla, chuťové látky a barviva, která byla popsána výše.
Tyto přípravky mohou být také potaženy konvenčními metodami, typicky spH nebo časově závislým povlakem tak, aby sloučenina podle tohoto vynálezu byla uvolněna v gastrointestinálním traktu v blízkosti požadované místní aplikace nebo po určité době, aby byl prodloužen požadovaný účinek. Tyto dávkové formy typicky obsahují (výčet není úplný) jeden nebo více acetátftalátů celulózy, polyvinylaeetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcélulózy, ethylcelulóžu, Eudragitové povlaky, vosky a šelak.
9999 99 9 99 99
4 ·' 4 · * 4 4 4 4 • 4 4 9 · 4 4 4 » 4
4 4 4 4 4··· « «44 444 • 4 4 4 ··' 4 4 <·«* 44 44 4 «4 99
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou případně obsahovat další aktivní drogy.
Další přípravky vhodné pro dosažení systematického podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sublinguální, bukální a nasálrtí dávkové formy. Tyto přípravky typicky obsahují jednu nebo více rozpustných, pinídeř jako je sacharóza, sorbitol a mamtotr^rpojiv^ako-- ~·· třeba akáeiá, mikrokrystáličká celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxyprópylmethýlcelulóza. Mohou být také zahrnuty klouzky, lubrikanty, sladidla, barviva, antioxidanty a chuťové látky výše popsané.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být také aplikovány místně na subjekt, např. přímým vrstvením nebo roztíráním přípravku na epidermální nebo epithelní tkáni subjektu nebo transdermálně prostřednictvím náplastí. Tyto přípravky zahrnují např. přomývací roztoky, krémy, roztoky, gely a tuhé látky. Tyto místní přípravky přednostně obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně 0,1 %, s výhodou od 1 % do asi 5 % sloučeniny vzorce (I). Vhodné nosiče pro místní přípravky s výhodou zůstávají na kůži v podobě kontinuálního filmu a brání se odstranění peršpiraeí nebo ponořením do vody. Obecně je nóšič organického původu a je schopen dispergovat nebo -rozpouštět sloučeninu obecného vzorce (I). Nosič může obsahovat farmaceuticky akceptovatelná zriiěkčovadla, ernulgátory, zahušťovadla, rozpouštědla a pod.
Způsoby podávání
Tento vynález také zajišťuje způsoby léčení nebo prevence onemocnění spojených s nadbytečnou nebo nechtěnou aktivitou metaloproteáz u zvířat, s výhodou u savčích subjektů, tím že se zmíněnému subjektu podává bezpečné a účinné množství sloučeniny Obecného vzorce (1). „Onemocnění spojené s nadbytečnou nebo nechtěnou aktivitou metaloproteáz“ je libovolné onemocnění charakterizované degradací proteinů. Způsoby podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčení poruch jako jsou třeba osteoartritida, pefiodontitis, komeální ulcerace, invaze nádoru a revmátoidní artritida. . . ,
Sloučeniny vzorce (I) a přípravky podle tohoto vynálezu mohou být podávány místně nebo systematicky. Sysťeriiatická aplikace zahrnuje libovolné způsoby podávání sloučeniny vzorce (I) do tkání těla, např. intraartikulámě (obzvláště při léčení, revmátoidní artritidy), intratekálně, epidurálně, intramuskulárně, transdermálně, intrayenózně, intraperitoneálne, subkutánně, subíinguálně, rektálně a orálně. Sloučeniny vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou přednostně podávány orálně.
• 4 »»·· ti* ·*
9 *·*·* * • * *
4» *
Specifická dávka inhibitoru, která má být podána stejně jako doba léčení a to, zdaje léčení místní nebo systematické je navzájem nezávislé. Dávka a léčebný režim bude také záležet na takových faktorech jako jsou konkrétní vzorec sloučeniny (I), indikace léčení, schopnost sloučeniny obecného vzorce (I) dosáhnout minimální inhibiční koncentrace na místě, kde má být metaloproteáza inhibována, personální atributy subjektu (jako třeba hmotnost), dodržování léčebného režimu a přítomnost a vážnost libovolných vedlejších účinků léčení.
Typicky u dospělých lidí (vážících přibližně 70 kg) je denně podáváno při systematickém podávání kolem 5 mg až 3000 mg, výhodněji od 5 mg do asi 1000 mg, výhodněji od 10 mg do aši 100 mg sloučeniny obecného vzorce (I). Je zřejmé, že tyto dávky jsou udány pouze jako příklad a denní dávky mohou být adjustovány v závislosti na výše popsaných faktorech.
Preferovaný způsob podávání při léčení revmatoidní artritidy je orální nebo parenterální prostřednictvím intraartikulámí injekce. Jak je v oboru známo, všechny přípravky musí být sterilní. U- savců, obzvláště u lidí (vezmeme-li v úvahu přibližnou hmotnost těla 70 kg) jsou preferovány individuální dávky od asi 10 mg do 1000 mg.
Preferovaný způsob systematického podávání je Orální. Individuální dávky se pohybují od 10 mg do 1000 mg, s výhodou od 10 mg do asi 300 mg.
Místní podávání může být použito k systematickému podávání sloučeniny vzorce (I) nebo k lokálnímu léčení subjektu. Množství sloučeniny vzorce (I), které má být místně aplikováno, závisí na faktorech jako je citlivost kůže, typ a lokalizace místně léčené tkáně, složení a nosič (jeli nějaký), konkrétní sloučenina vzorce (I), stejně jako konkrétní léčené onemocnění a rozsah zamýšleného systematického účinku (jak lze rozeznat z místního působení).
Inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být s využitím směrových ligandů směřovány na specifické lokality, kde jsou inetaloproteázy akumulovány. Například, aby by! zaměřen inhibitor na inetaloproteázy obsažené v nádoru, je inhibitor konjugován s protilátkou nebo jejím fragmentem, který je imunoreaktivní s nádorovou značkou, jak je obecně známo v přípravě iniunotoxinů. Směrový ligand může být také ligand vhodný pro receptor, který je přítomen v nádoru. Může být použit libovolný směrový ligand, interagující specificky se zamýšlenou cílovou tkání. Způsoby spojování sloučeniny podle tohoto vynálezu se směrovým ligandem jsou dobře známé a jsou podobné metodám popsaným dále pro připojování k nosiči. Konjugáty jsou formulovány a podávány podle výše uvedeného popisu.
Pro lokalizované podmínky je preferováno místní podávání. Například, pro léčení hnisající rohovky může být použita přímá aplikace do zasaženého oka, a to přípravku ve formě
Φ« 000* «0 · ·· ·· • · · · · 0 · · · »
0 0 0 * 0000 « 00 000000 0·0 000 « 0 0 0 0 0
00000« 0 0 · ·♦ ·’ očních kapek nebo aerosolu. Pro léčení rohovky může být sloučenina podle tohoto vynálezu formulována jako gely, kapky nebo masti, nebo může být zavedena do kolagenu nebo do krytu z hydrofilního polymeru. Materiály mohou být také vloženy jako kontaktní čočky nebo nádržky -nebo jako subkonjunktivální formulaceH^rotéČeiTr zánětů kůže se sloučenina* ápiiicíyeTólíalňe nebo topicky jako gel, pasta, hojivá mast nebo mazání. Způsob léčení tedy odráží povahu podmínek a vhodné formulace pro libovolné vybrané způsoby podávám jsou známé v oboru.
Ve všech předchozích případech mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány sami- nebo ve směsích a přípravky mohou dále obsahovat další drogy nebo excipienty jak je zvykem pro danou indikaci.
Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu také inhibují bakteriální metaloproteázý, ačkoliv obecně vzato nižší měrou než je tomu u savčích metaloproteáz. Zdá se, že některé bakteriální metaloproteázý jsou méně závislé na stereocheinii inhibitoru, zatímco u savčích proteáz byly nalezeny podstatné rozdíly mezi stereoizomery a, jejich deaktivační schopností. Tento zdroj aktivity může být tedy použit pro rozlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.
Příprava a použití protilátek
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity v imundlogizačmm protokolu k získání ántiséra, imunospecifického pro sloučeniny podle tohoto vynálezu. Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou relativně, jsou výhodně spojovány s ant i geno vě neutrálními nosiči, jako jsou třeba konvenčně užívarié nosiče hemoeyanin z mořského plže přílepky (KLH) nebo sérový albumin. Ty sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mají karboxylovou funkci, lze připojit k nosiči: obecně známými· metodami. Například může být karboxylový zbytek redukován za vzniku aldehydu a kaplován k nosiči prostřednictvím reakce s aminóskůpmoú V postraním řetězci nosiče na bázi proteinu, což lze případně doprovodit redukcí vzniklého iminoseskupení. Karboxylový zbytek může také reagovat s aminoskupinou v postraním, řetězci s využitím kondenzačních, činidel jako jsou dicyklohexylkarbodiimid nebo dalších karbodiimidových dehydratačních činidel.
Spojovací sloučenina může být také využita k ovlivněni kaplingu, jak homobifunkční tak i heterobifunkční spojovací sloučeniny jsou dostupné od Pierce Chemical Company, Rockford,
III. Vzniklý imunogenický komplex může být poté injektován do vhodného savčího subjektu jako jsou myši, králíci a pod. Vhodný protokol zahrnuje opakovaný nástřik imunogenu v přítomnosti adjuvaňtu podle rozpisu, který zvyšuje produkci protilátek v séru. Titry imunního • 4 · 444« • 4 • «4« ·« · · * • «4 * ««· «44 «
«4 4« séra mohou být snadno měřeny s využitím postupů imunologického stanovení, které jsou již v oboru standardní a s využitím sloučenin podle tohoto vynálezu jako antigenů.
Získaná antiséra mohou být použita přímo nebo mohou být získány monokonální protilátky tím, že se získávají lymfocyíy périferální krve nebo ze sleziny imunizovaného živočicha, zachycují se buňky produkující protilátku a poté se identifikují producenti protilátek s využitím standardních technik imunologického stanovení.
Polyklonální a monoklonální preparáty jsou poté užitečné v monitorování terapie nebo režimu profylaxe zahrnujících sloučeniny podle tohoto vynálezu. Vhodné příklady jako třeba ty, které jsou odvozené od krve, séra, moči a slin, mohou být testovány ná přítomnost podávaného inhibitoru pomocí různých testů během léčebného protokolu s využitím . imunologických stanovení, využívajících protilátkóvé preparáty podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být kaplóvány ke značkám jako jsou třeba scintigrafické, např. technecium 99 nebo jod 131, s využitím standardních kaplovacíeh metod. Značené sloučeniny se podávají subjektům, aby se in vivo určilo rozmístění přebytečného množství jedné nebo více met.aloproteáz.: Schopnost inhibitorů selektivně vázat metaloproteázy je tedy využita jako výhoda oproti mapování distribuce těchto enzymů in sítu. Techniky mohou být také použity v histológických procedurách a značené sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity v kompetitivním imunologickém stanovení.
Následující příklady (nejsou limitující) ilustrují sloučeniny, přípravky a použití podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny jsou analyzovány s využitím ’H a l3C NMR, elementární analýzy, hmotové spektrometrie a/nebo íč spekter.
Typicky jsou používány inertní rozpouštědla, s výhodou v sušené formě. Např. tetrahydrofuran (THE) je destilován ze sodíku a benzofenonu, diisopropylamin je destilován zhydridu vápenatého a všechny ostatní rozpouštědla jsou koupeny v odpovídající čistotě. Chromatografie se provádí na silikagelu (70-230 mesh, Aldrieh) nebo (230-400 mesh, Merck) podle potřeby. Tenkovrstvá čhromatografická analýza (TLC) se provádí na skleněných deskách silikagelu (200-300 mesh, Baker) a vizualizovány s UV nebo 5% roztokem fosfomolybdenové kyseliny v EtOH.
4· 4«44 • 4 *
4 4 • 444».
·.·
4 4 4
444 »·4
4
Příklad 1
Příprava N-Hydroxy-2,2-dimethyl-S,S-dioxo-4-[(4-rnethoxyfenyl)suífonyl]thiazepin-3(S)karboxamidu
2) CHzN2
NaOH
la. Methyl N-f(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxypropyl)-D-peniciIamin:
D-Peňicilámin (29,8 g, 0,2 mol) ve 2N roztoku NaOH (135 ml,· 0,27 mol, 1,35 ekv.) je míchán při 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté se.při 0 °C pomalu přidá po kapkách roztok 2brompropanólu (36, 1 g, 0,26 mol, 1,3 ekv?) ve 200 ml ethanolu. Vzniklý roztok ise míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se směs okyselí na pH 6 pomocí IN HC1. Rozpouštědlo sě odstraní za sníženého tlaku za vzniku važkého oleje. Peničilaminový adukt se pote rozpustí ve 200 ml dioxanu a 200 ml vody a míchá se při laboratorní teplotě. Pak se přidá do reakční směsi triethylamin (58,6 g, 0,58 mol, 3 ekv.) následován 4-methoxyfenylsulfonylchloridem (40,0 g, 0,193 mol). Vzniklý homogenní roztok se míchá 18 h při laboratorní teplotě a poté se okyselí pomocí IN HC1 na pH 2. Roztok se nalije do vody á extrahuje s methylenchloridem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentruje se za sníženého tlaku za vzniku oleje. Vzniklý olej je naředěn methanolem (30 ml) a přidá se přebytek diazomethanu v diethyletheru za vzniku žlutého roztoku. Směs je zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniků bezbarvého oleje. Čištění vzniklého methýlesteru se provádí chromatografií na silikagelu s využitím 1/1 směsi hexanu a AcOEt jako eluentu. Požadovaný produkt je získán jako čistý bezbarvý olej.
b. Methyl N-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-thiazepin-3-kárboxylát:
9« 9999 ·· « * Φ 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999
9.9 9 · 9'
999· 99 9« 9 • 9 99
9 9 4
9' 9 9 4
999 9*4
Methylester la (30,0 g, 76,6 mmol). v THE (400 ml) se míchá při laboratorní teplotě a poté se přidá trifenylfosfín (24,1 g, 9R9 mmol, 1,2 ekv,) následován diethylazodikarboxylátem (14,7 g, 84,3 mmol, 1,1 ekviv). Vzniklý roztok se míchá při laboratorní teplotě 2 h, Rozpouštědlo
......—se odpaří- a vzniklý vazký olej se naředí s dichlormethanem á přidá‘se 60 g siíikagelu.
Rozpouštědlo se odpaří za vzniku bílého prášku. Tento prášek še. umístí ná chromatografickou kolonu a je eluován směsí 8/2 hexane/AcOEt Požadovaný produkt je získán ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 374 (M+ + H), 391 (M' + NH4).
c. 4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylthiazepin-3-karboxyIová kyselina:
Methylester 1 b (26,7 g, 71,5 mmol) ve 40.0 ml pyridinu se míchá při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Přidá sejodid lithný (115 g, 858 mmol, 12 ekv.) a vzniklý roztok se zahřívá k refluxu po dobu 3 h. Reakční sríiěs se ochladí na pokojovou teplotu a roztok se okyselí s IN HCI. Směs je extrahována s methylenchloridem a organická vrstva se poté suší nad MgSO4 a koncentruje še za sníženého tlaku na olej. Olej se čistí kolonovou čhromatografií s využitím směsi 1/1 hexari/AcOEt jako eluentu za vzniku požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje, MS (ESI): 360 (Μ4 + H), 377 (M4 + NHL)).
Id. N4iydroxy-4-[(4-měthoxyferiyl)sulfónyl]-2,2-dimethylthiazepin-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina lc (14,9 g, 41,6 mmol) ve 200 ml dichlormethanu se míchá při laboratorní teplotě a přidá se oxalylchlorid (10,8 g, 85,2 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (3,04 g, 41,6 mmol). Vzniklý roztok se niíehá 30. min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce se míchá směs hydroxylaminhydrochloridu (11,6 g, 166 mmol, 4 ekv.), 50 ml THE a 10 ml vody při 0 °C. Poté se přidá triethylamin (25,3 g, 249,6 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok se míchá 15 min při 0 °C, Roztok chloridu kyseliny se poté přidá k roztoku hydroxy lamí nu při 0 °C a vzniklá směs se míchá přes.noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se poté okyselí ,s 1 N HCI a poté se extrahuje dichlorméthanem. Organické extrakty se suší nad MgSO4 a zkoncentrují za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka se rekrystálizuje z CH3CN za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 392 (M++NH4), 375 (M++H).
Příklad 2
Příprava N-hydroxy-S,S-dioxo-4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylthiazepin-3ikarboxamidu «'l
ld
Ο *··♦ 4« 4 4» 44 ť 4·«' V··*
4' 4 . * 4 4 4 4' 4 4 ·
4 4 4 4 ·♦*· · 444 444 · 4 4 4 4 4' ·
a. N-hydroxy-S,S-dioxo-4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylthiazepÍn-3-karboxamid:
Hydroxamová kyselina ld (4,7 g, 12,55 mmol) se rozpustí v 50 ml chloroformu pri'0 °C v ledové lázni. Pak še přidá roztok 32% peroctové kyseliny (7,9 ml, 37,65 mmol, 3,0 ekv. v octové kýsěliné) a směs se míchá při laboratorní teplotě. Po 3 h se přidají další 3 ekv. 32% percotové kyseliny a vzniklá směs še míchá, přeš noc. Po ukončení reakce se peroctová kyselina odstraní za sníženého tlaku. Bílá tuhá látka se rekrystalizuje zacetonitrilu za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 407 (M+4 H).
Příklad 3
Příprava. 3(S)-Ň-Hydroxy-N-methyl-2,2-dimethy]-4N-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]thiazepin-3karboxamidu:
1 lc 3a
3a. 3(S)-N-Hydroxy-N-methyl-2,2-diniethyl-4N-[(4-methoxyfenyl)suÍfonyl]thiazepin-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina lc (1,10 g, 3,06 mmol) ve 25 'ml dichlormethanu se míchá při laboratorní teplotě a poté se přidá oxalylehlorid (0,80 g, 6,27 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,22 g, 3,06 mmol). Vzniklý roztok se míchá 30 min při laboratorní teplotě. V další baňce se míchá při 0 °C směs N-methylhydroxylamin hydrochloridu(1,02 g, 12,24 mmol, 4 ekv.), 8 ml THF a 2 ml vody. Poté se přidá triethylamin (1,85 g, 18,4 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok se míchá 15 min při «· · ·« ·· • · · · · * ···· • » ·♦···» · « B » • · ♦ « ···· B B»« ·«· • · « Β. Β B' · B ··«· «« ·· 9·' «« ·»'
O °C. Roztok chloridu kyseliny se poté přidá při 0 °C k roztoku hydroxylaminu a vzniklá směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se okyselí s 1 N HCl a poté extrahuje s dichlormethanem. Organické extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují se ve vakuu. Vzniklá tuhá látka se čistínaHrLC s reverzní'fází (Cis) za vzniku bílého práškurMS (ESI): 389 (M++H).
Příklad 4
Příprava N-Hydroxy-S,S-dioxo-2,2r-dimethyl-4-[(4-bromfenyl)sulfonyl]thiazepin-3(S)-karboxamidu
NH2 brómpropanól
NaOH
2)<ΖΗ2Νά
l)ArSO2Cl/Et3N
4a. Methyl N-[(4-bromfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penicilamin:
D-Peňicilámin (20,9 g, 134 mmol) ve 2N roztoku NaOH (88 ml, 174,2 mmol, 1,35 ekv;) se míchá při 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté sé při 0 °C pomalu přidá po kapkách roztok
2-brompropanolu (26,0 g, 187,7 mmol, 1,3 ekv:) ve 150 ml ethanolu. Vzniklý roztok se míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se směs okyselí na pH 6 pomocí IN HCl. Rozpouštědlo se «i- * odstraní za sníženého tlaku za vzniku vazkého oleje. Pěnicilaminový adukt se poté rozpustí ve 150 ml dioxanu a 150 ml vody a míchá se při laboratorní teplotě.. Pak se přidá do reakční směsi triethylamin (40,6 g; 402 mmol, 3'ekv.) následován 4-bromfenylsulfonylčhloridem (41,1g, 160,8 mmol). Vzniklý homogenní roztok se míchá 18 h při laboratorní teplotě a poté se okyselí pomočí IN HCl na pH 2. Roztok se nalije do vody a extrahuje s methylenchloridem. Organické extrakty byly sušeny (MgSOJ a koncentruje se za sníženého tlaku za vzniku oleje. Vzniklý olej je náředěn méthanolem (30 mí) a přidá se.přebytek diazomethanu v diethyletheru za vzniku žlutého ·· 4444 44 4 «4 *4 • « 4 4 9 * 4 9 9-4
4' 9 9 4 4 4 4 9 9 4
4 4, 4 4 4444 4 944 ·Η
9 9 4' 9 4' 4' 9
4449 44 99' 4 4« 44 roztoku. Směs je zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištění vzniklého methylesteru se provádí chromatografií na silikagelu s využitím směsi 40 % ethylacetát/60% hexan jako eluentu. Požadovaný produkt je získán jako čistý bezbarvý olej. MS ”(ESI):'440,-442 (Μ4! + H), 457,,,459(Mt+rNR). - - -= '--------------- - -......
b. Methyl N-[(4-bromfenyl)sulfonyl]-2,2-dÍmethylthiazepin-3-karboxylát:
Methylester 4á (31,0 g, 70,6 mmol) v· THF (400 ml) se míchá při laboratorní teplotě a potě se přidá trifenylfosfín (22,2 g, 84^7 mmol, 1,2 ekv.) následován diethylazodikarboxylátem (13,5 g, 77,7 mmol, 1,1 ekviv). Vzniklý roztok se míchá při laboratorní teplotě 2 h. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý vazký olej se naředí s dichlormethanem a přidá se 60 g silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří za vzniku bílého prášku. Tento prášek se umístí na chrbmátografickou kolonu a je eluován směsí 9/1 héxane/AcOEt. Požadovaný produkt je získán ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 422,424 (JVT + H), 439, 441 (M* + NR).
4c. 4-[(4-bromfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylthiazepin-3-karboxylová kyselina:
Methylester 4b (24,8 g, 58,9 mmol) ve 350 ml pyridinu se míchá při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Přidá se joďid lithný (107 g, 706 mmol, 12 ekv.) a vzniklý roztok se zahřívá k refluxu po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a roztok se okyselí s IN HCI. Směs je extrahována s methylenehloridem a organická vrstva se poté suší nad NajSO4 a koncentruje se za sníženého tlaku na olej. Olej se čistí kolonovou chromatografií s využitím směsi 1/1 hexán/AcOEt jako eluentu za vzniku požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje. MS (ESI): 408, 410 (Μ* +Ή), 425,427 (M+ + NR).
4d: -N-hydroxy-47Í(4-bromfenyl)suífonyl]-2,2-diinethylthiažepin-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 4c (14,65 g, 36,0 mmol) ve 200 ml dichlormethanu se míchá při laboratorní teplotě a přidá se oxalylchlorid (9,4 g, 73,8 mmol, 2^05 ekv.) a DMF (2,63 g, 36j0 mmol). Vzniklý roztok se míchá 30 min při laboratorní teplotě. V Oddělené baňce se míchá směs hydroxylaminhydrochloridu (10,0 g, .144 mmol, 4 ekv,), 50 ml THF a 10 ml vody při 0 °C. Poté se přidá triethylamin (21,8 g, 216 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok se míchá 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny se poté přidá k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a vzniklá směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se poté okyselí s 1 N HCI a poté se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty sé suší nad MgSO4 a zkoncentrují za sníženého *«« 99 · 99 9»
9 9' 9 9 9 9···
9' 9 9 ♦' 9 : 9 «1. 9 9 9
9 '9,1 9 9 *·♦*' · 99* ·99 • 9 9 9. 9 9 9' 9
99·9 99 99 9' 99 99 tlaku. Vzniklá tuhá látka se rekrystalizuje z CH3CN za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 423, 425 (fcT+H).
Příklad 5 ---Příprava N-Hydroxy-S,S-dioxo-4-[(4-bromfenyl)súlfonyl]-2,2-dimethyIthiazepin-3-karboxaniidu
5a. N-Hydrox.y-S,S-dioxo-4-[(4-bromfenyl)suIfonyl]-2,2-dimethylthiazepin-3-karboxaniÍd:
Hydroxamová kyselina 4d (4,2 g, 9,9 mmol) se rozpustí v 50 ml chloroformu.
Suspenze se ochladí na 0 °C a přidá se roztok peroctové kyseliny (32% Aldrich) (6,4 ml, 29,7 riímol, 3,0 ekv. v octové kyselině). Roztok se stává po přidání peroctové kyseliny čirým. Vzniklý roztok se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se přes noc. Peroctová kyselina se odstraní za Sníženého tlaku a zbylá tuhá látka se rekrystalizuje z acetonitrilu. MS (ESI): 455, 457 (M4 + H).
Příklad 6
Příprava N-Hydřoxy“4-[(4Tbútoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-diinethylthiazepin-3-karboxamidu *· · ·* ·· • * · 0 0 0! 0 0 0 0 • 0 01 0 0 0 0 0 0 0 ·.'' »0,· 0 ·#··).·' 0 0 0.i 000' • 0 0 0 0 0, 01 0 0000 04 00 « 00 09'
HO brompropanol i )ArSOzCI/Ei,N
DEAD
O,S
I
NH
NaOH 2) CH,N,
SH
MeO
PhjP
6b 6c 6d
6a. Methyl N-[(4-butoxyfenyI)suIfonyI]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penicilamin:
D-Penieilamin (2,5.g, 16,7 mmol) ve 2N roztoku NaOH (18 ml, 1,35 mmol, 1,35 ekv.) se míchá při 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté se při 0 °C pomalu přidá po kapkách roztok 2brompropánolu (3,24 g, 23,4 mmol, 1,4 ekv.) ve 20 ml ethanolu. Vzniklý roztok se míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se směs okyselí na pH 6 pomocí 1N-HC1. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku vazkého oleje. Penicilaminový adukt se poté rozpustí ve 30 ml dioxanu a 30 ml vody a míchá se při laboratorní teplotě. Pak se přidá do reakční směsi triethylamin (7,0 g, 50,1 mmol, 3 ekv.) následován 4-butoxyfenylsuÍfonylchloridem.(5,0 g, 20,1 mmol). Vzniklý homogenní roztok se míchá 18 h při laboratorní teplotě a poté se okyselí pomocí IN HG1 na pH 2. Roztok se nalije do vody a extrahuje s methylenchíorideni. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentruje se za sníženého tlaku. Vzniklý olej je naředěn-methanolem (30 ml) a přidá se přebytek diazomethanu v diethyletheru ža vzniku žlutého roztoku. Směs je zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištění vzniklého methylesteru se provádí chromatografií na silikagelu s využitím směsi 3/2 hexari/ethylacetát jako eluentu.
i r »
Požadovaný produkt jc získán jako čirý bezbarvý olej. MS (ESI): 434 (M+ + H), 451 (M+ + NH4).
6b. Methyl 4N-[(4-butoxyfényl)sulfonyl]-2,2-diméthýlthiazepin-3-karboxylát:
Methylester 6a (3,3 g, 7,6 mmol) v THF (30 ml) se míchá při laboratorní teplotě a poté se přidá trifenylfosfin (2,39 g, 9,12 mmol, 1,2 ekv.) následován diethylazodikarboxylátem (1,45 ml, 8,36 mmol, 1,1 ekviv). Vzniklý roztok se míchá při laboratorní teplotě 2 h. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý.vazký olej se naředí s dichlormethanem a přidá se 10 g silikagelu. Rozpouštědlo ♦ 9' 9999 9 9 9 ·« ·· • 9. 9. · .. 9 9 I · - 9 9 9 • 9 9, 1 9 9L 9 9- 9' · · 9
9 ,9j 9 9 ···! » 9.9« 9 9 9'
9 9 9 * 9. 9; 9'
9999. 99 99 9' 9· 99 se odpaří za vzniku bílého prášku. Tento prášek se umístí na chromatografickou kolonu a je eluován směsí 9/1 hexane/AcOEt, Požadovaný produkt je získán ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 416 (M+ + H), 433 (M+ + NK,).
6c. 4-[(4-Butoxyfenyl)sulfcnýl)-2,2-dimethylthiazepin-3-karboxyíóvá kyselina:
Methylester 6b (2,1 g, 5,06 mmol) v 50 ml pyridinu se míchá při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Přidá se jodid lithný (8,13 g, 60,7 mmol, 12. ekv.) a vzniklý roztok se zahřívá k refluxu po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a roztok se okyselí s IN HG1. Směs je extrahována š methylenchloridem a organická vrstva se pote suší nad Na2SO4 á koncentruje se za sníženého tlaku na olej. Olej vykázal podle HPLC analýzy 95,5% čistotu s využitím eluČního systému 40 % A (95 % voda, 5 % acetonitril, 0,1 % mravenčí kyselina) a 60 % B (20 % voda, 8% % acetonitril). Produkt je bezbarvý olej, který nepotřeboval žádné další čištění. MS (ESI): 402 (M+ + H), 419 (M+ + NIL,).
6d. N-hydroxy-4-[(4-bromfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethy.lthiazepin-3-karboxamid:
Karboxyloyá kyselina 6c (1,65 g, 4,15 mmol) ve 20 ml.dichlormethanu se míchá při laboratorní teplotě a přidá se oxalylcblorid (1,08 g, 8,5 mmol, 2,05 ekv.) a DMF(0,3 g, 4,15 mmol). Vzniklý roztok se míchá 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené bance se míchá směs hydroxylaminhydrochloridu (1,25 g, 18 mmol, 4 ekv.), 20 ml THF a 5 -ml vody při 0 °C. Poté se přidá triethylamin (2,5 g, 24,9 mmol, 6 ekv.) a vzíiiklý roztok se míchá 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny se poté přidá k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a-vzniklá směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se poté . okyselí s 1 N HCI a. poté se extrahuje dichlorměthaněm. Organické extrakty se suší had Na2SO4 a zkoncentruj í za .sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka se rekrystalizuje ZCH3CN/H2O za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 417 (M'+H). 434 (Μ' (·ΝΗ4).
Příklad 7
Příprava N-Hydroxy-S,S-dioxo-2,2-dimethyl-[4-(4-butoxyfenyl)sulfonyl]thiazepin-3-karboxamidu:
« ··*· ·' »
7a. N-HydroxyJS,S-dioxO-2,2-dimethyl-[4-(4-butoxyfenyl)sulfonyl]thiazepin-3-karboxamid: Hydroxamová kyselina 6d (0,50 g, 1,2 mmol) se rozpustí v 10 ml chloroformu. Přidá se peroctová kyselina (0,855 g, 3,6 mmol, 3,0 ekv.) a vzniklý čirý roztok se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní zá sníženého tlaku za vzniku bílé tuhé látky. Čištění se provádí rekrystalizací záeetonitrilu a produkt se získá ve formě bílého prášku. MS (ESI): 449 (Μ4 + H), 466 (M4 + NH4).
Příklad. 8
Příprava N-Hydroxy-4-[(2-metbyl-4-bromfenyl)sulfonyl)-2,2-dimethyl-thÍazepin-3-karboxamidu:
Drompropanol i)Aršo3ci/Et,N NaOH
SH
2) CHjNj
8a. Methyl N-[(2-methyl-4-bromferiyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penÍcilamin:
D-Penicilamin (3,0 g, 20,1 mmol) ve 2N roztoku NaOH (18 ml, 1,35 ekv.) se míchá při 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté se při 0 °C pomalu přidá po kapkách roztok 239 «« ·' ·« · «a a a a a. « · · a a » a; a ait ·’ a a1 a a • aaaa aaaai a ··* ··· aaa aat · a aaaa ·· ·· « et ta brompropanolu (3,91 g, 28,1 mmol, 1,4 ekv.) ve 20 ml ethanolu. Vzniklý roztok se míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se směs okyselí na pH 6 pomocí IN HCI. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku vazkého oleje. Penicilaminový adukt se poté rozpustí ve 30
-ml-dioxanu a 30 ml vody a míchá se při laboratorní teplotě. Pak se přidá do reakční směsi triethylámin (8,3 ml, 60,0 mmol, 3 ekv.) následován 2-methyl-4-bromfenylsulfónylchloridem (6,5 g, 24,1 mmol). Vzniklý homogenní roztok se míchá 18 h při laboratorní teplotě a poté se okyselí pomocí IN HCI na pH 2. Roztok se nalije do vody a extrahuje s methylenchloridem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentruje se za sníženého tlaku za vzniku oleje. Vzniklý olej je iiaředěn methanolem (30 ml) a přidá se přebytek diazomethanu v diethyletheru. za vzniku žlutého roztoku. Směs je zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištění vzniklého riiéthylesteru se provádí chromatografií na silikagelu s využitím směsi 1/1 ethylaceťát/hexan jako eluentu. Požadovaný produkt je získán jako Čistý bezbarvý olej. MS (ESI): 456,458 (M4 + II), 473, 475 (M+ + NH4).
8b. Methyl N-[(2-inethyl-4-bromfenyl)sulfonyl]-2,2-diméthylthiazepin-3-karboxylát:
Methylester 8a (4,2 g; 9;4 mmol) v THF (30 ml) se míchá při laboratorní teplotě a poté se přidá trifenylfosfin (2,95 g, 10,3 mmol, 1,2 ekv.) následován diethylazodikarboxylátem (1,63 ml,
11,3 mmol, 1,1 ekviv). Vzniklý roztok se míčhá 2 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý vazký olej se naředí s dichlormethanem a přidá se 10 g silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří za vzniku bílého prášku. Tento prášek se umístí na chromatografickou kolonu a je eluován směsí 9/1 hexane/AcOEt. Požadovaný produkt je získán ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 436, 438 (M+ + H), 453, 455 (M* +NH4).
8c: 4-[(2-Methyl-4-bromfenýl)sulfonyl]-2,2-dimethylthíazepim3-karboxylová kyselina:
Methylester. 8b. (2,4 g, 5,45 mmol) v 75 ml pyridinu se míchá při laboratorní teplotě.pod argonovou atmosférou. Přidá se jodid lithný (8,69 g, 65,4 mmol, 12 ekv.) a vzniklý roztok se zahřívá k refluxu po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a roztok se okyselí s IN HCI. Směs je extrahována s methylenchloridem a organická vrstva se poté suší nad Na2SO4 a koncentruje se za sníženého tlaku na olej. Olej vykazoval podle HPLC analýzy 97% čistotu s využitím elučního systému 40 % A (95 % voda, 5 % ácetonitril, 0,1 % kyselina mravenčí) a 60 % B (20 % voda, 80 % acetohitril), retenční čas produktu je 9,58. Produkt je bezbarvý olej, nevyžadující další čištění. MS (ESI): 422,424 (M+ + H), 439, 441 -(MÉ + NFL).
·» ♦··· *· » ·· ·· • · · 9 « 9 ··*·
». 9 9 9 9 ι ·'. 9 9 9 · • 9 9 « 9 9*49 9 99« 99«
99999« 9 9
199 9 99 ·,9ι 9 9« 9*
8d. N-hydroxy-4-[(2-methyl-4-bromfenyl)sulfonyl]-2,2-dimětliýlthiazepin-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 8c (1,65 g, 3,9 mmol) ve 20 ml dichlormethanu se míchá při _“iffb?rrat(jrní,vtejpřotě~a'přidá'se Oxalylchlorid (Í;01‘g7779_i!ii'nol, 2,05 ekv7)-a^BMF-(0,28 ~gHk9 mmol). Vzniklý roztok se míchá 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce se míchá směs hydroxylamin hydrochloridu (1,1 g, 15,6 mmol, 4 ekv.), 20 ml THF a 5 ml vody při 0 °C. Poté se přidá triethylamin (2,4 g, 23,4 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok se míchá 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny se poté přidá k roztoku hydroxylaminu při 0 °Č a vzniklá směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se poté okyselí s 1 N HCI a poté se extrahuje dichlormethaněm. Organické extrakty se suší nad Na2SO4 a zkoncentrují za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka se rekrystalizuje z CH3CN/H2O zá vzniku bílého prášku. MS (ESI): 437, 439 (ΝΓ+Η), 454, 456 (M++N1!4).
·« «*«« • * » «9 · ·· 44 » · * 4 * « • 4 4 4 4,4 4*44 * 4444 4444 4 444 444
4444 4 4 4 »44« 44 44 4 4« 44
Příklad 9
Příprava N-Hydroxy-6-hydroxy-2,2-dÍmethyl-S,S-dioxo-4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]thiazepin 3(S)-karboxamidu
„OMe 2 N NaOH l)AiSO,Ct/EtjN + Br ?—V -- * ”
Λ O ElOH 2)ch2n,
SH
I N HCI O QjS
OMe
TBDMSCI
Et3N/CH2CI;
McO
O O,S tl <| „NH
MeO
s 1 XC
OMe ^~o 9a
Nal/MOMCI
ΌΗ
McO
Q o3s „NU
9b
OMe n-Bu.NíF'
THF
McO s- ^„.‘OMOM 9d 'OTBDMS
O 0,S η „Nil
•OMOM
A
9c „OMe
„..‘OH i-Pr,ÉtN/DME
OTBDMS
DEAD/Ph,P
>OMe
THF
MeO
Li/pyridin O 02S
Xk
HO
9e- OH
OMe
l)oxalytchlorid
X
-OMOM
2) ΝΗ,ΟΗ HO.
°3f „Ν-
ΟΜΟΝ
9f
OMe
0Μ0Μ
9h
9a. Methyl -N-[(4-rnethoxyfeny])sulfonyl]-S-[(2,2-'dirnethyl-l ,3-dioxolan-4-yl)methylj-Dpěnici lamin:
D-Penicilainih (9,56 g, 64,1 mmol) se míchá při O °C ve 2N NaOH (41,7 ml, 83,3 mmol,
1,3 ekv.) pod argonovou atmosférou. Poté se při O °C pomalu přidá po kapkách roztok (S)-4(brommethyl)-2,2dÍmethyI-l,3-dioxolanu (15,0 g, 76,9 mmol, 1,2 ekv., reference: Kawakami et ál., j. Org. CHern. 1982, 47, 3581) ve 30 ml ethanolu. Vzniklý roztok se míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se směs okyselí na pH 6 pomocí IN HCI. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku vazkého oleje. Pěnicilaminový ádukt se poté rozpustí v 75 ml dioxanu a 75 ml vody a míchá se při laboratorní teplotě. Pak.se přidá do reakční směsi triethylamin (19,5 g, 192,3 mmol, 3 ekv.) následován 4-méthoxyfenylsuIfonylchloridem (15,9 g, 76,9 mmol).
·· ··*· ·· · »· ·· • « · ♦ · · * «· · • · · · ·* · » · ♦ ·
00» 00000 f 000 000
000000 0 0 0000 00 00 < 0· 0*
Vzniklý homogenní roztok se míchá 18 h při laboratorní teplotě a poté se okyselí pomocí IN HC1 na pH 2. Roztok se nalije do vody a extrahuje s methylenchloridem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentruje se za sníženého tlaku za vzniku oleje. Vzniklý olej je naředěn
- methanolem(-3G-ml-)-a-píÍdá-se přebytek dias&meřhaíiU-v-díethylerherEraanřZíTÍkužlutélióTOZtoku;
* V I Λ
Směs je zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištění vzniklého methylesteru se provádí chromatografií na silikagelu s využitím směsi 8/2 hexan/ethylacetát jako eluentu. Požadovaný produkt je získán jako čistý bezbarvý olej. MS (ESI): 448 (M+ + H), 465 (M+ + NH4).
9b. Methyl (2S)-N-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2,3-dibydroxypropý])~D-penieilaniÍn:
Aeetonid 9a (11,1 g, 24,8 mmol) v 50 ml THF je míchán při laboratorní teplotě a přidá se
N HC1. Vzniklá směs. je míchána přes noc při laboratorní teplotě až do spotřebování veškerého výchozího materiálu. Z reakční směsi se poté odstraní THF a vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem. Organické extrakty jsou sušeny nad Na2SO4 a jsou koncentroványve vakuu za vzniku oleje. Nebylo prováděno žádné další Čištění. Produkt (10,0 g, 99 %) je získán ve formě bezbarvého oleje.
9c. Methyl N-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2(S)-hydroxy-3-terc.butyldiniethylsiloxypropyl)-Dpenicilamin:
K roztoku diólu 9b (10,0 g, 24,5 mmol) ve 150 ml dichlormethanu se za míchání při laboratorní teplotě přidá triethylamin (2,73. g, 27 mmol, 1,1 ekv.) a dimethylaminópyridin (100 mg, 0,04 ekv.). Pak se přidá terč.butyldiinethylsilylchlorid (3,7 g, 24,5 mmol) a vzniklá směs míchá přes noc . při laboratorní teplotě. Reakční směs se nalije do ředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ekírahujé se s dichlormethanem. Organické extrakty se suší nad Na2SO4 azkoncentrují se za sníženého tlaku. Vzniklý olej se čistí chromatografií na silikagelu s využitím směsi 7/3 hexan/ethylacetát jako eluentu. Produkt je získán ve formě čirého bezbarvého oleje.
9d. Methyl N-[(4-mcthoxyfenyr]sulfonyl]-S-(2(S)-methoxyniethoxy-3-terC;butyldimethylsiloxypropyl)-D-penieÍlamin:
K roztoku jodidu sodného (12,0 g, 80 mmol, 4 ekv.) ve 120 ml diníethoxyethanu byl za míchání při laboratorní teplotě přidán chlorměthýlmethylether (8,2 g, 102 mmol, 5,1 ekv.). Vytvořila se hnědá suspenze, která se zahřála tak, že byla příliš horká na dotyk holou rukou. Vzniklá směs se míchá 10 min a přidá se roztok alkoholu 9c (10,5 ,g, 20 mmol) a diisopropyláminu (14,3 g, 110 mmol, 5,5 ekv.) ve 30 ml dimethoxyethanu. Směs se míchá 1 h při • ···· « · * • · · · ·· ···· • · · · · ···· * ·»· ··« ····»· · · ·«·· ·· ·· · ·« *· laboratorní teplotě a poté se zahřívá 4 h kvaru. Reakční směs se pak nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhlicitanu sodného a je extrahována s dichlormethanem. Organické extrakty se suší nád Na2SO4 a poté koncentrují za sníženého tlaku. Vzniklý olej se čistí chromatografií na silikageiu 8/2 hexan/EiOAe jako eluent: Produkt je získán ve formě žlutého oleje. - —
9e. Methyl N-[(4-methoxyfenyl)sulfony]]-S-(2(S)-methoxymethoxy-3-hydroxypropy])-Dpenicilamin:
Silylether 9d ¢3,1.6 g, 5,58 mmol) ve 25 ml THF Se ochladí na 0 °C a poté se přidá tetrabutylampniiim fluorid (l;0Mv THF, 14 ml,,· 2,5 ekv ). Vzniklá směs se míchá 30 min při 0 °C a poté se zahřeje na laboratorní teplotu. Reakční směs se míchá další 3 h, potom se nalije do nasyceného roztoku hydrógenuhličitanu sodného a extrahuje se s dichlormethanem. Organické extrakty se suší nad Na2SO4 a poté se koncentrují za sníženého tlaku. Vzniklý olej se čistí pomocí sloupcové chromatografíe na silikageiu s využitím 1/1 směsi hexan/AeOEt jako eluentu. Produkt je získán ve formě čirého bezbarvého oleje.
9f. Methyl 6(Š)-methoxymethyl-N-((4-methoxyfenyl)sutfonylj-2,2-dimethylthiazepin-3karboxylát:
Methylester-9e (1,9 g, 4,3 mmol) v THF (15 ml) se míchá při laboratorní teplotě á poté se přidá trifenylfosfín (1,35 g, 5,16 mmol, 1,2 ekv.) následován diethylazodikarboxylátem (0,82 g, 4,73 mmol, 1,1 ekviv). Vzniklý roztok se míchá 2 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý vazký olej se naředí s dichlormethanem a přidá se 20 g silikageiu. Rozpouštědlo se odpaří za vzniku bílého prášku. Tento prášek se umístí na čhromatografickou kolonu a je eluován směsí 8/2 hexane/AeOEt. Požadovaný produkt je získán ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 434 (Μ' + H), 451 (M+ + NH.,).
9g. 6-Mcthoxy]netJ)yl-4-[(4-mcthoxyfenyl)suffonyl]-2,2-dimethylthiazepin-3(S)-karboxylová kyselina:
Methylester 9f (2,2 g, 5,07 mmol) ve 40 ml pyridinu se míchá při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Přidá se jodid lithný (8,15 g, 61,9 mmol, 12 ekv.) a vzniklý roztok se zahřívá k refluxu po dobu 3 h. Reakční Směs se ochladí na pokojovou teplotu a roztok se okyselí s IN HC1. Směs je extrahována s methylenchloridem a organická vrstva se poté suší nadNa2SO4 a koncentruje se za sníženého tlaku na olej. Olej byl čištěn sloupcovou chromatografií s využitím 1/3 směsi hexan/EtOAc jako eluentu za vzniku požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 420 (M+ + H), 437 (M’ + NH4), 442 (M+ + Na).
4444 44
444 ··· · ♦ ·
4 4
4 4 4 '»
9h. N-hydroxy-6-methoxymethyl-4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyí]-2,2-dimethylthiazepin-3karboxamid;
--••--^K^31-bOXytnvá-kyseferat9g^35^-,- 5,6-mmol·) v 1-5- ml-•acetenit»ÍU'Se-m;'®há-přHaboratos»í teplotě a přidá se oxalylehlórid (1,46 g, 11,5 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,41 g, 5,6 mmol). Vzniklý roztok se míchá 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce se míchá směs hydroxylamin hydroehloridu (1,56 g, 22,4 mmol, 4 ekv.), 10 mí THF a 2 ml vody při 0 °C. Poté se přidá triethylamin (3,40 g, 33,6 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok se míchá 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny, se poté přidá k roztoku hydroxylaminu při 0°Ca vzniklá směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se poté okyselí s 1 N HCI a poté se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se suší nad Na2SO4 a zkoncentrují za sníženého flaku. Vzniklá tuhá látka se čistí HPLC na reverzní fázi s využitím 60/40 směsi voda/acetohitril jako eluentu za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 373 (M++H).
Příklad 10
Příprava N-Hydroxy-S,S-dioxo-6-hydiOxy-4-[(4-niethoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-díinethylthiazepin3-karboxamid
10a. N-Hydroxy-S/,S-dioxo-6-hydroxy-{4-(4-metoxyfeňyl)sulfony]]-2,2-dimethy]4hiazepin-3karboxamid:
Hydroxamová kyselina 9h (1,30 g, 2,99 mmol) sé rozpustí v 50 ml chloroformu a směs se míchá při laboratorní teplotě. Přidá se 32% roztok peróctové kyseliny (3,03 ml, 11,97 mmol, 4,0 ekv.) a vzniklý roztok se míchá při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo a zbývající peroctová kyselina se odstraní za sníženého tlaku za vzniku bílé tuhé látky. Čištění se provádí rekiystalizací z acetoniťrilu za vzniku produktu ve formě bílé krystalické látky. MS (ESI): 423 (Μ4 + H).
4444 ·
♦ ♦ ·4 • 4 4 « · 9 9 · · ·
4 9 9 9 9 9 9 9 9 • *44 »4··4 4 444 444 • 44444 4 4
F444 4« 4« 4 *· **
Příklad 11
Příprava 3(S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-methoxyfenyÍ)sulfonyl]oktahydro-l,4-thiazonin-3' karboxamidu---— . ----------------- — _ . ---—
lib Hc lid
11a. Methyl N-[(4-nietoxyfenyl)sulfonyt]-S-(2-hydroxypropyl)-D-penicilamin:
D-Penicilamin (5,0 g, 33,5 mmol) ve 2N roztoku NaOH (21,8 ml, 43,6 mmol, 1,3 ekv.) se míchá při 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté se při 0 °C pomalu přidá po kapkách roztok 1chlorpentanolu (4,92 g, 40,2 mmol, 1,2 ekv.) ve 30 ml ethanolu. Vzniklý roztok se míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se směs okyselí na pH 6 pomocí 1N HCL Rozpouštědlo še odstraní za sníženého tlaku za vzniku vazkého oleje. Penicilaininový adukt se poté rozpustí ve
100 ml dioxanu a 100 inl vody a míchá se při laboratorní teplotě. Pak se přidá do reakční směsi triethylamin (10,2 g, 100 mmol, 3 ekv.) následován 4-metoxyfenylsulfonylchlorÍdem (7,62 g,
36,9 mino!, 1,1 ekv..). Vzniklý homogenní roztok se míchá 18 h při laboratorní teplotě a poté se okyselí pomocí IN HCl na pH 2. Roztok se nalije do vody a extrahuje s methyleněhloridem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO/ á koncentruje se za sníženého tlaku. Vzniklý olej je naředěn ínethanolem (20 ml) a přidá se přebytek diazomethanu v diethyletheru za vzniku žlútého roztoku. Směs je zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištěni vzniklého methylesteru se provádí chromatografií na silikagelu s využitím směsi 6/4 hexan/ethylacetát jako eluentu. Požadovaný produkt jé získán jako čirý bezbarvý olej. MS (ESI): 420 (Μ* + H), 437 (M1 + NE).
*9 ·*·
9999 9« »9 k 9 9 9
P 9 · 9
9 9 9 9 9 ' *
9 · 9 lb. Methyl 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-metóxyfenyl)sulfonyl]oktahydro-l,4thiazonin-3-karboxylát:
Methylester 1 la (2,1 g, 5,0 mmol) v THF (50 ml) se míchá při laboratorní teplotě a poté se-přídá trifenylfosSitfF^S^6;u mmoIrbltokvrynáaíedevéK-dÍethylazedflíe^es^áíern· (O596 -gr
5,50 mmol, 1,1 ěkv.). Vzniklý roztok se míchá při laboratorní teplotě 18 h. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý vazký olej se naředí s dichlormethahem a přidá se 15 g silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří za vzniku bílého prášku. Tento prášek se umístí na chromatografickou kolonu a je eluován směsí 8/2 hexaně/AcOEt. Požadovaný produkt je získán ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 402 (Μ' + H), 419 (M4 + NH,).
11c. 3(S)-N-hydr0xy-2,2-dimethýl-4-[(4-metoxyfenyl)sul.fonyl]oktahydro-l,4-thiazonin-3karboxy lová kyselina:
Methylester 11b (0,44 g, 1,10 mmol) v 10 ml pyridinu se míchá při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Přidá se jodid litlíný (1,76 g, 13,1 mmol, 12 ekv.) a vzniklý roztok se zahřívá k refluxu po dobu 5 h. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a roztok se okyselí s IN HC1, Směs je extrahována s methylenchloridem a organická vrstva se pote suší nad NazŠCU a koncentruje se za sníženého tlaku na olej. Olej se Čistí sloupcovou chromatografií s využitím l/l směsi hexan/EtOAc jako eluentu za vzniku produktu ve formě světle žlutého oleje. MS (ESI): 388 (M+ + H), 405 (M+ + NH,).
lid. 3(S)-N-hydiOxy-2,2-dimethyl-4-[(4-metoxyfenyI)suIfonyl]oktahydro-l,4-thiazonin-3karboxamid:
Karboxyíová kyselina 11c (392 mg, 1,01 mmol) v 10 ml dichlormethanu se míchá při laboratorní teplotě a přidá se oxalylchlorid (0,263 g, 2,07 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (73,9 mg,
1-,01 mmol). Vzniklý roztok se míchá.30 miň při laboratorní teplotě. V oddělené baňce se míchá směs hydroxylamin hydrochloridu (3,3 g, 47,5 mmol, 4 ekv.), 50 ml THF a 10 ml vody při 0 °C. Poté se přidá triethylamin (615 mg, 6,06 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok še míchá 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny se poté přidá k roztoku hydroxylaminu při.O °C a vzniklá směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se poté okyselí s 1 N HC1 a poté se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se suší nad Na2SO4 a zkoncentrují za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka se rekrystalizuje zCHCN za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 378 (M4+H), 361 (Μ'+ΝΗ,).
*· 9999 • 9 )9 · «
9999 ·9
Příklad 12
Příprava N-hydroxy-2-methyl-4N-((4-metoxyfenyl)sulfonyl]thiazepin-3-karboxamidu
MeO
NH, HC1
SH
Θ
_. r MeO
H pctrofetíier —c
12a ®
Mc OHO s
El,N
Ac,Ó/NaO,CH
MeO
CHO i
N
CHOOH
12b
l)LL>A-T..'MPtl
2)CH,I
N HGl/Δ
MeO
HO
12c l:2d \h
NHJ-ICI Bro,npropano1.
NaOH
OsS
OMe )ArSO ,Cr/El3N
2)CH2N2
O ~2 Me
MeO
NH
DEAOThjP
THF
MeO
O °2s Mé I
ΚΓ
OMe
Li/pyridin
HO l-2e
OH \
O-
OMe
12f
OMe \
1) oxalylchlorid
2) NH2O1í
HOs
O °2? Me ' M
12h
12g
12a. 4(S)-Methy] 2-terc.butyl-l,3-tliiazolidin-4-karboxylát (1):
K míchanému roztoku D-cystein méthylester hydrochloridu (12,9 g, 75,2 mrnól) a trimethylacetaldehydu (7,12 g, 82,7 mmol) ve 150 ml. petroletheru byl při laboratorní teplotě přikapán triethylamin (8,37 g, 82,7 mmol) během 5 min. Vzniklá heterogenní směs byla míchána 16 h za refluxu, přičemž voda byla odstraňována pomocí Dean-Starkova nástavce. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a poté zfiltrována. Zbytek byl promyt s diethyletherem. Vzniklý filtrát byl koncentrován za vzniku 14,87. g (97 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
12b. 2S,4S-Methyl 2-terc.butyl-l,3-thiazolidin-3-formyl-4-karboxylát (2):
Směs thiazolidinu (14,8 g, 72,8 mmol), kyseliny mravenčí (110 ml) a mravenčenu sodného (5,45 g, 80 mmol, 1,1 ekv.) byla míchána při 0 °G a poté byl během 45 min přikapán acetanhydrid (22,3 g, 218 mmol, 3 ekv.).Vzniklý roztok byl poté ohřát na laboratorní teplotu a ♦* 4444
4*
4 4 4
4 4 ·
444 ···
4
44 ·· · • * · 4 4
4 4 · · ·
4 4 4 4 444 · 4 « 4
4444 44 44 * míchán přes noc. Směs byla zkon centrována za sníženého tlaku, vzniklý žlutý olej byl opatrně neutralizován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté extrahován s diethyletherem (3 x 200 ml). Spojené etherickě extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a
---------jjaffcentr^ány^^íženého^Jalnr-Vznřkíý^leý stáním- krysta 1 izoval (13,-2- g,-7-9-%)r—=--12c. 2S,4S-Methyl 2-tere.butyl-l,3-thiazolidin-3-formyl-4-methyl-4-karboxylát (3):
Roztok n-butyllithia (1,6 M, 25,8 ml, 41,2 mmol, 1,06 ekv.) byl přikapán ke studenému roztoku· (-78 °C) diisopropylaminu (5,9 g, 58,4 mmol, 1,5 ekv.) ve 180 ml THF. Vzniklý roztok byl míchán při -78 °Č po dobu 10 min. Poté byl přidán DMPU (l,3-dímethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(l-H)-pýrimidon, 27 ml) a vzniklý modrý roztok byl 1 h míchán při -78 °C. Reakční směs byla ochlazena na -90 °Č a byl pomalu přidán roztok thiazolidinu (9,0 g, 38,9 mmol) v 10 ml THF. Směs byla míchána dalších 0,75 h při 4)0 °C a pak byl během 5 min přidán methyljodid (6,63 g,
46,7 mmol, 1,2 ekv.). Reakční Směs byla míchána 2 h při -90 °C a poté zahřáta k laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno, vzniklý olej nalit do solného roztoku (200 inl) a extrahován s diethyletherem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a poté zkoncentrovány za sníženého tlaku. Vzniklý olej byl čištěn ehromatografií na silikagelu s využitím 9/1 směsi hexa/EtOAc jako eluentu. Produkt byl získán jako čirý bezbarvý olej (5,90 g,62%).
12d, (S)-2-Methylcystein hydrochlorid (4):
Methyl ester (6,0 g, 24,6 mmol) byl přidán do 5N HCI (110 ml) a vzniklá směs byla zahřívána 3 dny k refluxu. Směs byla poté ochlazena na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 3,62 g(87 %) produktu ve formě žluté tuhé látky.
12e. Methyl N-f(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-Sr(2-hydroxýethyl)-2-methyl-D-cystein (5)
D-Penicilamin (14,9 g, 0,1 mol) ve 2N roztoku NaOH (65 ml, 0,13 mol, 1,3 ekv.) byl míchán při 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté se při 0 °C pomalu přidal po kapkách roztok 2brompropanolu (15 g, .0,12 mol; 1,2 ekv:) ve 100 ml ethanolu. Vzniklý roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě a poté byla směs okyselena na pH 6 pomocí IN HCI: Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku vazkého oleje. Penieilaminový adukt byl poté rozpuštěn ve 200 ml dioxanu-a 200 ml vody a byl míchán při laboratorní teplotě. Pak byl přidán do reakční směsi triethylamin (29,8 g, 0,295 mol, 3 ekv.) následován 4-methoxyfenylsulfonyl chloridem (22,3 g, 0,108 mol, 1,1 ekv,). Vzniklý homogenní roztok se míchal 18 h při laboratorní teplotě a poté býl okyselen pórnocí IN HCI na pH 2. Roztok byl nalit do vody a extrahován s méthylenchloridem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány za • 9 «Μ« «4 4 *9 · • 9 9 · 9 4 999*
9 9 9999 99»9
9 9 4 9 9449 9 994 999
9 9 9 9 9 · 9 • 444 ·4 »4 · 94 44 sníženého tlaku. Vzniklý olej byl naředěn methanolem (30 ml) a byl přidán přebytek diazomethanu v diethyletheru za vzniku žlutého roztoku. Směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištění vzniklého methylesteru bylo provedeno —-----chromatografrrna-silikagelu 'řvyužitmrsměsÍ 1/1 -hexan/ethylácetát jako-eluentu:’ Požadovaný produkt byl získán jako čiiý bezbarvý olej.
12f. Methyl 2-methyl-4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]thiazepin-3-karboxylát (6):
Methýlester (10,8 g, 28,6 mmol) ve 200 ml THF byl míehán při laboratorní teplotě a poté byl přidán trifenylfosfín (9,0 g, 34,3 mmol, 1,2 ekv.) následován diethylazodikarbóxyláteni (5,48 fal g, 31,5 mmol, 1,1 ekviv). Vzniklý roztok byl míehán při laboratorní teplotě 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a vzniklý vazký olej byl naředěn s dichlormethanem a přidáno 30 g silikagelu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku bílého prášku. Tento prášek byl umístěn na čhromatografíekou kolonu a eluován směsí 8/2 hexane/AcOEt. Požadovaný produkt byl získán ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 360 (M+ + H), 377.(M‘ + ΝΉ4).
12g. 2-niethyl-4-[(4-metoxyfenyl)suifonyl]thiazepm-3-karboxylová kyselina:
Methýlester (9,5 g, 26,4 mmol) ve 150 ml pyridinu byl míchán při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Pak byl přidán jodid lithný (42,4 g, 317 mmol, 12 ekv.) a vzniklý roztok byl zahříván k refluxu po dobu 3 h. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a roztok okyselen S IN HCI. Směs byla extrahována s methylenchloridem a Organická vrstva poté sušena nad Na2SO4 a koncentrována za sníženého tlaku ňa olej. Olej byl čištěn sloupcovou chromatografií s využitím 1/1 směsi hexan/AcOEt za vzniku požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
12h, N-hydiOxy-2-methyl-4N-{(4-methoxyfenyI)sulfonyl]thiazepin-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina (.4,1 g, 11,8 mmol) v 50 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě a byl přidán oxályjchlorid.(3,09 g, 24,3 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,87 g,-11,8 mmol).. Vzniklý roztok byl míchán ,3.0 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce byla * míchána směs hydroxylamiňhydrochloridu (3,3 g, .47,5 mmol, 4 ekv.), 50 ml THF a 10 ml vody při 0 °C. Poté byl přidán triethylamin (7,16 g, 70,8 mmol, 6 ekv.) a Vzniklý roztok byl míchán 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny byl poté přidán k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a vzniklá směs byla míchána přes noe při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté okyselena s 1 N HCI a extrahována s dichlormethanem. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka byla rékrystalizována z CH3CN/H2O za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 378 (ΜΑΉ), 361 (IýT+NH»).
·« 0 * · ··
0 · * · * 0 • 0 · 0 *000 0· 4«
Příklad 13
Příprava karboxamidu
N-Hydroxy-l-(4-methoxyfenylsulfonyl)-3,3-dimethylhexahydro-lH-azepin-2-
Q NaH/Et,0
SnCl4/CH2Cl?
COžMe
ArSO2Cl/Et-jN
CÓ(OMc)2
CO2Me
O
OMe
13a. Methyl 7-měthyl-3-oxo-6-oktenoát:
V suché baňce byl k hydridu sodnému (17,44 g, 436 mmol) přidán pod argonem několikrát hexan a hydrid byl promyt, aby byl odstraněn minerální olej. Pak byl přidán dimethylkarbonát (35,66 g, 396 mmol) v 60 nil etheru. Suspenze byla míchána a zahřívána krefluxu. Pák byl přikapán 6-methyl-5rhepten-2-on (25,2 g, 198 mmol) až do počátku uvolňování vodíku. Zbylý keton byl přidán velmi pomalu za refluxu během několika hodin. Po ukončení přidávání byl roztok míchán další 2 h a poté nechán stát přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla ochlazena v ledové lázni a byl opatrně přidán roztok methanolu (40 ml) ve 200 ml étheru. Reakční směs byla ponechána v ledové lázni další 1 h až do vymizení bublinek. Reakční směs byla poté míchána 2 h pří laboratorní teplotě. Vzniklá suspenze byla nalita na směs 320 g ledu a 80 ml konc. HCI. Roztok byl několikrát extrahován ethrem, organické fáze byly promyty hydrogenuhličitanem sodným a sušeny nad MgSO4 a koncentrovány za sníženého tlaku. Vzniklý olej byl čištěn destilací, bod varu produktu byl 75 °G až 90 °C. Produkt byl získán ve formě čirého světle žlutého oleje. MS (ESI): 185 (M*+H), 202 (M+tNRi).
• 4 4· 4 · * 4 4 4 4 4 '4 « 4444 4444
4 4 4 4444 · 444 444
444 *44 * 4
444444 »4 · ·4 4»
13.b Methyl 2,2-dimethyl-ó-oxocyklohexankarboxylát:
Methylester 13a (16,3 g, 88,6 mmol) byl rozpuštěn v 600 ml dichlormethanu, ochlazen na 0 °C a poté byl přidán SnGh (34,5 g, 132,8 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při „——-^-laboratorní tep!ote. Reakce-byla-nařéděna s 1000 m! etheru- a promyta s -IN d-íd—nsko!iferát s vodou a organická vrstva byla sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelu s využitím směsi hexamethylacetát (95:5). MS (ESI): 185 (M* r H), 202 (M'+NH4).
13c. 6,6 -Diméthy 1- 7-karbom ethoxytetrahy dro -2(3 H) -azepinOn:
Ketoester 13b (7,3 g, 39,7 mmol) byl rozpuštěn v chloroformu (180 ml) a směs byla ochlazena-na 0 °C. Pak byla přidána methansulfonová kyselina (-38,1 g, 397 mmol) následována přídavkem azidu sodného. Reakční směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě a potě 5 h zahřívána krefluxu. Pak byl. přidán led a reakční směs byla několik minut míchána, načež byl přidán hydroxid amonný až do bazické reakce. Reakční směs pák byla extrahována s dichlormethanem, organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. MS (ESI): 200 (M+ + H).
13d. 2-Hydroxymethyl-3,3-dimethylhexahydro-lH-az'epin:
Keton 13c (3,75 g, 18,9 mmol) bylo rozpuštěno ve 100 ml THF pod argonovou atmosférou a poté byl do reakční směsi pomalu přidán lithiumaluminium hydrid (1,5 g,, 37,7 mmol, 2 ekv.). Reakční směs byla zahřívána 5 h k varu. Reakce byla ukončena pomalým přikapáním ethýlacetátu až do ukončení vývinu bublinek. Poté byla k roztoku přidána voda (1,5 ml), 15% roztok NaOH (1,5 ml) a opět voda (1,5 ml). Vzniklá heterogenní směs byla poté zfiltrována a zbylá organická vrstva byla naředěna vodou a extrahována s etherem. Organické vrstvy byly sušeny nadNajSCfr a,koncentrována za sníženého tlaku. MS (ESI): 158 (M+ + H).
13e. l’-[(4-Méthoxyféhyl)súlforiýl]-2hydroxyinethyl-3,3-dimethylhexahydro-:lH-:azepin:
Alkohol 13 d (2,9· g, 18,9. mmol) byl rozpuštěn ve směsi 1:1 vody a p-dioxanu (100 ml) a , poté byl přidán 4-methoxýfenylsulfonyl chlorid (4,7 g, 22,6 mmol) a triethylamin (7,86 ml, 56,5 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc. Reakce byla zastavena okyselením s 1NHC1 na pH
2. Směs byla naředěna s vodou a extrahována š dichlormethanem. Organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a koncentrovány za sníženého tlaku. Sloučenina byla čištěna chromatografií na silikagelu s využitím směsi hexamethylacetát (3:2) jako eluentu. MS (ESI): 328 (Μ* + H), 345 (M+ + NH4).
13f. 17[(4-Methoxyfenyl)suIfonyl]-3,3-dimethylhexahydro-1 H-azépin-2-karboxylová kyselina:
«9 *999 «9 9 9 9 · 9 · 9 ·
9 9999 9999 « 9 9 9 9 9999 9 999 999 >9999 9 9 9
9999 99 >9 > 99 99
Alkohol 13e (0,40 g, 1,22 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml acetonu a bylo přidáno čerstvě připravené 8N Jonesovo činidlo až. do doby kdy se roztok již nezbarvuje zeleně, ale udržuje si oraňžovohnědou barvu. Reakční směs pak byla míchána přes noc. K rozložení přebytečného Jonesova činidla byl přidán isopropanol a vyloučila se zelená sraženina. Tuhá látka byla zfiltrována přes celit a kapalina se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu a promyt několikrát vodou. Organická vrstva byla sušena nad MgSÓ4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl dále použit bez dalšího čištění. MS (ESI): 342 (M'-ř 11),359 (M’+ NHL,).
13g. N-Hydroxy-l-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-3,3-dÍmethylhexahydro-lH-azepin-2-karboxamid: .. .
Kařboxylová kyselina 13f (0,37 g, 1,07 mmol) v 1Ό ml dichlormethaňu byla míchána při laboratorní teplotě a byl k ní přidán oxalylchlorid (0,28 g, 2,2 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,08 g, 4,15 mmol). Vzniklá směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce byla míchána směs hydroxylámin hydrochloridu (0,3 g, 4:28 mmol, 4 ekv:), 10 ml THF a 2 ml vody při 0 °C Poté byl přidán triethyíamin (0,65 g, 6,42 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok byl míchán 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny byl poté přidán k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a vzniklá směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, Reakční směs byla poté okyselena s IN HCI a extrahovaná s .díchlormethanem. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka byla rekrystalizována z CH3CN/H2O za vzniku bílého prášku; MS (ESI): 357 (Μ4+H),
Příklad 14
Příprava N-Hydroxy-1 -[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-hexahyd]O-l H-azepin-2-karboxamidu:
MeSOjH
CO;Et N.N, EtOjC
·· ····
OMe
OMe
14c
14ď
14e
14a; 7-Karbomethoxýtetrahydro-2(3H)-azepinon:
Ethyl 2-cykIohexanonkařboxylát (15,0 g, 88,12 mmol) byl rozpuštěn, v chloroformu (200 rul) a stnés byla ochlazena na 0 °C.'Pak bylá přidána metfiansulfonová kyselina (84,7 g, 881,2 mmol) následována přídavkem azidu sodného. Reakční směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě a poté 5 h zahřívána k refluxu. Pak byl přidán led a reakční směs byla několik minut míchána, načéž byl přidán hydroxid amonný až do bazické reakce. Reakční směs pak byla extrahována, s dichlormethanem, organická vrstva byla sušena nad MgSO,} a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. MS (ESI): 186 (M+ + H).
14b. 2-Hydroxymethy Uiexahydro-1 H-azepin:
Amid 14a (5,0 g, 27,0 nímol) bylo rozpuštěno ve 100 ml THF pod argonovou atmosférou a potě byl do reakční směsi pomalu přidán lithiumáluniinium hydrid (2,0 g, 54,0 mmol, 2 ekv.)· Reakční směs byla zahřívána 5 h k varu, Reakce byla ukončena pomalým přikapáním ethylacetátu až do ukončení vývinu bublinek. Poté byla k roztoku přidána voda (2 ml), 15% roztok NaOH (2,ml) a opět voda (5 ml). Vzniklá heterogenní směs byla poté zfiltrována a zbylá organická vrstva byla naředěna vodou a extrahována s.etherem. Organické vrstvy byly sušeny nadNajSOzi a koncentrována za sníženého tlaku.
14c. l-[(4-MethoxýfenyI)sulfonyl]-2-hydroxymethyl-hexahydro-l H-azepin:
Alkohol 14b (3,0 g, 23,5 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 1:1 vody a p-dióxanu (100 ml) a poté byl přidán ,4-methoxyfenylsulfonyl chlorid (5,8 g, 28,2 mmol) a triethylamin (9,8 ml, 70,5 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc. Reakce byla zastavena okyselením s IN HCl na pH
2. Směs byla naředěna s vodou a extrahována s dichlormethanem. Organické vrstvy byly sušeny ·*·· • · 4 * * 9 4 4 4
9 9 » · 9 999* • 9999 999* * 999 999
999999 9 9 *999 99 9* · ·« 9« nad MgSO4 a koncentrovány za sníženého tlaku. Sloučenina byla čištěna chromatografií na silikagelu s využitím směsi hexan :ethylacetát (2:1) jako eluentu. MS (ESI): 300 (M+ + H), 317 (M* + NHL,).
14d: l-[(4'-Methoxyfenyl)su!fonyl]-hexahydro-lH-azepin-2-karboxylová kyselina:
Alkohol 14c (1,3 g, 4,35 mmol) byl rozpuštěn ve 100 mi acetonu a bylo přidáno čerstvě připravené 8N Jonesovo činidlo až do doby kdy se roztok již nezbarvuje.zeleně, ale udržuje si oranžovohnědou barvu. Reakční směs pak bylá míchána přes noc. K rozložení přebytečného Jonesova činidla byl přidán isopropanol a vyloučila Se želená Sraženina. Tuhá látka byla zfiltrována přes celit a kapalina, byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu a promyt několikrát vodou. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl dále použit bez dalšího čištění. MS (ESI):-314 (M' + IT), 331 (M’ i-NH4).
14e. N-Hydroxy-1 -Í(4-Methoxyfeiíyl)sulfonylj-hexahýdro-1 H-azepin-2-karboxamid:
Karboxylová kyselina 14d (1,11 g, 3,56 mmol) vé 25 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě a by! kní přidán oxalylchlorid (0,93 g, 7,2 mmol, 2,05 ekv.) a DME (0,260 g, 3,56 mmol). Vžniklá směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce byla míchána směs hydroxylamin hydrochloridu (0,99 g, 14,24 mmol, 4 ekv.), 15 ml THF a 8 ml vody při 0 °C. Poté byl přidán triethylamin (2,15 g, 21,4 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok byl míchán 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny byl poté přidán k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a vzniklá směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté okyselena s IN HCI a extrahována s dichlormethaněm. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého, tlaku. Vzniklá tuhá látka byla rekrystalizována z CH3CN/H2Ó za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 429 (M++H).
<í l · * • 4«44 i 4«
4 9 · 4 »4 4*9
4
Příklady 15-101
Následující sloučeniny (kde W je nula) byly připraveny s využitím metod popsaných ve výše uvedených příkladech.
Ύ X w Ar - Π
•Příklad 15 , 3.3-(GHvb s H 4,NCh-C<5H4- 1
Příklad.i6 . s H •l-í-BuOXZfdLv..... 1 ..
Příklad 17 3.3-fCHi-b š ·. H 44C6Hs)O-C6H4- 1
Příklad j-j· , 3,F(CHrb s. H J-í4CCňH4)O-C6H4- 1
Příklad 19 3.3-(CHrb ·:; S H 4^4-CI-CaH4)O-C6H4- 1
Příklad 20 3,3-(CHrb s H 4-(4-Br-CrtHd)O-C6H4- I
Příklad 2i. 3.3-(CHvb s H .. 4-(4-Mc-CftH4)O-C6H4-. j
Příklad 22 3.3-(CHrb s H 4-í4-Med-GfiH4)O-G6H4- 1
Příklady 3 3-(CHf:b s H 4-K-CN-C6H4)O-.C6H4- 1
Příklad24 3.3-(CHrb s Ή 4.N-MoN-C6H4X3-C6H4- 1
Příklad 25 3.3-(CHvb s H 4-E1O-G6H4- 1.
Příklad 26 3.3-<CHi-b s H 4»í-pfO-C6H4.- 1
«0 .
ϋ *
000«
Příklad. 27 S H 4-λ>ΡιΟ-Ο>Η4- 1
Příklad 28 3.3-(CHvb S H 2-CH3-4-Br-CfiHv 1
Příklád „29 3.3-řGHvh S H 4-C6HvCAH4- 1
Příklad j0 3-3-(CH3-b s H 4<4.F-CňH5>-CAH4- 1
Příklad 31 3.3-{GH3-h s H 4-(4.C|.C6HtfQH4. i
Příklad 3.3-(CHyb s H 4X4-Br-C6H$yC6H4- 1
Přiklaď 33' 3.3-(CHvb s H 4^-Mc7N-CňHď)-CAHd- 1
. Příklad 34 3,3-{CHrb ’ :S H 4-(4-GN-CAH4>-CňH4- . 1
Přiklad 35 . 3.3-(CHrb s H 4-(4-McOCAHd>-QHd- 1
: Příklad 36 3>(CHi-b s H 4-(4-G5H4N)OC6H4- 1
Příklad 37 3.3-(CH3-b s H 4O-C$HdN)O-C6H4- 1 .
Příklad 38 3.3:(CH3-b s H 442-CsHdN)O-C6H4- .1
Příklad 39 3J-(CH3-b s H CóHsCřbCH?- 1
Příklad 40 3,3-(CH3-b s H. G6H5CH7- -.1
Příklad 4 , 3>(CH3-b s. H (4-C5H4N)CH7CH7- 1
Přiklaď 42 . 3.3-<CHvb s H , (2-C5H4N/CH7CH7- -1
Příklad 43 3.3-(CHvb s H 4-<CAH,,)O-C6H4- 1
Přiklaď 44 3.3-{CHyb s H 4-(C5H,,)O-CaH4- 1.
Příklad 45 3.3-<CHvb s •H 4-(eAHn)O-CAH4- 1
Přiklad 46 3-3-(CH3-b s H 4-(C{hOCH7GH-))O-CAH4- 1 .
. Příklad 47 3.3-<CHrb s H 5-(2-pyridinyl)-2-thicnyi- 1
Příklad 48 3.3JCHvb s H 5-(3-isoxazolyl)-2-(hienyl- 1
Přiklad 49 ' 3.3-(CH3-)2 s H 5-(2-(mediylthio)pyririiidin- 4-yl)-2-thienyl- 1
Příklad 50 3,3-ÍCH3.>2 s H 5-(3-( 1 -mcthyl-5- (tnfluoronicihyOpyrazoly])- 2-diienyl- 1
Příklád 5| . 3,3-(GH3-b SO7 H 4-NO7-C6H4- 1
Příklad 3.34CH3-b SO7 H · 4-j-BuO-CAH4- 1
Příklad 53 3.3-<CHVb SO7 H 1
Příklad S4 3.3-(CHrb SO7 H 4-f4-F-QH4)O-C6H4- i
Příklad 55 3.3-(CH3-b . SO7 H 4-(4.CI-CAH4)O-C6H4- ]
Příklad 3,3-(CH3-b so7 H 4-(4-Br-GAH4)O-C6H4- 1
Přiklad 57 3,3-(CH3-b SO7 H 4-(4-Mc-CAH4X3-C6H4- 1
Příklad 5g 3.3-(CH3-b SCh H 4-{4JMeO-CAH4)O-C6H4- 1
Přiklad 59 3.3-(CH3-b SO7 H 4-(4:cN-CfiH4)O-GfiH4- 1
Příklad 60 3.3-íCHvb : SO7 H 4-í4-Me,NrCAH4)O-C6H4- 1
99
9
9 9 9 4 v ·
9 9' 9 9 9 „ 9 9 9 9 9 9
9*99 »9«
9 9 9 *9
999» 99 ·» * *<9 ·
Příklad 61 3.3-(CHrb SCb H 4-E(O-C6H4- 1
Příklad 62 3.3-fCH3-b so-> H 4-/-PtO-C6H4- 1
Příklad 63 3.3-(CHrb sčb H 4-rt-RrO-C6H4- 1
Příklad 64 . 3J-rCHvb s<b H ÍCH-H-Br-QH-,- 1
Příklad 65 3.3-(CHvb SO7 H 4-C6HvCňHd- 1
Příklad 66 3.3-(CH7-b so? H t
Příklad 67 3.3,(CH3-b so? H 4-(4-Cl-C6H5PC6H4- 1
Přikladše 3.3-{CH3-b SCb H 4-<4-Br-C6H<bC6H4- t
Příklad 69 3.3-(CH?-b SO? H 4T4-Mc,N-C6H4bC6Hd- 1
Příklad 70 J.3-(CH3-b so> H 4-(4-CN-CftHdpC6H4, i
Příklad 71 3.3-(CH3-b SCb H 4-(4.MtO-C6Hd).C6Hd- 1
Příklad 72 3.3-rCHrb SCb , H 4-(4-C5HdN)O-C6H4- )
Příklad 73 3.3-(CH3-b SCb H 4-(3-CsHdN)CbC6H4’ .1
Příklad 74 3,3-(CHvb SCb H 4-(2-C4HdN)O-C6H4- 1
Příklad 75 3.3-(CHrb SQ? H C6H5CH?CH?- 1
Příklad. 76 3.3-(CH3-b SCb. H C6H5CH7- 1
Příklad 77 3.3-(CH7-b SCb H (4-C5HdN)CH?CH?- 1
Příklad 73 3.3-(CH7-b SCb H (2-C5H4NKH7CH?- 1
Příklad 79. 3,3-ÍCHvb SCb H C6HsCH?CH?- 1
Příklad 80 3,3-(CHvb SCb H c6h5ch?- 1
Příklad g] 3,3-<CHvb SCb H <4-C5HdN)CH?CH?- 1
Příklad 32 3A(CHVb SCb H . {2-CiHdN)ČH?CH?- 1
Příklad 83 JXCHrb SCb H 4-(CAH, |)O-CaH4- l
Příklad 84 3,3-(CHrb SCb H 44CsH,,X)-CAHd- 1
Příklad 85 3,3KCH3-b so? H 4-(C6Hn)O-C6Hd- 1
Příklad 86 33-(GHvb SCb H 4-(CH10eH?CH?)O-C6Hd- 1
Příklade? 3,J-(GH1-b SCb Η· 5-(2-pyridinylp2-thienyí-' l
Přikladeš 3,3-(CH3-b SCb H 5-(3-isoxazolyl}-2-thiený.l- 1
Příklad 89 3,3-(CH3-b SQ2 H 5-{2-(methylthio)pyrijnidin- 4-ýlp2-thienyl· 1
Příklad90 3.3-ÍCH3-)2 SO2 H 5-(3-( 1-methy 1-5- (trifluoroměthyl)pynizolyip 2-thienyl- 1
.Příklad 91 3.3-(CHrb ch? H 4-(CAHs)O-C6H4- 1
Příklad 92 3.3-ÍCHrb CH? H 4-í4.F-CAHd)O-C6H4- 1
Příklad 93 3.3-(CHrb CH? H 4-(4-CI-C6Hd)O-C6H4- 1
Příklad 94 3.3-(GHyb CH? H 4-(4-Br-CAHď)O-C6H4- 1
· 9*9 · 9 • 9 ·
• 9 9 • 99« ··
9
9' 9 9
9 9 9
9 9·9« · ·’ · 9
9 • 9 ·9
9 9 *
9 9
999 ♦*»
9 • 9 · ·
Příklad 95 3.3-(CHvb CHi H 1
Příklad 96 3.3-(CH-,-b CHi H 1
Přiklad 97 3.3+CHvb CH? H 4-í4-CN-C6H„)O-C6H4- 1
Příklad .98 3T-(CHrb CH? H 4-(4-Mc^N-CňHd)G-C6H4- l
Příklad 99 3.3-íCHvb CH? H 4-{4-CsH4N)O-C6H4- 1
Příklad 100 3.3-(GHvb CH? H 4ť(3<<;H4N>O-C6H4- 1
Příklad 101 3,3-(CHvb gh7 Ή ' .442-CsHdN)O-G6H4- 1 .
Způsoby
Příklady 15 až 50 byly připraveny analogicky k Příkladu 1 s využitím příslušně funkcionalizovaných sulfonylchloridů. Sulfonýlchloridy použité pro přípravu výše uvedených sloučenin jsou buď získány z komerčních zdrojů nebo jsou připravený známými metodami. Například, 4-fenoxyfenylsuífonyl chlorid použitý pro přípravu Příkladu 17 byl získán podle popisu v R. J. Cremlyn et al. Aust J. Chein., 1979, 32, 445L52.
Příklady 51-90 se připravuji oxidací odpovídájících sulfidů (z příkladů 15-50). Oxidace
Ϊ probíhá analogickým způsobem jako v Příkladu 2.
Příklady 91-101 se připravují analogicky s Příkladem 13 s využitím příslušně funkcionalizovaných sulfonylchloridů.
Tyto příklady ukazují odborníkům v oboru vodítko jak provádět tento předložený vynález a nejsou zamýšleny jako vyčerpávající seznam.
Příklady přípravků a způsobů jejich využití
Sloučeniny podle: tohoto vynálezu jsou užitečné pro přípravu přípravků pro léčení indispozie a pod. Následující příklady přípravků a způsobů jejich využití nejsou zamýšleny jako limitující, ale spíše představují pro odborníky v oboru vodítko jak připravovat sloučeniny a přípravky popř. způsoby použití podle tohoto vynálezu. V každém případě mohou být sloučeniny obecného vzorce I zaměněny za sloučeniny z níže uvedených příkladů s podobnými účinky.
Způsoby použití nejsou zamýšleny jako limitující, ale poskytují vodítko odborníkům v oboru jak používat sloučeniny, přípravky a způsoby použití podle tohoto vynálezu. Odborníci rozeznaj í, že jde o vodítko a že může být změněno podle pacientových podmínek.
»·0·
0 0· 0« « 0 00» ·, 0 0 0 • » 0«· 0 0 0 » 0 0 0000 0000 « 00« 000 0 0 0 0 0 0 · 0 «000 00 00 « ·· ··
Příklad A
Tabletový přípravek pro orální podávání, podle tohoto vynálezu, se skládá z následujícího:
Složka Množství
Příklad 2a 15 mg
Laktóza 120 mg
Kukuřičný škrob 70 mg
Mastek 4 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
Další-sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
v
Zena vážící 60 kg (132 lbs), trpící revmatoidní artritidou, je léčena způsobem podle tohoto vynálezu. Konkrétně,2 roky, léčebný režim zmíněného subjektu: tři tablety za den orálně.
Na konci periody léčení je pacient vyšetřen a bylo shledáno, že zánět je menší a že mobilita je zvýšená bez průvodní bolesti.
Příklad B
Kapsle pro orální podávání podle tohoto vynálezu zahrnuje:
Složka Množství (% w/w)
Příklad 1 15'%
Polyethylenglykol 85%
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Muž vážící 90 kg (198 lbs), trpící osteoartritidou, je léčena způsobem podle tohoto vynálezu. Konkrétně 5 let, zmíněnému subjektu byla podávána denně kapsle obsahující 70 mg Příkladu 3.
Na konCi periody léčení je . pacient vyšetřen ořthoskopií a bylo shledáno, že nedošlo k dalšímu rozvoji eroze/fibrilace artikulární chrupavky.
Příklad C
Přípravek založený na solném roztoku pro lokální podávání podle tohoto vynálezu zahrnuje:
« · * «η
4· · · 4
4
4 4 9 · 4.· · ♦, 4 4 4 94· • · 9 4 4 4j ··· 94 94 9' • 4 ··
4 · 9
4 4.9 • 4« ··· • 4
4« 9·
Složka Příklad 1 Polyvinylalkohol Solný roztok
Množství (% w/w) 5%
15% %
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Pacient mající hlubokou komeální abrazi si aplikoval kapku do každého oka dvakrát -denně. Léčení se urychlilo bez žádných viditelných potíží.
Příklad D
Místní přípravek pro lokální podávání podle tohoto vynálezu zahrnuje:
Složka Složení (% w/w)
Sloučenina podle Příkladu 2 0,20
Benzalkonium chlorid 0,02
Thimerošal 0,002 d-Sorbitol 5,00
Glycin 0,35
Aromatické látky 0,075
Čištěná voda doplnit na 100
Celkově 100
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Pacient trpící chemickými popáleninami si aplikoval přípravek při každém převlékání. Zjizvení je značně menší.
Příklad E
Inhalační aerosolový přípravek podle tohoto vynálezu zahrnuje: Složka Složení (% w/w)
Sloučenina podle Příkladu 2c 5,0
Alkohol 33,0
Askorbová kyselina 0,1
Menthol 0,1
4··· «4 4' •J·, 4
4, ř 0 4 l 4 •J 4 4 44··
4< 4' 4 • 4 4
4- 4 4 4 4 F
4·'
Sacharín sodný Propelant (F12, F14) Celkově
0,2 doplnit na 100
100
—. Další-sloučeniny mající strukturu obecného vzorce 4~4ze-použít v podstatě se stejnými výsledky.
Pacient trpící astmatem si vstřikoval 0,01 - ml prostřednictvím pumpového aplikátoru do úst. Příznaky ástriiatu se zmírnily.
PříkladΈ
Místní oftálinický přípravek podle tohoto vynálezu zahrnuje:
Složky Složení (% w/w)
Sloučenina podle Příkladu 1 0,10
Benzalkořiium chlorid 0,01
EDTA' ::............... ' θθ5 --
Ilydroxyethylcelulóza (NATROSOL M™) 0,50
Natrium metabisulfít 0,10
Chlorid sodný (.0,9 %), doplnit na 100
Celkem - 100
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce í lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Muž vážící 90 kg (198 lbs), trpící koméáíní ulceraci, je léčen způsobem podle tohoto * vynálezu. Přesněji ,po dobu 2 měsíců byl podáván zmíněnému subjektu solný roztok obsahující 10 mg Příkladu 5 do postiženého oka dvakrát denně.
PříkladG » í *
Přípravek pro.parenterální podávání zahrnuje;
Složka Množství
Příklad 2b 100 mg/inl nosiče
Nosič pufr citrátu sodného s (hmotnostními procenty nosiče):
lecithin
0,48 %
99*· · 9 9 « 9' 9ι · 9 ·
9 * 9 9 9' 9,9·9.*
9 91 9 9 99991 * 999 999
9 ·, 9' 9 91' 9.r 9'
999 9' 99 9 9 9' ·9 <·.
karboxymethylcelulóza 0,53
povidon 0,50
methylparaben 0,11
prcpylparaben 0,011
Výše zmíněné ingredience se smíchají za vzniku suspenze. Břibližně 2,0 ml suspenze se podávají injekčitě lidskému subjektu s premetastatičkým tumorem. Místo injekce je nad místem tumoru. Tato dávka se opakuje dvakrát denně, přibližně 30 dní. Po 30 dnech symptomy klesají a dávka se postupně snižuje na udržovací. >
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Příklad H
Přípravek na čištění ústní dutiny.se připravuje:
Složka % w/v
Příklad 2c 3,00 ’
SDA 40 Alkohol 8,00
Chuťové látky 0,08
Emulgátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
Glycerin 10.00
Sladidlo 0,02 -
Benzoová kyselina 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Barvivo 0,04
Voda . doplněno, na 100
Pacient snemocí dásní- užívá 1 -ml tohoto-přípravku třikrát denně jako prevenci další orální degenerace.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Příklad I
Přípravek obsahuje:
63.
i 9 · ♦· · · frr 9 · · « » · · · « «.·« • · *| · » ··· · ··« ·«» ««·*.»« · · ···· 99 *· » ·· <*'
Složka % w/v
Příklad 2a 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17,50
Škrob 13,60
Sladidlo 1,20
Chuťové činidlo 11,70
Barvivo 0,10
Kukuřičný syrup doplnit na 100
Pacient používá tento přípravek aby zabránil uvolňování implantátu v čelisti.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce ΐ lze použít v podstatě se stějnými
výsledky. Přípravek vě formě žvýkací gurný Příklad J
Složka % w/v
Příklad 1 0,03
Krystalický sorbital 38,44
Pa loj a T gumová báze 20,00
Sorbitol (70 % vodný roztok) 22,00
Manitol 10,00
Glycerin 7,56
Chuťové, látky 1,00
Pacient žvýká.tento přípravek, aby se vyhnul uvolňování umělého chrupu.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Příklad K
Složka % w/v
USPvoda 54,656
Methylparaben 0,05
Propylparaben 0,01
Xanthanová guma 0,12
4 ·**·.
4 4 ·· 4444, · «Μ ···.
·»···· 4. 4
4444 44 «4 · ·· ··
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protipěnové činidlo 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerin 5,0
Benzylalkohol 0,2
Citrónová kyselina 0,15
Chladivo 0,00888
Chuťové činidlo .0,0645.
Barvivo 0,0014
Příklad 1 se připravuje nejdříve smícháním 80 kg gyčerinu á všeho benzylalkoholu a zahřívá se na 65 °C, potom se pomalu přidávají a míchají methylparaben, propylparaben, voda, xarithanóvá guma á guarová guma. Složky se míchají 12 min na Silvérsónově míčhádle. Pak se pomalu přidají následující ingredience v následujícím pořadí: zbývající glycerin, sorbitol, protipěňová látka, uhličitan vápenatý, citrónová kyselina a sacharóza. Odděleně byly spojeny chladivo a chuťové složky a poté byly pomalu,přidány k dalším složkám. Míchat asi 40 min.
Pacient bere přípravek aby zabránil rozvoji kolitidy.
Všéclíný zde popsané reference jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Zatímco byly popsány některá provedení vynálezu, odborníkům v oboru je zřejmé,, že mohou být provedeny různě změny a modifikace bez toho, abychom se dostali mimo duch a rozsah; tohoto vynálezu. Záměrem je v následujících nárocích pokrýt všechny takové modifikace, které jsou v rámci tohoto vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Vynález se zabývá způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I, které působí jako inhibitory metaloproteáz. Tyto sloučeniny jsou tedy použitelné pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení nemocí spojených s nechtěnou nebo zvýšenou aktivitou metaloproteáz u savců.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce (I) kde
    RijeH;
    R-2 je vodík, alkyl nebo acyl;
    Ar j e COR3 nebo SO2R4 a
    R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný;
    X je CH2,. O, S, SO, SO.2 nebo NR5; kde R5 je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2IU, COR.?, CSRg, POíRiýh nebo může případně tvořit kruh s Wa
    RĎ je alkyl, .aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, -dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkýlary lamino;
    R? je. vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
    R, je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
    W je vodík nebo jedna či více nižších alkylovýeh skupin nebo je alkylenový, arylenový nebo heteroarylenový můstek mezi dvěma přilehajícími nebo nepřiléhajícími uhlíky, čímž tvoří kondenzovaný kruh;
    Ý je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxy, SŘjo, SOR4, SO2R4, alkoxy, amino, kde amino je vzorce NRnRjz, kde Rj] a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny Obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl; heteroaryl, aiyl, SO2R5, COR?, CSRg, PO(Ro)? a »· í
    ·· ··♦·
    99 · ·
    99 *
    9 9 9 • 9 9 9'
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9
    99 9 • 9 9 9
    9 9 9 9 • 9 9 9 *
    9 V
    IJ 99
    Rio je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
    Z je nula, spiro jednotka nebo oxoskupina, substituovaná ná heterocyklickém kruhu; nje 1-3.
    -- X Tato struktura také zahrnuje optické izomery, diastereoizomery nebo enantiomery vzorce (I) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejich -biohydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
  2. 2. Sloučenina podlé nároku 1, kdé X je O; S, SO, SO2 nebo NR5, kde R5 je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R7, CORs, CSRr».
  3. 3. Sloučenina podle nároků 1 až 2, kde Ar je. SO2R4 a R4 je alkyl, heteroalkyl,. aryl nebo heteroaryl, substituovaný, nebo nesubstituovaný.
  4. 4. Sloučenina podlé nároků 1 až 3, kde Ar je fenyl nebo substituovaný fenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároků 1 áž 4, kde Ar je substituovaný fenyl a substituce je provedena s hydroxy, alkoxy, nitro nebo halo skupinou.
  6. 6. Sloučenina podle nároků 1 až 5, kde Z je oxoskupina substituovaná na heterocyklickém kruhu.
  7. 7. Použití sloučénin podle nároků 3 až 6 pro výrobu farmaceutických přípravků.
  8. 8. Farmaceutický přípravek obsahující:
  9. 9. Způsoby prevence nebo léčení neriiocí, spojených s nechtěnou aktivitou metaloproteáz u savců, v y z nač 11 j í c í se ti m, že se zmíněnému savčímu'subjektu podává bezpečné a účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 6.
    í
  10. 10. Způsob léčení muskuloskeletální nemoci nebo kachexie, vy z n ač u j í c í se tím, že se zmíněnému savčímu subjektu podává bezpečné a účinné množství metáloproteázového k
    inhibitoru podle nároků 1 áž 6.
CZ99627A 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyklické metaloproteázové inhibitory CZ62799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2476496P 1996-08-28 1996-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ62799A3 true CZ62799A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=21822288

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99623A CZ62399A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory
CZ99627A CZ62799A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyklické metaloproteázové inhibitory

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99623A CZ62399A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6166005A (cs)
EP (2) EP0923563A1 (cs)
JP (2) JP2000516252A (cs)
KR (2) KR20000035917A (cs)
CN (2) CN1228773A (cs)
AR (1) AR009356A1 (cs)
AT (1) ATE231132T1 (cs)
AU (2) AU731319B2 (cs)
BR (2) BR9712086A (cs)
CA (2) CA2263932A1 (cs)
CO (2) CO4920242A1 (cs)
CZ (2) CZ62399A3 (cs)
DE (1) DE69718480T2 (cs)
DK (1) DK0925287T3 (cs)
HU (2) HUP0000591A3 (cs)
ID (2) ID19198A (cs)
IL (2) IL128662A0 (cs)
NO (2) NO990760L (cs)
NZ (2) NZ334252A (cs)
PE (2) PE108998A1 (cs)
PL (2) PL331900A1 (cs)
SK (2) SK25199A3 (cs)
TR (2) TR199900400T2 (cs)
WO (2) WO1998008827A1 (cs)
ZA (2) ZA977695B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2001506257A (ja) 1996-12-17 2001-05-15 藤沢薬品工業株式会社 Ｍｍｐまたはｔｎｆ阻害剤としてのピペラジン化合物
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1999006340A2 (en) 1997-07-31 1999-02-11 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
FR2778558B1 (fr) * 1998-05-12 2001-02-16 Oreal Utilisation d'inhibiteur de metalloproteinases pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute
BR9910678A (pt) * 1998-05-14 2001-10-02 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica, método para traramento ou prevenção de uma doença inflamatória, método para tratamento de uma condição ou uma doença mediada por mmps, tnf, agrecanase, ou um composto dos mesmos, em um mamìfero, método de redução de nìveis de tnf em pacientes, sem a inibição de mmps, método para tratamento de uma condição ou uma doença e uso de um novo composto
CA2334002A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Mark H. Norman N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
JP3623448B2 (ja) * 1998-08-12 2005-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク Ｔａｃｅインヒビター
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
PL350452A1 (en) 1999-03-03 2002-12-16 Procter & Gamble Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
HUP0202199A2 (en) 1999-03-03 2002-10-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
HN2000000137A (es) * 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
PL357084A1 (en) 2000-02-21 2004-07-12 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
CN1536989A (zh) 2000-06-30 2004-10-13 促进全身健康
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
US7425537B2 (en) 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
WO2002067866A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives as metalloprotease inhibitors
CA2449019A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
AUPR726201A0 (en) * 2001-08-24 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of a cyclic compound
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1173960C (zh) * 2001-12-06 2004-11-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途
EP1511488B1 (en) 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
US20050222043A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-06 Karl Stangl Use of proteasome inhibitor in the treatment of fibrotic diseases
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
JP2014528963A (ja) * 2011-10-04 2014-10-30 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） 新規のアポトーシス誘導化合物
WO2023215205A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Merck Sharp & Dohme Llc Orexin receptor agonists
CN114957064B (zh) * 2022-06-07 2024-04-05 四川国康药业有限公司 一种抑制mcu5ac分泌的化合物及其制药用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
US5206233A (en) * 1991-08-27 1993-04-27 Warner-Lambert Company Substituted thiazepines as central nervous system agents
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
EP1002556A3 (en) * 1992-05-01 2001-01-10 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US6022898A (en) * 1994-06-22 2000-02-08 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
US5861510A (en) * 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000505A2 (en) 2000-07-28
NZ334253A (en) 2000-11-24
KR100339296B1 (ko) 2002-06-03
ATE231132T1 (de) 2003-02-15
CZ62399A3 (cs) 1999-07-14
AR009356A1 (es) 2000-04-12
BR9713185A (pt) 1999-11-03
US6166005A (en) 2000-12-26
ZA977694B (en) 1998-02-23
WO1998008825A1 (en) 1998-03-05
KR20000035923A (ko) 2000-06-26
PE108998A1 (es) 1999-02-18
CO4920242A1 (es) 2000-05-29
NZ334252A (en) 2000-11-24
CO4920241A1 (es) 2000-05-29
US6545038B1 (en) 2003-04-08
PE109198A1 (es) 1999-01-31
PL331900A1 (en) 1999-08-16
NO990839D0 (no) 1999-02-22
KR20000035917A (ko) 2000-06-26
DK0925287T3 (da) 2003-05-12
JP2000516252A (ja) 2000-12-05
TR199900428T2 (xx) 1999-06-21
CN1228773A (zh) 1999-09-15
BR9712086A (pt) 2000-10-24
SK25699A3 (en) 1999-10-08
PL331856A1 (en) 1999-08-16
DE69718480T2 (de) 2003-12-24
CA2264045A1 (en) 1998-03-05
EP0923563A1 (en) 1999-06-23
NO990760D0 (no) 1999-02-18
IL128662A0 (en) 2000-01-31
NO990839L (no) 1999-04-28
EP0925287B1 (en) 2003-01-15
HUP0000591A2 (hu) 2001-04-28
EP0925287A1 (en) 1999-06-30
ZA977695B (en) 1998-02-23
ID18142A (id) 1998-03-05
AU4073997A (en) 1998-03-19
JP2000515166A (ja) 2000-11-14
AU4152997A (en) 1998-03-19
ID19198A (id) 1998-06-28
CA2263932A1 (en) 1998-03-05
SK25199A3 (en) 2000-02-14
DE69718480D1 (de) 2003-02-20
IL128663A0 (en) 2000-01-31
NO990760L (no) 1999-04-27
HUP0000591A3 (en) 2001-07-30
AU731319B2 (en) 2001-03-29
HUP0000505A3 (en) 2001-12-28
WO1998008827A1 (en) 1998-03-05
TR199900400T2 (xx) 1999-05-21
CN1232457A (zh) 1999-10-20
US20030186958A1 (en) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ62799A3 (cs) Heterocyklické metaloproteázové inhibitory
EP0927168B1 (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
US6121258A (en) 1,5-heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
US5830915A (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
US6121272A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
CZ20013155A3 (cs) Inhibitory metaloproteas
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic