SK25699A3 - 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors - Google Patents

1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK25699A3
SK25699A3 SK256-99A SK25699A SK25699A3 SK 25699 A3 SK25699 A3 SK 25699A3 SK 25699 A SK25699 A SK 25699A SK 25699 A3 SK25699 A3 SK 25699A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
methoxyphenyl
sulfonyl
solution
alkyl
Prior art date
Application number
SK256-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Biswanath De
Michael G Natchus
Stanislav Pikul
Neil G Almstead
Randall S Matthews
Yetunde O Taiwo
Menyan Cheng
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of SK25699A3 publication Critical patent/SK25699A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález sa zaoberá zlúčeninami, ktoré sú užitočné na liečenie chorôb, porúch a podmienok spojených s neželanou metaloproteázovou aktivitou.
Doterajší stav techniky <
Množstvo štruktúrne príbuzných metaloproteáz [MP] ovplyvňuje odbúravanie štruktúrnych proteinov. Tieto metaloproteázy často pôsobia v intercelulárnej matrici a sú teda spôsobilé na odbúravanie a premenu tkanív. Takéto proteíny sú označované ako metaloproteázy alebo MP. Existuje niekoľko rôznych skupín MP, klasifikovaných podľa konvenčnej homológie. Niekoľko skupín známych MP, rovnako ako ich príklady sú známe v doterajšom stave techniky.
Tieto MP obsahujú matricové metaloproteázy (MMP), zinkové metaloproteázy, mnohé z metaloproteáz viazaných v membráne, TNF konvertujúce en-zýmy, angiotenzín konvertujúci enzýmy (ACE), dezintegračné činidlá, vrátane ADAM (pozri Wolfsberg et al., Celí. Bio. 275-78, október, 1995) a enkefalinázy. Príklady MP zahrňujú kolagenáziu fibroblastu ľudskej kože, gelatinizáciu fibroblastu ľudskej kože, kolagenózu ľudských slín, agrekanáziu a gelatinizáciu a ľudský stromelyzin. Predpokladá sa, že + kolagenóza, stromelyzin, agrekanázia a príbuzné enzýmy sú dôležité pri sprostredkovávaní symptomatológie mnohých chorôb.
potencionálnych terapeutických indikáciách MP inhibítorov sa diskutovalo v literatúre. Pozri napríklad: U. S. Patent 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.); U.S. Patent 5, 403, 952 (Merck & Co); PCT publikovaný WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); PCT publikovaný WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd);
WO 95/26989 (Merck); WO 95/29892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthalmology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthorp); WO 95/19956 (Glycomed); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ.); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO 95/04033 (Celtech); WO 94/25434 (Celtech); WO 94/25435 (Celtech); WO 93/14112 (Merck);
a
WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO * 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech
Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi) a britské patenty GB 2282598 (Merck) a GB 2268934 10990 (British Bio Tech Ltd); Publikovaná prihláška európskeho patentu EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); publikované japonské prihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.) a Bird et al. J. Med. Chem. vol. 37, str. 159-69 (1994). Príklady potencionálneho terapeutického použitia MP inhibítorov zahrňujú reumatoidnú artritídu (Mull-ins D.E., et al., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695: 117-214), osteoartritídu (Henderson B., et al., Drugs of the Future (1990) 15: 495-508), metastázy nádorových buniek (ibid, Broadhurst M. J., et al., European Patent Application 276, 436 (publikovaná 1987), Reich R. et al., 48 Cancer Res.
3307-3312 (1988) a rôzne ulcerácie a ulceračné podmienky v tkanivách. Napríklad, ulceračné podmienky môžu vzniknúť pri rohovke ako následok popálenín alkáliami alebo ako dôsledok infekcie Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a vírusy vakcínie.
Ďalšie príklady podmienok charakterizovaných nežiadúcou aktivitou metaloproteáz zahrňujú periodontálne ochorenia, epidermolýznu bulózu, horúčku, zápal a skleritídu (porovnaj DeCicco et al., WO 95 29892, publikovaný 9. novembra 1995).
Vzhľadom na to, že tieto metaloproteázy pôsobia pri mnohých ochoreniach, boli vykonané pokusy pripraviť inhibitory týchto enzýmov. Množstvo takýchto inhibitorov je opísaných v literatúre. Príklady obsahujú U.S. Patent 5,183,900, vydanom 2. februára 1993, Galardy; U.S. Patent 4,996,356, vydanom 26. februára 1991, Handa et al., ; U.S. Patent 4,771,038, vydanom
13. septembra 1988, Wolanin et al.,; U.S. Patent 4,743,587, vydanom 10. mája 1988, Dickens et al., European Patent Publication 575, 844, publikované 29. decembra 1993, Broadhurst et al.; International Patent Publication WO 93/09090, publikované 13. mája 1991, Isomura et al.; World Patent Publication 92/17460, publikované 15. októbra 1992, Markwell et al. a European Patent Publication 498,665, publikované 12. augusta 1992, Beckett et al.
Metaloproteázové inhibitory sú vhodné pri liečení chorôb, spôsobených aspoň z časti odbúravaním štrukturálnych proteinov. Aj keď bolo pripravených množstvo inhibitorov, je tu neustála potreba potencionálnych matricových metaloproteázových inhibitorov vhodných na liečenie takýchto chorôb. Prihlasovatelia s prekvapením zistili, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú potenciálne inhibitory metaloproteáz.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je dosiahnutie zlúčenín na liečenie podmienok a chorôb, ktoré sú charakteristické neželanou MP aktivitou.
Predmetom tohto vynálezu je tiež dosiahnutie potenciálnych inhibitorov metaloproteáz.
Dosiahnutie farmaceutických prípravkov, zahrňujúcich tieto inhibitory, je tiež predmetom tohto vynálezu.
Dosiahnutie spôsobu liečby chorôb spôsobených metaloproteázami je ďalším predmetom tohto vynálezu.
Vynálezom sa dosiahnu zlúčeniny, vhodné ako inhibitory metaloproteáz, ktoré sú účinné na liečenie chorôb, charakterizovaných nadmernou aktivitou týchto enzýmov. Tento vynález sa vzťahuje najmä na zlúčeniny ktoré majú štruktúru podlá všeobecného vzorca (I)
kde
Ri je H;
R 2 je vodík, alkyl alebo acyl;
Ar je COR3 alebo SO2R4 a
R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný;
X je 0, S, SO, SO2 alebo NR5 kde R5 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R6 r COR7 , CSR8 , PO (R 9)2 alebo môže pripadne tvoriť kruh s W;
a
R6 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
R8 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
W je vodík alebo jedna alebo viacero nižších alkylových skupín alebo je alkylénový, arylénový alebo heteroarylénový môstik medzi dvomi priliehajúcimi alebo nepriliehajúcimi uhlíkmi (čím tvorí kondenzovaný kruh);
Y je nezávisle jeden alebo viacero vodíkov, hydroxy, SRio , SOR 4, SO2R 4, alkoxy, amino, kde amino je podlá vzorca NR11R12, kde Rn a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny ktorá obsahuje vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R COR 7, CSR Qr po (R 9) 2; u
Rio je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
Z je nula, spiro jednotka alebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickom kruhu.
Táto štruktúra tiež zahrňuje optické izoméry, diasteroizoméry alebo enantioméry podlá vzorca (I) alebo farmaceutický akceptovateľné soli alebo ich biohydrolyzované amidy, estery alebo imidy.
Tieto zlúčeniny majú schopnosť inhibovať jednu cicavčiu tohto vynálezu ktoré metaloproteázu. Ďalší aspekt na farmaceutické prípravky, obsahujú je teda smerovaný zlúčeniny podľa na všeobecného vzorca (I) a neželanou charakterizovaných využitím týchto zlúčenín alebo spôsoby aktivitou liečenia chorôb, metaloproteázy, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obs“ähujú.
Metaloproteázy, ktoré sú aktívne v určitých nežiadúcich miestach zacielené (napr. v orgáne alebo určitom type buniek) môžu byť konjungáciou zlúčeniny podľa tohto špecifickým na značkovanie daného protilátka alebo jej fragment alebo vynálezu s miesta ako ligandom, napríklad ligand. Metódy konjungácie sú v odbore známe.
tiež smerovaný na rôzne procesy, ktoré unikátnych vlastností týchto zlúčenín. V teda vynález smerovaný ku zlúčeninám podľa
Vynález je využívajú výhody ďalšom aspekte je receptorový všeobecného vzorca (I) spojených s pevným nosičom. Tieto konjugáty sa môžu použiť ako afinitné činidlá na čistenie potrebnej metaloproteázy.
V ďalšom aspekte je vynález zameraný na zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) konjugovaných so značkou. Pretože zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa viažu na jednu metaloproteázu, môže sa značka použiť na detekciu prítomnosti relatívne vysokých úrovni metaloproteázy, výhodne matricovej metaloproteázy v in vivo alebo in vitro kultúrach.
Okrem toho môžu byť zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) konjugované s nosičom, ktorý dovoľuje použitie týchto zlúčenín v imunizačných protokoloch na prípravu protilátok špecificky imunoreaktívnych so zlúčeninami podľa tohto vynálezu. Typické konjugačné metódy sú v danom odbore známe. Tieto protilátky sú potom vhodné jednak pri liečbe tak aj na monitorovanie dávok inhibítorov.
Detailný opis
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítory cicavčích metaloproteáz, výhodne matricových metaloproteáz. Výhodne ide o zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli alebo biohydrolyzované amidy, estery alebo imidy.
Počas opisu tohto vynálezu sú uvádzané odkazy na publikácie a patenty s cieľom úplného opisu súčasného stavu techniky. Všetky citované referencie sú tu zahrnuté ako odkazy.
Definície a použitie termínov
Nasleduje zoznam definícií a použitých termínov.
Acyl alebo karbonyl označuje radikál, ktorý by mohol vzniknúť odstránením hydroxyskupiny z karboxylovej kyseliny (t.j. R-C(=O)-). Výhodnou acylovou skupinou sú (napr.) acetyl, formyl a propionyl.
Acyloxy označuje oxyradikál, ktorý má acylový substituent (t.j. -O-acyl), napr. -0-0(=0)- alkyl.
Alkoxyacyl označuje acylový radikál (-0(=0)-), ktorý má alkoxysubstituent (t. j. -0-R), napr.: -C (=0)-0-alkyl. Tento radikál sa môže označovať ako ester.
Acylamino je aminoradikál, ktorý má acylový substituent (t.j. -N-acyl), napr. NH-C(=0)- alkyl.
Alkenyl označuje nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový radikál, ktorý má 2 až 15 uhlíkových atómov, výhodne 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov, s označenými výnimkami. Alkenylové substituenty majú najmenej jednu olefinickú dvojitú väzbu (zahrňuje napr. vinyl, allyl a butenyl).
Alkynyl označuje nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový radikál, ktorý má 2 až 15 uhlíkových atómov, výhodne 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov, s označenými výnimkami. Reťazec má najmenej jednu uhlík-uhlík trojitú väzbu.
Alkoxy označuje kyslíkový radikál, substituovaný uhľovodíkovým reťazcom, kde uhľovodíkový reťazec je alkyl alebo alkenyl (t.j.: -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Výhodné alkoxyskupiny zahrňujú (napr. ) metoxy, etoxy, propoxy a allyloxy.
Alkoxyalkyl označuje nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú jednotku substituovanú s alkoxy jednotkou (t.j.: alkyl-O-alkyl). Výhodné sú také, ktoré majú alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami (výhodnejšie 1 až 3 atómami uhlíka) a alkoxy má 1 až 6 atómov uhlíka (výhodnejšie 1 až 3 uhlíkové atómy). Alkyl označuje nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový radikál, ktorý má 1 až 15 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 1 až 4 uhlíkové atómy, s označenými výnimkami. Výhodné alkylové skupiny zahrňujú (napr.) substituovaný alebo nesubstituovaný metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl.
V tomto texte označuje výraz spirocyklus alebo spirocyklický cyklickú jednotku, ktorá má spoločný jeden uhlík s ďalším kruhom. Tieto cyklické jednotky majú karbocyklickú alebo heterocyklickú jednotku. Výhodné heteroatómy obsiahnuté v kostre heterocyklického spirocyklického systému sú kyslík, dusík a síra. Spirocykly môžu byť nesubstituované alebo substituované. Výhodné substituenty sú oxo, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, alkoxy, amino, heteroalkyl, aryloxy, kondenzované kruhy (napr. benzotiol, cykloalkyl, heterocykloalkyl, benzimidazoly, pyridyltiol, atď., ktoré môžu byť tiež substituované) a pod. Okrem toho môžu byť heteroatómy heterocyklu substituované, ak to dovoľuje ich valencia. Výhodné veľkosti spirocyklických kruhov sú 3 až 7 členné kruhy.
Alkylén označuje alkyl, alkenyl alebo alkynyl, ktorý je diradikál skôr než radikál.
Heteroalkylén je definovaný podobne ako (diradikál)alkylén, ktorý má v reťazci heteroatóm.
Alkylamino je aminoradikál, ktorý má jeden (sekundárny amin) alebo dva (terciálny amin) alkylové substituenty (t.j.: -Nalkyl) . Napr.: metylamino (-NHCH3) , dimetylamino (N(CH3)2 ,metyletylamino (-N(CH3 ) CH2 CH3) .
Aminoacyl je acylový radikál, ktorý má aminosubstituent (t.j.: -C(=O)-N), napr. C(=O)-CH2. Amínová skupina aminoacylového zoskupenia môže byť nesubstituovaná (t.j.: primárny amin) alebo môže byť substituovaná jednou (sekundárny amin) alebo dvomi (t. j. terciálny amin) alkylovými skupinami. Aryl je radikál aromatického karbocyklického kruhu. Preferované arylové skupiny zahrňujú (napr.) fenyl, tolyl, kumenyl, nafťyl, bifenyl a' fluórenyl. Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
Arylalkyl je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Výhodné arylalkylové skupiny zahrňujú benzyl, fenyetyl a fenylpropyl. Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
Arylalkylamino označuje aminový radikál, substituovaný arylalkylovou skupinou (napr.: -NH-benzyl) . Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
Arylamino označuje aminový radikál, substituovaný arylovou skupinou (t.j.: -NH-aryl). Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
Aryloxy označuje kyslíkový radikál, substituovaný arylovou skupinou (t.j.: -O-aryl). Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
Karbocyklický kruh označuje nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo uhľovodíkový kruhový radikál. Karbocyklické kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, mostíkové alebo spirocyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické kruhy všeobecne obsahujú 4 až 9 atómov, výhodne 4 až 7 atómov. Polycyklické karbocyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, výhodne 7 až 12 atómov. Výhodné polycyklické systémy zahrňujú 4-, 5-, 6- alebo 7-členné kruhy kondenzované 5-, 6- alebo 7-člennými kruhmi.
Karbocyklus-alkyl označuje nesubstituovaný alebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný karbocyklickým kruhom. Pokiaľ nie je uvedené inak, prednostne aryl alebo cykloalkyl, karbocyklus-alkylové skupiny sú fenylpropyl.
Karbocyklus-heteroalkyl substituovaný karbocyklickým karbocyklickým výhodnejšie aryl.
je karbocyklickým kruhom výhodnejšie aryl. Výhodné benzyl, fenyletyl a označuj e heteroalkýlový kruhom. Pokiaľ nie nesubstituovaný alebo radikál, substituovaný je uvedené inak, je kruhom výhodne aryl alebo cykloalkyl, Heteroalkyl je výhodne 2-oxapropyl, 2oxaetyl, 2-tiapropyl alebo 2-tiaetyl.
Karboxyalkyl označuje nesubstituovaný alebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný karboxylovou skupinou (C(=O)OH) . Napr. -CH2-C (=0) OH.
Cykloalkyl je nasýtený karbocyklický kruhový radikál. Výhodné cykloalkylové skupiny sú (napr.) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
Cykloheteroalkyl je nasýtený heterocyklický kruh. Výhodné cykloheteroalkylové skupiny sú (napr.) morfolinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl a hydantoinyl.
Kondenzované kruhy sú kruhy, ktoré sú priložené tak, že majú spoločné dva kruhové atómy.Daný kruh môže byť kondenzovaný k viacerým než k jednému ďalšiemu kruhu. Kondenzované kruhy sú v heteroarylových, arylových a heterocyklických radikáloch a pod.
Heterocyklus-alkyl je alkylový radikál, substituovaný s heterocyklickým kruhom. Heterocyklický kruh j e výhodne heteroaryl alebo cykloheteroaryl, výhodej šie heteroaryl.
Výhodné heterocyklus-alkyly sú Ci -C alkyly, ktoré majú pripojenú výhodnú heteroarylovú skupinu. Výhodnejšie napr.
pyridylalkyl a pod.
Heterocyklus-alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný radikál, substituovaný s heterocyklickým kruhom. Heterocyklický kruh je výhodne aryl alebo cykloheteroaryl, výhodnejšie aryl. Heteroatóm je dusík, síra alebo kyslík. Skupiny ktoré obsahujú jeden alebo viacero heteroatómov môžu obsahovať rôzne heteroatómy.
Heteroalkenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný nenasýtený radikál, ktorý má 3 až 8 členov a obsahujúci uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy. Reťazec má najmenej jednu uhlík-uhlík dvojitú väzbu.
Heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný radikál, ktorý má 3 až 8 členov, obsahujúci uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy.
Heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruhový radikál, obsahujúci uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy v kruhu. Heterocyklické kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, premostené alebo spirocyklické kruhové systémy.
Monocyklické heterocyklické kruhy obsahujú 3 až 9 atómov, výhodne 4 až 7 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, výhodne od 7 do 13 atómov.
Heteroaryl je aromatický heterocyklický kruh, buď monocyklický alebo bicyklický radikál.
Výhodné heteroarylové skupiny sú (napr.) tienyl, furyl, pyrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, tiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl a tetrazolyl, benzotiazolyl, benzofuryl, indolyl a pod. Tieto skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
Halo, halogén alebo halid je chlór, bróm, fluór alebo jódradikál. Bróm, chlór a fluór sú výhodné halogenidy.
Nižšia uhľovodíková skupina (napr. nižší alkyl) označuje uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6, výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy.
Farmaceutický akceptovateľná soľ je kationická soľ tvorená ľubovoľnou kyslou (napr. karboxyl) skupinou alebo anionická soľ, ktorá vznikne na ľubovoľnej bázickej skupine (napr. amino). Mnohé z takýchto soli sú známe v danom odbore, podľa opisu vo World Patent Publication 87/05297, Johnsto et al., publikovaný 11. septembra 1987 (tu zahrnutý ako referencia). Výhodné kationické soli sú soli alkalických kovov (ako napríklad sodík alebo draslík) a kovov alkalických zemín (ako napríklad horčík alebo vápnik) a organické soli. Výhodné anionické soli sú halogény (ako sú chloridy).
Biohydrolýzovatelné amidy sú amidy zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré neinterferujú s inhibičnou aktivitou zlúčeniny alebo ktoré sú in vivo ľahko premieňané cicavcami so vznikom aktívneho inhibítora.
sú imidy zlúčeniny podľa ktoré neinterferujú s metaloproteázovou inhibičnou ľahko
Biohydrolýzovatelné hydroxyimidy vzorca (I), aktivitou týchto zlúčenín alebo ktoré sú in vivo premieňané cicavcami so vznikom aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Tieto hydroxyimidy sú tie, neinterferujú s biologickou aktivitou zlúčenín všeobecného vzorca (I).
podľa ktoré podľa
Biohydrolyzovatelný ester označuje estery podľa všeobecného vzorca (I), ktorý neinterferuje s metaloproteázovou aktivitou týchto zlúčenín alebo ktorý je ľahko premieňaný živočíchmi so vznikom aktívnej zlúčeniny podlá všeobecného vzorca (I).
Solvát je komplex, ktorý vznikne kombináciou rozpustenej látky (napr. metaloproteázového inhibítora) a rozpúšťadla (napr. voda). Pozri J. Honig et al., The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceutický akceptovateľné rozpúšťadlá, používané podľa tohto vználezu sú také, ktoré neinterferujú s biologickou aktivitou metaloproteázových inhibítorov (napr. voda etanol, octová kyselina, N,Ndimetylformamid a ďalšie rozpúšťadlá dobre známe v odbore).
Optický izomér, stereoizomér, diastereoizomér majú štandartný význam známy v danom odbore (porovnaj Hawley's Condensad Chemical Dictionary, 11. vydanie) .
Ilustrácia konkrétnych chránených foriem a ďalších derivátov zlúčenín podlá všeobecného vzorca (I) nie sú myslené ako limitujúce. Použitie iných vhodných chrániacich skupín, soľných foriem a pod. je v rámci znalostí odborníka v odbore.
Podľa vyššie uvedenej definície môžu byť skupiny substituentov tiež substituované. Táto substitúcia môže byť jedným alebo viacerými substituentami. Tieto substituenty sú tie, ktoré sú uvedené v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), tu zahrnuté ako referencie. Výhodné substituenty sú (napr.) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (napr. aminometyl atď.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl (napr. karboetoxy atď.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteraryl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl atď.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.
Cicavčia melatoproteáza označuje enzým ktorý obsahuje kov, nachádzajúci sa v cicavčích zdrojoch, ktorý je schopný katalyzovať odbúravanie kolagénu, gelatínu alebo proteoglykánu pri vhodných podmienkach stanovenia. Vhodné podmienky stanovenia možno nájsť napr. v U.S. Patent 4,743, 587, ktorý odkazuje na procedúru opísanú v Cawston et al., Anál. Biochem. (1979)99: 340-345, použitie syntetického substrátu je opísané vo Weingarten H., et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 1184-1187. Na analýzu odbúravania týchto štrukturálnych proteínov sa môže použiť ľubovoľná štandartná metóda. Tu popisované melatoproteázové enzýmy sú proteázy ktoré obsahujú zinok, ktoré sú štruktúrne podobné napr. ľudskému stromelizínu alebo kolagenázii kožného fibroplastu. Schopnosť zlúčenín inhibovať melatoproteázovú aktivitu môže byť samozrejme testovaná vyššie uvedenými stanoveniami. Izolované melatoproteázové enzýmy sa môžu použiť na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo sa môžu použiť surové extrakty, ktoré obsahujú celý rad enzýmov, ktoré sú schopné odbúravať tkanivá.
Zlúčeniny:
vynálezu sú mú výhodne štruktúre, 5 členov.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú opísané v úvode opisu podstaty vynálezu. Výhodné zlúčeniny podlá tohto také, kde Z je heterospiroalkylén, ktorý heteroatómy pripojené k materskej kruhovej výhodnejšie majú tieto spiroheteroalkylény 4 až Výhodné heteroatómy sú divalentné.
Vynálezom sa dosiahnu zlúčeniny, užitočné ako melatoproteáz, výhodne matricových melatoproteáz, účinné na liečenie chorôb, charakterizovaných vynález sa vzťahuje najmä podlá všeobecného vzorca (I) inhibítory ktoré sú chorôb, aktivitou týchto enzýmov. Tento na zlúčeniny ktoré majú štruktúru nadmernou
kde
Ri je H;
R 2 je vodík, alkyl alebo acyl;
Ar je COR3 alebo SO2R4 a
R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný;
X je 0, S, SO, SO2 alebo NR5 kde R5 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R6 , COR7 , CSRg , PO (R 9)2 alebo môže pripadne tvoriť kruh s W;
a
Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
R8 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R9 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
W je vodík alebo jedna či viacero nižších alkylových skupín alebo je alkylénový, arylénový alebo heteroarylénový môstik medzi dvomi priliehajúcimi alebo nepriliehajúcimi uhlíkmi (čím tvorí kondenzovaný kruh);
Y je nezávisle jeden alebo viacero vodíkov, hydroxy, SR10 , SOR 4, SO2R 4, alkoxy, amino, kde amino je podľa vzorca NRnRi2, kde R11 a Ri2 sú nezávisle vybrané zo skupiny ktorá obsahuje vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R 6, COR 7, CSR e,
PO (R 9) 2i a
Rio je vodí-k, alkyl, aryl, heteroaryl; --Z je nula, spiro jednotka alebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickom kruhu.
Táto štruktúra tiež zahrňuje optické izoméry, diasteroizoméry alebo enantioméry podľa vzorca (I) alebo farmaceutický akceptovateľné soli alebo ich biohydrolyzované amidy, estery alebo imidy.
Príprava zlúčenín:
Hydroxamové zlúčeniny podlá všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené použitím mnohých spôsobov. Všeobecné schémy sú uvedené ďalej.
Príprava Y jednotky
Pre zaobchádzanie so skupinou Y je odborníkom jasné, že jej prípravu možno vybrať vopred, po alebo spoločne s prípravou heterocyklického kruhu. Na uľahčenie, skupiny W a Z nie sú ďalej zobrazené. V zlúčeninách podľa vzorca (I) môže byť prítomná viac než jedna Y a Z. Pre zlúčeniny, kde Y nie je pripojený k dusíku kruhu je výhodným spôsobom prípravy:
Schéma I
Kde R je derivatizovateľná skupina alebo ktorá môže byť manipulovaná alebo substituovaná, takéto zlúčeniny sú známe alebo sú pripravované známymi metódami. (A) je premenený na jeho analogický sultamester a R sa počas tohto alebo následného kroku spracuje pri vzniku (B). Y a Z sa môžu pridať alebo zmeniť a potom nasleduje príslušná reakcia pri vzniku Ri. Napríklad, tento krok môže zahrňovať reakciu s hydroxylamínom pri bázických podmienkach a vzniku zlúčeniny podľa vzorca I (C).
Je zrejmé, že odborník v odbore môže na prípravu a spracovanie heterocyklického kruhu vybrať prípravu Y pred, po alebo počas prípravy heterocyklického kruhu. Na uľahčenie nie sú skupiny W, Y a Z ďalej zobrazované. V zlúčeninách podľa všeobecného vzorca (I) môžu byť prítomné viaceré než jedna W, Y a Z. Pri zlúčeninách, kde X je dusík, je znázornená výhodná metóda spracovania R5. V schéme uvedenej ďalej je L ľubovoľná akceptovateľná odstupujúca skupina a B je blokujúca skupina rovnako ako vyššie, Boe je príkladom výhodnej a v odbore uznávanej blokujúcej skupiny. Výber blokujúcej skupiny je v rámci znalostí odborníka pracujúceho v oblasti organickej chémie. Výber Boe teda nie je požadovaný ale je výhodný.
0 Ar
(Boc)2O Et3N/DMAP J-L HO A
NaOH ArL 1 Boe
Schéma II
Ďalej sú ukázané výhodné spôsoby prípravy kruhu pre zlúčeniny ktoré obsahujú síru v heterocyklickom kruhu. Na prípravu a spracovanie heterocyklického kruhu môže odborník vybrať prípravu Y pred, po alebo počas prípravy heterocyklického kruhu. Na uľahčenie nie sú skupiny W, Y a Z ďalej zobrazované. V zlúčeninách podľa vzorca (I) môžu byť prítomné viaceré než jedna W, Y a Z.
Schéma III
Ďalšia prijateľná tohto vynálezu, ktorá schéma. Metóda dovoľuje stratégia na má skupinu X, znázorňuje vznik sultamesteru a následnú reakciu prípravu zlúčenín podlá nasledujúca s difunkčnou skupinou. OH opísanú nižšie v uvedenej schéme je prednostne primárny hydroxyl. Uzavretie kruhu využíva štandartné metódy. Funkcionalizácia a opracovanie molekuly prebieha podľa vyššie uvedeného.
Schéma IV
Ak je X sira, ďalšie opracovanie heterocyklického kruhu môže byť uskutočnené po vytvorení kruhu. Napríklad oxidácia kruhovej síry, pri využití známych metód, môže poskytnúť odpovedajúce sulfoxidy a sulfóny.
Schéma V
Uvedené sú metódy pre výhodnú prípravu kruhu u zlúčenín ktoré obsahujú kyslík v heterocyklickom kruhu. Difunkčná skupina, napr. halohydroxy častice, zreaguje s aziridínom podľa nižšie uvedenej schémy. Halojednotka slúži ako odstupujúca skupina, účinná pri uzatváraní kruhu. Po vzniku kruhu sa postupuje s opracovávaním zlúčeniny podľa nižšie uvedeného.
Schéma VI
Príprava skupiny Z
Odborníci v odbore samozrejme zistia, že schémy použiteľné na prípravu Y môžu byť vhodné na prípravu Z. Pre čitateľa sú uvedené ďalšie výhodné spôsoby.
Ak je ketalová alebo tioketalová zlúčenina podľa tohto vynálezu môže byť pripravená zo zlúčeniny ktorá má karbonyl v kruhu. Tieto zlúčeniny sú pripravované podľa známych metód a mnohé z týchto látok sú známe alebo komerčne dostupné. Odborníci teda uvítajú, že hydroxy, amino, imino, alkoxy, oxo alebo ľubovoľná iná skupina môže byť premenená na karbonylovú zlúčeninu. Poradie opracovania ketalu, Ri alebo sultamesteru sa môže zameniť.
Výhodný spôsob prípravy spirozlúčenín podľa tohto vynálezu je cez karbonylovú skupinu využitím technológie chrániacej skupiny chrániacej skupiny, známej v odbore, ako napríklad tioketal alebo ketal a pod. Ketaly, acetaly a pod. sa pripravujú z karbonylových zlúčenín pomocou metód známych v odbore. Takéto karbonylové zlúčeniny sa môžu vyrobiť z cylkických hydroxyalkylénamínov ich oxidáciou na ketóny alebo z laktámov, ktoré zabezpečujú 2-aminospiro funkcionalitu.
Množstvo zlúčenín sa môže generovať podobným spôsobom využitím vyššie uvedených schém.
Vo vyššie uvedených schémach, kde R' je alkoxy alebo alkyltio sú odpovedajúce hydroxy alebo tiolové zlúčeniny odvodené od finálnych zlúčenín využitím štandartných dealkylačných procedúr (Bhatt et al., Cleavage of Ethers, Synthesis, 1983, str.249-281).
Tieto kroky sa môžu zmeniť, aby sa zvýšili výťažky požadovaného produktu. Odborník v odbore tiež vie, že vhodný výber reaktantov, rozpúšťadla a teplôt je dôležitou súčasťou úspešnej syntézy. Pretože určenie optimálnych podmienok je rutinné, je zrejmé, že sa môže generovať množstvo zlúčenín podobným spôsobom použitím vyššie uvedených schém.
Východiskové materiály používané na prípravu sú známe, vyrobených podlá známych metód alebo sú komerčne dostupné ako štartovací materiál.
Je zrejmé, že odborníci v odbore organickej chémie môžu jednoducho uskutočniť štandartné manipulácie s organickými zlúčeninami bez ďalšieho návodu, to znamená, že použitie takýchto manipulácií je v rámci platnosti tohto vynálezu. Tieto manipulácie zahrňujú (nie je to limitujúci počet) redukciu karbonylvej skupiny na alkohol, oxidáciu hydroxylu a pod., acylácie, aromatické substitúcie, a to ako elektrofilné tak aj nukleofilné, éterifikácie, esterifikácie, zmydlovatelnenie a pod. O týchto manipuláciách sa diskutuje v štandartných textoch, ako napríklad March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol.2) a Keeting, Heterocyclic Chemistry (všetkých 17 zväzkov).
Odborníci jednoducho zhodnotia, že niektoré reakcie je dobré vykonať vdety, keď sú ďalšie funkcionality v molekule maskované alebo chránené, čím sa možno vyhnúť nežiaducim vedlaj ším reakciám alebo sa môže dosiahnuť vyšší výťažok.
Odborníci takéhoto často používajú chrániace skupiny na dosiahnutie vyššieho výťažku alebo aby sa vyhli nežiaducim reakciám. Tieto reakcie možno nájsť v literatúre a sú dobre známe v danom odbore. Príklady mnohých takýchto manipulácií možno nájsť napr. v T.Greene,
Protecting Groups in Organic
Synthesis. Samozrejme, aminokyseliny s reaktívnym postranným reťazcom, použité ako východiskové materiály sú výhodne chránené, aby sa zabránilo vedľajším reakciám.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať jedno alebo viacero chirálnych centier. Možno teda pripraviť prednostne jeden optický izomér, vrátane napr. použitím chirálneho katalyzátora alebo rozpúšťadla stereoizoméry alebo obidva diasteroizomérov a enantiomérov diasteroizoméru a enantioméru, východiskového materiálu, alebo sa môžu pripraviť obidva optické izoméry, vrátane naraz (recemická zmes). Pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť ako recemické zmesi, zmesi optických izomérov, vrátane diasteroizomérov a enantiomérov alebo stereoizomérov, môžu sa separovať známymi postupmi, ako je použitie chromatografie a pod..
Okrem toho je známe, že diasteroizoméru a enantioméru chirálnych solí, chirálnej jeden optický izomér, vrátane alebo stereoizoméru môže mať výhodnejšie vlastnosti ako druhý. Ak je teda napísané a nárokované použitie racemickej zmesi v tomto vynáleze, je zrejmé, že si to rovnako nárokujú obidva optické izoméry, vrátane diasteroizomérov a enantiomérov alebo stereoizoméry zbavené v podstate jeden druhého.
Spôsoby použitia
Melatoproteázy (MP) nájdené v tele pôsobia čiastočne tak, že odbúravajú extracelulárnu matricu, čo zahrňuje extracelulárne proteíny a glykoproteíny. Tieto proteíny a glykoproteiny majú dôležitú úlohu pri udržiavaní veľkosti, tvaru, štruktúry a stability tkanív v tele. Inhibitory melatoproteáz sú vhodné pri liečení chorôb, spôsobených (aspoň čiastočne) odbúravaním takýchto proteínov. Známe je, že MP sú tesne zviazané s prestavbou tkanív. Hovorí sa, že výsledkom ich aktivity je pôsobenie pri mnohých chorobách vrátane:
odbúravanie tkanív, vrátane degeneratívnych chorôb, ako napríklad artritída, násobná skleróza a pod., metastáza a mobilita tkanív v tele, prestavba tkanív, vrátane fibriotického ochorenia, zjazvenie, benígna hyperplastia, a pod.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu liečia poruchy choroby a/alebo neželané stavy, ktoré sú charakterizované neželanou alebo zvýšenou aktivitou tejto triedy proteáz. Napríklad, zlúčeniny sa môžu použiť na inhibíciu proteáz, ktoré
- rozrušujú štrukturálne proteíny (t.j. proteíny, ktoré udržujú stabilitu tkanív a štruktúr), interferujú v inter/intracelulárnej signalizácii, vrátane tej, ktorá je podmienená preregulovaním cytokinov a/alebo pôsobením cytokinov a/alebo zápalom, degradáciou tkanív a ďalšími chorobami (Mohler K.M. et al., Náture 370(1994) 218220, Gearing A.J.H. et al., Náture 370(1994) 555-557, McGeehan G.M. et al., Náture 370(1994) 558-561 a/alebo
- uľahčujú procesy, ktoré sú nežiaduce pri danom subjekte, napr. procesy dozrievania spermií, oplodňovanie vajíčka a pod.
Poruchy vyvolané MP alebo choroby vyvolané MP zahrňujú neželanú alebo zvýšenú aktivitu MP v—biologickej manifestácii choroby alebo poruchy, v biologickej kaskáde ktorá spôsobuje ochorenie alebo symptón choroby. Toto postihnutie MP zahrňuj e:
- neželanú alebo zvýšenú aktivitu MP ako príčinu biologickej manifestácie choroby, pričom aktivita sa môže zvýšiť geneticky, infekciou, autoimunitou, traumou, biomechanickými prípadmi, životným štýlom (napr. obezitou) alebo podobnými príčinami.
MP ako časť pozorovateľnej manifestácie poruchy alebo choroby. To znamená, že porucha alebo choroba je meratelná v termínoch zvýšenej MP aktivity, alebo z klinického hľadiska indikuje neželaná alebo zvýšená aktivita MP stupeň choroby. MP nemusí byť charakteristickým znakom choroby alebo poruchy.
- Neželaná alebo zvýšená aktivita MP je časťou biochemickej alebo bunkovej kaskády, ktorá spôsobuje alebo vzťahuje sa na chorobu alebo poruchu. V tomto smere inhibicia MP aktivity prerušuje kaskádu a tým sa kontroluje choroba.
Výhodné je, že niektoré MP nie sú v tele rozmiestnené pravidelne. Distribúcia MP, exprimovaných v rôznych tkanivách je teda často pre tieto tkanivá špecifická. Napríklad, distribúcia melatoproteáz ktoré sa zúčastňujú na odbúravaní tkanív v kĺboch nie je rovnaká, ako distribúcia melatoproteáz nachádzajúcich sa v iných tkanivách. Aj keď to nie je nevyhnutné pre aktivitu alebo účinnosť, niektoré poruchy sú s výhodou liečené zlúčeninami, ktoré majú vplyv na určité MP, nachádzané v postihnutých tkanivách alebo oblastiach tela. Napríklad, zlúčenina ktorá má vyšší stupeň afinity a inhibície MP, ktorá je nájdená v kĺboch (napr. chondrocyty), by bola výhodnejšia na liečenie príslušných chorôb ako zlúčeniny, ktoré nie sú špecifické.
Okrem toho, niektoré inhibitory sú k určitým tkanivám viac biodostupné ako k iným, takže rozumný výber inhibítora s vyššie spomenutou selektivitou zabezpečuje špecifické liečenie poruchy, choroby alebo neželaných podmienok. Napríklad, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa líšia schopnosťou prenikať do centrálneho nervového systému. Zlúčeniny sa teda môžu vybrať tak, aby sa efekt prenášaný pomocou MP nachádzal mimo centrálneho nervového systému.
Určenie špecifity MP inhibítorov k určitému MP je v rámci možností odborníkov v tomto odbore. Podmienky určenia možno nájsť v literatúre. Špecifické stanovenia sú známe pre stromelizín a kolagenázu. Napríklad, U.S. Patent 4,743,587 opisuje postup Cawstona et al., Anál. Biochem. (1979) 99: 340345. Použitie syntetického substrátu pri stanovení je opísané vo Weingarten H. et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 1184-1187. Použiť sa samozrejme môže ľubovoľná štandartná metóda analýzy odbúravania štrukturálnych proteínov s MP. Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať melatoproteázy sa môže samozrejme testovať pomocou stanovení, ktoré možno nájsť literatúre, prípadne pomocou ich variácií. Izolované melatoproteázové enzýmy sa môžu použiť na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín podlá tohto vynálezu, rovnako ako sa môžu použiť surové extrakty, ktoré obsahujú rad enzýmov ktoré sú schopné odbúravať tkanivá.
Ako výsledok ich MP inhibičného pôsobenia, sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné tiež pri liečení porúch, ktoré vznikajú v dôsledku ich melatoproteázovej aktivity.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež vhodné na profylaktické alebo akútne liečenie. Podávajú sa ľubovoľným spôsobom, ktorý navrhne odborník z odboru medicíny alebo farmakológie. Je zrejmé, že výhodný spôsob podávania bude závislý od stavu liečenej choroby a od vybraných dávok. Výhodné spôsoby podávania sú perorálne alebo parenterálne.
Odborník však pri mnohých poruchách ľahko rozozná výhody podávania MP inhibítorov priamo do postihnutej oblasti. Napríklad, výhodné môže byť podávanie MP inhibítorov priamo do miesta choroby alebo do miesta ktoré je postihnuté chirurgickou traumou (napr. angioplastia), do miesta ktoré je postihnuté zjazvenim alebo popálením (napr. miestne na koži).
Pretože prestavba kostí zahrňuje MP, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné pri prevencii uvoľňovania protézy. V odbore je známe, že sa protéza časom uvoľňuje, je to bolestivé čo môže mať za následok ďalšie poranenie kosti a vyžaduje teda výmenu. Potreba výmeny takejto protézy zahrňuje výmenu kĺbov (napr. náhrada bedrového kĺbu, kolena a ramena), dentálnej protézy vrátane umelého chrupu, môstikov a protéz pripojených na hornú alebo spodnú čelusť.
MP sú tiež aktívne pri premene kardiovaskulárneho systému (napríklad pri srdcovom zlyhaní). Bolo navrhnuté, že jeden z dôvodov prečo má angioplastia vyššiu než očakávanú dlhodobú mieru zlyhania (opätovná aktivácia časom) je ten, že MP aktivita je neželaná alebo zvýšená na to, čo môže rozoznať telo ako zranenie bazálnej membrány cievy. Regulácia MP aktivity pri indikáciách, akými sú rozšírená kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, artérioskleróza, pretrhnutie chrasty, reperfúzne poranenia, ischémia, chronická obštruktívna pulmonárna choroba, angioplastická restenóza a aortická aneuryzma môže zvýrazniť dlhodobé úspechy pri ďalšom liečení alebo môže byť liečením samotným.
Pri starostlivosti o kožu sú MP účinné pri prestavbe alebo obnove kože. Ako výsledok, regulácia MP zlepšuje liečenie takých kožných stavov, ktoré zahrňujú (zoznam nie je úplný) úpravu vrások, reguláciu, prevenciu a úpravu poškodenia kože spôsobené ultrafialovým žiarením. Takéto liečenie zahrňuje profylaktické liečenie a liečenie pred tým, kým sa fyziologická manifestácia stáva zjavnou. Napríklad, MP sa môžu aplikovať ako prevencia pred expozíciou ultrafialovým žiarením a/alebo počas alebo po expozícii, aby sa zabránilo alebo minimalizovalo poexpozičné poškodenie. Okrem toho, MP sú zahrnuté v kožných poruchách a chorobách spojených s abnormálnymi tkanivami, ktoré vedú k abnormálnej obnove, ktoré zahrňujú melatoproteázovú aktivitu, ako epidermolózna bulóza, psoriáza, skleroderma a atopická dermatitída. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú tiež výhodné na liečenie následkov normálnych poranení kože, vrátane zjazvenia alebo kontrakcie kože, napr. pri popálení. MP inhibicia je tiež výhodná pri chirurgických procedúrach zaoberajúcich sa kožou na prevenciu proti jazvám a podporu normálneho rastu tkanív, ktoré zahrňujú také aplikácie ako napríklad znovupripojenie končatiny a chirurgia zlomenín (či už laserom alebo rezom).
Okrem toho, MP sú zodpovedné za poruchy spôsobované nepravidelnou premenou iných tkanív, ako napríklad kostí, napr. pri otoskleróze a/alebo osteoporéze, alebo určitých orgánov, ako je cirhóza pečene a fibrotické ochorenie pľúc. Podobne, pri chorobách ako je násobná skleróza môžu byť MP zapojené do nepravidelného modelovania bariéry medzi mozgom a krvou a/alebo myelínových pošiev nervového tkaniva. Regulácia MP aktivity môže byť teda použitá ako stratégia pri liečení, prevencii a kontrole týchto chorôb.
Predpokladá sa, že MP pôsobia pri mnohých infekciách, vrátane cytomegalovírusov, (CMV) retrinóza, HIV a získaný syndróm AIDS.
MP môžu byť tiež zapojené do extra vaskularizácie, kde musia byť okolité tkanivá rozbité, aby sa mohli vytvoriť nové krvné cievy ako napríklad angiofibróm a hemangióm.
Pretože MP rozbíjajú extracelulárnu matricu, očakáva sa, že inhibítory týchto enzýmov sa môžu použiť na kontrolu počatia, napr. pri zabránení ovulácie, na prevenciu penetrácie spermii do a cez extracelulárne prostredie vajíčka a pri prevencii dozrievania spermií.
Okrem toho sa predpokladá, že zlúčeniny sú vhodné na prevenciu alebo zastavenie predčasného pôrodu.
Pretože MP sú zapojené do zápalovej odozvy a pri činnosti cytokinézy, zlúčeniny sú tiež vhodné ako protizápalové látky na použitie pri chorobách, kde prevláda zápal ako je napríklad zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, ulcerogénna kolitída, pankreatitída, divertikulitída, astma alebo zodpovedajúca choroba pľúc, reumatická artritída, dna a Reiterov syndróm.
Ak je príčinou poruchy autoimunita, imunitná odozva často spúšťa MP a cytikinéznu aktivitu. Regulácia MP pri liečení takýchto autoimunitných porúch je výhodnou stratégiou liečenia. MP inhibítory sa teda môžu použiť na liečenie porúch ako je lupus erytmatosis, ankylozujúca spondylitída a autoimúnna keratitída. Niekedy vedlajšie vplyvy autoimúnnej terapie spôsobujú exacerbáciu ďalších stavov sprostredkovaných MP, tu je terapia MP inhibítorom rovnako úspešná, napr. pri fibróze vyvolanej autoimúnnou terapiou.
Okrem toho sa môže tento typ terapie použiť na ďalšie fibrotické choroby, vrátane pulmonárneho ochorenia, bronchitídy, emfyzému, cystickú fibrózu, syndróm akútnej respiračnej tiesne (zvlášť odozva akútnej fázy).
Tam kde sú MP zapojené do nežiadúceho odbúravania tkanív pomocou exogénnych činidiel, môžu byť liečené pomocou MP inhibitorov. Napríklad sú účinné ako antidotum pri uštipnutí štrkáčom, ako antivessikanty, pri liečení alergických zápalov, septicémii a šoku. Okrem toho pôsobia ako antiparazitiká (napr. pri malárii) a antiinfektíva. Napríklad, predpokladá sa, že sú τι vhodné na liečenie alebo pri prevencii vírusovej infekcie, vrátane infekcie, ktorá by spôsobila herpes, chrípku (napr. rinovírusová infekcia), meningitídu, hepatitídu, HIV infekciu a AIDS.
Predpokladá sa, že MP inhibítory sú výhodné pri liečení Alzheimerovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS) , muskulárnej dystrofii, komplikáciách vzniknutých pri objavení sa cukrovky, najmä takých, ktoré spôsobujú stratu životaschopných tkanív, koagulácii, reakcii štepu proti hostiteľovi, leukémii, kachexii, proteinúrii a snáď aj regulácii rastu vlasov.
Pri niektorých chorobách, poruchách a ochoreniach sa predpokladá, že inhibicia MP je výhodným spôsobom liečenia. Tieto choroby, poruchy a ochorenia zahrňujú artritídu (vrátane osteoartritidy a reumatickej artritídy), rakovinu (najmä prevenciu alebo zastavenie rastu nádoru alebo metastázy), zrakové poruchy (najmä korneálnu ulceráciu, nedostatočné liečenie rohovky, makulárne degenerácie a pterygium) a ochorenie ďasien (najmä periodontálne ochorenie a zápal ďasien) .
Výhodné zlúčeniny (nie však limitované) na liečenie artritídy (vrátane osteoartritidy a reumatickej artritídy) sú také zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre metaloproteázy a dezintegrín metaloproteázy.
Výhodné zlúčeniny (nie však limitované) na liečenie rakoviny (najmä na prevenciu alebo zastavenie rastu nádoru alebo metastázy) sú také zlúčeniny, ktoré výhodne inhibujú gelatinázy alebo kolagenázy typu IV.
Výhodné zlúčeniny (nie však limitované) na liečenie očných chorôb (najmä korneálnu ulceráciu, nedostatočné hojenie rohovky, makulárnu degeneráciu a pterygium) sú také zlúčeniny, ktoré zoširoka inhibujú metaloproteázy. Prednostne sa tieto zlúčeniny podávajú miestne, výhodnejšie ako kvapky alebo gél.
Výhodné zlúčeniny (nie však limitované) na liečenie chorôb ďasien (najmä pre periodontálne ochorenie a zápal ďasien) sú také zlúčeniny, ktoré výhodne inhibujú kolagenázy.
Prípravky:
Prípravky podlá tohto vynálezu zahrňujú:
(a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) a (b) farmaceutický akceptovateľný nosič.
Ako bolo spomínané vyššie, je známe, že mnohé choroby sú zapríčinené nadmernou alebo neželanou aktivitou metaloproteáz. Také sú napríklad nádorové metastázy, osteoartritída, reumatická artritída, zápaly kože, reakcia na infekciu, periodontídu a pod. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú teda vhodné pri terapii s ohľadom na podmienky zahrňujúce tieto neželané aktivity.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu teda tvoriť farmaceutické prípravky, ktoré sa používajú na liečenie alebo profilaxiu týchto podmienok. Používajú sa štandartné farmaceutické techniky výroby, ako napríklad také, ktoré sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., najnovšie vydanie.
Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) je také množstvo, ktoré je u cicavcov účinné pri inhibícii metaloproteáz na určenom mieste bez vedľajších škodlivých vplyvov (ako je napríklad toxicita, dráždivosť alebo alergická odozva), pričom je zároveň zodpovedajúci pomer prospech/riziko pri použití podľa spôsobov opísaných v tomto vynáleze. Toto bezpečné a účinné množstvo sa zjavne bude líšiť podľa takých faktorov, ako sú konkrétne podmienky liečenia, fyzický stav pacienta, trvanie choroby, povaha súbežnej terapie (ak nejaká je), konkrétna použitá dávková forma, použitý nosič, rozpustnosť zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) a dávkový režim navrhnutý pre prípravok.
Okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu, prípravky obsahujú farmaceutický akceptovateľný nosič. Termín farmakologicky akceptovateľný nosič označuje v tomto vynáleze jednu alebo viacero tuhých alebo kvapalných plnív alebo enkapsulačných substancii, ktoré sú vhodné na podávanie cicavcom. Termín kompatibilný znamená, že komponenty prípravku sú schopné zmiešavať sa so zlúčeninou podľa tohto vynálezu medzi sebou navzájom takým spôsobom, že nedochádza ku žiadnym interakciám, ktoré by podstatne znížili farmaceutickú účinnosť prípravku pri normálnom používaní. Farmaceutický akceptovateľné nosiče musia mať samozrejme dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, a sú teda vhodné na podávanie liečeným živočíchom, prednostne cicavcom.
Niektoré substancie, ktoré slúžia ako farmaceuticky akceptovateľné nosiče alebo ich zložky obsahujú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, ako napríklad kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, ako napríklad sodná soľ, karboxymetyl celulózy, etylcelulóza a metylcelulóza; práškový tragacant; slad; želatína; mastenec; tuhé mazivá ako je kyselina stearová a stearát horečnatý; síran vápenatý; rastlinné oleje ako je olej podzemnice olejnatej, bavlnený olej, sézamový olej, olivový olej, kukuričný olej a teobromínový olej ;
polyoly ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; algínová kyselina;
emulgátory ako je
TWEENS;
zmáčacie činidlá ako je nátrium laurylsulfát; farbiace činidlá; chuťové činidlá; tabletkovacie činidlá; stabilizátory; antioxidanty; prezervatíva; voda zbavená pyrogénu; izotonický soľný roztok a roztoky fosfátových pufrov.
Výber farmaceutický akceptovateľného nosiča, ktorý sa má použiť na spojenie so zlúčeninou podľa tohto vynálezu, je zásadne určený spôsobom podávania použitej zlúčeniny.
Ak má byť zlúčenina podlá tohto vynálezu injektovaná, výhodný farmaceutický akceptovateľný nosič je sterilný fyziologický soľný roztok so suspendujúcimi činidlami ktoré sú kompatibilné s krvou, ktorého pH je adjustované na 7,4.
Farmaceutický akceptovateľné nosiče na systematické podávanie sú predovšetkým cukry, deriváty, slad, želatína, mastenec, škroby, celulóza a jej síran vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, algínová kyselina, roztoky fosfátových pufrov, emulgátory, izotonické solné roztoky a voda bez pyrogénov. Výhodné nosiče na parenterálne podávanie sú propylénglykol, etyloleát, pyrolidon, etanol a sézamový olej . Farmaceutický akceptovateľný nosič v prippravkoch pre parenterálne podávanie tvorí výhodne najmenej 90 % hmotnosti celého prípravku.
Prípravky podľa tohto vynálezu sa výhodne dodávajú v dávkovej forme. V tomto texte označuje termín jednotka dávkovej formy prípravok podľa tohto vynálezu, obsahujúci také množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I), ktoré je vhodné na podávanie živočíchom, výhodne cicavcom, v jedinej dávke podľa medicínskej praxe. Tieto prípravky výhodne obsahujú od 5 mg do asi 1000 mg, výhodnejšie od 10 mg do asi 500 mg, a ešte výhodnejšie od 10 mg do asi 300 mg zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I).
Prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť v rôznych formách vhodných na orálne, rektálne, miestne, nasálne, okulárne alebo parenterálne podávanie. V závislosti na konkrétnom navrhnutom spôsobe podávania sa môže použiť množstvo farmaceutický akceptovateľných nosičov známych v odvetví. Tieto zahrňujú tuhé alebo kvapalné plnivá, riedidlá, hydrotrópy, povrchovo aktívne látky a enkapsulujúce činidlá. Môžu byť zahrnuté ďalšie farmaceutický aktívne materiály, ktoré zásadne neinterferujú s inhibičnou aktivitou zlúčeniny podľa vzorca (I). Množstvo použitého nosiča použitého spoločne so zlúčeninou podľa vzorca (I) je dostatočné na to, aby sa zabezpečila praktická kvantita na podávanie zlúčeniny podľa vzorca (I) pomocou dávkovej jednotky. Techniky a prípravky na výrobu dávkovej formy užitočnej podľa tohto vynálezu sú opísané v nasledujúcich referenciách, ktoré sú tu zahrnuté ako odkazy: Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Baker & Rhodes, editori, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydanie (1976).
Okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu obsahujú prípravky podľa tohto vynálezu tiež farmaceutický akceptovateľný nosič.
Termín farmaceutický akceptovateľný nosič označuje v tomto texte jednu alebo viacero kompatibilných tuhých alebo kvapalných plnív, riedidiel alebo vhodných na podávanie živočíchom, enkapsulujúcich činidiel, výhodne cicavcom. Termín kompatibilný znamená, že zložky prípravku sú schopné sa zmiešať so·zlúčeninou podľa tohto vynálezu a s ďalšími látkami takým spôsobom, že neprichádza ku žiadnym interakciám, ktoré by významne znížili farmaceutickú účinnosť prípravku pri normálnom použití. Farmaceutický akceptovateľné nosiče musia mať samozrejme vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné na podávanie živočíchom, výhodne cicavcom.
Niektoré príklady substancií vhodných ako farmaceutický akceptovateľné nosiče alebo ich zložky zahrňujú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, ako napríklad kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, ako napríklad sodná soľ, karboxymetyl celulózy, etylcelulóza a metylcelulóza; práškový tragacant; slad; želatína; mastenec; tuhé mazivá ako je kyselina stearová a stearát horečnatý; síran vápenatý; rastlinné oleje ako je olej podzemnice olejnatej, bavlnený olej, sézamový olej, olivový olej, kukuričný olej a teobromínový olej; polyoly ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; algínová kyselina; emulgátory ako je TWEENS; zmáčacie činidlá ako je nátrium laurylsulfát; farbiace činidlá; chuťové činidlá; tabletkovacie činidlá; stabilizátory; antioxidanty; prezervatíva; voda zbavená pyrogénu; izotonický soľný roztok a roztoky fosfátových pufrov. Výber farmaceutický akceptovateľného nosiča, ktorý sa má použiť v spojení so zlúčeninou podľa tohto vynálezu, je v zásade určený spôsobom podávania zlúčeniny.
Ak sa má zlúčenina podľa tohto vynálezu injektovať, výhodný farmaceutický akceptovateľný nosič je sterilný fyziologický soľný roztok so suspendujúcimi činidlami kompatibilnými s krvou, ktorého pH je adjustované na 7,4.
Môžu sa použiť rôzne dávkové formy, vrátane tuhých foriem ako sú tabletky, kapsule, granule a prášky. Tieto orálne formy obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obvykle najmenej okolo 5%, výhodne od 25 % do 50 % zlúčeniny podľa vzorca (I) . Tabletky môžu byť lisované, rozotrené, enterosolventné, potiahnuté cukrom, potiahnuté filmom alebo viacnásobne lisované, môžu obsahovať vhodné spojivá, lubrikanty, riedidlá, dezintegračné činidlá, farbiace činidlá, chuťové činidlá, činidlá podporujúce tečenie a činidlá podporujúce roztápanie. Kvapalné dávkové formy sú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a suspenzie ktoré vzniknú z nešumivých granúl a šumivé prípravky ktoré vzniknú zo šumivých granúl, obsahujúcich vhodné rozpúšťadlá, prezervatíva, emulgačné činidlá, suspenzačné činidlá, riedidlá, sladidlá, činidlá podporujúce roztápanie, farbiace činidlá a chuťové činidlá.
Farmaceutický akceptovateľné nosiče vhodné na prípravu dávkových foriem pre perorálne podávanie sú v odbore dobre známe. Tabletky typicky obsahujú konvenčné, farmaceutický kompatibilné adjuvans ako inertné riedidlo, ako napríklad uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza; spojivá ako napríklad škrob, želatína a sacharóza; dezintegrátory ako je škrob, algínová kyselina a kroskaramelóza; lubrikanty ako je stearát horečnatý, stearová kyselina a mastenec. Mastence ako napríklad oxid kremičitý na úpravu tekutostných charakteristík práškovej zmesi. Farbiace činidlá ako napríklad FD&C farbivá sa môžu pridať kvôli vzhľadu. Sladidlá a chuťové činidlá ako je aspartám, sacharín, mentola ovocné vône sú vhodné adjuvanty pre žuvacie tablety. Kapsule typicky obsahujú jedno alebo viacero opísaných riedidiel. Výber zložiek nosiča závisí na sekundárnych dôvodoch ako sú chuť, cena a skladová stabilita, ktoré nie sú kritické pre predmet vynálezu a môžu sa ľahko upraviť odborníkom v odbore.
Perorálne prípravky tiež zahrňujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a pod. Farmaceutický akceptovateľné nosiče vhodné na prípravu týchto prípravkov sú v odbore veľmi dobre známe. Typické komponenty pre nosiče sirupov, elixírov, emulzií a suspenzií obsahujú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pre suspenzie sú typickými suspenzačnými činidlami metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, AVICEL RC-591, tragacant a alginát sodný; typické zmáčacie činidlá ako sú lecitin a polysorbát 80; typické prezervatíva ako sú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viacero zložiek ako sú sladidlá, chuťové látky a farbivá, ktoré boli spomenuté vyššie.
Tieto prípravky môžu byť tiež potiahnuté podlá konvenčných metód, typicky s pH alebo časovo závislým povlakom tak, aby sa zlúčenina podlá tohto vynálezu uvoľnila v gastrointestinálnom trakte v blízkosti požadovanej miestnej aplikácie alebo po určitom čase, aby sa predĺžil požadovaný účinok. Tieto dávkové formy typicky obsahujú (zoznam nie je úplný) jeden alebo viacero acetátftalátov celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, Eudragitové povlaky, vosky a šelak.
Prípravky podľa tohto vynálezu môžu prípadne obsahovať ďalšie aktívne drogy.
Ďalšie prípravky vhodné na dosiahnutie systematického podávania zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrňujú sublinguálne, bukálne a nasálne dávkové formy. Tieto prípravky typicky obsahujú jedno alebo viacero plnidiel ako je sacharóza, sorbitol a manitol, a spojív ako napríklad akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Použiť sa tiež môžu mastence, lubrikanty, sladidlá, farbivá, antioxidanty a chuťové látky spomenuté vyššie.
Prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu tiež apikovať miestne na subjekt, napr. priamym navrstvením alebo rozotieraním prípravku na epidermálne alebo epitelné tkanivo subjektu alebo transdermálne pomocou náplastí. Tieto prípravky obsahujú napr. premývacie roztoky, krémy, roztoky, gély a tuhé látky. Tieto miestne prípravky prednostne obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obvykle najmenej 0,1 %, výhodne od 1 % do asi 5 % zlúčeniny podľa vzorca (I) . Vhodné nosiče na miestne prípravky výhodne ostávajú na koži v podobe kontinuálneho filmu a bráni sa odstráneniu perspiráciou alebo ponorením do vody. Všeobecne je nosič organického pôvodu a je schopný dispergovať alebo rozpúšťať zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I). Nosič môže obsahovať farmaceutický akceptovateľné zmäkčovadlá, emulgátory, zahusťovadlá, rozpúšťadlá a pod.
Spôsoby podávania
Týmto vynálezom sa tiež dosahujú spôsoby liečenia alebo prevencie ochorení spojených s nadmernou alebo neželanou aktivitou metaloproteáz u zvierat, výhodne cicavčích subjektov tým, že sa spomínanému subjektu podáva bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) . Ochorenie spojené s nadbytočnou alebo neželanou aktivitou metaloproteáz je ľubovoľné ochorenie charakterizované degradáciou proteínov. Spôsoby podľa tohto vynálezu sú vhodné pri liečení porúch ako sú napríklad osteoartritída, periodontitída, korneálna ulcerácia, invázia nádoru a reumatická artritída.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) a prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať miestne alebo systematicky. Systematická aplikácia zahrňuje ľubovolné spôsoby podávania _ zlúčeniny podľa vzorca (I) do_ telesných tkanív, napr. intraartikulárne (najmä pri liečení reumatickej artritídy) , intratekálne, epidurálne, intramuskulárne, transdermálne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne, rektálne a orálne. Zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu sa prednostne podávajú orálne.
Špecifická dávka inhibitora, ktorá má byť podaná rovnako ako doba liečenia a to, či je liečenie miestne alebo systematické, je navzájom nezávislé. Dávka a liečebný režim budú tiež záležať na takých faktoroch, ako sú , konkrétny vzorec zlúčeniny (I), indikácia liečenia, schopnosť zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) dosiahnuť minimálnu inhibičnú koncentráciu na mieste, kde sa má metaloproteáza inhibovať, personálne atribúty subjektu (ako je napríklad hmotnosť), dodržiavanie liečebného režimu a prítomnosť a závažnosť ľubovoľných vedľajších účinkov liečenia. Typicky sa u dospelých ludí (vážiacich približne 70 kg) denne podá pri systematickom podávaní okolo 5 mg až 3000 mg, výhodnejšie od 5 mg do asi 1000 mg, výhodnejšie od 10 mg do asi 100 mg zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) . Je zrejmé, že tieto dávky sú uvedené len ako príklad a denné dávky sa môžu adjustovať v závislosti od vyššie uvedených faktorov.
Výhodný spôsob podávania pri liečení reumatickej artritídy je orálne alebo parenterálne pomocou intraartikulárnej injekcie. Ako je v odbore známe, všetky prípravky musia byť sterilné. Pri cicavcoch, zvášť ľuďoch (ak zoberieme do úvahy približnú hmotnosť tela 70 kg) sú výhodné individuálne dávky od asi 10 mg do 1000 mg.
Výhodný spôsob systematického podávania je orálny. Individuálne dávky sa pohybujú od 10 mg do 1000 mg, výhodne od 10 mg do asi 300 mg.
Miestne podávanie sa môže použiť na systematické podávanie zlúčeniny podlá vzorca (I) alebo na lokálne liečenie subjektu. Množstvo zlúčeniny podľa vzorca (I), ktoré sa má miestne aplikovať, je závislé na faktoroch ako je citlivosť pokožky, typ a lokalizácia miestne liečeného tkaniva, zloženie a nosič (ak nejaký je), konkrétna zlúčenina podľa vzorca (I), rovnako ako konkrétne liečené ochorenie a rozsah predpokladaného systematického účinku (ak to možno rozoznať z miestneho pôsobenia).
Inhibítory podlá tohto vynálezu môžu byť použitím smerových ligandov smerované na špecifické lokality, kde sú metaloproteázy akumulované. Napríklad, aby bol inhibítor zameraný na metaloproteázy obsiahnuté v nádore, inhibítor je konjugovaný s protilátkou alebo jej fragmentom, ktorý je imunoreaktívny s nádorovou značkou, ako sa to všeobecne vie o príprave imunotoxínov. Smerový ligand môže byť tiež ligand vhodný pre receptor, ktorý je prítomný v nádore. Môže sa tiež použiť ľubovoľný smerový ligand, interagujúci špecificky s cieľovým tkanivom. Spôsoby spojovania zlúčeniny podľa tohto vynálezu so smerovým ligandom sú dobre známe a podobajú sa metódam, ktoré budú opísané ďalej, na pripojovanie k nosičom. Konjugáty sú formované a podávané podľa vyššie uvedeného opisu.
Pre lokalizované podmienky je výhodné miestne podávanie. Napríklad, na liečenie hnisajúcej rohovky sa môže použiť priama aplikácia do zasiahnutého oka, a to prípravkom vo forme očných kvapiek alebo aerosólu. Na liečenie rohovky môže byť zlúčenina podľa tohto vynálezu v podobe gélov, kvapiek alebo mastí, alebo sa môže zaviesť do kolagénu alebo do krytu z hydrofilného polyméru. Materiály môžu byť tiež vložené ako kontaktné šošovky alebo nádobky alebo ako subkonjunktiválne výrobky. Na liečenie zápalov kože sa zlúčenina aplikuje lokálne alebo topicky ako gél, pasta alebo hojivá masť. Spôsob liečenia teda odráža povahu podmienok a vhodné tvary na lubovolné vybrané spôsoby podávania sú v odbore známe.
Vo všetkých predošlých príkladoch sa môžu zlúčeniny podlá tohto vynálezu podávať samotné alebo v zmesiach a prípravky môžu tiež obsahovať ďalšie drogy alebo excipienty ako je to zvykom pre danú indikáciu.
Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu tiež inhibujú metaloproteázy, aj keď v menšej miere ako pri cicavčích meteloproteázach. Zdá sa, že niektoré bakteriálne metaloproteázy sú menej závislé na stereochémii inhibítora, zatiaľ čo pri cicavčích proteázach boli nájdené podstatné rozdiely medzi stereoizomérmy a ich deaktivačnou schopnosťou.
Tento zdroj aktivity sa teda môže použiť na rozlíšenie cicavčích a bakteriálnych enzýmov.
na
Príprava a použitie protilátok
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu v imunologizačnom protokole imunošpecifického pre zlúčeniny podľa zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú relatívne, s antigénovo sa tiež môžu použiť získanie antiséra, tohto vynálezu. Pretože sa výhodne spojujú neutrálnymi nosičmi, ako sú napríklad konvenčné používané nosiče hemocyanínu z morského mäkkýša prílepky (KLH) alebo sérový albumín. Tie zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú karboxylovú funkciu, možno pripojiť k nosiču podľa všeobecne známych metód. Napríklad karboxylový zvyšok môže byť redukovaný pri vzniku aldehydu a kaplovaný k nosiču pomocú reakcie s aminoskupinou v postrannom reťazci na báze proteínu, čo možno prípadne doplniť redukciou vzniknutého iminozoskupenia. Karboxylový zvyšok môže tiež reagovať s aminoskupinou v postrannom reťazci využitím kondenzačných činidiel ako sú dicyklohexylkarbodiimid alebo ďalších karbodiimidových dehydratačných činidiel.
Spojovacia zlúčenina sa môže tiež využiť na ovplyvnenie kaplingu, jednak homobifunkčné tak aj heterobifunkčné spojovacie zlúčeniny sú dostupné od Pierce Chemical Company, Rockford, III. Vzniknutý imunogenetický komplex môže byť potom injektovaný do vhodného cicavčieho subjektu ako sú myši, králiky a pod. Vhodný protokol obsahuje opakovaný nástrek imunogénu za prítomnosti adjuvantu podlá rozpisu, ktorý zvyšuje produkciu protilátok v sére. Titre imúnneho séra sa môžu jednoducho merať použitím postupov imunologického stanovenia, ktoré sú už v odbore štandartné a využitím zlúčenín podlá tohto vynálezu ako antigénov.
Získané antiséra sa môžu použiť priamo alebo sa môžu získať monoklonálne protilátky tak, že sa získajú lymfocyty periferálnej krvi alebo zo sleziny imunizovaného živočícha, zachytávajú sa bunky produkujúce protilátku a potom sa identifikujú producenti protilátok využitím štandartných techník imunologického stanovenia.
Polyklonálne a monoklonálne preparáty sú potom výhodné pri monitorovaní terapie alebo režimov profylaxie obsahujúcich zlúčeniny podlá tohto vynálezu. Vhodné príklady, ako napríklad také, ktoré sú odvodené od krvi, séra, moču a slín, môžu byť testované na prítomnosť podávaného inhibítora pomocou rôznych testov počas liečebného protokolu využitím imunologických stanovení, využívajúcich protilátkové preparáty podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť kaplované ku značkám ako sú napríklad scintigrafické, napr. technécium 99 alebo jód 131, pri využití štandartných kaplovacích metód.
Označené zlúčeniny sa podávajú subjektom, aby sa in vivo určilo rozmiestnenie nadmerného množstva jednej alebo viacerých metaloproteáz. Schopnosť inhibítorov selektívne viazať metaloproteázy sa teda využíva ako výhoda oproti mapovaniu distribúcie týchto enzýmov in situ. Techniky sa môžu tiež použiť pri histologických procedúrach a označené zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť pri kompetitivnom imunologickom stanovení.
Nasledovné príklady (nie sú limitujúce) ilustrujú zlúčeniny, prípravky a použitia podľa tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny sú analyzované využitím TH a 13C NMR, elememntárnej analýzy, hmotovej spektrometrie a/alebo IČ spektier.
Typicky sa používajú inertné rozpúšťadlá, výhodne v sušenej forme. Napr. tetrahydrofurán (THF) sa destiluje zo sodíka a benzofenónu, diizopropylamín sa destiluje z hydridu vápenatého a všetky ostatné rozpúšťadlá sa kúpia so zodpovedajúcou čistotou. Chromatografia sa uskutočňuje na silikágeli (70-230 mesh, Aldrich) alebo 230-400, Merck) podľa potreby. Tenkovrstvová chromatografická analýza (TLC) sa uskutočňuje na sklenených doskách silikágelu (200-300, Baker) a vizualizované UV alebo 5 % roztokom fosfomolybdénovej kyseliny v EtOH.
Príklad 1
Príprava N-Hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-benzyloxykarbonylpiperazín 2-karboxamidu
la. 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin 2-karboxylová kyselina
K roztoku dihydrochloridu piperazín-2-karboxylovej kyseliny (3,0 g, 14,8 mmol) v 30 ml p-dioxanu a 15 ml vody sa pomaly pridával vodný roztok hydroxidu sodného (1,6 ml 50% w/w,
29,6 mmol) a potom sa pridal di-terc.butyl 16,3 mmol) . Po 5 hod. sa pridal mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,18 fenylsulfonyl chlorid (3,0 celú noc. Reakčná zmes sa rozdelila medzi (2x100 ml) sa karbonát (3,6 g, trietylamín (4,1 ml, 29,6 1,48 mmol) a 4-metoxya zmes sa miešala po tlaku a <3, mmol) g, 14,8 zkoncentrovala pri zníženom etylacetát premyla roztokom koncentrovala vo
N HC1.
NaCl, vákuu
Etylacetátová sušila nad vrstva
MgSO4, pri vzniku titulnej
401 prefiltrovala a zlúčeniny vo forme tuhej- látky. CI+ MS: m/z 418 (M+ + NH4), (M+ + H) .
lb. Metylester hydrochloridu 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]piperazin 2-karboxylovej kyseliny:
K roztoku IN-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(terc. butoxykarbonyl)piperazín 2-karboxylovej kyseliny (19,6 g, 48,9 mmol) v 100 ml metanolu sa prikvapkal pri laboratórnej teplote tionylchlorid (36 ml, 493 mmol) . Reakčná zmes sa miešala po celú noc a potom sa zkoncentrovala pri vzniku tuhého zvyšku, ktorý bol triturovaný 5 % zmesou metanol/hexán pri vzniku tuhej titulnej zlúčeniny CI+ MS: m/z 315 (M+ + N).
lc. Metylester 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-benzyloxykarbonyl -piperazín 2-karboxylovej kyseliny:
K roztoku metylesteru hydrochloridul 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl] -piperazín 2-karboxylovej kyseliny (1,2 g, 3,42 mmol), trietylamínu (1,42 ml, 10,26 mmol) a DMAP (41 g, 0,34 mmol) v 5 ml vody a 5 ml p-dioxanu sa prikvapkal pri laboratórnej teplote benzylchloroformiát (0,67 ml, 4,45 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. AcOEt vrstva sa premyla IN HC1, IN NaOH, vodou, roztokom NaCl, sušila nad MgSO4 a koncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/AcOEt (2:1)) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI+ MS: m/z 466 (M+ + NH4), 449 (M+ + H).
ld. N-hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-benzyloxykarbonyl -piperazín 2-karboxamid:
Metylester (0,58 g, 1,29 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (6 ml, 10 mmol, 1,7 M v metanole, roztok pripravený podlá opisu vo Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom nalial na vrchol stĺpca silikágelu vo flash kolóne a eluoval sa pomocou 100% AcOEt a následne pomocou 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme tuhej peny. Ion spray MS: m/z 472 (M+ + Na) , 450 (M+ + H) .
Príklad 2
Príprava N-hydroxy lN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-metylpiperaζίη-2-karboxamid
2a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-metylpiperazín-2-karboxylát:
K roztoku hydrochloridu metylesteru IN-(4-metoxyfenyl) sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb (1,2 g, 3,4 mmol), acetátu sodného (0,84 g, 10,26 mmol) v 10 ml etanolu bol pri laboratórnej teplote pomaly pridávaný paraformaldehyd (0,21 g, 6,84 mmol) a potom kyanoborohydrid (0,45 g, 6,84 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a miešala 30 minút s 1 N HC1. Zmes sa zalkalizovala pomocou IN NaOH a extrahovala AcOEt (3 x 80 ml) za prítomnosti pevného NaCl. Etylacetátová vrstva sa premyla roztokom NaCl, sušila nad MgSO4 a koncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil využitím stĺpcovej chromatografie na silikágeli s AcOEt ako eluentom pri vzniku titulnej zlúčeniny. CI MS: m/z 329(M+ + H).
2b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-metylpiperazín-2karboxamid:
Metylester (0,45 g, 1,37 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (6 ml, 10,2 mmol, 1,7 M roztok v metanole pripravený podľa opisu vo Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a miešal sa po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odstránilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol· stĺpca s flash silikágelom a následne·eluoval zmesou
CH3OH/EtOAc (1:5) pri vzniku požadovaného produktu vo forme hustého oleja. CI MS: m/z 352 (M+ + Na), 330 (M+ + H).
Príklad 3
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-morfolinkarbonyl piperazín-2-karboxamidu:
3a. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-morfolinkarbonylpiperazin-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulg, _3,42 mmol) , a DMPA (41 mg, 0,34mmol) v 7 a 3 ml p-dioxanu
4-morfolinkarbonyl fonylpiperazin^-karboxylove j kyseliny lb(l,2 trietylamínu (1,42 ml, ml dichlórmetánu, 4 laboratórnej teplote (0,52 ml, 4,45 mmol).
laboratórnej teplote.
zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a
10,26 mmol) ml vody prikvapkal
Reakčná zmes sa miešala po celú zkoncentrovala
Reakčná zmes sa sa pri chlorid noc pri pri vodu. Etylacetátová soli, sušila sa nad produkt sa čistil vrstva sa premyla IN NaCl, vodou, roztokom
MgSO4 a zkoncentrovala vo vákuu. Surový stĺpcovou chromatografiou (EtOAc) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 428 (M+ + H) .
Metylester (0,75 g, 1,75 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (8,2 ml, 14 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel ša potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou 15% CH3OH/EtOAc (1:5) pri vzniku titulnej zlúčeniny. Ion spray MS: m/z 451 (M+ + Na), 429 (M+ + H).
Príklad 4
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-benzylpiperazín-2-karboxamídu:
OMe
OMe
MeO
4a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-benzylpiperazín-2karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(l,2 g, 3,42 mmol), trietylamínu (1,42 ml, 10,26 mmol) v 8 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal benzylbromid (0,5 ml, 4,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/EtOAc) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme tuhej látky. CI MS: m/z 405 (M+ + H).
4b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-benzylpiperazín-2karboxamid:
Metylester (0,42 g, 1,04 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (4,9 ml, 8,3 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou CH3OH/EtOAc (1:1) pri vzniku požadovaného produktu. Ion spray MS: m/z 428(M+ + Na), 406 (M+ + H).
Príklad 5
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-nikotinoylpiperazín-2-karboxamid hydrochloridu:
5a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-nikotinoylpiperazín-2karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(l,2 g, 3,4 mmol), trietylamínu (1,9 ml, 13,6 mmol) v 4 ml vody a 3 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal nikotinoylchlorid hydrochlorid (0,73 ml, 4,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (EtOAc) pri vzniku titulnej zlúčeniny. CI MS: m/z 419 (M+ + H) .
5b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-nikotinoylpiperazin-2-karboxamid:
Metylester (0,4 g, 0,95 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (4,5 ml, 7,6 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou CH3OH/EtOAc (1:3) . Produkt sa zriedil s AcOAt a pomaly sa pridal IN HC1 (bezvodý v Et2O) . Vytvorená tuhá látka sa prefiltrovala pri vzniku požadovaného produktu. Ion spray MS: m/z 443(M+ + Na), 421(M+ + H).
Príklad 6
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexanoylpiperazín-2-karboxamidu
6a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexanoylpiperazín-2karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(l,2 g, 3,42 mmol) a trietylamínu (1,42 ml, 10,26 mmol) v 5 ml vody a 5 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal hexanoylchloričL (0,62 ml, 4,42 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala vo vákuu pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 413 (M+ + H) .
6b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexanoylpiperazin -2-karboxamid:
Metylester (0,88 g, 2,1 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (10 ml, 17,1 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (2 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej látky. Ion spray MS: m/z 436(M+ + Na), 414(M+ + H).
Príklad 7
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-fenylpropyl)piperazin-2-karboxamidu
7a. Metyl N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-fenylpropyl)piperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(l,2 g, 3,42 mmol) a trietylamínu (1,42 ml, 10,26 mmol) v 8 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal l-bróm-3-fenylpropán (0,62 ml, 4,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a extrahovala EtOAc. Etylacetátová vrstva sa premyla vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala vo vákuu na olej. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny. CI MS: m/z 433 (M+ + H).
7b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-fenylpropyl)piperazín-2-karboxamid:
Metylester 7a(0,42 g, 0,97 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (4,6 ml, 7,8 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu. Ion spray MS: m/z 456(M+ + Na), 434 (M+ + H) .
Príklad 8
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(n-hexylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxamidu
8a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(n-hexylaminokarbonyl) piperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol) a trietylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) v 12 ml dichloretáne sa pri laboratórnej teplote prikvapkal n-hexylizokyanát (0,92 ml, 6,27 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 442(M+ + H) .
8b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(n-hexylaminokarbonyl) piperazin-2-karboxamid:
Metylester 8a (0,7 g, 1,58 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (10 ml, 15,8 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky. Ion spray MS: m/z 465 (M+ + Na), 443 (M+ + H).
Príklad 9
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(adamantylaminokarbonyl)piperazín-2-karboxamidu
9a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(adamantylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol) v 10 ml vody a 10 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal 1-adamantylizokyanát (1,1 g, 6,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala vo vákuu pri vzniku oleja. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme hustého oleja. CI MS: m/z 412(M+ + H).
9b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(adamantylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxamidu:
Metylester 9a (1,1 g, 2,2 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (11 ml, 18 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (3 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme bielej tuhej peny. Ion spray MS: m/z 515 (M+ + Na), 493 (M+ + H).
Príklad 10
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2-fenyletyl)aminokarbonylpiperazín-2-karboxamidu
10a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2-fenyletyl)-aminokarbonylpiperazin-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(l,05 ml, 3 mmol)a trietylaminu (1,25 ml, 9 mmol) v 5 ml vody a 5 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal fenyletylizokyanát (0,51 g, 3,59 mmol) . Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku a pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 462(M+ + H) .
10b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2-fenyletyl)aminokarbonylpiperazín-2-karboxamid:
Metylester 10a(0,42 g, 0,97 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (4,6 ml, 7,8 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou EtOAc/hexán (1:1) pri vzniku požadovaného produktu. Ion spray MS: m/z 485(M+ + Na), 463(M+ + H).
Príklad 11
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2,6-dichlorpyridyl-4-aminokarbonyl)piperazín-2-karboxamidu
lla. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(n-hexylaminokarbonyl) piperazin-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol) a trietylamínu (2,4 ml, 17,1 mmol) v 3 ml vody a 10 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal 2,6-dichlorpyridyl-4izokyanát (1,0 ml, 6,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a O,1N HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku so vznikom oleja. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli (EtOAc/hexán, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 503(M+ + H).
llb. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2, 6-dichlorpyridyl-4-aminokarbonyl)piperazín-2-karboxamid:
Metylester 11a(0,43 g, 0,85 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (4 ml, 6,8 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (~1 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej peny. Ion spray MS: m/z 503,8(M+ + H) .
Príklad 12
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-fenoxyacetylpiperazin-2-karboxamidu
12a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-fenoxyacetylpiperaζίη-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol) a trietylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) v 3 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal fenoxyacetylchlorid (1,0 ml, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku so vznikom oleja. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli (EtOAc/hexán, 3:2) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 449(M+ + H).
12b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-fenoxyacetylpiperazín-2-karboxamid:
Metylester 12a (1 g, 2,23 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (13 ml, 22,3 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa okyslila kyselinou octovou na pH = 5, pridal sa silikágel (2 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 467(M+ + Na), 450(M* + H).
Príklad 13
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-metoxyfenylaminokarbonyl)-piperazin-2-karboxamidu
13a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(n-hexylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol) a trietylamínu (2,4 ml, 17,1 mmol) v 3 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal 3-metoxyfenylizokyanát (0,98 ml, 7,41 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 1:4) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 464 (M+ + H) .
13b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-metoxyfenylaminokarbonyl)-piperazín-2-karboxamid:
Metylester 13a (0,91 g, 1,96 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (5,8 ml, 9,8 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa okyslila IN HC1 (bezvodý Et2O) na pH = 5, pridal sa silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 482 (M+ + Na), 465 (M+ + H).
Príklad 14
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-furoylpiperaζίη-2-karboxamidu
14a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(4-bifenylkarbonyl) piperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2,0 g, 5,7 mmol) a trietylamínu (2,4 ml, 17,1 mmol) v 3 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri teplote 0 °C prikvapkal 4-bifenylkarbonylchlorid (1,65 ml, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHC03, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 464 (M+ + H) .
14b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(4-bifenylkarbonyl) piperazín-2-karboxamid:
Metylester 14a (0,85 g, 1,72 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (8 ml, 13,8 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa okyslila IN HC1 (bezvodý Et2O) na pH = 5, pridal sa silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 518 (M+ + Na), 513 (M+ + NHJ , 496 (M+ + H).
Príklad 15
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(tiofenkarbonyl)piperazín-2-karboxamidu
15a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(4-tiofenkarbonyl) piperazin-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2,0 g, 5,7 mmol) a trietylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) v 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri teplote 0 °C prikvapkal 2-tifenkarbonylchlorid (0,82 ml, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 3:2) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 425(M+ + H) .
15b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(4-tiofenkarbonyl) piperazín-2-karboxamid:
Metylester 15a (0,95 g, 2,24 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (6,6 ml, 11,2 mmol, 1,7 M roztok v metanolé, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 448(M+ + Na), 443 (M+ + NH4) , 426 (M+ + H) .
Príklad 16
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-furoylpiperaζίη-2-karboxamidu
16a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-furoylpiperazín-2karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(4 g, 11,4 mmol) a trietylaminu (4,4 ml,
34,2 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (0,134 g, 1,1 mmol) v 5 ml vody a 15 ml p-dioxanu sa pri teplote 0 °C prikvapkal 2-furoylchlorid (1,54 ml, 14,8 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 4:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 409(M+ + H).
16b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-furoylpiperazín-2karboxamid:
Metylester 16a (2,3 g, 5,63 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (26,5 ml, 45 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Zmes saokyslila IN HC1 (bezvodý Et2O) na pH = 5, pridal sa silikágel (~5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 432 (M+ + Na), 427 (M+ + NHJ, 410 (M+ + H).
Príklad 17
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2-amino-4metyl-5-tiazolsulfonyl)-piperazín-2-karboxamidu
17a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyi-4N-(2-acetamido-4-metyl5-tiazolsulfonyl)-piperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol), trietylamínu (2,4 ml, 17,1 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (70 mg, 0,57 mmol) v 3 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri teplote 0 °C prikvapkal 2-acetamido-4-metyl-5-tiazolsulfonylchlorid (1,9 g, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad
MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku a pri vzniku titulnej zlúčeniny. CI MS: m/z 533(M+ + H) .
17b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2-amino-4-metyl5-tiazolsulfonyl)-piperazín-2-karboxamid:
Metylester 17a (1,2 g, 2,2 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (12 ml, 12 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil v 5 ml metanolu a okyslil 37% HC1.
Potom sa pridal silikágel (2 g) a rozpúšťadlo sa odparilo.
Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 514(M+ + Na), 492(M+ + H).
Príklad 18
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-cyklohexankarbonylpiperazín-2-karboxamidu
MeO
OMc
18a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-cyklohexankarbonylpiperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol), trietylamínu (2,4 ml, 17,6 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (70 mg, 0,57 mmol) v 4 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri teplote 0 °C prikvapkal cyklohexankarbonylchlorid (1,0 g, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi
EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku a pri vzniku požadovaného produktu. CI MS: m/z 425(M+ + H).
18b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-cyklohexankarbonylpiperazin-2-karboxamid:
Metylester 18a (1,3 g, 3,0 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (16,3 ml, 24,5 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa okyslila HC1, potom sa pridal silikágel (2 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku 0,58 g požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 448 (M+ + Na), 443 (M+ + NH4) , 426 (M+ + H) .
Príklad 19
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(4-metyl1,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-piperazín-2-karboxamidu
19a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(4-metyl-l, 2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-piperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol), trietylamínu (2,4 ml, 17,1 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (0, 070 g, 0, 0057 inmol) v 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri teplote 0 °C prikvapkal 4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonylchlorid (1,2 ml, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHC03, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 3:2) pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. CI MS: m/z 458 (M+ + NH4) , 441 (M+ + H).
19b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(4-metyl-l,2, 3tiadiazol-5-karbonyl)-piperazín-2-karboxamid:
Metylester 19a (1,1 g, 2,49 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (13 ml, 20 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (2 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 459 (M+ + NH4), 442 (M+ + H) .
Príklad 20
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(5-metyl-3fenylizoxazol-4-karbonyl)-piperazín-2-karboxamidu
20a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-karbonyl)piperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol), trietylamínu (2,4 ml, 17,1 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (0,070 g, 0,6 mmol) v 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri teplote 0 °C prikvapkal 5-metyl-3-fenylizoxazol-4-karbonylchlorid (1,64 ml, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a IN HC1. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 500(M+ + H).
20b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-karbonyl)-piperazin-2-karboxamid:
Metylester 20a (1,6 g, 3,2 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (15 ml, 25,6 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom okyslila na pH = 5 pomocou koncentrovanej Hcl, potom sa pridal silikágel (5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou 2% kyseliny mravčej/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej látky. Ion spray MS: m/z 518(M+ + NH4), 501(M+ + H) .
Príklad 21
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(izoxazol-5karbonyl)piperazín-2-karboxamidu
21a O
21b O
21a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(izoxazol-5-karbonyl) piperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol), trietylamínu (2,4 ml, 17,1 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (0,070 g, 0,6 mmol) v 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri teplote 0 °C prikvapkal izoxazol-5-karbonychlorid (0,97 ml, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHCO3z vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. CI MS: m/z 427 (M+ + NH4) , 410(M+ + H).
21b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(izoxazol-5karbonyl)piperazín-2-karboxamid:
Metylester 21a (0,15 g, 0,31 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (1,8 ml, 2,5 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal silikágel (1 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3 OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej bielej látky. Ion spray MS: m/z 428 (M+ + NH4) , 411 (M+ + H).
Príklad 22
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-amidopiperaζίη-2-karboxamidu
22a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-amidopiperazin-2karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(l,5 g, 4,3 mmol), trietylaminu (1,8 ml, 12,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (52 mg, 0,43 mmol) v 4 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal trimetylsilylizokyanát (0,89 ml, 4,45 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikágeli (EtOAc) pri vzniku titulnej zlúčeniny. CI MS: m/z 358(M+ + H).
22b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-amidopiperazin-2karboxamid:
Metylester 22a(0,2 g, 0,56 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (3,2 ml, 4,5 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zmes sa potom rozpustila v 1 ml metanolu a okyslila HC1 (4N v dioxane) na pH 6. Surový produkt sa následne eluoval 20% CH3OH/EtOAc pri vzniku titulnej zlúčeniny. Ion spray MS: m/z 397 (M+ + NH«), 359 (M+ + H).
Príklad 23
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(9-fluorenón2-karbonyl)-piperazín-2-karboxamidu
MeO
23a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(9-fluorenón-2-karbonyl)-piperazin-2-karboxylát:
Oxalilchlorid (1 ml, 11,4 mmol) sa prikvapkal pri 0°C do roztoku 9-fluorenón-2-karbonylchloridu lb(l,66 g, 7,4 mmol) v 2 ml DMF a 20 ml CH2C12. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote a potom sa pridala pri 0°C do roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sul-fonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol), trietylamínu (5 ml, 34,2 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (70 mg, 0,57 mmol) v 10 ml p-dioxanu. Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodným NaHCO3, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku požadovaného produktu. CI MS: m/z 521 (M+ + H).
23b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(9-fluorenón-2karbonyl)-piperazín-2-karboxamid:
Metylester 23a(0,42 g, 0,807 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (4,6 ml, 6,45 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa okyslila pomocou HC1 (4N v dioxane) na pH = 5, pridal sa silikágel (5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou 2% kyselina mravčia/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej látky. Ion spray MS: m/z 522(M+ + H).
Príklad 24
Príprava N-Hydroxy lN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-metansulfonylpiperazin-2-karboxamidu
24a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-metansulfonylpiperaζίη-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(l,5 g, 4,3 mmol), trietylaminu (1,8 ml, 12,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (52 mg, 0,43 mmol) v 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal metansulfonylchlorid (0,43 ml, 5,56 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku titulnej zlúčeniny. CI MS: m/z 410(M+ + NH4) , 393 (M+ + H) .
24b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-metansulfonylpiperazín-2-karboxamid:
Metylester 24a(0,7 g, 1,78 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (10 ml, 14,2 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Voľ. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1 (4N v dioxane) , pridal sa silikágel (2 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme tuhej látky. Ion spray MS: m/z 411 (M+ + NH4) , 394 (M+ + H).
Príklad 25
Príprava N-Hydroxy lN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-acetylpiperazin-2-karboxamidu
25a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-acetylpiperazín-2karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol) a 4dimetylaminopyridinu (70 mg, 0,57 mmol) v 10 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal acetánhydrid (0,81 ml, 8,5 mmol) . Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku titulnej zlúčeniny ako zmesi dvoch konformerov. CI MS: m/z 374(M+ + NH4) , 357(M+ +
H) .
25b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-acetylpiperazin-2karboxamid:
Metylester 25a(1,3 g, 3,65 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (21 ml, 28,8 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1 (4N v dioxane), pridal sa silikágel a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval 20% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu vo forme zmesi dvoch konformerov. ESI MS: m/z 375 (M+ + NH4), 358 (M+ + H).
Príklad 26
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)piperazín-2-karboxamidu
26a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3,5-dimetylizoxazol4-sulfonyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(l,5 g, 4,3 mmol), trietylamínu (1,89 ml, 13 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (53 mg, 0,43 . mmol) v 2 ml vody a 12 ml p-dioxanu sa pri laboratórnej teplote prikvapkal 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylchlorid (1,1 g, 5,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 1:1 až EtOAc) pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 491(M+ + NH4) , 474 (M+ + H) .
26b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)piperazin-2-karboxamid:
Metylester 26a(0,32 g, 0,68 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (4 ml, 5,4 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1, pridal sa silikágel (2 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval AcOEt až 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 492 (M+ + NH4) , 475(M+ + H) .
Príklad 27
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-metylhexylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxamidu
27a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-metylhexylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 17 ml, 34 mmol) v 15 ml dichlóretanu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(3 g, 8,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 45 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku, rozpustila v 15 ml dichlóretanu a prikvapkala sa pri teplote 0 °C k roztoku Nmetylhexylaminu (2,6 ml, 17,1 mmol), trietylamínu (3,6 ml, 12,6 mmol) v 15 ml dichlóretanu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikágeli (EtOAc/hexán, 2:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 473 (M+ + NH4), 456 (M+ + H).
27b. N-Hydroxy lN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-metylhexylaminokarbonyl)piperazín-2-karboxamid:
Metylester 27a(0,82 g, 1,8 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (10 ml, 14,4 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1, pridal sa silikágel a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval AcOEt až 5% CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 479(M+ + NH4), 457(M+ + H) .
Príklad 28
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-[(metyl)piperazin-lN-karbonyl)]piperazin-2-karboxamidu
OMe
Me
Me
28a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-[(metyl)piperazín-lNkarbonyl)]piperazín-2-karboxylát:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 14 ml, 28,5 mmol) v 20 ml dichlóretanu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(2,5 g, 7,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 45 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku, rozpustila v 20 ml dichlóretanu a prikvapkala sa pri teplote 0 °C k roztoku 1metylpiperazínu (0,95 ml, 8,5 mmol), trietylamínu (3 ml, 21 mmol) v 10 ml dichlóretanu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 441(M+ + H) .
28b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-[(metyl)piperazin-lN-karbonyl)]piperazín-2-karboxamid:
Metylester 28a (2 g, 4,5 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (24 ml, 36 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1 (4N dioxanu) a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Produkt sa rekryštalizoval zo zmesi CH3OH/EtOAc pri vzniku požadovaného produktu. ESI Spray MS: m/z 480 (M+ + K), 442 (M+ + H) .
Príklad 29
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexylpiperaζίη-2-karboxamidu
29a. Metyl
IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexylpiperazín-2 karboxylát:
K roztoku metylesteru hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol), trietylamínu (2,4 ml, 17,1 mmol) v 15 ml p-dioxanu a 2 ml vody sa pri laboratórnej teplote prikvapkal 1-jodhexán (1,95 ml, 13,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila medzi EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad
MgSOí a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán až hexán/EtOAc, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 399(M+ + H).
29b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexylpiperazin-2-karboxamid:
Metylester 29a (1283 mg, 3,21 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (18 ml, 25,7 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1, pridal sa silikágel a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval EtOAc pri vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 400(M+ + H).
Príklad 30
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-propylcyklopropanmetylaminokarbonyl)piperazín-2-karboxamidu
30a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-propylcyklopropan metylaminokarbonyl)piperazín-2-karboxylát:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 56 ml, 114 mmol) v 80 ml dichloretánu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(10 g, 28,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 55 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozdelila na 5 ekvivalentov a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Jedna časť (1,7 g, 4,5 mmol) sa rozpustila v 10 ml dichloretánu a prikvapkala sa pri teplote 0 °C k roztoku N propylcyklopropanu (0,88 ml, 5,85 mmol), trietylamínu (2,5 ml, 18 mmol) v 8 ml dichloretánu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán až hexán/EtOAc, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 454 (M+ + H) .
30b. N-Hydroxy lN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-propylcyklopropanmetylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxamid:
Metylester 30a (1,1 g, 2,4 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (14 ml, 19,4 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1, pridal sa silikágel a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval EtOAc pri vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 455(M+ + H) .
Príklad 31
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-pyridylmetyloxykarbonyl)piperazín-2-karboxamidu
31a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-pyridylmetyloxykarbonyl)piperazín-2-karboxylát:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 56 ml, 114 mmol) v 80 ml dichloretánu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(10 g, 28,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 55 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozdelila na 5 ekvivalentov a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Jedna časť (2 g, 5,3 mmol) sa rozpustila v 10 ml dichloretánu a prikvapkala sa pri teplote 0 °C k roztoku 3pyridinmetanolu (0,63 ml, 6,3 mmol), trietylamínu (2,9 ml, 21 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/AcOEt, 1:1 až 1:4) pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 450(M+ + H).
31b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-pyridylmetyloxykarbonyl)piperazin-2-karboxamid:
Metylester 31a(0,55 g, 1,22 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (7 ml, 9,76 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1 a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil pomocou preparativnej HPLC na reverznej fáze (85A15B, A, 95% H2O, 5% acetonitrilu, 0,1% kyselina mravčia; B, 80% acetonitril, 20% voda; 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C18 kolóna) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej peny. ESI MS: m/z 451 (M+ + H) .
Príklad 32
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(homopiperidinyl-N-karbonyl)piperazin-2-karboxamidu:
HO
32a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(homopiperidinyl-Nkarbonyl)piperazín-2-karboxylát:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 56 ml, 114 mmol) v 80 ml dichloretánu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(10 g, 28,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 55 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozdelila na 5 ekvivalentov a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Jedna časť (1,7 g, 4,5 mmol) sa rozpustila v 10 ml dichlórmetánu a prikvapkala sa pri teplote 0 °C k roztoku hexametyléniminu (0,66 ml, 5,87 mmol), trietylamínu (2,5 ml, 18 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 440(M+ + H).
32b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(homopiperidinylN-karbonyl)piperazín-2-karboxamid:
Metylester 32a (1,45 g, 3,3 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (18,9 ml, 26,4 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1, pridal sa silikágel a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval EtOAc/hexán (1:1) až 100% AcOEt až 5% CH3OH/AcOEt pri vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 441(M+ + H).
Príklad 33
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-etoxy-lpropoxykarbonyl)piperazín-2-karboxamidu:
33a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-etoxy-l-propoxykarbonyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 85 ml, 171 mmol) v 150 ml dichloretánu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny lb(30 g, 85,5 mmol) . Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 55 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku 24 g chloridu kyseliny. Jedna časť chloridu kyseliny (1,67 g, 4,4 mmol) sa rozpustila v 8 ml dichlormetánu a prikvapkala sa pri teplote 0 °C k roztoku 3-etoxy-l-propanolu(0,66 ml, 5,76 mmol), trietylamínu (2,1 ml, 15,5 mmol) v 5 ml dichlormetánu. Reakčná zmes sa miešala 3 dni pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/AcOEt, 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 462(M+ + NH4) , 445 (M+ + H).
33b. N-Hydroxy lN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-etoxy-l-propoxykarbonyl)piperazin-2-karboxamid:
Metylester 33a (0,39 g, 0,88 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (5 ml, 7 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Voľ. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1, pridal sa silikágel a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou EtOAc/hexán (3:2) pri vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 463 (M' + NH4) , 446(M+ + H).
Príklad 34
Príprava N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-benzylmetylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxamidu:
34a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-benzylmetylaminokarbonyl)piperazín-2-karboxylát:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 85 ml, 171 mmol) v 150 ml dichloretánu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny lb(30 g, 85,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 55 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku 24 g chloridu kyseliny. Jedna časť chloridu kyseliny (1,8 g, 4,78 mmol) sa rozpustila v 8 ml dichlórmetánu a prikvapkala sa pri teplote 0 °C k roztoku N-benzylaminu (1,3 ml, 9,56 mmol), trietylamínu (2,7 ml, 19,1 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala 4 hod. pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI MS: m/z 463(M+ + H).
34b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-benzylmetylaminokarbonyl)piperazín-2-karboxamid:
Metylester 34a (1,8 g, 3,9 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (10 ml, 14 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a roztok sa miešal po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou HC1, pridal sa silikágel a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol stĺpca s flash silikágelom a následne eluoval zmesou EtOAc/hexán (1:1) pri vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 463(M+ + H).
Príklad 35
Príprava N-Hydroxy IN- (4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(N-metylhexylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxamidu:
HO
(Boc),/NaOH
SOCl/MeOH
Br
Me
35a. IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4-(terc.butoxykarbonyl)piperazín
2-karboxylová kyselina
K roztoku dihydrochloridu piperazin-2-karboxylovej kyseliny (10 g, 49,2 mmol) v 70 ml p-dioxanu a 90 ml vody sa pri 0°C pomaly pridával vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml 50% w/w, 98,4 mmol) a potom sa pridal di-terc.butyl karbonát (11,0 g, 49,2 mmol). Po 17 hod. sa pridal trietylamin (23 ml, 170 mmol) a 4-bromfenylsulfonyl chlorid (12,6 g, 49,2 mmol) a zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a rozdelila na etylacetát a 1 N HC1. Etylacetátová vrstva (2x100 ml) sa premyla roztokom NaCl, sušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zkoncentrovala vo vákuu pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI+ MS: m/z 468,466(M‘ + NHJ, 451,449(M+ + H).
35b. Hydrochlorid IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-piperazín 2-karboxylovej kyseliny:
K roztoku 35a v 80 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pomaly prikvapkal tionylchlorid (6,6 ml, 90,8 mmol). Reakčná zmes sa cez noc miešala. Potom sa zbavila rozpustených plynov, prebytkového SOC12 a potom zkoncentrovala pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI+ MS: m/z 365, 363 (M+ + H).
35c. Metylester IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(N-metylhexylaminokarbonyl)piperazin 2-karboxylovej kyseliny:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 15 ml, 30 mmol) v 25 ml dichloretánu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-bromfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny 35b(4 g, 10 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 55 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku 3,6 g chloridu kyseliny. Jedna čast chloridu kyseliny (1,25 g, 2,94 mmol) sa rozpustila v 8 ml dichlórmetánu a prikvapkala sa pri teplote 0°C k roztoku N-metylhexylamínu (0,9 ml, 5,87 mmol), trietylamínu (1,65 ml, 11,7 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI+ MS: m/z 506, 504(M+ + H).
35d. N-hydroxy 1-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(N-metylhexylaminokarbonyl)piperazín-2-karboxamid:
Metylester 35a(1,3 g, 2,58 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (9,2 ml, 12,8 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou 10% HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa sušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil pomocou preparativnej HPLC na reverznej fáze (40A60B, A, 95% H20, 5% acetonitrilu, 0,1% kyselina mravčia; B, 80% acetonitril, 20% voda; 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C18 kolóna) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej peny. ESI+ MS: m/z 507, 505(M+ + H) .
Príklad 36
Príprava N-Hydroxy IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-[N-bis(2-metoxyetyl)aminokarbonyl]piperazin-2-karboxamidu:
MeO
36a. Metyl IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-[N-bis(2-metoxyetyl) aminokarbonyl]piperazín-2-karboxylát:
K roztoku fosgénu (20% roztok v toluéne, 15 ml, 30 mmol) v 25 ml dichloretánu sa pri 0 °C pomaly pridával metylester hydrochlorid IN-(4-bromfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylovej kyseliny 35b(4 g, 10 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. pri 55 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku pri vzniku 3,6 g chloridu kyseliny. Jedna časť chloridu kyseliny (1,2 g, 2,8 mmol) sa rozpustila v 5 ml dichlórmetánu a prikvapkala sa pri teplote 0°C k roztoku bis(2-metoxyetyl)amínu (0,83 ml, 5,64 mmol), trietylamínu (1,6 ml, 11,2 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/AcOEt, 2:3) pri vzniku titulnej zlúčeniny. ESI+ MS: m/z 524,522(M+ + H).
36b. N-Hydroxy IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-[N-bis(2-metoxyetyl)aminokarbonyl]piperazín-2-karboxamidu:
Metylester 36a (1,0 g, 1,91 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (5,5 ml, 7,6 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou 10% HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa sušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (EtOAc) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme tuhej bielej peny. ESI MS: m/z 525,523(M+ + H).
Príklad 37
Príprava N-Hydroxy IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(2-benzoxykarbonyl)piperazín-2-karboxamidu:
MeO
H
35b
37a. Metyl IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(2-benzoxykarbonyl) piperazín-2-karboxylát:
K roztoku metylester hydrochloridu IN-(4-bromfenyl)sulfonylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny 35b(1,5 g, 3,75 mmol), trietylamínu (2,6 ml, 18,7 mmol) a DMAP (45 mg, 0,37 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C prikvapkal benzylchlórformiát (0,85 ml, 5,62 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila IN HC1 a extrahovala sa EtOAc. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, vodou, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a zkoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/EtOAc, 7:3 až 6:4) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. ESI+ MS: m/z 516, 514 (M+ + NH4), 499, 497 (M+ + H).
37b. N-Hydroxy IN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(2-benzoxykarbonyl) piperazín-2-karboxamid:
Metylester 37a (1,25 g, 2,35 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (6,6 ml, 9,2 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou 10% HC1 a extrahovala AcOEt. Etylacetátová vrstva sa sušila nad MgSCh a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (EtOAc/hexán 1:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme tuhej bielej peny. ESI MS: m/z 517,515(M+ + NH4) , 500, 498 (M+ + H) .
Príklad 38
Príprava N-Hydroxy lN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-((S)-(+)2hydroxy-3-metylbutyryl)piperazin-2-karboxamidu:
38a. Metyl IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-((S)-(+)2-hydroxy-3metylbutyryl)piperazín-2-karboxylát:
Metylester hydrochloridu IN-(4-metoxyfenyl)sulfonylpipe-razin-
2-karboxylovej kyseliny lb(2 g, 5,7 mmol) sa pri 0 °C zmiešal s (S)-(+)2-hydroxy-3-metylbutánovou kyselinou (1,0 g, 8,5 mmol), 1-hydroxybenzotriazol hydrátom (2,3 g, 17,1 mmol), l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl) karbodiimidom (1,4 g, 7,4 mmol) v 15 ml DMF a po pridaní 2,2 ml N-metylmorfolínu (20mmol) sa zmes miešala 17 hod. pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom rozdelila na vodu a EtOAc. Etylacetátová vrstva sa premyla IN
HC1, vodou, IN NaOH, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4 a odparila sa pri vzniku oleja, ktorý sa čistil flash chromatografiou na silikágeli (EtOAc) pri vzniku požadovaného produktu. ESI+ MS: m/z 415(M+ + H) .
38b. N-Hydroxy IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-((S)-(+)2-hydroxy-
3-metylbutyryl)piperazín-2-karboxamidu:
Metylester 38a(1,6 g, 3,8 mmol) bol zmiešaný s NH2OK (10,8 ml, 15,2 mmol, 1,5 M roztok v metanole, pripravený podlá Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a zmes sa miešala po celú noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila pomocou 10% HC1 a extrahovala AcOEt (3 x 50 ml). Etylacetátová vrstva sa sušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (EtOAc/5% CH3OH) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme tuhej bielej peny. ESI MS: m/z 433 (M+ +
NH4) , 416 (M+ + H) .
Príklad 39
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobne ako v Príklade 1
39a. N-Hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(3-trifluórmetylbenzénsulfonyl)piperazín-2-karboxamid, MS(ESI)524 (M + H+) .
39b. N-Hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(3, 4-dimetoxybenzoyl)piperazín-2-karboxamid, MS (ESI)480(M + H+) , 502 (M +
Na+) .
39c. N-Hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(1-metyl-lHimidazol-4-sulfonyl)piperazín-2-karboxamid, MS(ESI)460(M + H+) .
39d. N-Hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(2-metoxyacetyl) piperazín-2-karboxamid, MS (ESI) 388 (M + H+),502 (M + Na+) .
39f. N-Hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(benzo[2,1,3] tiadiazol-4-sulfonyl)piperazín-2-karboxamid, MS(ESI)514(M + H+) , 531 (M + NH4 +) .
39g. N-Hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(4-i-propylfenyl) aminokarbonyl)piperazín-2-karboxamid, MS(ESI)477(M + H+) .
39h. N-Hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(4'-oktyloxy-4bifenylkarbonyl)piperazin-2-karboxamid, MS(ESI)625(M + H+) , 642 (M + NH/) .
Príklad 40
Príprava N-hydroxy 1,4-di-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]piperazín-2karboxamidu:
ArSO2CI/EljN
2HC1
40a. 1,4-di-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]piperazín-2-karboxylová kyselina:
K roztoku dihydrochloridu piperazín-2-karboxylovej kyseliny (2 g, 9,85 mmol) v 10 ml p-dioxanu a 10 ml vody sa pridal trietylamín (9,6 ml, 69 mmol) a DMPA (0,12 g, 1 mmol) a potom
4-metoxyfenylsulfonylchlorid (5,09 g, 24,6 mmol). Vytvorená zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil na AcOEt a IN HC1. Etylacetátová vrstva (2 x 100 ml) sa premyla IN HC1, roztokom soli, sušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zkoncentrovala vo vákuu pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme tuhej látky. CI+ MS: m/z 488 (M+ + NH4), 471 (M+ + H).
40b. N-Hydroxy 1,4-di-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]piperazín-2karboxamid:
K roztoku oxalylchloridu (0,8 ml, 8,5 mmol) v 10 ml CH2C12 a 0,7 ml DMF sa pri 0°C pridal roztok lN,4N-di-(4 metoxyfenylsulfonyl)piperazín-2-karboxylovej kyseliny 40a (2 g, 4,25 mmol) v. 4 ml DMF. Po 45 min. pri laboratórnej teplote sa roztok prikvapkal pri 0°C do zmesi hydroxylaminhydrochloridu (2,96 g, 42,5 mmol) a trietylaminu (5,9 ml, 42,5 mmol) v 3 ml vody a 16 ml THF. Reakčná zmes sa ohriala na laboratórnu, teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala, organická vrstva sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12, premyl IN HC1, vodou, roztokom soli, sušil nad MgSO4 a zkoncentroval vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikágeli (EtOAc až 5% MeOH/EtOAc) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme tuhej látky. Ion spray MS: m/z 508 (M+ + Na), 503 (M+ + NH4), 486 (M+ + H).
Príklad 41
Príprava N-hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(terc.butoxykarbonyl)piperazín-2-karboxamidu:
41a. Metylester 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(terc.butoxykarbonyl)piperazín-2-karboxylovej kyseliny:
K roztoku IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4N-(terc.butoxykarbonyl)piperazín-2-karboxylovej kyseliny la(2 g, 5,61 mmol) v 8 ml DMF sa pri laboratórnej teplote pridal terc.butoxid draselný (lg, 8,4 mmol). Po 30 min. sa pri 0°C pridal jódmetán (0,42 ml, 6,73 mmol) a reakcia sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastavila pridaním vody a rozdelila na EtOAc a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyla IN HC1, IN NaOH, vodou a roztokom soli, sušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zkoncentrovala vo vákuu. Stĺpcová chromatografia zvyšku na silikágeli pri využití zmesi hexán/EtOAc (4:1) poskytla titulnú zlúčeninu vo forme oleja. CI+ MS: m/z 432(M+ + NH4) , 415 (M+ +
H) .
41b. N-hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-(terc.butoxykarbonyl)piperazín-2-karboxamid:
Metylester 41a (0,33 g, 0,8 mmol) sa rozpustil v 1 ml metanolu a nechal sa zreagovať s NH2OK (4 ml, 6,8 mmol, 1,7 M roztok v metanole, pripravený podľa Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a zmes sa miešala 4 hod. Potom sa pridal silikágel (1,5 g) a rozpúšťadlo sa odparilo. Suchý silikágel sa potom umiestnil na vrchol kolóny s flash silikágelom a následne eluoval zmesou hexán:EtOAc (4:1 až 7:3) pri vzniku produktu vo forme bielej tuhej peny. Ion spray MS: m/z 438(M+ + Na), 433(M+ + NHJ , 416 (M+ + H) .
Príklad 42
Príprava N-hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]piperazín-2karboxamidu trifluóroctovej kyseliny:
42a. N-hydroxy 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]piperazin-2-karboxamid trifluóroctovej kyseliny:
K roztoku IN-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin-2-hydroxamovej kyseliny 41b(95 mg, 0,23 mmol) v 5 ml CH2C12 sa pri 0°C pridala trifluóroctová kyselina (5 ml) . Reakčná zmes sa miešala 4 hod. pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo sa potom odstránilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil flash chromatografiou na silikágeli s využitím CH3OH/EtOAc (1:9) pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme pevnej tuhej peny. MS(ES): m/z 338(M+ + Na), 316(M+ + H).
Príklad 43
Príprava N-hydroxy 4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-3-
Br
Br
EtjNfľHF
Et3N/ArSO2Cl
43a. Etyl tiomorfolín-3-karboxylát:
Etyl dibrómpropionát (10,1 g, 38,8 mmol) v 100 ml THF sa miešal pri laboratórnej teplote a potom sa pomaly pridával trietylamín (16,3 ml, 116,7 mmol, 3 ekv.). Vytvorený homogénny roztok sa miešal pri laboratórnej teplote a potom sa pridal cysteínamín (3,0 g, 38,8 mmol). Potom sa pridal etanol (50 ml) a vytvorená zmes sa 12 hod. ohrievala v refluxe. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa odparilo pri vzniku tuhej žltej látky. Látka sa rozpustila vo vode a extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a zkoncentrovali pri zníženom tlaku pri vzniku oleja. Žiadne ďalšie čistenie sa neuskutočnilo.
43b. Etyl [(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-3-karboxylát:
K roztoku etylesteru 43a (6,1 g, 34,8 mmol) a trietylamínu (12,1 ml, 87,0 mmol, 2,5 ekv.) v 75 ml 1,4-dioxanu sa miešaním pri laboratórnej teplote pridal 4-metoxybenzénsulfonyl chlorid (7,91 ml, 38,3 mmol, 1,1 ekv.). Vytvorený roztok sa miešal 4 hod. pri laboratórnej teplote a potom okyslený IN HC1 na pH 1. Roztok sa nalial do vody a potom extrahoval CH2C12. Organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a zkoncentrovali vo vákuu pri vzniku oleja. Olej sa čistil chromatografiou využitím zmesi hexán/EtOAc (8/2) ako eluent pri vzniku požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
43c. N-hydroxy 4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-3-karboxamid:
metanolu
K roztoku sulfonamidu 43b (0,5 g, 1,45 mmol) v 10 ml laboratórnej teplote pridal KONH2 ekv.). Vytvorený teplote do vody
Organické extrakty sa sušili nad sa miešaním v metanole, pri
3, 3 roztok sa miešal 24 hod.
okyslený IN HC1 na pH 2. extrahoval CH2C12.
ml, 2,90 mmol, 2 pri laboratórnej Roztok sa nalial a potom a potom
Na2SO4 a zkoncentrovali vo vákuu pri vzniku požadovanej hydroxamovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky. Čistenie produktu sa uskutočnilo kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/hexán (1/1) pri vzniku titulnej zlúčeniny. MS (ESI): 355(M+ + NH4), 333(M+ + H).
Príklad 44
Syntéza N-hydroxy
4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-Soxid-3-karboxamidu:
44a. N-hydroxy 4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-S-oxid-3karboxamid:
Hydroxamová kyselina 43c (0,5 g, 1,5 mmol) v 50 ml chloroformu sa miešala pri laboratórnej teplote a pomaly sa pridala m-chlorperbenzoová kyselina (0,4 g, 1,50 mmol, 1 ekv.).
Vytvorený roztok sa miešal 1 hod. pri laboratórnej teplote a potom zkoncentroval pri vzniku bielej pevnej látky. Produkt sa čistil chromatografiou (HPCL, preparativna reverzná fáza s využitím Waters Nova-Pak Cj8 kolóna 40 x 100 mm) a 85/15 zmesi vody a acetonitrilu ako eluent) . MS (ESI): 386(M + Na+) , 365(M+ + H) .
Príklad 45
Syntéza N-hydroxy 4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-S,Sdioxid-3-karboxamidu:
OMe
45a. N-hydroxy 4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-S,Sdioxid-3-karboxamid:
Hydroxamová kyselina 43c (0,5 g, 1,5 mmol) v 50 ml chloroformu sa miešala pri laboratórnej teplote a pomaly sa pridala m-chlorperbenzoová kyselina (0,86 g, 3,01 mmol, 2 ekv.). Vytvorený homogénny roztok sa miešal 1 hod. pri laboratórnej teplote a potom zkoncentroval pri vzniku bielej pevnej látky. Produkt sa čistil chromatografiou (HPCL, preparativna reverzná fáza s využitím Waters Nova-Pak Ci8 kolóna 40 x 100 mm) a 85/15 zmesi vody a acetonitrilu ako eluent). MS (ESI): 386 (M + Na+) , 365 (M+ + H).
Príklad 46
Nasledujúca.zlúčenina sa pripravila podobne ako v Príklade 45. N-hydroxy 4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiomorfolínS,S-dioxid-3-karboxamid
Príklad 47
Príprava 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl] tiomorfolín-3-karboxamidu:
Broinetliaiiol
I) ArSO}CI/Et)N
NaOH
2)CH3Nj
47a. Metyl N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-S-(2-hydroxyetyl)-Dpenicilamin:
D-Penicilamin (14,9 g, 0,1 mmol) v 2N roztoku NaOH (65 ml, 0,13 mmol, 1,3 ekv.) sa miešal pri 0°C v argónovej atmosfére. Potom sa pri 0°C pomaly po kvapkách pridával roztok 2brompropanolu (15 g, 0,12 mmol, 1,2 ekv.) v 100 ml etanolu. Vytvorený roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zmes okyslila na pH 6 pomocou IN HC1. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a vzniku hustého oleja. Penicilamínový adukt sa potom rozpustil v 200 ml dioxanu a 200ml vody a miešal sa pri laboratórnej teplote. Do reakčnej zmesi sa potom pridal trietylamín (29,8 g, 0,295 mmol, 3 ekv.) a 4-metoxybenzénsulfonylchloridom (22,3 g, 0,108 mmol, 1,1 ekv.). Vytvorený homogénny roztok sa miešal 18 hod. pri laboratórnej teplote a potom okyslil pomocou IN HC1 na pH 2. Roztok sa nalial do vody a extrahoval metylénchloridom. Organické extrakty sa sušili (MgSOJ a koncentrovali pri zníženom tlaku a vzniku oleja. Vytvorený olej sa zriedil metanolom (30 ml) a pridal sa zvyšok diazometanu v dietyléteri pri vzniku žltého roztoku. Zmes sa koncentrovala pri zníženom tlaku a vzniku bezfarebného oleja. Čistenie vytvoreného metylesteru sa uskutočnilo chromatografiou na silikágeli využitím 1/1 zmesi hexánu a AcOEt ako eluentu. Požadovaný produkt sa získal ako čistý bezfarebný olej.
47b. Metyl 4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiomorfolín3-karboxylát:
Metylester 47a (10,8 g, 28,6 mmol) v THF (200 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote a potom sa pridal trifenylfosfín (9,0 g, 34,3 mmol, 1,2 ekv.) nasledovaný dietylazodikarboxylátom (5,48 g, 31,50 mmol, 1,1 ekv.). Vytvorený roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 2 hod. Rozpúšťadlo sa odparilo a vytvorený hustý olej sa zriedil dichlórmetánom a pridalo sa 30 g silikágelu. Rozpúšťadlo sa odparilo pri vzniku bieleho prášku. Tento prášok sa umiestnil na chromatografickú kolónu a eluoval sa zmesou 8/2 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt sa získal vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 360(M+ + H),377(M+ + NH4) .
47c. 4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylová kyselina:
Metylester 47b (9,5 g, 26,4 mmol) v 150 ml pyridínu sa miešal pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére. Potom sa pridal jodid litny (42,4 g, 317 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok sa ohrieval k refluxu počas 3 hod. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a roztok sa okyslil IN HC1. Zmes sa extrahovala metylénchloridom a organická vrstva sa potom sušila nad MgSO4 a koncentrovala pri zníženom tlaku na olej. Olej sa čistil kolónovou chromatografiou využitím zmesi 1/1 hexán/AcOEt ako eluentu pri vzniku požadovaného produktu vo forme bledožltého oleja. MS (ESI): 346 (M+ + H),363(M+ + NH4) .
47d. N-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 47c (4,1 g, 11,8 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa miešala pri laboratórnej teplote a potom sa pridal oxalylchlorid (3,09 g, 24,3 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,87 g, 11,8 mmol). Vytvorený roztok sa miešal 30 min. pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke sa miešala zmes hydroxylaminhydrochloridu (3,3 g, 47,5 mmol, 4 ekv.), 50 ml THF a 10 ml vody pri 0°C. Potom sa pridal trietylamín (7,16 g, 70,8 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa miešal 15 min. pri 0°C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridal k roztoku hydroxylaminu pri 0°C a vytvorená zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila IN HC1 a potom extrahovala dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a zkoncentrovali pri zníženom tlaku. Vytvorená tuhá látka sa rekryštalizovala z CH3CN/H2O pri vzniku bieleho prášku. MS (ESI) : 378 (M+ + NH4) , 361 (M+ + H).
Príklad 48
N-hydroxy-1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-[4-(4-bromfenyl)-2tiazolyl]piperazín-2-karboxamidu:
48a. Metyl 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-[4-(4-bromfenyl)-2tiazolyl]piperazín-2-karboxamidu:
K roztoku 1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]piperazín-2-karboxylátu lb(300 mg, 0,86 mmol) v 50 ml etylalkoholu sa pridal 4bromfenacyltiokyanát (220 mg, 0,86 mmol) a kyselina octová (0,05 ml, 0,87 mmol). Reakčná zmes laboratórnej neutralizáciu
0,86 mmol) a kyselina sa miešala 6 hod. pri pridal trietylamín na odstránil pri zníženom sa extrahoval do dietyléteru (250 ml) a táto zmes teplote a potom sa zmesi. Etylalkohol sa tlaku. Zvyšok sa premyla vodou (3 x). Organický extrakt sa sušil nad Ňa2SO4 a zkoncentroval pri vzniku požadovaného produktu vo forme svetložltej tuhej látky. Teplota topenia 68-70 °C.
48b. N-hydroxy-1-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-4-[4-(4-bromfenyl)2-tiazolyl ] piperazin-2-karboxamiciu:
Metylester 48a(121 mg, 0,22 mmol) v roztoku KONH2(1,76 M roztok v metanole, 1,0 ml, 1,76 mmol) sa miešal 16 hod. pri laboratórnej teplote. Vytvorený roztok sa neutralizoval IM HC1. Prchavé látky sa odstránili pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatizoval použitím zmesi 7/3 AcOEt/hexán pri vzniku požadovanej hydroxamovej kyseliny vo forme žltohnedej pevnej látky. MS (ESI): 553, 555(M+ + H), 575, 577(M+ + Na).
Príklad 49
CbzCI Et,N
49a
BFjOEtj CICHíCHjOH
49a. Metyl N-[(fenylmetoxy)karbonyl]aziridín-2-karboxylát:
Roztok metyl aziridin-2-karboxylátu (5,0 g, 49,4 mmol) a trietylamínu (6,87 ml, 49,4 mmol) v 100 ml chloroformu sa miešal pri 0 °C v ľadovom kúpeli a pridal sa karbometoxybenzylchlorid (6,30 ml, 44,54 mmol). Vytvorený roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala na olej. Olej sa čistil chromatografiou na silikágeli využitím zmesi 5/1 hexán/etylacetát ako eluent pri vzniku požadovaného produktu. MS (ESI): 236 (M+ + H), 575, 253 (M + NH3 +) .
49b.Metylester N-[(fenylmetoxy)karbonyl]-O-(2-chloretyl)serínu:
Metylester 49a (5,0 g, 21,3 mmol) sa rozpustil v 50 ml chloroformu a pri laboratórnej teplote sa pridal 2-chloretanol (13,7 g, 250,6 mmol) a BF3OEHt2 (15 kvapiek). Vytvorený roztok sa miešal cez noc. Reakčná zmes sa niekolkokrát premyla vodou a spojené extrakty zníženom tlaku.
sa sušili nad Na2SO4 a zkoncentrovali pri
Vytvorený olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikágeli využitím zmesi
4/1 hexán/etylacetát pri vzniku požadovaného produktu. MS (ESI):
316, 318 (M+ + H), 333, 335 (M + NH3 +) .
49c. Metylester O-(chloretyl)serínu:
Chránený metylester 49b (3,8 g, 12,1 mmol) sa rozpustil v ml metanolu a hydrogenoval sa na paládiovej černi (5% hmotn.) pomocou balóna s vodíkom. Zmes sa prefiltrovala cez celit a zkoncentrovala na olej pri zníženom tlaku. Zvýšok sa ďalej použil bez ďalšieho čistenia. MS (ESI): 182,184(M+ + H).
49d. Metyl morfolín-3-karboxylát:
Metylester zbavený amínu 49c (2,1 g, 11,6 mmol) a trietylamín (3,2 ml, 23,2 mmol) sa miešal pri laboratórnej teplote v 120 ml metanolu. Reakčná zmes sa potom ohrievala na 65 °C a miešala cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom zkoncentrovala pri zníženom tlaku a vzniku tuhej látky, ktorá obsahuje niektoré trietylamínové soli. Táto zmes sa použila bez ďalšieho čistenia. MS (ESI): 14 6 (M+ + H) .
49e. Metyl 4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]morfolin-3-karboxylát:
Metylester 49d (1,68 g, 11,6 mmol) a trietylamín (3,22 ml, 23,2 mmol) v 15 ml 1,4-dioxanu a 15 ml vody sa miešal pri laboratórnej teplote a potom sa pridal 4-metoxyfenylsulfonyl chlorid (2,87 g, 13,9 mmol). Vytvorený roztok sa miešal cez noc a potom sa okyslil pomocou IN HC1 na pH 1. Roztok sa nalial do vody a potom extrahoval dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a zkoncentrovali na olej. Olej sa čistil chromatografiou využitím zmesi 5/1 hexán/etylacetát ako eluent pri vzniku požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI) : 316 (M+ + H) , 333 (M + NH4) .
9f. N-Hydroxy-4N-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]morfolín-3-karboxamid:
Metylester 49e (1,0 g, 3,17 mmol) sa rozpustil v 3 ml metanolu a pridal sa 1,76 M roztok draselnej soli hydroxylaminu (8 ekv.) . Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa okyslila na pH 2 pomocou IN HC1. Roztok sa nalial do vody a extrahoval etylacetátom. Organické extrakty sa sušili nad Mg2SO4 a zkoncentrovali na olej pri zníženom tlaku. Olej sa čistil pomocou HPLC na reverznú fázu využitím 65% (95% voda, 5% acetonitril, 0,1% kyselín mravčia) a 35% ( 85% acetonitril, 20% voda) pri vzniku kryštalickej bielej látky. MS (ESI): 317(M+ + H) , 334 (M + NH4) .
Príklad 50
Príprava 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimetyl-4N-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-3-karboxamidu:
50a. Metyl N-(4-fenoxybenzénsulfonyl)-S-(2-hydroxyetyl)-Dpenicilamin:
D-penicilamín (3,0 g, 20,1 mmol) v 2N roztoku NaOH (14,1 ml, 28,1 mmol, 1,4 ekv.) sa miešal pri 0 °C v argónovej atmosfére. Potom sa pri 0 °C pomaly po kvapkách pridával roztok
2- brompropanolu (3,30 ml, 26,1 mmol, 1,3 ekv.) v 20 ml etanolu.
Vytvorený roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zmes okyslila na pH 6 pomocou IN HC1. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku pri vzniku hustého oleja. Penicilamínový adukt sa potom rozpustil v 25 ml dioxánu a 25 ml vody a miešal sa pri laboratórnej teplote. Potom sa do reakčnej zmesi pridal trietylamín (6,1 g, 60,3 mmol, 3 ekv.) a následne fenoxybenzénsulfonilchlorid (5,4 g, 20,1 mmol, 1,0 ekv., ref: Cremlyn et al., Aust. J. Chem. 1979, 32, 445-52). Vytvorený homogénny roztok sa miešal 18 hod. pri laboratórnej teplote a potom sa zmes okyslila na pH 2 pomocou IN HC1. Roztok sa nalial do vody a extrahoval metylénchloridom. Organické extrakty sa sušili (Mg2SO4) a zkoncentrovali na olej pri zníženom tlaku. Vytvorený olej sa zriedil metanolom (15 ml) a pridal sa zvyšok diazometanu v dietyléteri pri vzniku žltého roztoku. Zmes sa zkoncentrovala pri zníženom tlaku a vzniku bezfarebného oleja. Čistenie vytvoreného metylesteru sa uskutočnilo chromatografiou na silikágeli využitím 7/3 zmesi hexánu a AcOEt ako eluentu. Požadovaný produkt sa získal ako čistý bezfarebný olej.
50b.Metyl 2,2-dimetyl-4N-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-
3- karboxylát:
Metylester 50a (4,5 g, 10,2 mmol) v THF (50 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote a potom sa pridal trifenylfosfin (3,22 g, 12,3 mmol, 1,2 ekv.) a nasledoval dietylazodikarboxylát (1,96 g, 11,3 mmol, 1,1 ekv.). Vytvorený roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 2 hod. Rozpúšťadlo sa odparilo a vytvorený hustý olej sa zriedil dichlórmetánom a pridalo sa 20 g silikágelu. Rozpúšťadlo sa odparilo pri vytvorení bieleho prášku. Tento prášok sa umiestnil na chromatografickú kolónu a eluoval sa zmesou 8/2 hexán/AcOEt. Požadovaný produkt sa získal vo forme bezfarebného oleja.
50c. 2, 2-Dimetyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-3karboxylová kyselina:
Metylester 50b (3,4 g, 8,06 mmol) v 50 ml pyridinu a miešal sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére. Potom sa pridal jodid lítny (12,9 g, 96,7 mmol, 12 ekv.) a vytvorený roztok sa ohrieval k refluxu počas 4 hod. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a roztok sa okyslil pomocou IN HC1. Zmes sa extrahovala metylénchloridom a organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala na olej pri zníženom tlaku. Olej sa čistil kolónovou chromatografiou využitím zmesi 1/1 hexán/AcOEt ako eluent pri vzniku požadovaného produktu vo forme bledožltého oleja. MS (ESI) : 408 (M+ + H), 425 (M+ + NH4), 430 (M+ + Na) .
50d. N-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]tiomorfolín-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 50c (1,25 g, 3,06 mmol) v 20 ml acetonitrilu sa miešala pri laboratórnej teplote a potom sa pridal oxalylchlorid (0,77 g, 6,12 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,22 g, 3,06 mmol). Vytvorený roztok sa miešal 30 min. pri laboratórnej teplote. V oddelenej banke sa miešala zmes hydroxylamínhydrochloridu (0,85 g, 12,24 mmol, 4 ekv.), 15 ml THF a 3 ml vody pri 0°C. Potom sa pridal trietylamín (1,85 g, 18,4 mmol, 6 ekv.) a vytvorený roztok sa miešal 15 min. pri 0°C. Roztok chloridu kyseliny sa potom pridal k roztoku hydroxylamínu pri 0°C a vytvorená zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila IN HC1 a potom extrahovala dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a zkoncentrovali pri zníženom tlaku. Vytvorená tuhá látka sa rekryštalizovala z CH3CN pri vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku. MS (ESI): 423 (M+ + H), 440 (M+ + NH4) ,
445 (M+ + Na) .
Tieto príklady dávajú odborníkom v odbore návod ako uskutočňovať predložený vynález a nie sú myslené ako vyčerpávajúci zoznam.
Príklady prípravkov a spôsobov ich využitia
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú vhodné na výrobu prípravkov na liečenie indispozícií a pod. Nasledujúce príklady prípravkov a spôsobov ich využitia nie sú považované za limitujúce, ale skôr ponúkajú odborníkom v odbore návod ako pripravovať zlúčeniny a prípravky prípadne spôsoby použitia podľa tohto vynálezu.
Spôsoby použitia nie sú myslené ako limitujúce, ale ponúkajú odborníkom v odbore návod ako používať zlúčeniny, prípravky a spôsoby použitia podľa tohto vynálezu. Odborníci poznajú, že ide o návod a tento sa môže meniť podľa pacientových potiaží.
Príklad A
Prípravok v tabletkách na orálne podávanie, podľa tohto vynálezu, sa skladá z nasledovných zložiek:
Množstvo
Príklad 2a 15,0 mg
Laktóza 120,0 mg
Kukuričný škrob 70,0 mg
Mastenec 4, 0 mg
Stearát horečnatý 1,0 mg
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podľa všeobecného vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Žena vážiaca 60 kg (132 lbs), ktorá trpí na reumatickú artritídu, sa liečila spôsobom podľa tohto vynálezu. Konkrétne roky, liečebný režim spomínaného subjektu: tri tabletky denne orálne.
Na konci liečebnej periódy bol pacient vyšetrený a bolo zistené, že zápal je menší a mobilita sa zvýšila bez sprievodnej bolesti.
Príklad B
Kapsule na orálne podávanie, podľa tohto vynálezu, obsahujú: Zložka Množstvo (% w/w)
Príklad 3 15 %
Polyetylénglykol 85 %
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podľa všeobecného vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Muž vážiaci 90 kg (198 lbs), trpiaci na osteoartritidu, sa liečil spôsobom podlá tohto vynálezu. Konkrétne 5 rokov, sa spomínanému subjektu denne podávala kapsula, ktorá obsahovala 70 mg látky z Príkladu 3.
Na konci liečebnej periódy bol pacient vyšetrený ortoskopiou a bolo zistené, že sa ďalej nerozvíjala erózia/fibrilácia artikulárnej chrupavky.
Príklad C
Prípravok založený na soľnom roztoku na lokálne podávanie podľa tohto vynálezu obsahuje:
Množstvo (% w/w)
Príklad 12
Polyvinylalkohol 15 %
Soľný roztok 80 %
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podľa všeobecného vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Pacient s hlbokou korneálnou abráziou si aplikoval kvapku do každého oka dvakrát denne. Liečenie sa urýchlilo bez žiadnych viditeľných obtiaží.
Príklad D
Miestny prípravok na lokálne podávanie podlá tohto vynálezu
obsahuj e:
Zložka Zloženie (% w/w)
Zlúčenina podlá Príkladu 3 0, 20
Benzalkonium chlorid 0, 02
Timerosal 0, 002
d-Sorbitol 5, 00
Glicín 0, 35
Aromatické látky 0, 075
Vyčistená voda doplniť na 100
Celkom 100
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podlá všeobecného.
vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Pacientovi trpiacemu na popáleniny chemikáliami sa
aplikoval prípravok pri každom preobliekaní. Zjazvenie je podstatne menšie.
Príklad E
Inhalačný aerosólový prípravok podlá tohto vynálezu obsahuje:
Zložka Zloženie (% w/w)
Zlúčenina podlá Príkladu 2 5, 0
Alkohol 33, 0
Askorbová kyselina 0,1
Mentol 0,1
Sacharín sodný 0,2
Propelant (F12,F114) doplniť na 100
Celkom 100
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podľa všeobecného
vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Pacient trpiaci na astmu si vstrekoval 0,01 ml prípravku pomocou aplikátora do úst. Príznaky astmy sa zmiernili.
100
Príklad F
Miestny oftalmický prípravok podľa tohto vynálezu obsahuje:
Zložky Zloženie (% w/w)
Zlúčenina podľa Príkladu 5 0, 10
Benzalkonium chlorid 0, 01
EDTA 0, 05
Hydroxyetylcelulóza (NATROSOL M™) 0, 50
Natrium metabisulfit 0, 10
chlorid sodný (0,9%) doplniť na 100
Celkom 100
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podľa všeobecného vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Muž s váhou 90 kg (198 lbs), trpiaci na korneálnu ulceráciu, sa liečil spôsobom podľa tohto vynálezu. Presnejšie, počas 2 mesiacov sa spomínanému subjektu podával soľný roztok obsahujúci 10 mg zlúčeniny podľa Príkladu 5 do postihnutého oka dvakrát denne.
Príklad G
Prípravok na parenterálne podávanie obsahuje:
Zložka Množstvo
Zlúčenina podľa Príkladu 4 Nosič 100 mg/ml nosiča
pufer citrátu sodného s (hmotnostnými percentami hmoty nosiča):
lecitín 0,48 %
karboxymetylcelulóza povidon metylparaben 0, 53 0, 50 0, 11
propylparaben 0, 011
Vyššie spomínané zložky sa zmiešajú a vytvorí sa suspenzia. Približne 2,0 ml suspenzie sa podávajú injekčné ľudskému subjektu s premetastatickým tumorom. Injekcia sa dáva
nad miesto tumora. Táto dávka sa opakuje dva razy denne,
101 približne 30 dní. Po 30 dňoch symptómy klesajú a dávka sa postupne znižuje na udržiavaciu.
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podlá všeobecného vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Príklad H
Prípravok na čistenie ústnej dutiny sa pripravuje:
Zložka % w/w
Príklad 1 3,00
SDA 40 Alkohol 8,00
Chuťové látky 0, 08
Emulgátor 0, 08
Fluorid sodný 0, 05
Glycerín 10.00
Sladidlo 0, 02
Benzoová kyselina 0, 05
Hydroxid sodný 0,20
Farbivo 0, 04
Voda doplniť na 100
Pacient s chorobou ďásien používa 1 ml tohto prípravku tri
razy denne ako prevenciu proti ďalšej orálnej degradácii.
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podlá všeobecného
vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Príklad I
Prípravok v tvare pastiliek obsahuje:
Zložka % w/w
Príklad 3 0, 01
Sorbitol 17, 50
Manitol 17, 50
Škrob 13, 60
Sladidlo 1,20
Chuťové činidlo 11,70
Farbivo 0, 10
102
Kukuričný sirup doplniť na 100
Pacient používa tento prípravok na zabránenie uvolňovania implantátu v čelusti. Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru podlá všeobecného vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými výsledkami.
Príklad J
Prípravok vo forme žuvacej gumy obsahuje:
Zložka % w/w
Príklad 1 0, 03
Kryštalický sorbital 38,44
Paloja T gumová báza 20,00
Manitol 10, 00
Glycerín 7,56
Chuťové látky 1,00
Pacient žuje tento prípravok aby sa umelého chrupu.
Ďalšie zlúčeniny ktoré majú štruktúru vzorca I možno použiť v podstate s rovnakými vyhol uvolňovanie podlá všeobecného výsledkami.
Príklad K
Zložka % w/w
UPS voda 54,656
Metylparabén 0, 05
Propylparabén 0, 01
Xantanová guma 0, 12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protipenové činidlo 1,27
Sacharóza 15, 0
Sorbitol 11, 0
Glycerín 5, 0
Benzylalkohol 0/2
Kyselina citrónová 0, 15
103
Chladivo
Chuťové činidlo
Farbivo
0,00888
0,0645
0,0014
Príklad K sa pripravuje najskôr zmiešaním 80 kg glycerínu a všetkého benzylalkoholu a ohrieva sa na 65 °C, potom sa pomaly pridávajú a miešajú metylparabén, propylparabén, voda, xantanová guma a guarová guma. Zložky sa miešajú 12 min. pomocou Silversonovho miešadla. Potom sa pomaly pridávajú nasledovné ingrediencie v poradí: zostávajúci glycerín, sorbitol, protipenová látka, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová a sacharóza. Oddelene sa spojili chladivo a chuťové zložky a potom sa pomaly pridávali k ďalším zložkám. Miešať asi 40 minút.
Pacient užíva prípravok aby zabránil rozvoju kolitidy.
Všetky tu opísané referencie sú tu zahrnuté ako odkazy.
Pokým čo boli opísané niektoré uskutočnenia vynálezu, odborníkom v odbore je zrejmé, že sa môžu vykonať rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby sme sa dostali mimo ducha a rozsahu tohto vynálezu. V nasledujúcich nárokoch je zámerom pokryť všetky také modifikácie, ktoré sú v rámci tohto vynálezu.
104
Priemyselná využiteľnosť
Vynález všeobecného sa zaoberá spôsobom ktoré vzorca I,
Tieto zlúčeniny sú prípravkov na prípravy pôsobia ako preto použiteľné liečenie chorôb zlúčenín podľa inhibítory na prípravu spoj ených metaloproteáz.
farmaceutických s neželanou alebo zvýšenou aktivitou metaloproteáz u cicavcov.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny podlá všeobecného vzorca (I) kde
    Ri
    Ar je H;
    je vodík, alkyl alebo je COR3 alebo SO2R4 a je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, acyl ;
    Rs heteroalkyl, alkylarylamino;
    alkyl, aryl, heteroaryl, dialkylamino, arylamino a
    R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný;_ __
    X je O, S, SO, SO2 alebo NR5 kde R5 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R6 , COR? , CSR8 , PO(R9)2 alebo môže prípadne tvoriť kruh s W a
    R6 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
    R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    R8 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
    Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
    W je vodík alebo jedna alebo viacero nižších alkylových skupín alebo je alkylénový, arylénový alebo heteroarylénový môstik
    106 medzi dvomi priliehajúcimi alebo nepriliehajúcimi uhlíkmi, čím tvorí kondenzovaný kruh;
    Y je nezávisle jeden alebo viacero vodíkov, hydroxy, SRio, SOR4, SO2R4, alkoxy, amino, kde amino je podlá vzorca NRnRi2, kde Rn a R-., sú nezávisle vybrané zo skupiny ktorá obsahuje vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R6, COR7, CSRg, PO(R9)2 a
    R-.o je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
    Z je nula, spiro jednotka alebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickom kruhu.
    Táto štruktúra tiež zahrňuje optické izoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry podľa vzorca I alebo farmaceutický akceptovateľné soli alebo ich biohydrolyzovateľné amidy, estéry alebo imidy.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je O, S, SO, S02 alebo NR5, kde R5 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R7 , COR8 , CSR9.
  3. 3. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 2, kde Ar je SO2R4 a R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný.
  4. 4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 4, kde Ar je substituovaný fenyl a kde substitúcia je uskutočnená hydroxy, alkoxy, nitro alebo halo skupinou.
  6. 6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, kde W je jeden alebo viacero vodíkov alebo Ci až C4 alkyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6, kde Z je oxoskupina substituovaná na heterocyklickom kruhu.
    107
  8. 8. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 7 na prípravu farmaceutických prípravkov.
  9. 9. Spôsob prevencie alebo liečenia chorôb spojených s neželanou aktivitou metaloproteáz u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa spomínanému cicavčiemu subjektu podáva bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1 až 7.
  10. 10. Spôsob liečenia muskuloskeletálnej choroby alebo kachexie, vyznačujúci sa tým, že sa spomínanému n
    cicavčiemu subjektu podáva bezpečné a účinné množstvo metaloproteázového inhibítoru podľa nároku 1.
SK256-99A 1996-08-28 1997-08-22 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors SK25699A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2476496P 1996-08-28 1996-08-28
PCT/US1997/014552 WO1998008825A1 (en) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK25699A3 true SK25699A3 (en) 1999-10-08

Family

ID=21822288

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK251-99A SK25199A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyclic metalloprotease inhibitors
SK256-99A SK25699A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK251-99A SK25199A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyclic metalloprotease inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6166005A (sk)
EP (2) EP0923563A1 (sk)
JP (2) JP2000516252A (sk)
KR (2) KR20000035917A (sk)
CN (2) CN1228773A (sk)
AR (1) AR009356A1 (sk)
AT (1) ATE231132T1 (sk)
AU (2) AU731319B2 (sk)
BR (2) BR9712086A (sk)
CA (2) CA2263932A1 (sk)
CO (2) CO4920242A1 (sk)
CZ (2) CZ62399A3 (sk)
DE (1) DE69718480T2 (sk)
DK (1) DK0925287T3 (sk)
HU (2) HUP0000591A3 (sk)
ID (2) ID19198A (sk)
IL (2) IL128662A0 (sk)
NO (2) NO990760L (sk)
NZ (2) NZ334252A (sk)
PE (2) PE108998A1 (sk)
PL (2) PL331900A1 (sk)
SK (2) SK25199A3 (sk)
TR (2) TR199900400T2 (sk)
WO (2) WO1998008827A1 (sk)
ZA (2) ZA977695B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2001506257A (ja) 1996-12-17 2001-05-15 藤沢薬品工業株式会社 Ｍｍｐまたはｔｎｆ阻害剤としてのピペラジン化合物
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1999006340A2 (en) 1997-07-31 1999-02-11 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
FR2778558B1 (fr) * 1998-05-12 2001-02-16 Oreal Utilisation d'inhibiteur de metalloproteinases pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute
BR9910678A (pt) * 1998-05-14 2001-10-02 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica, método para traramento ou prevenção de uma doença inflamatória, método para tratamento de uma condição ou uma doença mediada por mmps, tnf, agrecanase, ou um composto dos mesmos, em um mamìfero, método de redução de nìveis de tnf em pacientes, sem a inibição de mmps, método para tratamento de uma condição ou uma doença e uso de um novo composto
CA2334002A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Mark H. Norman N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
JP3623448B2 (ja) * 1998-08-12 2005-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク Ｔａｃｅインヒビター
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
PL350452A1 (en) 1999-03-03 2002-12-16 Procter & Gamble Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
HUP0202199A2 (en) 1999-03-03 2002-10-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
HN2000000137A (es) * 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
PL357084A1 (en) 2000-02-21 2004-07-12 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
CN1536989A (zh) 2000-06-30 2004-10-13 促进全身健康
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
US7425537B2 (en) 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
WO2002067866A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives as metalloprotease inhibitors
CA2449019A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
AUPR726201A0 (en) * 2001-08-24 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of a cyclic compound
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1173960C (zh) * 2001-12-06 2004-11-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途
EP1511488B1 (en) 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
US20050222043A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-06 Karl Stangl Use of proteasome inhibitor in the treatment of fibrotic diseases
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
JP2014528963A (ja) * 2011-10-04 2014-10-30 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） 新規のアポトーシス誘導化合物
WO2023215205A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Merck Sharp & Dohme Llc Orexin receptor agonists
CN114957064B (zh) * 2022-06-07 2024-04-05 四川国康药业有限公司 一种抑制mcu5ac分泌的化合物及其制药用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
US5206233A (en) * 1991-08-27 1993-04-27 Warner-Lambert Company Substituted thiazepines as central nervous system agents
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
EP1002556A3 (en) * 1992-05-01 2001-01-10 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US6022898A (en) * 1994-06-22 2000-02-08 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
US5861510A (en) * 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000505A2 (en) 2000-07-28
NZ334253A (en) 2000-11-24
KR100339296B1 (ko) 2002-06-03
ATE231132T1 (de) 2003-02-15
CZ62399A3 (cs) 1999-07-14
AR009356A1 (es) 2000-04-12
BR9713185A (pt) 1999-11-03
US6166005A (en) 2000-12-26
ZA977694B (en) 1998-02-23
WO1998008825A1 (en) 1998-03-05
KR20000035923A (ko) 2000-06-26
PE108998A1 (es) 1999-02-18
CO4920242A1 (es) 2000-05-29
NZ334252A (en) 2000-11-24
CZ62799A3 (cs) 1999-07-14
CO4920241A1 (es) 2000-05-29
US6545038B1 (en) 2003-04-08
PE109198A1 (es) 1999-01-31
PL331900A1 (en) 1999-08-16
NO990839D0 (no) 1999-02-22
KR20000035917A (ko) 2000-06-26
DK0925287T3 (da) 2003-05-12
JP2000516252A (ja) 2000-12-05
TR199900428T2 (xx) 1999-06-21
CN1228773A (zh) 1999-09-15
BR9712086A (pt) 2000-10-24
PL331856A1 (en) 1999-08-16
DE69718480T2 (de) 2003-12-24
CA2264045A1 (en) 1998-03-05
EP0923563A1 (en) 1999-06-23
NO990760D0 (no) 1999-02-18
IL128662A0 (en) 2000-01-31
NO990839L (no) 1999-04-28
EP0925287B1 (en) 2003-01-15
HUP0000591A2 (hu) 2001-04-28
EP0925287A1 (en) 1999-06-30
ZA977695B (en) 1998-02-23
ID18142A (id) 1998-03-05
AU4073997A (en) 1998-03-19
JP2000515166A (ja) 2000-11-14
AU4152997A (en) 1998-03-19
ID19198A (id) 1998-06-28
CA2263932A1 (en) 1998-03-05
SK25199A3 (en) 2000-02-14
DE69718480D1 (de) 2003-02-20
IL128663A0 (en) 2000-01-31
NO990760L (no) 1999-04-27
HUP0000591A3 (en) 2001-07-30
AU731319B2 (en) 2001-03-29
HUP0000505A3 (en) 2001-12-28
WO1998008827A1 (en) 1998-03-05
TR199900400T2 (xx) 1999-05-21
CN1232457A (zh) 1999-10-20
US20030186958A1 (en) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK25699A3 (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
EP0923561B1 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
EP0927168B1 (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
EP0927183B1 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
SK13352002A3 (sk) Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom
US6121272A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
CZ2000325A3 (cs) Acyklické inhibitory metalloproteinas