CZ62399A3 - 1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory - Google Patents

1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ62399A3
CZ62399A3 CZ99623A CZ62399A CZ62399A3 CZ 62399 A3 CZ62399 A3 CZ 62399A3 CZ 99623 A CZ99623 A CZ 99623A CZ 62399 A CZ62399 A CZ 62399A CZ 62399 A3 CZ62399 A3 CZ 62399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
methoxyphenyl
sulfonyl
alkyl
room temperature
Prior art date
Application number
CZ99623A
Other languages
English (en)
Inventor
Biswanath De
Michael George Natchus
Stanislaw Pikul
Neil Gregory Almstead
Randall Stryker Matthews
Yetunde Olabisi Taiwo
Menyan Cheng
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ62399A3 publication Critical patent/CZ62399A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se zabývá sloučeninami, které jsou užitečné pro léčení nemocí, poruch a podmínek spojených s nechtěnou metaloproteázovou aktivitou.
Dosavadní stav techniky
Množství strukturně příbuzných mětaloproteáz [MP] ovlivňuje odbourávání strukturních proteinů. Tyto metaloproteázy často působí v intercelulámí metrici a jsou tedy zahrnuty v odbourávání a přeměně tkání. Takovéto proteiny jsou označovány jako métalopróteázy nebo MP. Existuje několik různých, skupin MP, klasifikovaných podle sekvenční homologie. Několik skupin známých MP stejně jako jejich příklady jsou známy v dosavadním stavu techniky.
Tyto MP zahrnují matricové metaloproteázy (MMP), zinkové metaloproteázy, mnohé z metaloproteáz vázaných v membráně, TNF konvertující enzymy, angiotensin konvertující enzymy (ACE), desintegriny, včetně ADAM (viz. Wolfsberg ět al., 131 J. Cell. Bio. 275-78, říjen, 1995) a enkefálinázy. Příklady MP zahrnují kolagenázu fibroblastu lidské kůže, gelatinázu fibrobíastu lidské kůže, kolagenázu lidských slin, agrekanázu a gelatinázu a lidský stromelysin. Má se za to, žc kolagenáza, stromelysin, agrekanáza a příbuzné enzymy jsou důležité při zprostředkování symptomatologie mnoha nemocí.
Potenciální terapeutické indikace MP inhibitorů byly diskutovány v literatuře. Viz například: U. S. Patent 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.); 11. S. Patent 5,403,952 (Merck & Co); PCT publikovaný WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); PCT publikovaný WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO ' V í i
95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WÓ 95/29892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State UnívQ; WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO (95/Q4033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112
O r» fr c • £ fc f fc : « t; r. r, <>·<
c.
(· (S <1 < h t i
l·' .t (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp. Těch. Iné.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi) a britské patenty GB'2282598 (Merck)‘a GB 2268934. (BritišhiBió Tech Ltd); t Publikovaná přihláška -evropského patěntú‘-EP-95/684240 .(-Hiáfíhiaň-BaRoehě); EP -5-74758’ (Hoffman LaRoche); ΈΡ 575844 (Hóffriiáň' LaRoché);' publikované'japonské přihlášky ’JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Líd.); JP'7304770.(Kan'ebó Ltd.) a Ěird.et aLT/-Méd. Cheni? Vol·/37*'šťr?;T5-8--6'9.(1-994). Příklady potenciálního terapeutického použití MP inhibitorů zahrnují revmatoidní artritidu (MullmšíD. ..El, ět al·.,' Biochim. Bióphyš; Acta (1983). 695:/147^2,14)< osteoartřitidu (Hehdérson ^B.,- ět aL, Drugs Of the Future (1990) 15; 495-508), metastáze nádorových, buněk (ibid, Broadhurst Μ. T, et al., Eutopean Patent Application 276,436 (publikovaná 1987), Reich R. et ál., 48 Gancer Rés. '3307-3312 - (T988) a různé* ulčěracé a’ulceřaČhí·. podmínky ve tkáních. ‘Například; ulcetáčnípodmínky -mohou vzniknou1-u rohovky jako následek popálenin álkáliemi nebojako důsledek infekce Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoebá, Herpes simplex a viry vakcinie.
Další příklady podmínek charakterizovaných nežádoucí aktivitou metaloproteáz zahrnují
ř.
periódontáliií onemocnění, epidermolyzní bulózu, horečku, zanícení a skleritidu (srovnej
DeCicco et al., WO 95 29892, publikovaný 9. listopadu 1995).
Vzhledem k tomu, že tyto metaloprotéázy jsou zahrnuty v mnoha nemocích, bylo činěny pokusy připravit inhibitory těchto enzymů. Množství těchto inhibitorů je popsáno v literatuře. Příklady zahrnuj i D. ;S.Í Patent 5,183,900, vydaném 2. února 1993, Galardy; U. S. Patent .4,996,358, vydaném'26. února 1991, Handa et aL; U. S. Patent 4,771,038, vydaném 13. září 1988, Wolanin eťak; ,U: S. Patent 4,743,587, vydaném 10. května 1988, Dickens.et al., Europeán Patent Publication 575,* 844,' publikované 29. prosince 199-3, Broadhurst et al.; International Patent PubiicatioiííWO· 93/09090,;publikovaňé43..'května 1991, Išómura et al.; World Patent Publication .92/17460,-publikované 15. října 1992, MarkweII et ál. a Europeán Patent Publication 498,665, publikované 12.:srpna;i992/Beckétt el al.-U;. .
Metaloproteázové inhibitory jsou užitečné při léčení nemocí, způsobených alespoň zčásti odbouráváním strukturálních ..proteinů-. Ačkoliv bylo připravéno množství. inhibitorů, je >. zde λ neustálá, potřeba, potenciálních matricových metál oproteázových inhibitorů užitečných pro léčení takovýchto nemoct: Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že sloučeniny, podle tohoto vynálezu jsou .potenciální, inhibitory metaloproteáz. . ...
·» ··* » · * «·· «««
I * Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je zajištění sloučenin užitečných pro léčeni podmínek a nemoci, které jsou charakteristické- nechtěnou MP aktivitou. ——. —.——·*- —
Je také předmětem tohoto vynálezu zajištění potenciálních inhibitorů metaloproteáz.
Zajištění farmaceutických přípravků, zahrnujících tyto inhibitory, je také předmětem tohoto vynálezu.
Zajištění způsobů léčení chorob způsobených metalopróteázami je dalším předmětem tohoto vynálezu.
Vynález zajišťuje sloučeniny, užitečné jako inhibitory metaloproteáz, které jsou účinné pro léčení podmínek, charakterizovaných nadbytečnou aktivitou těchto enzymů. Tento vynález se obzvláště vztahuje ke sloučeninám majícím strukturu obecného vzorce (I)
kde
Ri je H;'
Rs je vodík, alkyl nebo acyl;
Ar je COR3 nebo SO2R4 a
R3 je alkoxy, aryloxy, heleroaryloxy, alkyl, aryi, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylaníino, dialkylamino, arylaminó a alkylarylanúno;
►
R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaňý;
X je O, S, SO, SO2 nebo NR5, kde R5 je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R6, COR7, GŠRg, PO(R9)2 nebo riiůže případně tvořit kruh s W; a
R(} je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryíamino, » diarylamino a alkylaryíamino;
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylaniino a alkylarylamino;
Γ ι ΙΌ O Γ (R ct: € ' C f. C fe <! C ft ř t fi
C C C íí* i: fiApft n.« c «? t c h t? · r. o rr c cr n r φ ni?
ό ¢ , «:· c t či f? č
0 49] Ooť *3? f;1
Λ C ' ft fi ' Rg je . alkyl, Λ aryl, heteroaryl,?? heteroalkyl, . amino,1. alkylamino, dialkylamino, arýlamino, diarylamino a alkylarylamino; r . ;'·> ·* .. p U/Zn-ř , ·’
Rg jé alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
--.....-W-je vodík nebo jedna či víěe nižšíeh- álkylovýeh-skupin nebo je alkyíenový, arylenový-nebo .hetéroařylenový můstek níezi dvěma přiléhajícími nebo nepřiléhajíeími uhlíky (čímž tvoří . kondenzovaný kruh); , -/ λ<?a .;.«>·· ··': '
Y je.nezávislé, jeden-nebo.více vodíků, hydroxy, SRjo, SOR4, SO2R4, alkoxy,.amino, kde amino je vzorce NR]|R12, kde R|| a R|2’jsou]nezávisle .·vybrány ;zé;.skupiny obsahující vodík, alkyl, lieteroálkýli.hěterOar.yj; ar/l,<SO2R<i, GÓR7, ČSRg,PO(R9)2; a 1, 4; ; . > ,
Rioje.vodík, alk'ýl,áry!, heteroaryl;y, v ·;«» w .sta 3... ' , > Z je nula, spiro jednotka iiebo oxoskupina, substituovaná na beterocykliekém kruhu.
Tato struktura také zahrnuje optické izomerv, diaštereóizomery nebo enantiomery vzorce (í) nebo farmaceutický akceptovatelné soli nebo jejich biohydrolyzovatelné amidy, estery, nebo hnidy.;'· . <·. ‘ .ev1?. deTY .1 · mi · . .* Tyto sloučeniny mají schopnost inhibóvat; nejménějjednu savčí metaloproteázu. Další aspekt tohoto vynálezu je tedy směřován k farmaceutickým přípravkům, obsahujícím sloučeniny obecného vzorce (I) a ke způsobům léčení nemocí, charakterizovaných nechtěnou aktivitou metalopróteázy, s využitím těchto sloučenin nebo farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Metaloproteázy, které jsou aktivní v určitých nežádoucích místech (např. v orgánu nebo určitém typu buněk),mohou být zacíleny konjugaci sloučeniny podle tohoto.'vynálezu s ligandem, specifickým pro · značkování daného místa jako třeba protilátka nebo její fragment nebo receptorový ligand. Metody .konjugace jsou.známy, v oboru. ,
Vynález je také směřován k různým procesům, které využívají výhody unikátních vlastností těchto sloučenin. V,dalším aspektu.je tedy vynález směřován ke sloučeninám obecného vzorce (I) spojených s, pevným nosičem. Tyto konj ugáty mohou být použity jako afmitní činidla pro čištění potřebné metaloproteázy.· , <9,
V dalším aspektu je vynález zaměřen na sloučeniny obecného vzorce (I) konjugovaných se značkou. Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu se váží nejméně kjedné metalopróteáze, může být značka použita k detekci přítomnosti relativně vysokých úrovní metaloproteázy, s výhodou matncovéjnetaloproťeázy v in vivo nebo in vitro kulturách.
Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) konjugovány s nosičem, který dovoluje použití těchto sloučenin v imunizačňích protokolech k.přípravě protilátek specificky • · φφφφ φ · φ φφ φφ c φφφφφφ φφφφ
J ΦΦΦ»Φ*·Φ·Φ φ φφφφ φφφφ · φφφ Φ·Φ φφφφφφ φ φ φφφφφφ φ · · φφ φφ imunoreaktivních se sloučeninami podle tohoto vynálezu. Typické konjugační metody jsou známé vdaném oboru. Tyto protilátky jsou poté užitečné jak v terapii tak i monitorování dávek inhibitorů.
Detailní popis
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory savčích metaloproteáz, s výhodou matricových metaloproteáz. S výhodou jde o sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli nebo biohydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
Během popisu tohoto vynálezu jsou uváděny odkazy na publikace a patenty za účelem úplného popisu současného stavu techniky. Všechny citované reference jsou zde zahrnuty jako
Definice a použití termínů
Následuje seznam definic a použitých termínů.
„Acyl“ nebo „karbonyl“ označuje radikál, který by mohl vzniknout odstraněním liydroxyskupiny z karboxylové kyseliny (to jest: R-C(=O.)-). Preferovanou acylovou skupinou jsou (např.) acetyl, formýl a propionyl.
„Acyloxy“ označuje oxyradikál, mající acylový substituent (to jest: -O-acyl), např.: -O-G(=O)alkyl.
„Alkoxyacyl“ označuje acylový radikál (-C(=0)-), mající alkoxysubstituenf (to jest: -O-R), např.: -C(=O)-O-alkyl. Tento radikál může být označován jako ester.
„Acylainino“ je aminoradikál, mající acylový substituent .(to jest: -N-acyl), např.: NH-C(=O)alkyl.
„Alkenyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající 2 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, s vyznačenými výjimkami. Alkenylové substituenty mají nejméně jednu olefinickou dvojnou vazbu (zahrnuje např. vinyl, allyl a butenyl).
„Alkynyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající 2 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, s vyznačenými výjimkami. Řetězec má nejméně jednu uhlík-úhlík trojnou vazbu.
9499
9 9 9 9 9 •l·
9 * «99» »4
9 • 4 9
999 9 „Alkoxy“ označuje kyslíkový radikál, substituovaný uhlovodíkovým řetězcem, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (to jest: -O-alkyl nebo -O-alkeriyl). Preferované alkoxyskupiný zahrnují (např.) methoxy, ethoxy, propoxy a allyloxy.
_ „Alkoxyalkyl-- '-označuje-—nesubstituovanoa - nebo -substituovanou- alkylovou- jednotku substituovanou s alkoxy jednotkou (to jest: -álkýl-O-alkyl). Preferované jsou takové, které mají alkyl s laž 6 uhlíkovými atomy (výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku) a alkyloxy má 1 až 6 atomů uhlíku (výhodněji 1 až 3 uhlíkové atomy).
„Alkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající l až 15 uhlíkových atomů, š výhodou 1 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 4 uhlíkové atomy, s vyznačenými, výjimkami. Preferované alkylové skupiny zahrnují (např.) substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl.
V tomto textu označuje výraz „spirocykíus“ nebo „spirocyklický“ cyklickou jednotku, sdílející jeden uhlík s dalším kruhem. Tyto cyklické jednotky mohou být karbocyklické nebo heterocyklické povahy. Preferované hetéroatomy obsažené v kostře heterocyklického spirocyklického systému zahrnují kyslík, dusík a síru. Spirocykly mohou být nesubstituované nebo substituované. Preferované substituenty zahrnují oxo, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, alkoxy, amino, heteroalkyl, aryloxy, kondenzované kruhy (např. benzothiol, cykloalkyl, heterocykloalkyl, benžimidazoly, pyridylthiol, atd., které mohou být také substituovány) a pod. Kromě toho mohou být heteróatomy heterocyklu substituovány, dovoluje-li to jejich valence. Preferované velikosti spirocyklických kruhů zahrnují 3 až 7 členné kruhy.
Alkylen označuje alkyl, alkenyl nebo alkynyl, který je diradikál spíše než radikál. „Hetěroalkýlen“ je podobně definován jako (dira.dikál)alkylen, mající v řetězci heteroatom. „Alkylamino“ je aminoradikál, mající jeden (sekundární amin) nebo dva (terciální amin) alkylové substituenty (to jest: -N-alkyl). Např.: methylaniino (-NHCHj), dimethylaníino (N(GH3)2)í methylethylamino (-N(CH3)CH2CHj).
„Aminoácyl“ je acylový radikál, mající aminosubstitueht (to jest: -C(=O)-N), např. C(=O)-NřÍ2. Aminová skupina aminoaeylového seskupení může být nesubstituována (to jest: primární amin) nebo může být substituována s jednou (sekundární amin) nebo dvěma (to jest terciální amin) alkylovými skupinami.
„Aryl“ je radikál aromatického karbocyklického kruhu. Preferované arylové skupiny zahrnují (např.) fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, naftyl, bifenyl a fluorenyl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
«I *11
3l ·· · « · 9 9 9 • 9 · 9 · · • * 9 9 9 9···
9 9 9 9 9
9999 ·>» 99 9 ·· ♦···
99 »9 9 »·· íl
9 „Arylalkyl“ je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl a fenylpropyl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
• ijAtylalkýbís-iBe^sznaěuje aminavýfadikályťiubstiíaevaný-s-aíylaíkylevou skupinou (např: -ΝΉbenzyl). Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Arylamino“ označuje aminový radikál, substituovaný s arylovou skupinou (to jest -NH-aryl). Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Aryloxy“ označuje kyslíkový radikál, substituovaný s arylovou skupinou (to jest -O-aryl). Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Karbocyklický kruh“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenásycený nebo aromatický uhlovodíkový kruhový radikál. Karbocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované, můstkové nebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické
I kruhy obsahují obecně 4 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů. Pólyčyklické karbocyklické kruhy obsahují 7 áž 17 atomů, s výhodou 7 až 12 atomů. Preferované polycyklické systémy zahrnují 4-,
5-, 6- nebo 7-ČIenné kruhy kondenzované s 5-, 6- nebo 7-člennými kruhy.
„Karbocyklus-alkýl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný s karbocyklickým kruhem. Pokud není jinak uvedeno je karbocyklickým kruhem přednostně aryl nebo cykloalkyl, výhodněji aryl. Preferované karbocyklus-alkylové skupiny zahrnují, benzyl, fenylethyl a fenylpropyl.
„Karbocyklus-heteroalkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný heteroalkylový radikál, substituovaný s karbocyklickým kruhem. Pokud není jinak uvedeno je .karbocyklickým kruhem s výhodou aryl nebo cykloalkyl, výhodněji aryl. Heteroalkyl je s výhodou 2-oxapropyl, 2oxaěthyl, 2-thiapiOpyl nebo 2-thiaethyl.
„Karboxyalkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný s karboxylovou skupinou (~C(=O)OH). Např. -CH2-G(=O)OH.
„Cykloalkyl“ je nasycený karbocyklický kruhový radikál. Preferované cykloalkylová skupiny zahrnují (např.) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
„Cykloheteroálkyl“ je nasycený hetčrocyklíeký kruh. Preferované cykloheteroalkylové skupiny zahrnují (např.) morfolinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl a hydantoinýl. „Kondenzované kruhy“ jsou kruhy, které jsou přiložené ták, že sdílejí dva kruhové atomy. Daný kruh může být kondenzován kviče než jednomu dalšímu kruhu. Kondenzované kruhy jsou uvažovány v heteroarylových, arylových a heterocyklických radikálech a pod.
«» ··*· • » • * ·
9« • 9 9 · • 9 9 9 • 9 *99 9 9 9 • 9 9
9 9 99 „Heterocyklus-alkyl“ je alkylový radikál, substituovaný s heterocyklickým kruhem. Heterocyklický kruh je s výhodou heteroaryl nebo cykloheteroalkyl, výhodněji heteroaryl. Preferované heterocyklus-alkyíy zahrnují C1-C4 alkyly, mající připojenou preferovanou heteroarylovou skupinu. Výhodněji např. pyr-idylalk-yl a pod.- - ——-- —-— --^„Heterocyklus-heteroalkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál, substituovaný s heterocyklickým kruhem.-Heterocyklický kruh je s výhodou aryl nebo cykíoheteroaryl, výhodněji aryl.
' „Heteroatom“ je dusík; síra nebo kyslík. Skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů mohou obsahovat různé heteroatomy.
„Heteroalkenyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný nenasycený radikál, mající 3 až 8 členů a zahrnující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy. Řetězec má nejméně jednu uhlík-uhlík dvojnou vazbu.
„Heteroalkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál, mající 2 až .8 členů, zahrnující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.
„Heterocyklický kruh“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruhový radikál, zahrnující uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované, přemostěné nebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů, Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, s výhodou od 7 do 13 atomů.
„Heteroaryl“ je aromatický heterocyklický kruh, buď monocyklický nebo bicyklický radikál. Preferované heťeroarylové skupiny zahrnují (např.) thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridiny!, pyrazinýl, thiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl a tetrazolyl, benzothiazolyl, benzofuryl, indoly! a pod: Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované.
„Halo“, „halogen“ nebo „halid“ je chlor, brom, fluor nebo iodradikál. Brom, chlor a fluor jsou preferované halidy.
„Nižší“ uhlovodíková skupina (např. „nižší“ alkyl) označuje uhlovodíkový řetězec zahrnující 1 až 6, s výhodou 1 až 4 uhlíkové atomy.
„Farmaceuticky akceptovatelná sůl“ je kationická sůl tvořená libovolnou kyselou (např. karboxyl) skupinou nebo anionická sůl, vzniklá na libovolné bazické skupině (např. amino). Mnoho takových solí je známo v daném oboru, podle popisu ve World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publikovaný 11. září 1987 (zahrnutý zde jako reference). Preferované «999 «99 9« 99 · 9 ·9« 9999
9 99*9 9999
9999 9999 » ·«! *99 «99999 9 9
9999 99 «9 9 99 9« kationícké soli zahrnují soli alkalických kovů (jako třeba sodík nebo draslík) a kovů alkalických zemin (jako třeba hořčík nebo vápník) a organické soli. Preferované anionické soli zahrnují halidy (jako jsou chloridy).
-·„Biohydrolyzovatelfté-aniidy—.jsou-amidy-sleuěenin podle-tohoto vynálezuT-kíeré-netníerferují· s inhibiční aktivitou sloučeniny nebo které jsou in vivo snadno přeměňovány savci za vzniku aktivního inhibitoru.
„Biohydrolyzovatelné hydroxyimidy“ jsou imidy sloučeniny vzorce (I), které neinterferují s meťaloproteázovou inhibiční aktivitou těchto sloučenin nebo které jsou in vivo snadno přeměňovány savci za vzniku aktivní sloučeniny obecného vzorce (I). Tyto hydroxyimidy zahrnují ty, které neinterferují s biologickou aktivitou sloučenin obecného vzorce (I). „Biohydrolyzovatelný ester“ označuje estery sloučenin obecného vzorce (I), který neinterferuje s metaloprotéázovou aktivitou těchto sloučenin nebo který je snadno přeměňován živočichy za vzniku aktivní sloučeniny obecného vzorce (I), „Solváť‘je komplex, vzniklý kombinací rozpouštěné látky (např. metaloproteázového inhibitoru) a rozpouštědla (např. voda). Viz. J. Honig et al., The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceuticky akceptovatelná rozpouštědla, používaná podle tohoto vynálezu zahrnují taková, která neinterferují s biologickou aktivitou metalopróteázových inhibitorů (např. voda, ethaňol, octová kyselina, N;N-diméthylformamid a další rozpouštědla dobře známá v oboru).
„Optický ižomer“, „stereoizomér“, „diaštereoizomer“ mají standardní význam známý v daném oboru (srovnej Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání).
Ilustrace konkrétních chráněných forem a dalších derivátů sloučenin obecného vzorce (I) nejsou myšleny jako limitující. Použití jiných užitečných chránících skupin, solných forem a pod. je V rámci znalostí odborníka v oboru.
Podle výše uvedené definice mohou být skupiny substituentů také substituované. Táto substituce může být jedním nebo více substituenty, Tyto substituenty zahrnují ty, které jsou uvedeny v C. Hansch a A, Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), zahrnutém zde jako reference. Preferované substituenty zahrnují (např.) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (např. aminůmethyl atd.), kyano, halo, karboxy, alkoxyaeetyl (např. karboethoxy atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteraryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, aryíalkyl a jejích kombinace.
»« j Vt* ·ι i« ť ·· *| ·.' « < l i < · * is *1 t v, te »’ v *· *f 'Vi * - « « ·1 t tttMt mh m • « fc i I t A
M1 > « i * ♦ i „Savčí metáloproteáža“ označuje libovolný enzym'obsahující kov, nacházející'se v savčích zdrojích, kteíý\jé''schopný'katalyzovat odbourávání kolagenu, gelatinu nebo proteoglykánu za vhodných podmínek stanovení? Vhodné podmínky 'stáhovéní mohou být naleženy např. vU. S. -Patent. 4;743·,58-7,-který-sě-ódkazuje'na pFócedůhi-pbpsahóutvOáWsttín^eba^AnaL-Bjóchem. (1979) 99: 340-345·} použití .syntetického substrátu je -pópsárto ve .Weihgařteri H.,‘ et ah,: Biochěm, Biophy. Res. Gomm. (1984) 139: 1184-1187. Pro analýzu odbourávání těchto strukturálních proteinůΐmůže být?použitá’ libovÓlriáístáhdárdníJ métqdáí^ŽdeúRopisóvaňé^.řnětálopřOteázově érižýmý^jsóu ťprotéážý^óbšáhující zinek, které jsou strukturně podobné např. lidskému střomelyšinu’' nebo 41 kolagenaze. h kožního '^fibroplastufTy Schopnost' jí sloučenin inhibovat metalo'přόteážóvóuϊ’áktivitu:''rrlůžě'’ být’',sámόžřějm,ěΛ, testována I výše uvedenými stanoveními, ížólované metalopróteázové enžýmy mohbubýt použity k-pótvřžéní inhibičhí aktivity sloučenin1 podle tóhotoVynálezu iiebo mohou být použity Surové extrakty, které obsahují řadu enzymů, sčhópnýčlí odbourávání tkání/* r kw ί
Υθ4Λ «.'tlj jt.·'· t' ,\i miírh .ř ; η Air V »«· 1 * '' ’ »·'
Sloučeniny:
1 Ά Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou popsány v úvodu popisu podstaty vynálezu. Preferované' sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou takové, kde Z je hetěrospiroálkylen, s výhodou mající heteroatomy připojené k matečné kruhové struktuře, výhodněji mají tyto spirohěteřoalkylený 4 áž 5 Čléhů; Preferované heteroatomy jsou divalentní.
Vynález -zajišťuje' sloučeniny, užitečné jako inhibitory metal oproteáz, s výhodou ihatrieÓvýéh'· ThětalópiOtěáz/5 kťéřé jsou účinné pro léčení podmínek, ’ charakterizovaných nadbytečnou aktivitou· těchto éhžymů. Tento vynález se obzvláště /vztahuje ké sloučeninám majícím^ strukturu'Obecného vzorce (I) ‘ *' •b . 'ΆiUi. 'i .*.' 1 f< Vy >.n<. .
. , O lú ; : ·· ··. ' kde
R, jeH;
Říjel vodík,' alkyl nebo acyl; Ar je COŘ3 neboŘČ/PŽ, a'
íť 1 ir (I)
9 99« • 9 ♦ · 9 *’ 9
9 · 9 • 99 * «9
9·
9. 9
99
9 9 9
9' 9 9
999 999 » 9 ·«
R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroarýl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroarýl, substituovaný nebo nesubstituovaný;
, X je. O, Š, SQ^^SQj-.nebo NR5, kde-R5 je nezávisle-vybrón-ze skupiny, obsahující· vodíky alkyl, heteroalkyl, heteroarýl, aryl, SO2R0, COR7, CSRg, PO(Ro)2 nebo může případně tvořit kruh š W; a
1% je alkyl, aryl, heteroarýl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroarýl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
Rg je alkyl, aryl, heteroarýl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R9 je alkyl, aryl, heteroarýl, heteroalkyl;
W je vodík nebo jedna Či více nižších alkylových skupin nebo je alkylenový, arylenový nebo heteroarylenový můstek mezi dvěma přiléhajícími nebo uepřiléhajíeími uhlíky {čímž tvoří kondenzovaný kruh);
Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxy, SRjo, SOR4, SO.2R4, alkoxy, amino, kde amino je vzorce NR11R12, kde Rn a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroarýl, aryl, SO?R6, CGR?, CSRg, POýR^; a
Rio je vodík, alkyl, aryl, heteroarýl;
Z je nula, spiro jednotka nebo oxoskupina, substituovaná na heteroeyklickém kruhu.
Tato struktura také zahrnuje optické izomery, diastereoizoměry nebo enantiomery vzorce (i) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejičh biohydroíyzovatelné. amidy, estery nebo imidy.
Příprava sloučenin:
Hydroxamové sloučeniny obecného vzorce (1) mohou být připraveny s použitím mnoha způsobů. Obecná schémata jsou uvedena dále.
Příprava Y jednotky
Pro zacházení se skupinou Y je odborníkům zřejmé, že lze vybrat její přípravu před, po nebo společně s přípravou heterocykliekého kruhu. Pro usnadnění, nejsou skupiny W a Ždále .44 . 444
4 ·'' 4
4 4
4444 «4
4'
4, 4 4 · 44 44 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 *444 4 ·«* *«4 • 44 4 *
4 *4 44 zobrazeny. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomna více nezjedná YaZ, Pro sloučeniny, kde Y není připojen k dusíku kruhu je preferovaným způsobem přípravy:
O
A
Schéma I
Kde R .je derivatizovatelná skupina nebo kierá může být manipulována nebo substituována, takovéto sloučeniny jsou známé nebo jsou připravovány známými metodami. (A) je převeden na jeho analogický sultamester a R se během tohoto nebo následného kroku zpracuje za vzniku (B). YaZ mohou být přidány nebo pozměněny a poté následuje příslušná reakce za vzniku Rj. Například může tento krok zahrnovat reakci s hydroxylaminem za bazických podmínek za vzniku sloučeniny vzorce I (C).
Je zřejmé, že odborník v oboru může pro přípravu a zpracování heterocyklického kruhu vybrat přípravu Y před, po nebo.během přípravy heterocykiického kruhu. Pro usnadnění nejsou skupiny W, Y a Z dále zobrazeny. Ve sloučeninách obecného vzorce (I) mohou být přítomny více nezjedná W, Y a 2. U sloučenin, kde X je dusík, je ukázána preferovaná metoda zpracování Rj. V dále uvedeném schématu je L libovolná akceptovatelná odstupující skupina a B je blokující skupina stejně jako výše, Boč je příklad preferované a v oboru uznávané blokující skupiny. Výběr blokující skupiny je v rámci znalostí odborníka pracujícího v oblasti organické i , chemie. Výběr Boc tedy není požadován ale je. preferován.
• ji • 4 4444 4* * 44 44 ♦ · · 4 4 · 4 4 4 4 · 4 · ί' 4 4 4 4 4 4 « • · ·. 4 4 ·«· ·' 4' 44 4 In 44 4 »····« 4? «
4444 44 4> 4 ·4 44
j - 'íj
Schéma Π
Dále jsou.ukázány preferované způsoby přípravy kruhu pro sloučeniny obsahující síru v heterocyklickém kruhu. Pro přípravu a zpracování heterocyklického kruhu může odborník vybrat přípravu Y před, po nebo během přípravy heterocyklického kruhu. Pro usnadnění nejsou dále ukázány skupiny W, Y a Z. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomno více nezjedná skupina W, Y a Z.
Schéma ID *Ί·
Další, přijatelná strategie pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, mající skupinu X zahrnuje následující schéma. Metoda dovoluje vznik sultamesteru a následnou reakci s difunkční skupinou. OH popsané v níže uvedeném schématu je přednostně primární hydroxyl. . Uzavření kruhu využívá standardních metod. Funkcionalizace a opracování molekuly probíhá podle výše uvedeného.
. *T · 4* ·*
0 O *4-0 444* ·' * 4 4 4 4 9*0«
9*4 4*444« *4**4* • 4 4 ' · 4 4i| 4 «
44*4 4* *4 *. 4« ·»
O
Schéma IV
Je-li X síra, další, opracování heterocyklického kruhu může být provedeno po zformování kruhu. Například oxidace kruhové síry s využitím známých metod může poskytnout odpovídající sulfoxidy á sulfóny.
Schéma V
Jsou uvedeny metody pro preferovanou přípravu kruhu u sloučenin obsahujících kyslík v heterocyklickém kruhu. Difunkční skupina, např. halohýdroxy částice, se nechá reagovat s aziridinem podle níže uvedeného schématu. Halojednotka slouží jako odstupující skupina, užitečná při uzavírání kruhu. Po vzniku kruhu se postupuje s opracováním sloučeniny podle níže uvedeného.
O
H
I
N
O
L
I
N
B'
H lX 0 Ar A 0 R|0>N'^Y Ar i
A A — l2 R w
Schéma VI
Příprava skupiny Z
Odborníci v oboru samozřejmě zjistí, že schémata použitelná pro přípravu Y mohou být užitečná pro přípravu Z. Pro čtenáře jsou uvedeny další preferované způsoby.
Je-li Z ketalová nebo thioketalová sloučenina podle tohoto vynálezu může být připravena ze sloučeniny mající karbony! v kruhu. Tyto sloučeniny jsou připravovány známými metodami a mnoho z těchto látek je známých nebo komerčně dostupných. Odborníci tedy uvítají, že hydroxy, arnino, hnino, alkoxy, oxo nebo libovolná jiná skupina může být přeměněna na karbonylovou sloučeninu. Pořadí opracování ketalu,.R| nebo sultamesteru může být zaměněno.
Preferovaný způsob přípravy spirosloučenin podle tohoto vynálezu je přes. karbonylovou skupihu s využitím technologie „chránící skupiny“, známé v oboru, jako třeba thioketal nebo ketál a pod. Ketaly, acetaly á pod. se.připravují z karbonylových sloučenin metodami známými v oboru. Takovéto karbonylové sloučeniny mohou být vyrobeny z cyklických hydroxyalkyíenáminů jejich oxidací na ketony nebo z laktamů, které zajišťují 2-aminospiro funkcionalitu.
Množství sloučenin může být generováno podobným způsobem s využitím výše uvedených schémat.
Ve výše uvedených schématech, kde R’ je alkoxy nebo alkylthio jsou odpovídající hydroxy nebo thiolové sloučeniny odvozeny od finálních sloučenin s využitím standardních dealkyláčních procedur (Bhatt et al,, „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249-281).
Tyto kroky mohou být pozměněny, aby byly zvýšeny výtěžky požadovaného produktu. Odborník v oboru také rozpozná, že vhodný výběr reaktantů, rozpouštědla a teplot je důležitou
0» »9 O 9 0 9 « <999
9 91 · 99999
9 9 9 9 9 • 999 99 99 9 ·>
0 0 • ·0 *·«( 9·
999 součástí úspěšné syntézy. Protože určení optimálních podmínek je rutinní, je zřejmé, že může být generováno množství sloučenin podobným způsobem s využitím výše uvedených schémat.
Výchozí materiály užívané při přípravě jsou známé, vyrobené známými metodami nebo jsou komerčně dostupné jako startovní materiál.-- -- — -·- Je zřejmé, že odborníci v oboru organické chemie mohou snadno provést standardní manipulace s organickými sloučeninami bez dalšího návodu, to znamená, že použití takovýchto manipulací je v rámci platnosti tohoto vynálezu. Tyto manipulace zahrnují (nejde o limitující výčet) redukci karbohylové skupiny na alkohol, oxidaci hydroxylu a pod., acylace, aromatické substituce, a to jak elektrofilní tak i nukleofilní, etherifikace, esterifikace, zmýdelňování a pod. Příklady těchto manipulací jsou diskutovány ve Standardních textech, jako třeba March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Súndberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) a Keeting, Heterocyclic Chemistry (všech 17 svazků).
Odborníci snadno zhodnotí, že určité reakce je dobré provádět tehdy, jsou-li další funkcionality v molekule maskovány nebo chráněny, čímž se lze vylinout nežádoucím vedlejším reakcím a nebo lze dosáhnout vyššího výtěžku. Odborníci Často používají chránící skupiny k dosažení takovéhoto vyššího výtěžku nebo aby se vyhnuli nežádoucím reakcím. Tyto reakce lze nalézt v literatuře a jsou:dobře známé v daném oboru. Příklady mnoha těchto manipulací mohou být nalezeny např. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Syiithesis. Samozřejmě, aminokyseliny s reaktivním postranním řetězcem, použité jako výchozí materiály jsou s výhodou chráněny, aby se zabránilo vedlejším reakcím.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Lze tedy připravit přednostně jeden optický izomer, včetně diastereoizomeru a enantioméru, např. použitím chirálního výchozího materiálu, katalyzátoru nebo rozpouštědla nebo můžeme připravit oba stereoizomery nebo oba optické izomery, včetně diastereoizomeru a enantiomerů, najednou (racemická směs). Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat jako racemické směsi, směsi optických izomerů, včetně diastereoizomeru a enantiomerů nebo stereoizomerů, mohou být separovány pomocí známých postupů, jako je použití chirálních solí, chirální chromatografie a pod.
Kromě toho je známo, že jeden optieký izomer, včetně diastereoizomeru a enantiomerů nebo stereoizomerů může mít výhodnější vlastnosti než druhý. Takže je-li popsáno a nárokováno použití racemické směsi v tomto vynálezu, je zřejmé, že se tím stejně tak nárokují oba optické
ΒΒ ΒΒΒΒ ·· · ·· ΒΒ • · · · · Β ΒΒΒΒ ·' Β · Β · · Β ΒβΒ * · ·Β1 Β Β ΒΒΒΒ' Β · Β ΒI ΒΒΒ • ••Β·· «Γ«
ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ Β «Β »« izomery, včetně diastereoizomerů a enantiomerů nebo stereoizomery zbavené v podstatě jeden druhého.
Způsoby použití - ~ -------- ------—»—-—------- --------- ----Metaloproteázy (MP) nalézané v tele fungují částečně tak, že odbourávají extracelulámí matrici, což zahrnuje extracelulámí proteiny a glykoproteiny. Tyto proteiny a gíykoproteiny hrají důležitou roli při udržování velikosti, tvaru, struktury a stability tkání v těle. inhibitory metaloproteáz jsou užitečné při léčení nemocí, způsobených (alespoň .částečně) odbouráváním takovýchto proteinů. Je známo, že MP jsou těsně svázány spřstavbou tkání. Řiká se, že výsledkem jejich aktivity jsou zahrnuty v mnoha nemocích včetně:
-odbourávání tkání, včetně degenérativních nemocí Jako třeba artritida, násobná skleróza a pod., méíastáze a mobilita tkání v těle,
- přestavba tkání, včetně fíbriotického onemocnění,, zjizvení; benigní hyperplasie, a pod.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu léčí poruchy nemoci a/nebo nechtěné podmínky, které jsou charakterizovány nechtěnou nebo zvýšenou aktivitou této třídy proteáz. Například, sloučeniny mohou být použity k inhibici proteáz, které
- rozrušují strukturální proteiny (to jest: proteiny, které udržují stabilitu tkání a struktur), -interferují v inter/intracelulární signalizaci, včetně té podmíněné přeregulováním cytokinů a/nebo působením cytokinů a/nebo zánětem, degradací tkání a dalšími nemocemi (Mohler K. M. et al·., Nátuře 370 (1994) 218-220, Gearing A. J. H. et al., Nátuře 370 (1994) 555-557, McGeehan
G. M. et al., Nátuře 370 (1994) 558-561) a/nebo
-usnadňují procesy, které jsou nežádoucí u daného subjektu, např. procesy zrání spermatu, oplodňování vajíčka a pod.
„Poruchy vyvolané MP“ nebo „nemoci vyvolané MP“ zahrnují nechtěnou nebo zvýšenou aktivitu MP v biologické manifestaci nemoci nebo poruchy, v biologické kaskádě vedoucí k onemocnění nebo symptomu nemoci. Toto „postižení“ MP zahrnuje:
- nechtěnou nebo zvýšenou aktivitu MP jako „příčinu“ biologické manifestace nemoci, přičemž aktivita byla zvýšena geneticky, infekcí, autoimunitou, traumatem, biomechanickými případy, životním stylem (např. obezitou) nebo podobnými příčinami.
- MP jako Část pozorovatelné manifestace poruchy nebo nemoci. To znamená, že porucha nebo nemoc je měřitelná v termínech zvýšené MP aktivity, nebo z klinického hlediska indikuje ·· ···· · 4 Μ 44 · 4 4 4 4 4. «
·. 4 444» 4:444
4 41 4 4 4444 4 ···> *44 • 444« 4 4 ' 4
44*4, »4 4. ti 4 44 44 nechtěná nebo zvýšená aktivita MP stupeň nemoci. MP nemusí být charakteristickým znakem nemoci nebo poruchy.
- Nechtěná nebo zvýšená aktivita MP je částí biochemické nebo buněčné kaskády, která vede nebo se-vztahuje-k-nemoei Pebe poraše^-V-tomto-SfněFUÚfthibice MP-akíĎřHy^řerHáttjs-kaskádu atím dochází ke kontrole nemoci.
Je výhodné, že některé MP nejsou rozmístěny v těle pravidelně. Distribuce MP, exprimovaných v různých tkáních je tedy často pro tyto tkáně specifická. Například, distribuce metaloproteáz zúčastněných na odbourávání tkání v kloubech není stejná jako distribuce metaloproteáz nalézaných v jiných tkáních. Ačkoliv kf tedy není nezbytné pro aktivitu nebó účinnost, jsou některé poruchy s výhodou léčeny sloučeninami, které niají vliv na určité MP, nalézané v postižených tkáních nebo oblastech těla. Například, sloučenina vykazující vyšší stupeň afinity a inhibice MP, nalézané v kloubech (např, chondrocyty), by byla preferována pro léčení příslušných nemocí před sloučeninami, které.jsou méně specifické.
Kromě toho, některé inhibitory jsou určitým tkáním více biodoštupné než jiným, takže rozumný výběr inhibitoru svýše popsanou selektivitou zajišťuje specifické léčení poruchy, nemoci nebo nechtěných podmínek. Například, sloučeniny podle tohoto vynálezu se liší jejich schopností pronikat, do centrálního nervového systému. Sloučeniny tedy mohou být vybrány tak, aby se efekt přenášený pomocí MP nacházel vně centrálního nervového systému.
Určení spéci fi ty MP inhibitorů k určitému MP je v rámci možností odborníků v tomto oboru. Odpovídající podmínky určení mohou být nalezeny v literatuře. Specifická stanovení jsou známa pro stromelysin a kolagenázu. Například, U. S. Patent 4,743,587 popisuje postup Cawštona et al., Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345. Použití syntetického substrátu při stanovení je popsáno v Weingarten H. et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 1184-1187. Může být samozřejmě použita libovolná standardní metoda analýzy odbourávání· strukturálních proteinů s MP. Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu inhibovat metaloproteázy může být samozřejmě testována pomocí stanovení, která lze nalézt v literatuře popř. pomocí jejich variací. Izolované metaloproteázové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu, stejně jako mohou být použity surové extrakty, obsahující řadu enzymů schopných odbourávání tkání.
Jako výsledek jejich MP inhibičriího působení, jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné také při léčení poruch vznikajících následkem jejich metaloproteázové aktivity.
ι* φφφφ »» · Μ »Φ * · · · Φ · * « ·' φ Φ ΦΦΦΦ Φφφ φ
Φ Φ · Φ φ *»· Φ ΦφφΒ ΦΦΦ
Φ»···· Φ Φ «ΦΦΦ φφ φ,φι φ φφ φ|
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro profylaktické nebo akutní léčení. Jsou podávány libovolnou cestou, navrženou odborníkem v oboru medicíny nebo farmakologie. Je zřejmé, že preferovaný způsob podávání bude záviset na stavu léčené nemoci a na vybraných 'dávkáchrPreferovanézpůsobyTJodávánízahrnují peroráfnrnebrrparenterálrrí-podávánT:-—
Odborník ovšem při mnoha poruchách snadno rozpozná výhody podávání MP inhibitorů přímo do postižené oblasti. Například, může být výhodné podávat MP inhibitory přímo do místa nemoci nebo do místa ovlivněného chirurgickým traumatem (např. angioplasíiě), do místa ovlivněného zjizvením nebo popálením (např. místně na kůži).
Pfotože přestavba kostí zahrnuje MP, sloučeniny podle tohoto vynálezů jsou užitečně při prevenci uvolňování protézy. V oboru je známo, že časem se protéza uvolňuje, to je bolestivé a může to vést k dalšímu poranění kosti a .vyžaduje tedy výměnu. Potřeba výměny takové protézy zahrnuje výměnu kloubů (např. náhrada kyčle, kolena a ramene), dentální protézy včetně umělého chrupu, můstků a protéz připojených k horní nebo spodní čelisti.
MP jsou také aktivní .při přeměně kardiovaskulárního systému (například při městnavénl srdečním selhání). Bylo navrženo, že jeden z důvodů proč angioplastie níá vyšší než očekávanou dlouhodobou míru selhání (opětné sepnutí s časem) je ten, že MP aktivita je nechtěná nebo zvýšená v odpovědi na to, co může být rozpoznáno tělem jako „zranění“ bazální membrány cévy. Regulace MP aktivity při indikacích, jakými jsou rozšířená kardiomyopathie, městnavé srdeční selhání, arterioskleróza, protržení strupu, reperfusní poranění, ischémie, chronická obstruktivní pulmonární nemoc, angioplastická restenóza a aortické aneurizma může zvýšit dlouhodobé úspěchy při dalším léčení nebo může být léčením samotným.
V péči o kůži jsou MP zahrnuty v přestavbě nebo obnově kůže. Jako výsledek, regulace MP zlepšuje léčení takových kožních podmínek zahrnujících (výčet není úplný) úpravu vrásek, regulaci a prevenci a úpravu poškození kůže vyvolané ultrafialovým světlem. Takovéto léčení zahrnuje,, profylaktické léčení a léčení před tím, než se fyziologická manifestace stává zjevnou. Například, MP mohou být aplikovány jako prevence před expozicí ultrafialovému světlu a/nebo během nebo po expozici, aby se zabránilo nebo minimalizovalo poexpoziční poškození. Kromě toho, MP jsou zahrnuty v kožních poruchách a nemocích spojených s abnormálními tkáněmi, vedoucích k abnormální obnově, které zahrnují metaloproteázovou aktivitu, jako epidermolysní bulóza, psoriáza, skleroderma a atopická dermatitis. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení následků „normálních“ zranění kůže, včetně zjizvení nebo „kontrakce“ kůže, například při popálení. MP inhibice je také užitečná při Chirurgických procedurách zabývajících ·* · »4 44 ·« 4 4 4 4 4 4 4 4 * 4 4 » 4 · <4>· • · · 4 4 4444 4 ·44 444 «444»4 4 4 ·4·4 44 »» 4 *4 «· se kůží pro prevenci jizev a podporu normálního růstu tkání, zahrnujících takové aplikace jako třeba znovupřipojení končetiny a chirurgie zlomenin (ať již laserem nebo řezem)
Kromě toho, MP jsou odpovědné za poruchy zahrnující nepravidelnou přeměnu jiných - tkání, jako třeba ‘kostí;-např. při-otoskleróze a/něbo osteoporóze, nebo u určitých orgánů,'jako je cirhóza jater a fibrotické onemocnění plic. Podobně, u nemocí jako jsou násobná skleróza mohu být MP zapojeny do nepravidelném modelování bariéry mezi mozkem a krví a/nebo myelinovýeh pochev nervové tkáně. Regulace MP aktivity tedy může být použita jako strategie při léčení, prevenci a kontrole těchto nemocí.
Má se za to, že MP jsou zahrnuty v mnoha infekcích, včetně eytomegalovirů, (CMV) reíinóza, HIV a získaný sindrom AIDS.
MP mohou být také zapojeny do extra vaskularizace, kde musí být okolní tkáně rozbity, aby se mohly vytvořit nové krevní cévy jako třeba angiofibrom a hemangiom.
Protože MP rozbíjejí extracelulámí matrici, očekává se, že inhibitory těchto enzymů *
mohu být použity pro kontrolu početí, např. při zabránění Ovulace, v prevenci penetrace spermatu do a skrz extracelulámí prostředí-vajíčka, při implantaci oplodněného vajíčka a při prevenci zrání spermatu.
Kromě toho se předpokládá, že sloučeniny jsou užitečné při prevenci nebo zastavení předčasného porodu.
Protože jsou MP zapojeny do zánětlivé odezvy a při fungování cytokinů,. jsou sloučeniny také užitečné jako protižánětlivé látky pro použití při nemocích, kde převládá zápal jako třeba zápalné onemocnění střev, Crohiíova nemoc, ulcerativní kolitis, pankreatitis, diverkulitís, astma nebo odpovídající nemoc plic, revmatická artritida, dna a Reiterův syndrom.
Je-li příčinou poruchy autoimunita, imunitní odezva často spouští MP a cytokinovou aktivitu ..Regulace MP v léčení takovýchto autoimunitních poruch je užitečnou strategií léčení. MP inhibitory tedy mohou být použity při léčení poruch zahrnujících lupus erythmatosis, ankylozující spondyiitida a autoimunitní keratitis. Někdy vedlejší vlivy autoimunitní terapie vedou k exacerbaci dalších podmínek zprostředkovaných MP, zde je terapie MP inhibitorem stejně úspěšná, např. při fibróze vyvolané autoimunitní terapií.
Kromě toho lze tomuto typu terapie podrobit další fibrotické nemoci, včetně pulmoňárirího onemocnění, bronchitis, emfyzému, cystickou fíbrózu, syndrom akutní respirační tísně (obzvláště odezva akutní fáze).
• 4 4··4 44 4 tv >4 ·····* >·*» ·»«»*«*·»» / · 4 4 · · 44·· 4 ·»· 4*4 / 4···«4« *
444 · 4 tf ·· · 44 44
Tam kde jsou MP zapojeny do nežádoucího odbourávání tkání pomocí exogenních činidel, mohou být léčeny pomocí MP inhibitorů. Například, jsou účinné jako antidotum. při kousnutí chřestýšem, jako antivessikanty, při léčení alergických zápalů, septicemii a šoku. kromě -toho jsou-užitečné jako-antiparazitika (např. při maláriiýa-antiinfekíiva. Například senná za to,; že jsou.užitečné při léčení nebo prevenci virální infekce, včetně infekce, která by vyústila v herpes, „chřipku“ (např. rhinovirální.infekce), meningiťidu, hepatitis, HIV infekci a AIDS.
Má se za to, že MP inhibitory jsou užitečné při léčení Alzheimerovy nemocí, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), muskúlámí dystrofie, komplikací vzniklých z objevení se cukrovky, obzvláště těch, které zahrnují ztrátu životaschopnosti tkání, koagulaci, reakce štěpu proti hostiteli, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a snad také regulaci růstu vlasů.
U některých nemocí, poruch a onemocnění se předpokládá, že inhibice MP je preferovaným způsobem léčení. Tyto nemoci, poruchy a onemocnění zahrnují artritis (včetně osteoartritidy a revinatoidní artritidy), rakovinu (obzvláště prevenci nebo zastavení růstu nádoru nebo metastáze), zrakové poruchy (obzvláště kpmeální ulceraci, nedostatečné léčení rohovky, makulámí degenerace a pterygium) a onemocnění dásní (obzvláště periodontální onemocnění a zánět dásní).
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení artritidy (včetně osteoartritidy a revmatoidní artritidy) jsou takové sloučeniny, které jsou selektivní pro metaloproteázy a desintegrin metalopřoteázy.
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení rakoviny (obzvláště prevenci nebo zastavení růstu nádoru a metastáze) jsou takové sloučeniny, které preferenčně inhibují gelatinázy nebo kolageházy typu TV.
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení očních nemocí (obzvláště korneální ulceraci, nedostatečné hojení rohovky, makulární degeneraci a pterygium) jsou takové sloučeniny, které široce inhibují metaloproteážy. Přednostně jsou tyto sloučeniny podávány místně, výhodněji jako kapky nebo gel.
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení nemocí dásní (obzvláště pro periodontální onemocnění a zánět dásní) jsou takové sloučeniny, které preferenčně inhibují kolagenázy.
Přípravky:
Přípravky podle tohoto vynálezu zahrnují:
···· »9 9 99 9» »9 · «99 9999
9 9999 99*9 • 9 9 9 9 9999 9 999 *99
999999 9 9
9999 99 »9 9 99 »» (a) bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (b) farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Jak bylo diskutováno výše, je známo, že četné nemoci jsou zprostředkovány nadbytečnou
--------------nebo nechtěnou -aktivitou - metatoproteáz·. To zahrnuje- nádorové metastázé/ ošteoartritidu, revinatoidní artritidu, záněty kůže, hnisání, obzvláště kůže, reakce na infekci, periodontidu a pod. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné při terapii s ohledem na podmínky zahrnující tyto nechtěné, aktivity.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být tedy formulovány do farmaceutických přípravků pro použití při léčení nebo profylaxi těchto podmínek. Používají se standardní farmaceutické techniky formulace, jako třeba ty, které jsou popsané v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., nejnovější vydání.
„Bezpečné a účinné množství“ sloučeniny obecného vzorce (I) je takové množství, které jé u savců účinné při inhibici metaloproteáz na určeném místě běz nepatřičných škodlivých vedlejších vlivů (jako třeba toxicita, dráždivost nebo alergická odezva), přičemž je zároveň odpovídající poměr prospěch/riziko při použití podle způsobů popsaných v tomto vynálezu. Toto „bezpečné a účinné množství“ se bude zjevně lišit podle takových faktorů, jakými jsou konkrétní léčené podmínky, fyzický stav pacienta, trvání nemocí, povaha souběžné terapie (je-li nějaká), konkrétní použitá dávková forma, použitý nosič, rozpustnost sloučeniny obecného vzorce (I) a dávkový režim, navržený pro přípravek.
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu obsahují přípravky farmaceuticky akceptovatelný nosič. Termín „farmakologicky akceptovatelný nosič“ označuje v tomto vynálezu jednu nebo více tuhých nebo kapalných plniv nebo enkapsulačních substancí, které jsou vhodné pro podávání savcům. Termín „kompatibilní“ říká, že komponenty přípravku jsou schopné směšování se sloučeninou podlé tohoto vynálezu a mezi sebou navzájem takovým způsobem, že .nedochází k žádným interakcím, které by podstatně snížily farmaceutickou účinnost přípravku za normálního použití. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě dostatečně vysoké čistoty a dostatečně nízké toxicity, což je činí vhodnými pro podávání léčeným živočichům, přednostně savcům.
Některé příklady substancí sloužících jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky zahrnují cukry, jako třeba laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako třeba kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako třeba sodná sůl karboxymethyl celulózy, ethylcelulóza a měthylcelulóza; práškový tragacanth; slad; želatina;
0 0 0 0 0
0 0 0 0 • 00 0 0*00
000000 0 0 000000 00 0 00 00 mastek; tuhá maziva jako třeba kyselina Stearová a sťearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje jako třeba arašídový olej, bavlněný olej, sesamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej theobromy; polyoly jako třeba propylengíykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol;
—algmová^kyseíirra^enmlgátory JakoKřeba -TVv^ENS;- smáčed-činidla-Jako’třeba natriuin laurylsulfát; barvící činidla; chuťová činidla; tábletovací činidla; stabilizátory; antioxidanty; preservativa; voda zbavená pyrogenu; isotonický solný roztok a roztoky fosfátových pufrů.
Výběr farmaceuticky akceptovatelného nosiče, který má být použit ve spojení se sloučeninou podle tohoto vynálezu, je v zásadě určen způsobem podávání použité sloučeniny.
Má-li být sloučenina podle tohoto vynálezu injěktována, preferovaný farmaceuticky akceptovatelný nosič je sterilní, fyziologický solný roztok- se suspendujícími činidly kompatibilními s krví, jehož. pH je adjustováno ha 7,4.
Farmaceuticky akceptovatelné nosiče pro systematické podávání zahrnují především cukry, škroby, celulózu a její deriváty, slad, želatina, mastek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, algihová kyselina, roztoky fosfátových pufrů, emulgátory, isotonické solné roztoky a voda zbavená pyrogenů. Preferované nosiče pro parenterální podávání zahrnují propylengíykol, ethyloleát, p.yrrolídon, ethanol a sezamový olej. Farmaceuticky akceptovatelný nosič v přípravcích pro parenterální podávání tvoří s výhodou nejméně 90 % hmotnosti celkového přípravku.
Přípravky podle tohoto vynálezu jsou s výhodou dodávány v dávkové formě. V tomto textu označuje termín Jednotka dávkové formy“ přípravek podle tohoto vynálezu, obsahující takové množství sloučeniny obecného vzorce (I), které je vhodné pro podávání živočichům, s výhodou savcům, v jediné dávce podle medicínské praxe. Tyto přípravky s výhodou obsahují od 5 mg do asi 1000 mg, výhodněji od 10 mg do asi 500 mg, ještě výhodněji od 10 do 300 mg sloučeniny.vzorce (I).
Přípravky podle tohoto vynálezu mohu být v mnoha formách vhodných pro orální, rektální, místní, nasální, okulářní nebo parenterální podávání. V závislosti na konkrétním navrženém způsobu podávání může být použito množství farmaceuticky akceptovatelných nosičů známých v oboru. Ty zahrnují tuhá nebo kapalná plniva, ředidla, hydrotrópy, povrchově aktivní látky a enkapsulující činidla: Mohou být zahrnuty další farmaceuticky aktivní materiály, které zásadně neinterferují sinhibiční aktivitou sloučeniny vzorce (I). Množství použitého nosiče použitého společně se sloučeninou vzorce (l) je dostatečné na to, aby byla zajištěna praktická kvantita pro podávání sloučeniny vzorce (I) pomocí dávkové jednotky. Techniky a přípravky pro • · 4 44 4
4
4
• · · * · 4 · * • · V · 4«444 4 444
4 4 4 4 4 4
444444 44 4 44 výrobu dávkové formy užitečné podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujících referencích, které jsou zde zahrnuty jako odkazy: Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Bánker & Rhódes, editoři, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansel, íntroduetion to Pharraaceuíical Dosage-Forms;-2. vydání (1976). —- ----- — ~ Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu obsahují .přípravky podle tohoto vynálezu také farmaceuticky akceptovatelný nosič. Termín „farmaceuticky akceptovatelný nosič“ označuje v tomto textu jednu nebo více kompatibilních tuhých nebo kapalných plniv, ředidel nebo enkapsulujících činidel, vhodných pro podávání živočichům, s výhodou savcům. Termín „kompatibilní“ označuje, že složky, přípravku jsou schopné smísení se sloučeninou podle tohoto vynálezu a s dalšími látkami takovým způsobem, že nedochází k žádným interakcím, které by významně snížily farmaceutickou účinnost přípravku za normálního použití. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě vysoké čistoty a dostatečně nízké toxicity, což je činí vhodnými pro podávání živočichům, s výhodou savcům.
Některé příklady substancí sloužících jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky zahrnují cukry, jako třeba laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako třeba kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako třeba sodná sůl karboxymethyl celulózy, ethylceltilóza a methylcelulóza; práškový tragacanth; slad; želatina; mastek; tuhá maziva jako třeba kyselina stearová a stearát horečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje jako třeba arašídový olej, bavlněný olej, sežamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a plej theobromy; polyoly jako třeba propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethyleňglykol; alginová kyselina; emulgátory jako třeba TWEENS; smáčecí činidla jako třeba natrium laurylsUlfát; barvící činidla; chuťová činidla; tabletovací činidla; stabilizátory; antioxidanty; prezervativa; voda zbavená pyrogenu; isotonický. solný,roztok a roztoky fosfátových pufrů.
Výběr farmaceuticky akceptovatelného nosiče, který má být použit ve spojem se sloučeninou podle-tohoto vynálezu, je v zásadě určen způsobem podávání použité sloučeniny.
Má-Ii Být sloučenina podle tohoto vynálezu injektována, preferovaný farmaceuticky akceptovatelný nosič je sterilní, fyziologický solný roztok se suspendujícími činidly kompatibilními s krví, jehož pHje adjuštováno na 7,4.
Mohou být použity různé dávkové formy, včetně tuhých forem jako jsou tablety, kapsle, granule a prášky. Tyto orální formy obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně kolem 5 %, s výhodou od 25 % do 50 % sloučeniny obecného vzorce (I). Tablety mohou být lisovány, rozetřeny, enterosolventní, potažené cukrem, potažené filmem nebo vícenásobně ·»·* « · · · · 9 · · 9 i « ···* 9 · · 9 > 9 4·· ···· · ··· *·· • 99999 · ·
999999 ·9 9 99 ·· lisovány, mohou obsahovat vhodná pojivá, lubrikanty, ředidla, desintegrační činidla, barvící činidla, chuťová činidla, činidla podporující tok a činidla podporující tání. Kapalné dávkové formy zahrnují vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a suspenze vzniklé z nešumivých ^granulFa-šumivé-přípravky^vzniklé-ze^štKnivých granulí;- obsahujících-^hudiré'rozpouštědla;— prežervativa, emulgační činidla, suspenzní činidla, ředidla, sladidla, činidla podporující tání, barvící činidla a chuťová činidla.
Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodný pro přípravu dávkových forem pro perorální podávání jsou dobře známé v oboru. Tablety typicky obsahují konvenční farmaceuticky compatibilní adjuvans jako inertní ředidlo, jako třeba uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza; pojivá jako třeba škrob, želatina a sacharóza; desihtegranty jako je škrob, alginová kyselina a kroskaranrelóza; lubrikanty jako je stearát horečnatý, stearóvá kyselina a mastek; Klouzky jako. třeba-oxid křemičitý pro úpravu takových charakteristik práškové směsi. Barvící činidla jako třeba FD&Č barviva mohou být přidány kvůli vzhledu. Sladidla a chuťová činidla jako jé .aspartám, sacharín, menthol, peppermint a ovocné vůně jsou užitečné adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle typicky obsahují jedno nebo více výše popsaných ředidel. Výběr složek nosiče závisí na sekundárních důvodech jako jsou chuť, cena a skladová stabilita, které nejsou kritické pro předmět vynálezu a mohou být snadno provedeny odborníkem v oboru.
Perorální přípravky také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze a pod. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu těchto přípravků jsou velmi dobře známé v oboru. Typické komponenty pro nosiče syrupů, elixírů, emulzí a suspenzí obsahují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalná sacharóza, sorbitol á voda. Pro suspenze jsou typickými, suspenzními činidly inethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylčelulózy, AVICEL RC-5'91, tragacanth a alginát sodný; typická sináčecí činidla zahrnují lecithin a polysorbát 80; typická prezérvativa zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné .přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více složek jako jsou sladidla, chuťové látky a barvivá, která byla popsána výše.
Tyto přípravky mohou být také potaženy konvenčními metodami, typicky s pH nebo časově závislým povlakem tak, aby sloučenina podle tohoto vynálezu byla uvolněna v gastroíntéstinálním traktu v blízkosti požadované místní aplikace nebo po určité době, aby byl prodloužen požadovaný účinek. Tyto dávkové formy typieky obsahují (výčet není úplný) jeden nebo více acetátftalátů celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelúlózy, ethylcelulózu, Eudřagitové povlaky, vosky a šelák.
• 9 ♦
9 9
99999 9
9*9999 9 >
99999* *· · ·· ·*
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou případně obsahovat další aktivní drogy.
Další přípravky vhodné pro dosažení systematického podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sublinguální, bukální a nasální dávkové formy. Tyto přípravky typicky ~-ehsahujbjedfrd nebo více-lOzpustných-phudd jako-je sacharóza. sorbííol-a-mamíol, írpojivjako-* třeba akácia, mikrokrystálická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydřoxypropylmethylcelulóza. Mohou být také zahrnuty klouzky, lubrikanty, sladidla, barviva, antioxidanty a chuťové, látky výše popsané.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být také aplikovány místně ná subjekt, např.
’ přímým vrstvením nebo. roztíráním přípravku na epidermální nebo epithelní tkáni subjektu nebo transdermálně prostřednictvířn náplastí. Tyto přípravky zahrnují např. promývací roztoky, krémy, roztoky, gely a tiihé látky. Tyto místní přípravky přednostně obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně 0,1 %, s výhodou od 1 % do asi 5 % sloučeniny vzorce (I). Vhodné nosiče.pro místní přípravky s výhodou zůstávají na kůži v podobě kontinuálního filmu a brání se odstranění perspirací nebo ponořením do vody. Obecně je nosič organického původu a je schopen dispergovat nebo rozpouštět sloučeninu obecného vzorce (I). Nosič může obsahovat farmaceuticky akceptovatelná změkčovadla, emulgátořy, zahuŠťovádla, rozpouštědla a pod,
Způsoby podávání
Tento vynález také zajišťuje způsoby léčení nebo. prevence onemocnění spojených s nadbytečnou nebo nechtěnou aktivitou metáloproteáž u zvířat, s výhodou u savčích subjektů, tím že se zmíněnému subjektu podává bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I). „Onemocnění spojené s nadbytečnou nebo nechtěnou aktivitou metáloproteáž“ je libovolné onemocnění charakterizované degradací proteinů. Způsoby podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčení poruch jako jsou třeba ošteoartritida, periodontitis, korneální ulcerace, invaze nádoru a revmatoidní artritida.
Sloučeniny vzorce (I) a přípravky podle tohoto vynálezu móhou být podávány místně nebo systematicky. Systematická aplikace zahrnuje libovolné způsoby podávání sloučeniny vzorce (Ϊ) do tkání těla, např. intraartikulárně (obzvláště při léčení revmatoidní artritidy), intratekálně, epidurálně, intramuskulárně, transderriiálně, intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně, sublinguálně, rektálně a orálně. Sloučeniny vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou přednostně podávány orálně.
9*9 ·· ·· a 9 · · · » «
9 · 9 9 9« 9 • 99999 · 999 «99
Specifická dávka inhibitoru, která má být podána stejně jako doba léčení a to, zdá je léčení místní nebo systematické je navzájem nezávislé. Dávka a léčebný režim bude také záležet na takových faktorech jako jsou konkrétní vzorec sloučeniny (I), indikace léčení, schopnost bstoušenmy-«bsGnék®^gere@^desáhn@t3ta%;^álnrinhibÍčiií koncentrace-na-místě^kdeTná-býtmetaloproteáza inhibována, personální atributy subjektu (jako třeba hmotnost), dodržování . léčebného režimu a přítomnost a vážnost libovolných vedlejších účinků léčení.
Typicky u dospělých lidí (vážících přibližně 70 kg) je denně podáváno při systematickém podávání kolení 5 mg až 3000 mg, výhodněji od 5 mg do asi 1000 mg, výhodněji od 10 mg do aši 1Ό0 nig sloučeniny obecného vzorce (1). Je zřejmé, že tyto dávky jsou udány pouze jako příklad a denní.dávky mohou být adjustovány v závislosti.na výše popsaných faktorech.
Preferovaný způsob podávání při léčení revmaťoidní artritidy je orální nebo pareňterální prostřednictvím intraartikulámí injekce. Jak je v oboru známo, všechny přípravky musí být sterilní. U savců, obzvláště u lidí (vezmeme-li v úvahu přibližnou hmotnost těla 70 kg) jsou preferovány individuální dávky od asi 10 mg do 1000 mg.
Preferovaný způsob systematického podávání je orální. Individuální dávky se pohybují od 10 mg do 1000 mg, s výhodou od 10 mg do asi 300 mg.
Místní podávání může být použito k systematickému podávání sloučeniny vzorce (I) nebo k lokálnímu léčení subjektu. Množství sloučeniny vzorce (Ϊ), které má být místně aplikováno, závisí na faktorech jako je citlivost kůže, typ a lokalizace místně léčené tkáně; složení a nosič (jeli nějaký), konkrétní sloučenina vzorce (I), stejně jako konkrétní léčené onemocnění a rozsah zamýšleného systematického účinku (jak lze rozeznat z místního působení).
Inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být s využitím směrových ligandů směřovány na specifické lokality, kde jsou metalopřoteázy akumulovány. Například, aby byl zaměřen inhibitor na metalopřoteázy obsažené v nádoru, je inhibitor konjugován s protilátkou nebo jejím fragmentem, který je imunoreaktivní s nádorovou značkou,, jak je obecně známo v přípravě imunotóxinů. Směrový ligand může být také ligand vhodný pro receptor, který je přítomen v nádoru. Může být použit libovolný směrový ligand, interagující specificky se zamýšlenou cílovou tkání. Způsoby spojování sloučeniny podle tohoto vynálezu se směrovým ligandem jsou dobře známé a jsou podobné metodám popsaným dále pro připojování k nosiči. Konjugáty jsou formulovány a podávány podle výše uvedeného popisu.
Pro lokalizované podmínky je preferováno místní podávání. Například, pro léčení hnisající rohovky může být použita přímá aplikace do zasaženého oka, a to přípravku ve formě ft ··· • ·
9 9
9999 9 9 očních kapek nebo aerosolu. Pro léčení rohovky může být sloučenina podle tohoto vynálezu formulována jako gely, kapky nebo masti, nebo může být zavedena do kolagenu nebo do krytu z hydrofilního polymeru. Materiály mohou být také vloženy jako kontaktní čočky nebo nádržky nebo jako-subkonjunktivální formulace—Pro -léčení- zánětů-kůže-se-sloučenina-aplikuje lokálně nebo topicky jako gel, pasta, hojivá mast nebo mazání. Způsob léčení tedy odráží povahu podmínek a vhodné formulace pro libovolné vybrané způsoby podávání jsou známé v oboru.
Ve všech předchozích případech mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány sami nebo ve směsích a přípravky mohou dále obsahovat další drogy nebo excipienty jak je zvykem pro danou indikaci.
Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu také inhibují bakteriální metaloproteázy, ačkoliv obecně vzato nižší měrou než je .tomu u savčích metaloproteáz. Zdá se, že některé bakteriální metaloproteázy jsou méně závislé na stereochemii inhibitoru, zatímco ů savčích proteáz byly nalezeny podstatné rozdíly mezi stereoizomery a jejich deaktivační schopností. Tento zdroj aktivity může být tedy použit pro rozlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.
Příprava a použití protilátek
Sloučeniny, podle tohoto vynálezu mohou být také použity v i munologizačním protokolu k získání antiséra, iniunospecifiekého pro sloučeniny podle tohoto vynálezu. Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou relativně, jsou výhodně spojovány s antigenově neutrálními nosiči, jako jsou třeba konvenčně užívané nosiče hemocyanin z mořského plže přílepky (KLH) nebo sérový albumin. Ty sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mají karboxylovou fonkci, lze připojit k nosiči obecně známými metodami. Například může být karboxylový zbytek redukován za vzniku aldehydu a kaplován k nosiči prostřednictvím reakce s aminoskupinou v postraním řetězci nosiče na bázi proteinu, což lze.případně doprovodit redukcí vzniklého iminoseskupení. Karboxylový .zbytek může také reagovat,, s aminoskupinou v postraním řetězci s využitím kondenzačních činidel jako jsou dicyklohexylkařbodiimid nebo dalších karbodiimidových dehydratačních činidel.
Spojovací sloučenina může být také využita k ovlivnění kapliňgu, jak homobifunkcní tak i heterobifuhkční spojovací sloučeniny jsou dostupné od Pierče Chemical Company, Rockford, 1Π. Vzniklý imunogenický komplex může být poté injektován do vhodného savčího subjektu jako jsou myši, králíci a pod. Vhodný protokol zahrnuje opakovaný nástřik imunogenu v přítomnosti adjuvantu podle rozpisu, který zvyšuje produkci protilátek v séru. Titry imunního , fř C I) lb ft C f C-. ti:
tj C • c- c
O . C Λ f»f c c t c
C ξ C € « c < r« f# r. c t <· c o < C óěl f><2 • «.· Cl <Ň C & ti β· e e o t> cš p & č • fit é r>r. r.c séra mohou být snadno měřeny s využitím postupů imunologického stanovení, které jsou již v oboru standardní a s využitím sloučenin podle tohoto vynálezu jako antigenů.
Získaná antiséra niohou být použita přímo nebo mohou být získány monokonální -protilát-ky^íim*- že se--získávají-lymfoeyty—periferálni^lírve- nebo -ze-sleziny—imunizováného živočicha, zachycují še buňky produkující protilátku a poté se identifikují producenti protilátek v. , is využitím standardních technik imunologického stanovení. * ‘
Λ.
Polýklonální a monoklonáhií preparáty jsou poté úž.itečrié v monitorování terapie nebo , 'rf· , \ * .1. ' ’ ' -f 1 režimů profylaxe zahrnujících sloučeniny podle tohoto vynálezu. Vhodné.příklady jako třeba ty,
Z” které jsou odvozené, od. krve, séra; moči a slin, mohou· být testovány na přítomnost podávaného inhibitoru pomocí různých testů během léčebného protokolu s využitím imunologických stanovení, využívajících protilátkové preparáty podle·,tohoto vynálezu. .
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být kaplovány ke značkám jako jsou třeba scintigrafické, např. teehnecium 99 nebo jod 131, s využitím standardních kaplovaěích metod.
.· ♦ .. ;, · * ' ...» -.ί-Λ. -Značené-slOučeniny se podávají subjektům, aby sé»in vivo určilo rozmístění přebytečného množství jedné nebo více metaloproteáz. Schopnost inhibitorů selektivně vázat metaloproteázy. je tedy využita jako výhoda oproti mapování distribuce těchto enzymů in šitu. Techniky mohou být také použity v histologických procedurách a značené sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity v kompetitívním imunologickém stanovení.
Následující'příklady (nejsou limitující) ilustrují sloučeniny, přípravky a použití podle tohoto vynálezu,
i.» η v
Příklady provedeni vynálezu ,'1 bil 1t i'' ..4>
' i y.i > jí' * ’ . - < » i I3>
• V '1..· ..'‘i·*' t r,,
Sloučeniny jsou'analyzovány s využitím H. a! C NMR, elementární analýzy, hmotové y *- r · ·· v · · w i !
spektrometrie a/nebo IC spekter...
Typicky jsou' používány inertní rozpouštědla, s výhodou v sušené formě. Např. tetraliydrofuran (THF) je destilován že sódíku á beřižofenonu, diisopropylamin je destilován zhydřidu vápenatého a všechny ostatní rozpouštědla jsou koupeny v odpovídající čistotě. Chromátografie se provádí na silikagelu (70-230 mesh, Aldrich) nebo (230-400 mesh, Merck) 1 * v i , t . , . , I podle potřeby. Tenkovrstvá čhrómatogřafická analýza (TLC) se provádí na skleněných deskách silikagelu (200-300 mesh, Baker) a vizualižovány s HV nebo 5% roztokem fosfomolybdenové kyseliny v EtOH.
8» « « · · a · a · · · « · a a ♦···· a a · a · · •••a*» ·· * a· »·
Příklad 1
Příprava N-Hydroxy l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-benzyloxykarbonylpiperazin 2-karbox- amidu — -------
la. l-|(4-methoxyfenyl )sulfonyl]-4-(lerc. butóxy karbony l)piperazin 2-karboxylová kyselina K roztoku dihydróchloridu piperazin-2-karboxylové kyseliny (3,0 g, 14,8 mmol) ve 30 ml p-dioxanu a 15 ml vody byl přidán pomalu vodný roztok hydroxidu sodného (1,6 ml 50 % w/w, 29,6 mmol) a poté byl přidán di-terc.butyl karbonát (3,6 g, 16,3 mmol). Po 5 h byl přidán triethylamin (4,1 ml, 29,6 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,18 g, 1,48 mmol) a 4methoxyfenylsulfonyí chlorid (3,0 g, 14,8 mmol) .a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi ethylacétát a 1 N HCL Ethylacetátová vrstva (2x3 00 ml) byla promyta roztokem NaCI, sušena nad MgSO.4, zfiltrována a koncentrována ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky. Čl+ MS .: m/z, 418 (Μ* + NH4), 401 (JVP + H).
t ...
lb. Methylester. hydrochloridu l -[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-piperazin 2-karboxylové kyseliny:
ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒ ♦ ΒΒ ·· ·- · Β ΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ Β Β·Β ··· • BBBBV Β «
ΒΒΒΒΒ* ΒΒ Β »Β ΒΒ
Κ roztoku lN-[(4-methoxyfenyl)sulfonyI]-4-(terc. butoxykarbonyl)piperazin 2-karboxyíové kyseliny (19,6 g, 48,9 mmol) ve 100 ml methanolu byl přikapán při laboratorní teplotě thionylchlorid (36 ml, 493 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc a poté zkoncentrována - - za vzniku tuhého žbytku-který’ byhtrítuřován s 5% směsEmetbanol/hexan za vsu-ku-tuhé-titulníslouěeniny. Cf MS : m/z 315 (M4 + H).
lc. Methylester 1 -[(4-methoxýfenyl)suífonyI]-4-beHzyloxykařbonyl-piperazin 2-karboxylové kyseliny:
'K roztoku methylesteru hydrochloridu l-[(4-methoxyfenyl)suIfonyl]-pipeřazin 2-karboxylové kyseliny (1,2 g, 3,42 mmol), triethylaminu (1,42 ml, 10,26 mmol) a DMAP (41 mg, 0,34 mmol) v 5 ml vody a 5 ml p-dioxanu byl přikapán při laboratorní teplotě benzylchloroformiát (0,67 ml, 4,45 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a IN HC1. AcOEt vrstva byla promýta IN HC1, IN NaOH, vodou, roztokem NaCI, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (hexan/AcOEt (2:1)) za vzniku titulní , sloučeniny ve formě oleje. CI.+ MS : m/z 466 (M4 + NHJ, 449 (M4 + H).
d. N-hydroxy 1 -[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-benzyloxykarbonyIpiperazin-2-karboxamid: Methylester (0,58 g, 1,29 mmol) byl smíchán sNH2OK (6 ml, 10 mmol, 1,7 M v methanolu, roztok připravený podle popisu ve Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Pák byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté nalit na vrchol sloupce silikagelu ve Flash koloně a byl eluován pomocí 100% AcOEt a následně pomocí 5% CH^OM/EtOAc za vzniku titulní f
sloučeniny ve formě tuhé pěny; ion spray MS : m/z 472 (M+ + Na), 450 (M+ + H).
Příklad 2
Příprava N-íiydroxy lN-(4-methoxyfenyI)suÍfonyl-4N-methylpiperazin-2-karboxamid
Me ·· 9999
a. Methyl ]K'-(4-mcthoxyfenyl)su!fonyl-4N-inethylpiperazin-2-karboxylát:
K roztoku hydrochloridu methylesteru lN-(4-methoxyfenyl)s.ulfonylpiperažin-2karboxylové kyseliny lb (1,2 ..g, 3,4 mniol), acetátu sodného (0,84 g, 10,26 mmol) v 10 ml ethanolu byl pomalu za laboratorní teploty přidán paraformaldehyd (0,21 g, 6,84 mmol) a poté kyanoborohydrid (0,45 g, 6,84 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a míchána 30 min s IN HC1. Směs byla zalkalizována pomocí IN NaOH a extrahována s AeOEt (3 x 80 ml) za přítomnosti pevného NaCl. Ethylacetátová vrstva byla promýta roztokem NaCk sušena nad MgSCb a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn s využitím sloupcové chromatografíe na Silikagelh? s AeOEt jako eluentem za vzniku titulní sloučeniny. Cl MS; m/z 329 (M+ + H).
b. N-HydroxylN-(4-methoxyfenýl)sulfonyl-4N’methylpiperazin-2-karboxamid:
Methylester (0,45 g, 1,37 mmol) byl smíchán s NH2OK (6 ml, 10,2 mmol, 1,7 M roztok vmethaňolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. i, str. 478) a byl míchán přes noc při’ laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odstraněno. Suchým silikagel byl poté umístěn , na vrchol sloupce s ílash silikagelem a následně eluován Směsí CFhOH/EtOAc (1:5) za vžnikďpóžadovaného produktu ve formě hustého oleje. Cl MS: m/z 352 (M* + Na), 330 (Μ1 + H).
Příklad 3
Příprava N-Hydroxy 1 N-(4-méthoxyfenyl)suÍfonyk4N-morfolinkarbonyl piperazinr2-karboxamidu:
·· ··♦· ·♦ · ·» ·· • · · · · ···« • · · · · · · · « · • · · · · ···· · ··· ··· *·*··· » · 99·9 · · ·· 9 · · » ·
3a. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfen.yl)siilfonyl-4N-morfolinkaibonylpiperazÍn-2-karboxylát:
K roztoku íňethylesteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové. kyseliny lb (1,2 g, 3,42 mmol), triethýlaminu .(1,42 ml, 10,26 mmol) a DMAP (41 mg, 0,34 mmol) v 7 ml dichlormethanu, 4 ml vody a 3 ml p-dioxaiiu byl při laboratorní teplotě přikapán 4-morfolinkarbohyl chlorid (0,52 ml, 4,45 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla proníyta IN HC1, vodbu, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl čišťěň sloupcovou chromatogfafií (EtOAc) za vzniku titulní,sloučeniny ve formě oleje. Ol MS: m/z 428 (M+ + H).
3b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyMN-morfolinkatbonylpiperazin-2-karboxamid:
Methylester (0,75 g, 1,75 mmol) byl smíchán sNHjOK (8,2 ml, 14 mmol, 1,7 M roztok vmethanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) á rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován sniěsí 15% CHaOH/EtOAc za vzniku titulní sloučeniny. Ion spray MS: m/z 451 (M.+ + Na), 429 (IVT + H).
Příklad 4
Příprava N-Hydroxy-lN-(4-methoxyfenyl)sUlfonyl-4N-benzyÍpiperazin-2-karboxamiďu:
9999
9« 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99999
9 9 9 9 9
9999 «9 99 9 •9 99
9 9 9
9 9 9
999 9*9
9
99
OMc
4a. Methyl lN-(4-měthoxyfenyl)sulfonyl-4N-benzylpiperazin-2-karboxyIát:
K roztoku methýlésteru hydrochtoriďu ÍN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb.{ 1,2 g, 3,42 mmol), triethylaminu (1,42 ml, 10,26 mmol) v 8 ml. vody a 8 ml p-dioxanu byl při laboratorní teplotě přikapán benzylbromid (0,5 ml, 4J1 mmol); Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl Čištěn sloupcovou chromatografií (hexan/EtOAc 1:1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky. Cl MS: m/z 405 (Μ* + H). 4b.N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyI)sulfonyl-4N-benzylpiperazin-2-karboxamid:
Methylester (0,42 g, 1,04 mmol) byl smíchán s NFROK (4,9 ml, 8,3 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, Str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařéno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce sflash silikagelem a následně eluován směsí CEROH/EtOAc (1:1) za vzniku požadovaného produktu. Ion spraý MS: m/z 428 (M;t + Na), 406 (M+ + H).
Příklad 5
Příprava .N-Hydroxy-lN-(4-rnelhoxyfenyl)sulforiyl-4N-nikotinoyipiperazin-2-karboxamid hydrochloridu·
·· φφφφ φφ φ * φ φ φφφ • φ «φφφ • φφφ φ φ·Φ·
V Φ Φ Φ Φ Φ φφφφ φφ «· φ ·· φφ « φ φ φ φ φ · φφ φ Φφφ φ φ · «φ
5a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-nikotinoylpiperazin-2-karboxylát:
Κ roztoku methylesteru hydroehloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2~ karboxylové kyseliny lb (1,2 g, 3,4 mmol), triethylaminu (1,9 ml, 13,6 mmol) ve 4 ml vody a 3 ------ml. -p-dioxaňu-byí-při- -laboratorní teplotě--přikapáft-hikotinoylcblerid· hydroehlorid- (0;73- g, 4,1 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSCL a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií.(EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny. GI MS: m/z 419 (Μ* + H).
.........5b? N-Hydróx.y-]N-(4-meťhoxyfenyl>ulfonyl-4N-nikótinoyIpiperazin-2-karboxamid:
Methylester (0,4 g, 0,95 mrhol) byl smíchán sNH2OK (4,5 ml, 7,6 mmol, 1,7 M roztok vinethanolu, připravený podle Fieser and Fiěser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý šilikagél býl poté umístěn na vreliol sloupce s flash silikagelem a následně eluován směsí CIIsOH/EtOAc (1:3). Produkt byl nařcděň s AcOEt a byl pomalu přidán INHCI (bezvodý v Et2O). Vzniklá tuhá látka byla zfiltrována za vzniku požadovaného produktu. Ion spray MS: m/z 443 (M+ + Na), 421 (Μ* + H).
Příklad 6
Příprava N-Hydroxy-)N-(4-méthoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexanoyIpiperazin-:2-karboxamidu
6a. Methyl lN-(4-methoxyfěnyl)sulfonyl-4N-n-hexanoylpiperazin-2-karboxylát:
K roztoku methylesteru hydroehloridu lN-(4-methoxyfenyl)sUlfonylpiperazin-2karboxylóvé kyseliny lb (1,2 g, 3,42 mmol) a triethylaminu (1,42 ml, 10,26 mmol) v 5 ml vody a 5 ml p-dioxanu byl při laboratonh teplotě přikapán hexanóylchlorid (0,62 ml, 4,42 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodným NaHCO3, • · 4444 • 4 4
4
4
4 4 · 4 4 4 • 4 · · • · 44 4
4«
4 4 • 4 4
444 444 « 4
44 vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Cl MS: m/z 413 (M+ + H).
6b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexanoylpiperazin-2-karboxamid:
Methylester (0,88 g, 2,1 mmol) byl smíchán s NH2OK (10 ml, 17,1 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (2 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován s EtOAc za vzniku požadovaného produktu vč formě tuhé látky. Ion spray MS: m/z 436 (M*^ + Na), 414 (Μ* + H).
Příklad 7
Příprava N-Hydróxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonýl-4N-(3-fenylpiOpyl)piperazÍn-2-karboxaniidu
7a. Methyl lN-(4-methoxyfenyi)suÍfonyl-4N-(3-fenylpropyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku methylesteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazín-2karboxylové kyseliny lb (1,2 g, 3,42 mmol) a triethylaminu (1,42 ml, 10,26 mmol) v 8 ml vody a 8 ml p-dioxanu byl při laboratorní teplotě přikapán l-brom-3-fenyl propan (0,62 ml, 4,1 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a extrahována s EtOAc. Ethylacetátová vrstva byla prómyta vodným NaHGO3, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO^ a zkoncentrována ve vakuu na olej. Surový produkt byl Čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan, 1:1) za vzniku titulní sloučeniny. ČI MS: m/z 433 (M++ H).
7b. N-Hydroxy lN-(4-inethoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-fenylpropyl)piperažin-2-karboxamid:
Methylester 7a (0,42 g, 0,97 mmol) byl smíchán SNH2OK (4,6 ml, 7,8 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noe při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován směsí • 4 4444 * 44 ·· • v 4 44· 4 t t 4
4 4 4 4 4 4444
4 4 4 4 4444 »<· 44·
44444 · 4
4444 44 44 · 4· 44
CHiOH/EtOAc (1:1) za vzniku požadovaného produktu. Ion spray MS: m/z 456 (M+ + Na), 434 (IVf + Η).
Příklad 8
Příprava N-Hydroxy-lN-(4-methoxyfenýl)sulfonyl-4N-(n-hexylaminokarbonyl)piperazin-2·karboxamidu
8a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)áulfonyl-4N-(n-hexylannnokarbonyí)piperazin-2“karboxylát:
K roztoku methylesterů hydrochloridu rN-(4-methoxyfenyl)sulforiylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol) a triethylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) ve 12 ml dichlorethanu byl při laboratorní teplotě přikapán n-hexylisokyanát (0,92 ml, 6,27 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAe a vodu. Ethylacetátová vrstva byla pro myta 1N HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan, 1:1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Cl MS: m/z 442 (Μ* + H).
8b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyI)sulfonyl-4N-(n-hcxyIaminokarbonyl)piperazin-2karboxamid:
Methylester 8a (0,7 g, 1,58 mmol) byl smíchán s NIEOK (10 ml, 15,8 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1,.str. 478) .a byl míchán přesnoc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol síoupče s flash siíikagelem a následně eluován s EtOAe za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z 465 (M+ + Na), 443 (Μ* + H).
Příklad 9 • « · · • 9 · · · • ♦ · • ·· · · · • · · ·«·» · *
Příprava N-Hydroxy 1 N-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(adamantylaminokarbonyl)piperazin-2karboxamidu
9a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfortyl-4N-(adamantylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku methylesteru hydrochlorídu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol) v 10 ml vody a 10 ml p-dioxanu byl pří laboratorní teplotě přikapán Nadamantylisokyanát (1,1 g, 6,4 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncehtrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a IN HC1. Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSC>4 a zkoncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan, 1:1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě hustého oleje. Cl MS: m/z 412 (řvT + H).
9b. N-Hydroxy IN-(4miethoxyfenyl)sulfonyl-4N-(adamantylaminúkarbonyl)piperažin-2-karboxamid:
Methýlester 9a (1,1 g, 2,2 mmol) byl smíchán s NH2ÓK (11 ml, 18 mmol, 1,7 M roztok vmethanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel. (3 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován s EtOAc za vzniku požadovaného produktů ve formě bílé tuhé pěny. Ion spray MS; m/z 515 (M+ + Na), 493 (M* + H).
Příklad 10
Příprava N-Hydroxy-lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2-fenylethyl)aminokarbonyIpiperazin-2karboxamidu
10a, Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfony]-4N-(2-fenyÍetbyl)aminokarbonylpiperázi'n-2-kárbo— xylát: - - '
K roztoku, methylesteru hydroehloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazih-2karboxylové kyseliny lb (1,05 g, 3 mmol) a triěthylaniinu (1,25 ml, 9 mmol) v 5 ml vody a 5 ml p-dioxanu byl při laboratorní teplotě přikapán fěnylethylisokyanát (0,51 ml, 3,59 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezí EtOAc a ÍN HC1. Ethylacetátóvá vrstva byla promyta IN HCI, vodným NaHCOí, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSÓ4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Gl MS: m/z 462 (M+ + H).
. 10b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2.-fenylethyl)aminokarbonyípiperazin-2karboxamid:
Methylester 1.0a (0,42 g, 0,97 mmol) byl smíchán sNHíOK (4,6 ml, 7,8 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, štr, 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo . odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce sflaáh silikagelem a následně eluován směsí EtOAč/hexan (1:1) za vzniku požadovaného-produktu. Ion-spray MS: m/z 485 (M+ + Na), 463 (M+ 4- H).
Příklad 11
Příprava N-Hydroxy- lN-(4-methoxyfenyl)súlfonyl-4N-(2,6-dichlotpyridyl-4-aminokarbonyl)piperazin-2-karboxamidu • · 9
999 999
a. Methyl lN-(4-methoxyfcnyl)sulfonyl-4N-(n-hexylaminokarbonyl)piperazi.n-2-kai'boxylát:
K roztoku methylesterů hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol) a triethylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) ve 3 ml vody a 10 ml p-dioxanu byl při laboratorní teplotě přikapán 2,ó-dichlorpyridyl-4-isokyanát (1,0 ml, 6,4 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a O,1N HCI. Ethyl acetátová vrstva byla promyta vodným NáHCGb, vodou, roztokem soli, sušena nád MgSCL a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku oleje. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan, 1:1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. CIMS: m/z 503 (Μ* + H).
11b. N-Hydroxy lN-(4-měthoxyfenyl)suIfonyl-4N-(2,6-dÍchlorpyridyl-4-aniinokarbonyl)piperázin-2-karboxam id :
Methylester 11a (0,43 g, 0,85 mmol) byl smíchán SNH2OK (4 inl, 6,8 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str, 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (~1 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flašh silikagelém a následně.eluován s EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé pěny. ion spray MS: m/z 503,8 (M' + .H).
Příklad 12
Příprava N-Hydroxy-lN-(4-methoxyfenyl)sul.fonyl-4N-fenoxyacetylpiperazin-2-karboxamidu
9999 ·· 9
9 9 9
9« • 9*9«
_l_2a.,Methyl l.N-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-fenoxyacetylpiperazin-2Aarboxylát:-..............K roztoku methylesteru hydroehloridu lNT4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol) a triethylaniinu (2,4 ml, 17,1 mmol) ve 3 ml vody a 8 ml p-dioxanu byl při laboratorní teplotě přikapán fenoxyacetylehlorid (1,0 ml, 7,4 mmol).
Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a IN.-HC1. Ethylacetátova vrstva bylá promyta vodným NaHCO3, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku oleje. Surový produkt byl čištěn chromatografíí na silikagelu (EtOAc/hexan, 3:2) za vzniku titulní sloučeniny, ve formě oleje. Cl MS: m/z 449 (Μ’ + H).
12b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfcnyl)sulfonyl-4N-fenoxyacetylpiperazin-2-karboxamid:
Methylester I2a (1 g,. 2,23 mmol) byl smíchán sNH2OK (13 mh 22,3 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla okyselena s kyselinou octovou na pH = 5, byl přidán silikagel (2 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluóván.s 5% CH/OH/ÉtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z 467 (M’ + Na), 450 (M+ + H).
Příklad 13
Příprava N-Ilydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-methoxyfenylaminokarbonyl)piperaziii-2-karboxamidu
0* t ·· 0« « · · 0 0*· ό 000 · 00 0 • S * ·00« · 00 0 000 • ·0 ·0
0 0 0 0 0 0
T3a.'MěthýriN-(4:měthóxyfěhyl)súlfóhýI-4N-(n-hěxýlámiriokárbbhyl)pipéřaziri-2-karboxýíát: ~ K roztoku methylésteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfoňylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (2 g,. 5,7 mmol) a triethylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) ve 3 ml vody a 8 ml p-dioxanu byl při laboratorní teplotě přikapán 3-methoxyfehylisokyanát (0,98 ml, 7,41 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a roždělena mezi EtOAc a IN HG1. Ethyl achátová vrstva byla promyta vodným
NaHCCh, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan, 1:4) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. ČI MS: m/z 464 (Μ4 + H).
13b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfeny!)suIfonyl-4N-(3-methoxyfenylaminokarbonyl)piperazin-2kárboxamid:
Methylester 13a (0,91 g, 1,96 mmol) byl smíchán s NH^OK (5,8 ml, 9,8 mmol, 1,7 M .4 roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla okyselena s IN HC1 (bezyodý v Et2O) na pH = 5, byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash·silikagelem a následně eluován s EtOAc ža vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z 482 (IVT + Ná), 465 (M+ + H).
Příklad 14
9
9 9
9 9 9
9 a 9 9 · 9 9 O
99«· * «99 999
-14a. Metliyl'lN--(4=:méthpxyfenyl)sulfonyí-4N-(’4-biferiyíkarboiiyl)pÍp'erazin'2-íkáfboxyrát:
K roztoku methylesteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kýseliny lb (2,0 g, 5,7 mmol) a triethylaniinu (2,4 ml, 17,1 mmol) ve 3 ml vody a 8 ml p-dioxanu byl při teplotě 0°C přikapán 4-bifenylkarbonylchlorid (1,65 ml, 7,4 mmol). Reakce byla míchána přeš noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentřována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a 1N HCI. Ethylacetátová vrstva' byla promyta 1N HCI, vodným NaHCOj, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSCů a zkoncentřována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn čhromatografií na siíikagelu (EtOAc/hexán, 1:1) za vzniku, titulní sloučeniny ve formě oleje. Cl MS: m/z 495 (M+ + H).
14b. N-Hýdroxy lN-(4-methoxyfenyl)$ulfonyl-4N-(4-bifenylkarbonyI)pipcrazin-2-karboxamid:
Methylester 14a (0,85 g, 1,72 mmol) byl smíchán sNH2OK (8 ml, 13,8 mmol, 1,7- M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fiešer, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Směs bylá okyselena pomocí 1N HCI (bezvodý vEt2O) na pH = 5, byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagélem a následně eluován s 5% CFfOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z 518 (M' + Na), 513 (M\+ NH^), 496 (M4- + H).
Příklad 15
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(thiofertkarbonyl)piperazin-2karboxamidu • · 9 9 9 · · · · ·· ·9 ·· · · · » 9 9 · 9 ·· ···· .··· • 999 999999 99* 999
99*9*9 * 9
99*9 99 ·· · ·· *9
l’5a. Methyl IN-(4uhethoxyfenyl)sulfonyl-4N-(thiofenkarbony])piperazin-2-karboxyÍát:
K roztoku methylesteru hydrochloridu l‘N-(4-methoxyfenýl)svilfonylpipéraziň-2karboxylové kyseliny lb (2,0 g, 5,7 mmol) a triethylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) ve 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu byl při teplotě 0 °C přikapán 2-thifenkarbonylchlorid (0,82 ml, 7,4 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi E(OAc a IN HCh Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HC1, vodným NaHCCh, vodou, roztokem soli, sušena nadMgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (EtOAc/líexan, 3:2) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Cl MS: m/z 425 (M+ + H).
15b. N-IIydroxy lN-(4miethoxyfenyl)sulfonyl-4N-(thiofenkaťbonyl)piperazin-2-karboxamid:
Methylester 15a (0,95 g, 2,24 mmol) byl smíchán S.NH2OK (6,6 ml, 1R2 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován s 5% CHaOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z 448 (hť + Na), 443 (M* + NHL,), 426 (Μ4 + H).
Příklad 16
Příprava N-Hydroxy lN-(4-inethoxyfenyl)sulfonyl-4N-furoylpiperazin-2-karboxámidu ·* ♦·#· *9 * ·· ··
16a. Methyl lN-(4-methoxyfehyl)súlfonyl-4N-furoylpiperazin-2-karboxylát:
.. ...------K-róztoku-- -methylesteru -hydrochloridu TN-('4%íethóXyféfi'y^ karboxýlové kyseliny lb (4 g, 11,4 mmol), triethylaminu (4,8 ml, 34,2 mmol) a 4dimeíhylaminopyridinu (0,134 g, 1,1 mmol) v 5 ml vody a 15 ml p-dioxanu byl při teplotě ® °C přikapán 2-furoylchlorid (1,54 ml, 14.^8 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a IN HC1. Ethylacetátová vrstva byla.promyta IN HC1, vodnýmNaHCO3, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSCh a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií ňa silikagelu (EtOAc/hexan, 4:1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě'oleje; Cl MS: m/z 409 (M1 + H).
16b. N-Hydroxy lN-(4-methoxy fenyl)sulfonyI-4N-furoylpiperazin-2-kařboxamid:
Methylester 16a .(2,3 g, 5,63 mmol) byl smíchán sNH^OK (26,5 ml, 45 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes rioc při laboratorní.teplotě. Směs byla okyselena pomocí IN HC1 (bezvo.dý v Et2O) na pH = 5, byl přidán silikagel (- 5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash sflikageleín a následně eluován s 5% CHaOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z 432 (M4- + Na), 427 (M+ + NIL), 410 (M* + H).
1· tr *
Příklad 17
Příprava N-Hydroxy 1 N-(.4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(2-amino-4-méthyi-5-thiazolsulfonyl)~ piperazin-2-karboxamidu i/ '. 46 t: > í;>
c r-ť;n í:
. ť: i·· ď·., <;> ť) »v i' *'í *··. «Tu i.
r r t f: Ci c. *'· i' «. « * ť' *!· e «
OMe
MčO
f. Π fli« o € í >OMe
OMe
EtjN ,4 MeO
Ο-ς i; a c>0 --J] >>-.ν„2 'On «17a.. Methyl α ’lN-(4-methoxyfenyf-)šulfóhýl-4N-(2-acétámidlo-4-methýE5^thiážolšulfonyl)piperazih-2-karboxylát:- ••a,».·. · :.· TíkO '* 42 Ui·w | , . j| · *.· ie*. **” · ί % 1 '(í
K roztoku Λ. jnethyléšteru 1 'hydrochloridu :’t,’lN-(4miethoxyfeňyl)siílfonýlpipěrazin-2, kárboxylový,kyseliny lb (2-»g,< 5,7:.mmdl);<tfřethylániiňu :(2;4 íflř;^7i'Í’JmnióÍý:a'4-diřnětíiylr-aminopyridipu (70. mg,', 0,57 minol) ve 3ml· vody a·. 8· ml-p-dióxánu byP při tep lote Ó °Č přikápán . 2;ácétaniidoT-4-niěthyl-5-thiazolsulfonýlčhlorid (1,9 g,5·7,4 iňmól). 'Reakce byla míchána přes noc ipřřlaboratoniíteplotě. Reakce''bylá zkoheentrO vána žásníženého*tlakh-a rozdelenarněži ÉtÓÁc a*. '?./i f:
a vodu., Ethylacetátová vrstva byla promytá.IN FICI' vodným-NaHCOj, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny. Cl MS: m/z 533 (M‘ ! H). / · . - v- ’ ' 'v
b. N-Hydroxy 1Ν-(4-τηβΐΗοχγΓόιϊγ1)5πΙΓοην1-4Ντ(2-3ΐηιηο-4-ιπβύίγΗ54Ηί32όΐ5υ1ίοηγ1·)..pipeřazinrž-karboxainid: ' ‘h F?;-nUr - >’ ». ·' ' k tc i ,, i. Methylester. 1/7a (1,2 g, 2,2 mhiol^býl shiíchán 5 ΝΗ20Κ (12 ml, Í8 mmol,11,7 M roztok ,v methanOlu, připravený, podle Fieser,and Eicscr; Vol. 1, sťr/478)’a byl míchán přes noc při h _ laboratorní teplotě'. Reakční ...směs hýla koncéňtróvaha žá sníženého* tláku; zbytek byl rozpuštěn v 5 ml, methanolu a okyselen .pomocí 37% HG1: m Pák byl, přidárt- silikagel (2 g) á rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce sflásh silikagelem a následně eluován s 5% ClEOH/F.tOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray. MS:.m/z>514 (M4-t· Na); 4.92 (M+ + H). '
Příklad 18
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenýl)sulfonyl-4N-cyklohexankarbonylpiperazin-2-karboxamidu «9 «««·
9 999 99 9 9
9 99*9 9 999 . « 9 9 9 9 9999 9 999 ··· Z 9999999·
9999 99 9« 9 99 99
18a. Methyl íN-(4-meíhoxyfenyl)súlfonyJ-4N-cyklohexaňkařbonylpiperazin-2-karboxylát:
K roztoku inethylesteru hydrochloridu 1N/4-methoxy feny i )sulfonylpiperazín-2karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol), triethylaminu (2,4 ml, 17,6 ínmol) a 4dimethylaminopyridinu (70 mg, 0,57 mmol) ve 4 ml vody a 8 ml p-dioxanu by! při teplotě 0 °C přikapán cyklohexankarbonylehíórid (1,0 ml, 7,4 ínmol). Reakce byla míchána, přes noc při * laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu, Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HC1, vodným NaHCO?, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Cl MS: m/z 425 (Μ' + H).
18b. N-HydroXy 1 N-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4Ň-cýklóhexankarbonylpiperazim2-karboxamid: Methylester 18a (1,3 g, 3,0 mmol) byl smíchán s NH2OK (16,3 ml, 24,5 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and. Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl. míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena s HC1, byl přidán silikagel (2 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován s 5% CJROH/EtOAc za vzniku 0,58 g požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z 448 (M+ + Na), 443 (M+ + NH4), 426 (M+ + H).
Příklad 19
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenýl)sulfónyE4N-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5rkarbonyI)* piperazin-2-karboxamidu «I ·*·· • · ♦ • · «
• »· » ♦ · · • ·
MeO
OMc
19a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)piperazin2-karboxylát:
K roztoku methylesterů hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylově kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol), triethylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (0,070 g, 0,0057 mmol) ve 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu byl při teplotě 0 °C přikapán 4-methyl-l,2,3-thiadiazoI-5-karbonyíchlorid (1,2 ml, 7,4 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAe a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta 1N HCI, vodným NaHCOí, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan, 3:2) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Cl MS: m/z 458 (M+ + NH4), 441 (Μ* + H).
b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)suifonyl-4N-(4-methyl-1,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)piperazin-2-karboxanii d :
Methylester 19a (1,1 g, 2,49 mmol) byl smíchán sNH2OK (13 ml, 20 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) á byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (2 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn ná vrchol sloupce s flash siíikagelem a následně eluován s 5% CHjOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z
459 (M+ + NH4), 442 (M+ + H).
Příklad 20
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyi-4N-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-karbonyI)piperazin-2-karboxamidu »· ··*· • 4 4 «4 Μ « 4 4 4 4 · 4 * · • · · 4 4 4 4444 • <444 4444 · «44 4·4
444444 4 4
444 444 44 4 4« · 4
20b Ο
20a. Methyl lN-(4-methoxyfenyI)sulfonyl-4N-(5-methyl-3-fenylisoxazof-4-karbony1)piperazin2-karboxylát:
Κ roztoku methylesteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)suífonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol), triethylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) a 4dímethylamihopyridinu (0,070 g, 0,6 mmol) ve 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu byt při teplotě 0 °C přikapán 5-inethyl-3~fenylisoxazol-4-karbonylčhlorid (1,64 g, 7,4 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla.zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a 1N HC1. Ethylacetátová vrstva byla promyta 1N HCl, vodným NaHGOa, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO^ a zkoncentrována za sníženého tlaku. Suiový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (ÉtOAc/hexanj 1:1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Cl MS: m/z 500 (Μ* + H).
20b. N-Hydřoxy IN-(4-methoxyfe'nyl)sulfonyl-4N-(5-methyl-3-fenylisoxazol-5-karbonyl)piperazin-2-karboxamid:
Methylester 20a (1,6 g, 3,2 mmol) byl smíchán sNH2OK (15 ml, 25,6 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Směs pak byla okyselena na pH = 5 pomočí koncentrované HCl, byt přidán silikagel (5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchýsilikagel byl poté umístěn na. vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován směsí 2% mravenčí kyseliná/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě tuhé látky. Ion spray MS: m/z 518 (Μ' + NH4), 501 (M' + H).
Příklad 21
Příprava N-Hydróxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(isoxazol-5-karbony])piperazin-2-karboxamidu
44·· *4
*# · ·· • 4 4 4 · · 4444
4 4 4 · 4 · · · · » 4 4·· 4444 · ·4* *·· * 4 4 4 4 4 4
21a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)siilfonyl-4N-(isoxazol-5-karbonyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku methylesteru hyďrbóhlořidu ' lN-(4-niethoxýfenýl)'surfónylpiperáziii-2karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol), triethylaminu (2,4 ml, 17,1 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (0,070 g, 0,6 mmol) ve 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu byl při teplotě 0 °C přikapán isoxazol-5-karbonyíchlorid (0,97 g, 7,4 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HCI, vodným NaHCOj, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl Čištěn chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan, 1:1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Cl MS: m/z 427 (M+ + NH4), 410 (M+ T H).
b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenýI)sulfonyl-4N-(išoxazol-5-karbonyl)-piperazin-2karboxamid:
Methýlester 21a (0,15 g, 0,31 mmol) byl smíchán SNH2OK (1,8 ml, 2,5 mmol, 1,7 M roztok v methanólu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (1 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován s 5% CHíOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Ion spray MS: m/z 428(M+ + NH4), 411 (M++ H).
Příklad 22
Příprava N-Hydroxy l N-(4-methoxyfenyl)sufforiyl-4N-amidppiperazin-2-karboxamidu
I* ····
22a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-amidopiperazin-2-karboxylát:
K roztoku methylesteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2kářbóxýlově' kyseliny lb (1,5 g, 4,3 mmol), triethylaminu (1,8 ml, 12,7 mmol) a 4dimethyláminopyridinu (52 mg, 0,43 mmol) ve 4 tni vody a 8 ml p-dioxanu byl při laboratorní teplotě přikapán trimethylsilylisokyanát (0,89 ml, 4,45 mmol). Reakce byla míchána přes noc pří laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla proniyta IN HC1, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl Čištěn chromatografií na silikagelu (EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny. Cl MS: m/z 358 (Μ4 + H).
22b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyr-4N-ámidopiperazin-2'karboxamid:
Methylester 22a (0,2 g, 0,56 mmol) byl smíchán sNH2OK (3,2 mí, 4,5 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Rozpuštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Směs pak byla rozpuštěna v 1 ml methanolu a okyselena s HC1 (4N V dioxanu) na pH 6. Surový produkt byl následně eluován s 20% CPLOH/EtOAc za vzniku titulní sloučeniny. Ion spray MS: m/z 397 (Μ4 + NH4), 359 (Μ4 + H).
Příklad 23
Příprava N-Hydroxy fN-(4-methoxyfenyl)suIfónyl-4N-(9-fluorenon-2-karbonyl)-piperazin-2karboxamidu
23a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyMN-(9.-.fluoienoii-2.-karbonyl)piperazin-2-karboxylát:
Oxalylchlorid (1 ml, 11,4 ml) byl přikapán při 0 °C do roztoku 9-fluorenon-2karbonylehloridu lb (1,66 g, 7,4 mmol) ve 2 ml DMF a 20 ml CH2CI2. Reakce byla míchána 45 min při laboratorní teplotě a poté byla převedena při 0 °C do roztoku methylesterů hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol), triethylaminu (5 ml, 34,2 mmol) a 4-dimethylaminopyrídinu (70 mg, 0,57 mmol) v 10 mí p-dioxanu. Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethyl acetátová vrstva byla promyta TN HCI, vodným NaHCO.-}, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Cl MS: m/z 521 (M+ + H).
23b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(9-fluorenon-2-karbonyl)piperazin-2karboxamíd:
Methylester 23a (0,42 g, 0,807 mmol) byl smíchán s NH2OK (4,6 ml, 6,45 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán .přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla okyselena pomocí HCI (4N v dioxanu) na pH = 5, byl přidán silikagel (5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce S flásh silikagelém a následně eluován směsí 2% kyselina mravenčí/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě tuhé látky. Ion spray MS: m/z 522 (Μ + H).
Příklad'24
Příprava N-Hydroxy lN-(.4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-methansulfonylpiperazin-2-karboxaniidu
24a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-methahsulfonylpiperazin-2-karboxylát:
K roztoku methylesteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové- kyseliny· -lb -(1,-5 - g,- 4,3 mmol), -triethýlaminu (1-;8 mlj 12,7 mmol)- a 4dimethyíaminopyridinu (52 mg, 0,43 mmol) vě 2 ml vody a 8 ml p-dioxanu byl při pokojové teplotě přikapán methansulfonylchlorid (0,43 ml, 5,56 mmol). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla proníyta IN HG1, vodou, roztokem soli, sušena nad MgŠOo a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny. Cl MS: m/z 410 (M+ + NFH), 393 (M>H).
24b: N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-methansulfonylpiperazin-2-karboxamid:
Methylester 24a (0,7 g, 1,78 mmol) byl smíchán sNH2OK (10 ml, 14,2 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena pomočí HC1, byl přidán silikagel (2 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován s 5% CHjOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky, ion spray MS: m/z 411 (M+ + NH4), 394 (Vf + H).
Příklad 25
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-acetylpiperazin-2-karboxaniÍdu ť-
25a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyÍ-4N-acetylpiperazin-2-karboxylát:
4« 4 «··»·· * * »*·· ·· ·· · ·· ··
K roztoku methylesteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol), triethylaminu (3,2 ml, 22,8 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (70 mg, 0,57 mmol) v 10 ml p-dioxanu byl při laboratorní teplotě přikapán acetanhydrid (0,81 ml, 8,5 mmol). Reakce byla-míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HC1, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny jako směsi dvou konformerů. ESI MS: m/z 374 (M+ + NH4), 357 (M++ H).
25b. N-Hydroxy lN-(4-méthoxyfenyl)sulfonyl-4N-acetyípiperazin-2-kárboxamid:
Methylester 25a (1,3 g, 3,65 mmol) byl smíchán S ŇH2OK (21 ml, 28,8 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena pomocí HC1, byl přidán silikagel a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol : sloupce s flash silikagelem a následně eluován s 20% ČHjOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu ve formě, směsi.dvou konformerů. ESI MS: m/z 375 (Μ* + NH4), 358 (M+ + H).
Příklad 26
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4Ň-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)piperazin-2-karboxamidu
26a. Methyl lNT(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3,5-dimethylisoxazoI-4-sulfonyl)piperazin-2karboxylát:
K roztoku methylesteru hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazÍn-2karboxylové kyseliny lb (1,5 g, 4,3 inmol), triethylaminu (1,89 ml, 13 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (53 mg, 0,43 mmol) ve 12 ml p-dioxanu a 2 ml vody byl při laboratorní teplotě přikapán 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid (1,1 g, 5,6.mmol). Reakce byla míchána • ·····’* · ···· ···· • * · · · ···· * ·· ··· • •••·· * *
.............
‘ přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou
...... ehromatografn-nasilikagelu(EtOAe/hexan,-1:1 až EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny. ESI-MS: m/z 491 (IýT + NE,), 474 (Μ4 + H).
26b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)suIfonyl-4N-(3,5Tdimethylisoxazol-4-sulfonyl)piperazin-2karboxamid:
Methylester 26a (0,32 g, 0,68 mmol) byl smíchán sNlEOK (4 ml, 5,4 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena s HCI, byl přidán silikagel (2 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován s AcOEt až 5% CHiOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 492 (M4 + NE,), 475 (Μ4 + H).
Příklad 27
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyI-4N-(N-methylhexylaminokarbonyl)piperazin-2-kaiboxarnidu
27a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-tnethylhexyÍaminokarbonyl)piperazin-2karboxylát:
K roztoku fosgehu (20% roztok v toluenu, 17 ml, 34 mmol) v 15 ml dichloethanu byl při °C pomalu přidán methylester hydrochlorid lN-(4-methoxyfehyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (3 g, 8,5 mmol). Reakce byla míchána 2 h při 45 °C a poté přes noc při laboratorní teplotě. Reakční. směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, rozpuštěna v 15 ml * dichlorethanu a byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku N-methylhexylaminu (2,6 ml, 17,1 mmol), triethylaminu (3,6 ml, 12,6 mmol) v 15 ml dichlorethanu. Reakce byla míchána přes noc ·♦*· při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna s IN HCI a extrahována s AcOEt. Ethylacetátóvá vrstva byla promyta IN HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan, 2:1) za vzniku titulní sloučeniny. ESI MS: m/z 473 (M+ + NH4), 456 (M+ + H). 27b. N-Hydroxy lN-(4-méthoxýfehyl)sulfonyF4N-(N-methylhexylaminókarbony])piperazin-2karboxamid:
Methylester 27a (0,82 g, 1,8 mmol) byl smíchán s NH2OK (10 ml, 14,4 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní fepíótě: 'Reakční' směs pák hýla okyselena s HCl, byl přidán silikagel a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem á následně eluován s AcOEt až 5% CHjOH/EtOAc za vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 479 (M+ + Na), 457 (M+ + H).
Příklad 28
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-[(4-methyl)piperázin-lN-karbonyl)]piperazm-2-karboxamidu
28a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfon.yl-4N-[(4-methyl.)piperazin-lN-karbonyl)]piperazin-2kařboxylát:
K roztoku fosgenu (20% roztok v toluenu, 14 ml, 28,5.mmol) ve 20 ml dichloethanu byl při 0 °C pomalu přidán methylester hydrochlorid lN-(4-methoxyfenýl)SuIfonylpiperazin-2karboxylove kyseliny lb (2,5 g, 7,1 mmol). Reakce byla míchána 2 h při 45 °C a poté přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, rozpuštěna ve 20 ml dichlorethanu a byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku 1-měthylpipeíazinu (0,95 ml, 8,5 mmol), triethylaminu (3 ml, 21 mmol) v 10 ml dichlorethanu. Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna s IN HCI a extrahována s AcOEt. Ethylacetátóvá '57 > 4· C Ο fí C <ů ’ cr G <:í · Γ
C.' t ' c·. c- č I O í, 1» C : «.· C ' CL
Γι€:
n o ft i' r< r. Γ, . <;· c ( C f« C vrstva byla promyta 1N.HC1, vodou;roztokem1, solisušena nad· MgSO4 a zkoncentrována zá sníženého, tlaku za vzniku titulní sloučeniny. ÉSIMS: m/z 441 (M+ + H).
28b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfényl)sulfonyl-4N-[(4-methyl)piperazin-lN-karbůnyl)]pipěrazin-2-karboxamid:'.
'Methylestéf 28a .(2<g, 4;5. mmol) byl·smíchányS NH2ÓK (24 mlr36 mm.ol,4,5 M roztok v methanolu’ připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě.. Reakční směs byla okyselena š HCl (4N s dioxanu) a rozpouštědlo bylo
f. - J 1 odpařeno za sníženého tlaku. Produkt byl rekrvstalizován ze směsi ClEOH/EtOAc za' vzniku ψδζα3δν5ηέήο produktu? ESI špray^MSCTnyFTSOTtM4 Ar)A427(M4žFH)72í '/ ' 4 -tw ‘ í».<! *·
Příklad 29
Příprava N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexylpipěrazin-2-:kařboxámidu
29a. Methyl lN-(4-methóxyfenyl)sulfonyl-4N-n-hexylpiperazin-2-karboxylát: 1
K roztoku methylesteru hydrochloridu ' lN-(4-methoxyfényl)súlfonylpiperážih-2kařboxýlové kyseliny l b (2 g, 5,7 mmol), triethylainimi (2,4 ml, 17,1 mmol) v 15 ml p-dioxanu a 2 ml vody byl při laboratorní teplotě přikapán !-jodhexan (1,95 ml, 13,1 mmol). Reakce byla míchána přeš noc\při'íábOrátóriií teplotě/ Reakce' bylá zkoncentrována za^snížéřiéhb tlákú a rozdělena mezi EtÓAc a'vó’du. Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HC1, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována' za sníženého tlaku. Surový produkt byl 'čištěn sloupcovou chrómatógrafn'l(feexan:až'hexan/EtOÁe, 44) za vzniku titulní sloučeniny': ESI MS: m/z 399 (M++ 11). ' 1 iT> «4· ·>. · ,..: η ,· ·
29b. N-Hydroxy 1 N-(4-methoxyfenýl)sulfonyl-4N-n-hcxylpiperazin-2-karboxamid: ~
Methylester 29a (1283 g, 3,21 mmol) byl smíchán SNH2OK (18 ml, 25,7 mmol, 1,5 M , ·>> -1 , , , , ...... . . , roztok v metháriólii,připravený podle Fieser and Fiésér, Vol. 1, štr. 478) a býl míchán přes nóc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okysélena pomočí HC1, byl přidán silikagéJ a ·:
_ _ __’ <· ·'' > Ž“' * ’·!’· ' ' ·η ' Ί, f l* ' i ϊ ‘' · · · (, í 4 j f, k .
rozpouštědlo bylo odpařeno.*' Suchý silikagel·' býl' potě ' umístěn na vrchol sloupce s flash « · φ φφ φ φ φ , , ΐ · »»·· · ··· ··· * · · · * -* , .......
silikagelem a následně eluován s EtOAc za vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 400 (M* + H).
Příklad 30 -------Příprava N-Hydroxy 1 N-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-propylcyklopropanmethylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxamidu
30a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-propylcyklopropanmethylamÍnokarbOnyl)piperazin-2-karboxylát:
K roztoku fosgenu (20% roztok v toluenu, 56 ml, 114 mmol) v 80 ml dichloethanu byl při 0 °C pomalu přidán methylester hýdrochlorid lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (10 g, 28,5 mmol). Reakce byla míchána 2 h při 55 °C a potépřes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena na 5 ekvivalentů a byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Jedna část (1,7 g, 4,5 mmol) byla rozpuštěna ve 10 ml dichlorethanu a byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku N-propylcyklopropanu (0,88 níl, 5,85 mmol), triethylaminu (2,5 ml, 18 mmol) v 8 ml dichlorethanu. Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna s IN HCI a extrahována š AcOEt. Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. 'Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (hexan až hexan/EtOAc, 2:1) za vzniku titulní sloučeniny. ESI MS: m/z 454 (M+ + H).
30b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-propylcyklopropanmethylaminokarbonyl)piperazi n-2-karboxamid:
Methylester 30a (1,1 g, 2,4 mmol) byl smíchán sNH2.OK (14 ml, 19,4 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena pomocí HČ1, byl přidán silikagel a
ΒΒ ΒΒΒΒ • · • · Β • ΒΒΒΒ β Β · ··»» · ·
ΒΒ ·· rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikageíem a následně eluován s EtOAc za vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 455 (M+ + H).
Příklad 31
Příprava N-hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-pyridylmethyloxykarbonyl)piperazin-2karboxamidu:
31a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)suffonyl-4N-(3-pyridylmethyloxykarbonyí)piperazin-2karboxylát:
K roztoku fosgenu (20% roztok v toluenu, 56 ml, 114 mmol) v 80 ml diehloethanu byl při 0 °C pomalu přidán methylester hydrochlorid lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpipěrazin-2karboxylové kyseliny lb (10 g, 28,5 nímol). Reakce byla míchána 2 h při 55 °C a poté přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena na 5 ekvivalentů a zkoncentrována za sníženého tlaku. Jedna Část (2 g, 5,3 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu a byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku 3-pyridinmethanoÍu (0,63 ml, 6,3 mmol), triethylaminu (2,9 ml, 21 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna s IN HCl a extrahována s AcOEt. Ethylacetátová vrstva byla promýta IN * A' * »
HCl, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO< a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (hexan/AcÓEt, í:l až 1:4) za vzniku titulní sloučeniny. ESI MS: m/z 450 (Μ4 + H).
b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyI)sulfonyl-4N-(3-pyridylmethyloxykarbonyl)piperazÍn-2karboxamid:
Methylester 31a (0,55 g, 1,22 mmol) byl smíchán sNHfeOK (7 ml, 9,76 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc • 9 β··β • · »
• · · 99*9 *·
9« * • 9 9
9 • 9 »♦·· · · t ·
9 9 • 9 9 9
9 9 9
99« 999
9 ·« při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena pomocí HCI a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC na reverzní fázi (85A15B, A, 95% H2O, 5% acetonitrilu, 0,1% mravenčí kyselina; B, 80% acetonitril, 20% voda; 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep G|g kolona) za vzniku titulní-sloučeniny ve formě bílé tuhé pěny. ESI MS:-m/z 451 (M~4-H).
Příklad 32
Příprava N-hydroxy 1Ν-(4-™€^οχ)40Γψ1)κυ1ίοιψ1-4Ν-(1ιοιηορίρει·ϊά^1-ΝΤΗΓΐκ)ΐψ1)ρίρΰΓ3ζίη-2karboxamidu:
32a. Methyl lN-(4-methoxyfenyI)su]fonyl-4N-(homopiperidinyLN-karbonyl)piperázm-2karboxylát:
K roztoku fosgenu (20% roztok v toluenu, 56 ml,' 114 mmol) v 80 ml dichloethanu byl při 0 °C pomalu přidán, methylester hydrochlorid lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyIpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (10 g, 28,5 mmol). Reakce byla míchána 2 h při 55 °C a poté pres noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena na 5 ekvivalentů a zkoncentřována za sníženého tlaku. Jedna část. (1,7 g, 4,5 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu a byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku hexamethylenímíhu (0,66 ml, 5,87 mmol), triethylaminu (2(5 ml, 18 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla neředěna s 1N HCI a extrahována s AcOEt. Ethylacetátová vrstva byla promyta 1N HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSOí a zkoncentřována za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny. ESI MS: m/z 440 (Μ4 + H).
32b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(homopiperidÍnyLN-kárbonyl)píperazín-2karboxamid:
Methylester 32a (1,45 g, 3,3 mmol) byl smíchán s NHíOK (18,9 ml, 26,4 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc * v • 9 iMt při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena pomocí HC1, byl přidán silikagel a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash silikagelem a následně eluován směsí EtOAc/hexan (1.1) až 100% AcOEt až 5% CH3OH/AcOEt za-vzniku požadovaného produktu. ES1MS: m/z 441 (M+ + H).------ * — ------ r '·'
Příklad 33
Příprava N-hydroxy 1N-(4-methoxyfenyl)sUlfonyl-4N-(3-ethóxy-1 -propoxykarbonyl)piperazin-2karbox amidu:
33a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(3-ethdxyil-propoxykarbonyl)piperazin-2karboxylát:
K roztoku fosgenu (20% roztok v toluenu, 85 mil, 171 mmol) ve 150 tni dichloethanu byl při 0 °C pomalu přidán methylester hydrochlorid lN-(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (30 g, 85,5 mmol). Reakce byla míchána 2 h při 55 °C a poté přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku 24 g chloridu kyseliny. Jedna část chloridu kyseliny (1,67 g, 4,4 mmol) byla rozpuštěna v 8 ml dichlormethanu a byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku 3-ethoxy-l-propanolu (0,66 ml, 5,76 mmol), triethylaminu (2,1 inl, 15,5 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakce byla míchána 3 dny při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna. s IN HCI a extrahována s AcOEt. Ethylacetátová vrstva byla promyta IN HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (hcxan/AcOEt, 1:1) za vzniku titulní sloučeniny. ESI. MS; m/z 462 (M* + NH4), 445 (Μ4' + H).
33b. N-Hýdroxy lN-(4-měthóxyfenyl)sulfbnyl-4N-(3-ethoxy-l-propoxykarbonyí)piperaziiF2karboxamid:
Methylester 33a (0,39 g, 0,88 mmol) byl smíchán sNHiOK (5 ml, 7 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán pres noc při laboratorní teplotě, Reakční sťněs byla okyselena pomocí HCI, byl přidán silikagel a rozpouštědlo «4 «Β»· ·· · · «Β « • » ♦
Β · · ·
B B »««« * < · ·· ·
O 9 9 9 · · • 4 B 9 · • · ·· bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash siíikagelem a následně eluován směsí EtOAc/hexan (3:2) za vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 463 (M+ + NH,), 446 (Μ* + H).
Příklad 34
Příprava N-hydroxy lN-(4-mcthoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-benzylmethylaminokarbonyl)piperazin-2-karboxatnidu;
34a. Methyl lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-benzylmethylaminokarbonyl)piperažin-2karboxylát:
K roztoku fosgenu (20% roztok v toluenu, 85 ml, 171 mmol) ve 150 ml dichloethanu byl při 0 °C pomalu přidán methylester hydrochlorid lN-(4-methóxyfenyl)sulfonylpiperazin-2karboxylové kyseliny lb (30 g, 85,5 mmol). Reakce byla míchána 2 h při 55 °C a poté přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku 24 g chloridu kyseliny. Jedna část chloridu kyseliny (1,8 g, 4,78 mmol) byla rozpuštěna v 8 ml dichlormethanu a byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku N-benzylaminu (1,3 ml, 9,56 mmol), triethylaminu (2,7 ml, 19,1 rnnioí) v 5 ml dichlormethanu. Reakce byla míchána 4 h při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna s 1N HCI a extrahována s AcOEt. Ethylacetátová vrstva byla promyta 1N HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny. ESI MS: m/z 463 (M+ + H).
34b. N-Hydroxy lN-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-(N-benzylmethylaminokarbonyl)piperazin-2karboxamid:
Methylester 34a (1,8 g, 3^9 mmol) byl smíchán s NH2OK (10 ml, 14 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena pomocí HCI, byl přidán silikagel a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl poté umístěn na vrchol sloupce s flash siíikagelem a následně »·#· eluován směsí EtOAc/hexan (1:1) za vzniku požadovaného produktu. ESI MS: m/z 463 (M4 + H).
Příklad 35
Příprava N-hydroxy lN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(N-methylhexylaniinokarbonyl)piperazin-2karboxamidu:
35a. lN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4-(terc. butoxykarbonyl)piperazin 2-karboxylová kyselina
K roztoku dihydrochloridu piperazin-2-karboxylové kyseliny (10 g, 49,2 mmol) v 70 ml p-dioxanu a 90 ml vody byl při 0 °Č. přidán pomalu vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml 50 % w/w, 98,4 mmol) a poté byl přidán di-terc.butyl karbonát (í 1,0 g, 49,2 mmol). Po 17 h byl přidán triethylamin.(23 ml, 170 mmol) a 4-bromfenylsulfonyl chlorid (12,6 g, 49-,2 mmol) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi éthylacetát a 1 N HCI. Ethylacetátová vrstva (2x100 ml) byla promyta roztokem NaCl, sušena nad MgSC>4, zfiltrpváha a koncentrována ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny. ESI4 MS : m/z 468,466 (M* + NH4), 451, 449 (M+ + H).
35b. Hydrochloridu lN-(4-bromfenyl)sulfonyl-piperazin 2-karboxýlové kyseliny:
K roztoku 35a v 80 ml methanolu byl přikapán při teplotě 0 °C pomalu přidán thionylehlorid (6,6 ml, 90,8 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc. Poté byla zbavena rozpuštěných plynů, přebytečného SOCI2 a poté zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny. ESI4 MS : m/z 365, 363 (Μ4 + H).
35c. Methylester lN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(N-methylhexylaminokarbonyl)piperazin 2karboxylové kyseliny:
K roztoku fosgenu (20% roztok v toluenu, 15 ml, 30 mmol) ve 25 ml dichíoethanu byl při °G pomalu přidán methylester hydrochlorid- lN-(4-bromfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylové kyseliny 35b (4 g, 10 mmol). Reakce byla míchána 2 h při 55 °C a poté přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku 3,6 g chloridu kyseliny.
Jedna část chloridu kyseliny (1,25 g, 2,94 mmol) byla rozpuštěna v 8 ml dichlormethanu a byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku N-niethylhcxylaminu (0,9 ml, 5,87 mmol), triethylaminu • ·· - *· ... · · (1,65 ml, 11,7 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla nařéděna s IN HCI a extrahována s AcOEt. Eihylácetátová vrstva byla promyta IN HCI, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny. ESI* MS: m/z 506, 504 (M+ + H).
5d. N-hydróxy 1 -(4-brornfenyl)sulfonyi-4N-(N-methylhexylaminokarbony])piperazin-2karboxamid:
Methylester 35c (1,3 g, 2,58 mmol) byl smíchán sNH2OK (9,2 ml, 12,8 mmol, 1,5 M v inethanolu, roztok připravený podle popisu ve Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena s 10% HCI. a extrahována s AcOEt. Ethylacetátóvá vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC na reverzní fázi (40A60B, A, 95% H2O, 5% acetonitrilu, 0,1% mravenčí kyselina; B, 80% acetonitril, 20% voda; 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep Cjg kolona) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé pěny. ESÉ MS : m/z 507, 505 (M+ + H).
Příklad 36
Přípťava N-hydróxy lN-(4-bromfenyl).sulfonyl-4N-[N-bis(2-metboxyetbyl)aminokarbonyl)]piperazin-2-karboxam i du:
·· ·
36a. Methyl lN-(4-bromfenyl)sulfonyf4N-[N-bis(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)]piperazim2^ karboxylát:
K roztoku fosgenu (20% roztok v toluenu, 15 ml, 30 mmol) ve:25 ml dichloethanu byl při 0 °C pomalu přidán methylester. hydrochlorid l N-(4-bromfenyl)su!fonylpiperazin-2-karboxylové kyseliny 35b (4 g, 10 mmol). Reakce byla míchána 2 h při 55 °C a:poté přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku 3,6 g chloridu kyseliny. Jedria část chloridu kyseliny (1,2 g, 2,8 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml dichlormethanu a: byla přikapána při teplotě 0 °C k roztoku bis(2-methoxyethyl)aminu (0,83 ml, 5,64 mmol), triethýlaminu (1,6 ml, 11,2 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěrta s IN HC1 a extrahována s AcOEt. Ethylacetátová vrstva byla proníyta IN HC1, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSOí a zkoncentrována':za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (hexan/AcOEt, 2:3). za vzniku titulní sloučeniny. ESf MS: m/z 524, 522 (M+ + H).
36b. N-llýdroxy lN-(4-bromfenyl)su]fonyI-4N-[N-bis(2-niethoxyethyl)aminokarbony]]piperazirt-2-karboxamid:
Methylester 36a (1,0 g, 1,91 mmol) byl smíchán s NH2OK (5,5 ml, 7,6 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přeš noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena pomocí 10% HC1 a extrahována s AcOEt. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé bílé pěny. ESI MS: m/z 525, 523 (Nf + H).
Příklad 37
Příprava N-hydroxy lN-(4-bromfenyl)sulfonyl-4N-(2-benzoxykarbonyl)piperazin-2karboxamidu:
'L < c « 1 i r,et f · c re*' « f <
r. f. (.·· r r. ř ‘MeO
Br ►
1 MeO kJ ·-. /
7* :37a (o^<O'^ , w{ i ί>Μ«τ’4Α.:ίϊύ.'Χ)&ϊ·^Ηΐΐνΐ·ινίϊ·« i-4N uD - i 'Μο'Φ >i3-.?--n{c'th3lba;yr>'l)p;sX ..> 2
37a. Methyl 1 N-(4-brojiifciiylhu!fonyMN.-(benzyloxykarboiwl)piperazjn-2-karboxylát·.----------1 ?
i K roztoku;methylesteru hydrochlorídu 1 N-(4-břomfenyl)sulfonylpiperazin-2-karboxylové kyselinyi35br.(l,5 g,;3;75;;mmol), .triethylaminu (2;6 ·ηΐ);ς18}7)mmol) a. DMAP (45 mg, 0,37 , rnniol) v -10.ml dichlormethanu,byl přiiO.£C.přikapán benzylchlorformiát· (0,85. ml, 5,62 mmol); Reakce byla, míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna s IN HCI a byla -.extrahována, s EtOAc, Ethylacetátová vrstva by.la-ptomýta*lN.HCl,,vodou, roztokem soli, sušena fnaďMgSO4 a zkoncentrována ve, vakuu?. Surový produkt byl .čištěn ^sloupcovou chromatografií ,(hexani/EtOAc,.7i3 až, 6:4) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. ES1+ MS: m/z 516, 5 M (M+ + NH„):499,497 (M+ + H). . ...
37b. N-Hydroxy lN-(4-bromfenyl)sulfonyI-4N-(benzyloxykarbonyl)piperazin-2-karboxamid:
Méthylester 37a (.1,25 g,.2,35,mmol),byl, smíchán. s NH2OK’(6,6ml,*9,2.-mrn0l,,-I.,5„-M , .roztok. v methanólu,,připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a. byl míchán .přes noc při laboratorní,teplotě. .Reakční snrěs, byla* okyselena: pomocí,,10%. HCI a^extrahoyáná, s AcOEt. Ethylacetatpyáwrstva^byla/sušena nadyMgSO^a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový-produkt, byl , čištěn sloupcovou ehromatografií (EtOAc/hexan . 1:1) za, vzniku titulní, sloučeniny ve formě tuhé bílépěny.-ESlfMSrni/zS.lJ^S.l-Š^Clyr^+^^XŠÓpi.A^SJ-M*,
λ. o'- *.·.
V.· - Λ·'·τ rí Ί '1 *.
Příklad 38 ,»; ϊΧ.
Příprava N-hydroxy 1 N-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-4N-((S)-(+)-2-hydroxy-3-methylbutyryl)piperazin-2-karboxamidu:
T 1.
»9 ··* ·
·· 9 9 9 · 9 · 9
9 9999 *999
38a. Methyl lN-(4-inethoxyfenyl).sulfonyf4N-((S)-(+)-2-hydiOxy-3-incthylbutyryl)piperazÍn-2karboxylát:
Methylester hydrochloridu lN-(4-methoxyfenyl)sulfbnylpiperažin-2-karboxylové kyseliny lb (2 g, 5,7 mmol) byl při 0 °C smíchán s (S)-(+)-2-hydroxy-3-methylbutanovou kyselinou (1,0 g, 8,5 minól), 1-hydroxybenzotriazol hydrátem (2,3 g, 17,1 mmol), 1 -ethyl-3-(3dimethylaminopropyljkarbodiimidem (1,4 g, 7,4 mmol) v 15 ml DMF a po přidání 2,2 ml Nmethylmorfolinu (20 ínmol) byla směs míchána 17 h při laboratorní teplotě. Reakce byla poté rozdělena mezi vodu a EtOAc. Ethylacetátová vrstva byla promyta IN IJC1, vodou, IN NaOH, roztokem soli, sušena nad MgSO4 a odpařena za vzniku oleje, který byl Čištěn flash chromatografií na silikagelu (EtOAc) za vzniku požadovaného,produktu. ÉS1+ MS: m/z 415 (M4 + H).
38b. N-Hydroxy lN-(4-niethoxyfenyl)sulfonyl-4N-((S)-(+)-2-hydroxy-3-methylbutyryl)piperazin-2-karboxamid:
Methylester 38a (l.,6 g, 3,8 ínmol) byl smíchán SNH2OK. (10,8 ml, 15,2 mmol, 1,5 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478) a byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena pomocí ÍO% HC1 a extrahována s AcOEt (3 X 50 ml). Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (EtOAc/5% CH3OH) za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé bílé pěny. ESI MS: m/z 433 (M4 + NH4), 416 (Μ4 + H).
Příklad 39
Následující sloučeniny byly připraveny podobně jako v Příkladu 1
39a. N-Hydroxy- l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-(3-trifluormethylbenzensulfonyl)piperazin-2karboxamid, MS (ESI) 524 (Μ + H*).
• •4 4 4 ·4 • 4 · · V 4
4 4 4 4 4 4
4444« · 444 444
39b. N-Hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin-2-karboxamid, MS (ESI) 480' (Μ + H), 502 (M + Na+),
39c. N-Hydroxy-1 -[(4-methoxyfenyl)súlfonyl]-4-(I -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)piperazift-2karboxamíd, MS (ESI) 460 (M + lf).
39d. N-Hydroxy-1 -[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-2-karboxamid, MS (ESI) 388 .(M + lE), 410 (M -t- Na+).
39f. N-Hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)suIfonyI]-4-(benzo[2,l,3]thiadiazol-4-sulfonyl)píperazin-2karboxamid, MS (ESI) 514 (Μ + Η4), 531 (M + NH/).
39g. N-Hydroxy-l-[(4-niethoxyfenyl)sulfoiiyl]-4-(4-i-propylfenyl)aminokarbonyl)piperazin-2karboxamid, MS (ESI) 477 (M 4- H>
39h. N-Hydroxy-l-[(4-méthoxyfenyl)sulfonyl]-4-(4’-oktyloxy-4-bifenylkarbonyI)piperazin-2karboxamid, MS (ESI) 625 (M + PE), 642 (M + NH<).
Příklad 40
Příprava N-hydroxy l,4-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]piperazin-2-karboxamidu:
40a. 1,4-Di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]piperazin-2-karboxylová kyselina:
K roztoku dihydrochloridu piperazin-2-kafboxylové kyseliny (2 g, 9,85 mmol) v 10 ml pdioxanu a 10 ml vody byl přidán triethylamin (9,6 mí, 69 mmol) a DMAP (0,12 g, 1 mmol) a poté 4-methoxyfenylsulfonylehlorid (5,09 g, 24,6 mmol). Vzniklá směs bylá míchána přes noc * ·· ·· při laboratorní teplotě a poté zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi AcOEt a IN HC1. Ethylacetátová vrstva (2 x 100 ml) byla promyta IN HC1, roztokem soli, byla sušena nad MgS&i, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky. CD MS: m/z 488 (M^ + NR,), 471 (N^ + H). ------ ----------- — '
40b. N-Hydroxy l,4-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]piperazin-2-karboxamid:
K roztoku oxalylchloridu (0,8 ml, 8,5 mmol) v 10 ml CH2CI2 a 0,7 ml DMF byl při 0 °C přidán roztok lN,4N~di-(4-methoxyfenylsulfonyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny 40a (2 g,
4,25 mmol) ve 4 ml DME. Po 45 min při laboratorní teplotě byl roztok přikapán při 0 °C do 'sniěsi hydroxylaminhydrochloridu (2,96 g, 42,5 mmol) a triethylaminu (5,9 ml, 42,5 mmol) ve 3 ml vody a 16 ml THF. Reakce byla ohřátá na laboratorní teplotu a byla míchána přes noc. Reakční směs byla zfiltrována, organická vrstva byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn vCFECb, promyt s IN HC1, vodou, roztokem soli, sušen nad MgSCL a zkoncehtrován ve vakuu. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc až 5% MeOH/EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky. Ion spray MS: m/z 508 (M+ + Na), 503 (M* + NH4), 486 (Μ* + H).
Příklad 41
Příprava N-hydroxy l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-(terc,butoxykarbonyl)piperazin-2-karboxamidu:
41a, Methylester 1 -[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-(terc.butoxykarbónyl)piperazin-2-kárboxylové kyseliny:
K roztoku lN-(4-mcthoxyfenyl)sulfonyl-4N-(terc.butoxykarbonyl)piperazm-2-karboxylové kyseliny 1 a (2 g, 5,6 í mmol) v 8 ml DMF byl při laboratorní teplotě přidán terč, butoxid draselný (1 g, 8,4 mmol). Po 30 min byl při 0 °C přidán jodmethan (0,42 ml, 6,73 mmol) a reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla zastavena přídavkem vody a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta s IN HC1, IN NaOH, vodou a
9 4 4 4 4 ·* * * · • · · 4 · 9 4 · 4 • · 14 4· 9999 > 4499 9949 4 ·· ··· « 4 9 · · 4 · 4 • 49 4 94 «4 · 44 49 roztokem soli, sušena nad MgSCL, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Sloupcová chromatografie zbytku na silikagelu s využitím směsi hexan/EtOAc (4:1) poskytla titulní sloučeninu ve fromě oleje. Cl4 MS: m/z 432 (M4 + NH4), 415 (Μ4 + H).
41b. N-Hydroxy l-[(4-methoxyfenyl)sulfonylT4-(íerc.butoxykarbonyl)piperazím2-karboxamid: Methylester 41a (0,33 g, 0,8 mmol) byl rozpuštěn v 1 ml methanolu a byl nechán reagovat sNH2OK (4 ml, 6,8 mmol, 1,7 M roztok v methanolu, připravený podle Fieser and Fieser, Vol.
1, str. 478) a snies. byla míchána 4 h. Pak byl přidán silikagel (1,5 g) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Suchý silikagel byl umístěn na vrchol kolony s flash silikagelem a následně byl eluován směsí hěxan.EtÓAc (4:1 áž 7:3) za vzniku produktu ve formě bílé tuhé pěny. Ion spray MS: m/z 438 (M+ + Na), 433 (Μ4 + NTI4), 416 (Μ4 + H).
Příklad 42
Příprava N-hydroxy 1 -[(4-methoxyfenyl)sulfoňyl]pipérazin-2-karboxámidu trifluoroctové
TFA/.CH2CI,
42a. N-hydroxy l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]piperazin-2-karboxamid trifluoroctové kyseliny:
K roztoku lN-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin-2-hydroxamové kyseliny 41b (95 mg, 0,23 mmol) v 5 ml CH2CI2 byla při 0 °C přidána trifluoroctová kyselina (5 ml). Reakce byla míchána 4 h při laboratorní teplotě a rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn flash chromatografíí na silikagelu s využitím CHjOH/EtOAc (1:9) za vzniku požadovaného produktu ve formě pevné tuhé pěny. MS (ES): 338 (M4 + Na), 316 (Μ4 + H).
Příklad 43
Příprava N-hydroxy 4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyí)thiomorfolin-3-karboxamidu • 4 ί··β β ϊ ·
4 » 44444 · 444 444
I 4 · 4 4
4 44 44
EtjN/THF +
Br HS'
4 «
4444 44
Ο
Et3N/ArSO2CI
43a. Ethyl thiomorfolin-3-karboxylát:
Ethyl dibrompropionat (10,1 g, 38,8 mmol) ve Γ00 ml THF byl míchán pří laboratorní teplotě a poté byl pomalu přidán triethylamin (16,3 ml, 116,7 mmol, 3 ekv:). Vzniklý homogenní roztok byl míchán při laboratorní teplotě a poté byl přidán cysteinamin (3,0 g, 38,8 mmol). Poté byl přidán ethanol (50 ml) a vzniklá směs byla 12 h zahřívána krefluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku žluté tuhé látky. Látka byla rozpuštěna ve vodě a byla extrahována s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého oleje za vzniku oleje. Nebylo provedeno žádné další čištění.
43b. Ethyl [(4-methoxyfenyl)sulfonyI]thiomorfclin-3-karboxylát:
K roztoku ethylestéru 43á (6,1 g, 34,8 mmol) a triethylaminu (12,1 ml, 87,0 mmol, 2,5 ekv:) v 75 ml 1,4-dioxanu byl za míchání při laboratorní teplotě přidán 4-methoxybenzensulfonyl chlorid (7,91 g, 38,3 mmol, 1,1 ekv.). Vzniklý roztok byl míchán 4 h při laboratorní teplotě a poté okyselen s IN HCI na pH L Roztok byl nalit do vody a poté extrahován s CH2CI2. Organické extrakty byly sušeny nad Ná2SO4 a zkoncentrovány ve vakuuza vzniku oleje. Olej byl čištěn chromatografií s využitím směsi hexán/ÉtOAc (8/2) jako eluentu za vzniku požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
43. N-hydroxy 4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]thiomorfolin-3-karboxamjd:
K roztoku šulfonamidu 43b (0,5 g, 1,45 mmol) v 10 ml methanolu byl za míchání při laboratorní teplotě přidán KONH2 (0,868 M v methanolu, 3,3 ml, 2,90 mmol, 2 ekv.). Vzniklý roztok byl míchán 24 h pří laboratorní teplotě a poté okyselen s IN HCI na pH 2. Roztok byl • · * • ♦ ♦ · · • · *
ΒΒΒ Β ΒΒ
ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒ · * Β · • ΒΒΒ
Β · ····
ΒΒΒ
ΒΒ ·
ΒΒ ΒΒ Β Β Β Β
Β β Β Β • «ΒΒ ΒΒΒ
Β Β
ΒΒ ΒΒ nalit do vody a poté extrahován s .CH2CI2. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány ve vakuu za vzniku požadované hydroxamové kyseliny ve formě bílé tuhé látky. Čištění produktu bylo provedeno krystalizací ze směsi EtOAc/hexan (1/1) za vzniku titulní sloučeniny.-MS (ESI): 355 (Μ4 + NH4), 333 (MŤ 1 H)......... Příklad 44
Syntéza N-hydroxy 4-[(4-methoxyfenyl)su)fonyl)thiomorfolimS-oxid-3-karboxamidu
II
O
44a. N-hydroxy 4-[(4-metlioxyfenyl)suÍfonyl]thiomorfolin-S-oxid-3-karboxamid:
Hydroxamová kyselina 43c (0,5 g, 1,5 mmol) v 50 ml chloroformu byla míchána při laboratorní teplotě a byla pomalu přidána m-chlorperbenzoóvá kyselina (0,4 g, 1,50 mmol, 1 ekv.). Vzniklý homogenní roztok byl míchán 1 h při laboratorní teplotě a poté zkoneeňtrován za vzniku bílé pevné látky. Produkt byl čištěn chromatogafií (HPLC, preparativní reverzní fáze s využitím Waters Nova-Pak C|g kolona 40 x 100 mm) a 85/15 směsi vody a acetonitrilu coby eluentu). MS (ESI): 386 (M + Na4), 365 (Μ4 + H).
Příklad 45
Syntéza N-hydroxy 4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl)thiomorfolin-S,S-dioxid-3-karboxamidu
45á. N-hydroxy 4-[(4-rnethoxyfeny!)sulfonyI]thiomorfolin-S,S-dioxid-3-karboxamid:
Ί
9· 99·· ·· * ·· »· · * 9 9·· /3 > · · 9 · · 9 · 9 · · 9 9 9 9*999999990·
9*9*9 · ·
9999 99 99 9 99 99 y
Hydroxamová kyselina 43c (0,5 g, 1,5 mmol) v 50 ml chloroformu byla míchána při laboratorní teplotě a byla pomalu přidána m-chlorperbenzoová kyselina (0,86 g, 3,01 mmol, 2 ekv.). Vzniklý homogenní roztok byl míchán 1 h při laboratorní teplotě a poté zkoncentrován za vzniku-bíléi-pevné látky. Produkt byl čištěn ehromatogafií (HPLCrpreparatřvní reverzní fáze— s využitím Waters Nova-Pak Čjg kolona 40 x 100 mm) a 85/15 směsi vody a acetonitrilu coby eluentu). MS (ESI): 386 (M + Na+), 365 (Μ4 + H).
Příklad 46
Následující sloučenina byla připravena podobně jako v Příkladu 45.
N-hydroxý-4-[(4-niethoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dímethyIthiomorfolin-S,S-dioxid-3-karboxamid
Příklad 47
Příprava 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethy]-4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]thiomorfolin'3-karboxamidu:
HO
NH,
Broinethaiiol
I) ArSO2Gl/EtjN
NaOH
2)CHjN3
47a. Methyl N-[(4-methoxyfenyl)sulťonyl]-S-(2-hydroxyethyl)-D-penicilamin:
D-Penicilamin (14,9 -g, 0,1 mol) ve 2Ň roztoku NaOH (65 ml, 0,13 mol, 1,3 ekv.) byl míchán při 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté byl při 0 °C pomalu přidán po kapkách roztok
2-brompropanolu (15 g, 0,12 mol, 1,2 ekv.) ve 100 ml ethanolu. Vzniklý roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě a poté byla směs okyselena na pH 6 pomocí IN HCI. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku vazkého oleje; Peniéilaminový adukt byl poté rozpuštěn ve 200 ml dioxanu a 200 ml vody a byl míchán při laboratorní teplotě. Pak byl přidán do reakční směsi triethyíamin (29,8 g, 0,295 mol, 3 ekv.) následován 474 •β 9 990
9? 9 ·· ·· · 9 9 0 9 9 • 9 9 9 · 9 · 9 9 • 9 9 9 · 999· 9 999 999 *«··» * 9
999999 ·· · ·· · · methoxybenzensulfonylchloridem (22,3 g, 0,108 mol, 1,1 ekv.). Vzniklý homogenní roztok byl míchán 18 h při laboratorní teplotě a poté okyselen pomocí IN HC1 na pH 2. Roztok byl nalit do vody a extrahován s methylenchloridem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO^) a
.......koncentrovány za sníženého tlaku za vzniku oleje. Vzniklý olejbyl-nařcděn meth'anolem-(-30 ml) a byl přidán přebytek diazomethanu v diethyletheru za vzniku žlutého roztoku. Směs byla zkoncentrováha Za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištění vzniklého inethylesteru bylo provedeno chromatografií na siiikagelu s využitím 1/1 směsi hexanu a AcOEt jako ěluentu.
Ib; - -Methyl 4N-[(4-.methoxyfénýl)surfóriyI]-2,2-dimethy]thiomorfoíin-3-karboxyIát:
Méthylester 47a (10,8 g, 28,6 mmol) v THE (200 ml) byl míchán při laboratorní teplotě a poté byl přidán trifenylfosfín (9,0 g, 34,3 mmol, 1,2 ekv.) následován diethylazodikarboxylátem (5,48 g, 31,5 mmol, 1,1 ekviv). Vzniklý roztok byl míchán při laboratorní teplotě 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a vzniklý vazký olej byt naředěn s dichlormethanem a bylo přidáno 30 g siiikagelu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku bílého prášku. Tento prášek byl umístěn na chromatografickou kolonu a byl eluován směsí 8/2 hexane/AcOEt. Požadovaný produkt byl získán ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 360 (Μ*' + H), 377 (Μ' + NFL,).
47e. 4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylová kyselina:
Methylester 47b (9,5 g, 26,4 mmol) ve 150 ml pyridinu byl míchán při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Pak byl přidán jodid lithný (42,4 g, 317 mmol, 12 ekv.) a vzniklý roztok byl zahříván k refluxu po dobu 3 h. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a roztok byl okyselen s IN HC1. Směs byla extrahována s methylenchloridem a organická vrstva poté sušena nad MgSCfí a koncentrována za sníženého tlaku na olej. Olej byl čištěn kolonovou chromatografií s využitím směsi 171 hexán/AcOEt jako eluentu za vzniku požadovaného produktu ve.forniě světle žlutého oleje. MS (ESI): 346 (M+ + H), 363 (Nf + NH4).
47d. N-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)sulfónyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 47c (4,1 g, 11,8 mmol) v 50 ml dichlormethanu byla míchána, při laboratorní teplotě a poté byl přidán oxalyléhlórid (3,09 g, 24,3 mmol, 2,05 ekv.) a DME (0,87 g,
11,8 mmol). Vzniklý roztok byl míchán 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce byla míchána směs hydroxylaminhydroéhloridu (3,3 g, 47,5 mmol, 4 ekv.), 50 ml THF a 1.0 ml vody při 0 °C. Poté byl přidán triethylamin (7,16 g, 70,8 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok byl míchán 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny byl poté přidán k roztoku hydroxylamiriu při 0 °C a vzniklá směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena s 1 N ·· ««·* • Φ 9 « Φ Φφ «Φ Φ Φ«Φ Φ««· φ φ ΦΦΦ» ΦΦΦ» φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ φφΦΦΦ» * Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ « Φ» ΦΦ
HCI a poté extrahována s dichlormethanem. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka byla rekrystalizována z CH3CN/H2O za vzniku bílého prášku. MS (ESI): 378 (MN-NH4), 361 (M++H).
Příklad 48
Syntéza N-hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-[4-(4-bromfenyl>2-thiazolyl]piperazin-2karboxamidu
48a. Methyl l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4r[4-(4-bromfenyl)-24hiažolyl]piperazin-2-kárboxylát
K roztoku l-[(4-methoxyfenyl)su[fonyI]piperazin-2-karboxylátu lb (300 mg, 0,86 mmol) v 50 ml ethylalkoholu byl přidán 4-bromfenacylthiokyanát (220 mg, 0,86 mmol) a kyselina octová (0,05 ml, 0,87 mmol). Reakce byla míchána 6 h při laboratorní teplotě a poté byl přidán triethylámin k neutralizaci směsi. Ethylalkohol byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován do diethyletheru (250 ml) a tato směs byla promyta s vodou (3 x). Organický extrakt byl sušen nad Na2SO4 a zkoncenťrován za vzniku požadovaného produktu ve formě světle žluté tuhé látky. Teplota tání: 68-70 °C.
48b. N“hydroxy-l-[(4-methoxyfeny!)suIfonyl]-4-[4-(4-bromfeny])-2-thiazoIyl]píperazin-2karboxamid
Methylester 48a (121 mg, 0,22 mmol) v roztoku KONH2.(1,76 M roztok v methanolu, 1,0 ml, 1,76 mmol) byl míchán 16 h při laboratorní teplotě. Vzniklý roztok byl neutralizován s 1M HCI. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografován s využitím směsi 7/3 AcOEt/hexan za vzniku požadované hydroxamové kyseliny ve formě žlutohnědé pevné látky. MS (ESI): 553, 555 (M++H), 575, 577 (M*+Na).
Příklad 49
9999
9 99 99 * «99 · « · 9 « «··* · · 9 · « » 9 9 «999 · ♦ ·« 99«
49a. Methyl N-[(fenylmethoxy)karhonyl]aziridin-2~karboxylát:
Roztok methyl aziridÍn-2-karboxyIátu (5,0 g, 49,4 mmol) a triěthylaminú (6,87 ml, .49,4 mmol) ve 100 ml chloroformu byl míchán při 0 °C v ledové lázní a byl přidán karbomethoxybeňzylchlorid (6,30 ml, 44,5 mmol). Vzniklý roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Roztok byl promyt 10% citrónovou kyselinou, nasyceným roztokem hydrogeiiuhiičitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentřována na olej. Olej byl čištěn čhromatografií na siíikagelu s využitím směsi 5/1 hexan/ethylacetát jako eluentu za vzniku požadovaného produktu. MS (ESI): 236 (IVf+H), 575, 253 (M + W).
49b. Methylester N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-0-(2-chlorethyl)serinu;
Methylester 49a (5,0 g, 21,3 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml chloroformu a při laboratorní teplotě byl přidán 2-chlorethanol (13,7 g, 205,6 mmol) a BF3.OEt2 (15 kápek). Vzniklý roztok byl míchán přes noc. Reakční směs byla promyta několikrát vodou a spojené extrakty byly sušeny nad Ná2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Vzniklý olej byl čištěn sloupcovou čhromatografií na siíikagelu s využitím- směsi 4/1 hexan/ethylácétát za vzniku požadovaného produktu. MS (ESI): 316, 318 (M+ + H), 333, 335 (M + NHj1).
49e. Methylester O-(2-chlorethyl)serínu:
Chráněný methylester 49b (3,8 g, 12,1 mmol) byl rozpuštěn ve 40 ml methanolu a byl hydrogenován na paladiové Černi (5 % hrnotn.) s pomocí balónu s vodíkem. Směs byla zfiltrována přes celit a zkoncentřována na olej za sníženého tlaku. Zbytek byl použit dále bez dalšího čištění. MS (ESI): 182, 184 (M+ + H).
49d. Methyl morfolin-3-karboxylát:
βο 99β« * ·· * « « · » · · * · >
* · · · · · · · · « · « · · ···· · ♦»· ·*· ·····» · · ··« «» ·♦ * <r ·· Methylester zbavený aminu 49c (2,1 g, 11,6 mmol) a triethylamin (3,2 ml, 23,2 mmol) byl míchán při laboratorní teplotě ve 120 ml methanolu. Reakce byla poté zahřívána na 65 °C a byla míchána přes noc. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a poté zkoncenírována-za sníženého-ílakuzavzniku tuhé látky; obsahující některé triethylarirtnové“sotíJ Tato směs byla použita bez dalšího čištění. MS (ESI): 146 (M* + H).
49e. Methyl 4N-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]morfolin-3-karboxylát:
Methylester 49d (1,68 g, 11,6 mmol) a triethylamin (3,22 ml, 23,2 mmol) v 15 ml 1,4dioxanu a 15 ml vody byl míchán při laboratorní teplotě a poté byl přidán 4methoxyfenylsulfonyl chlorid (2,87 g, 13,9 mmol). Vzniklý roztok byl míchán při laboratorní teplotě přes noc a poté okyselen pomocí IN HCI na pH 1. Roztok byt nalit do vody a poté extrahován s dichlormethaněm. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány na olej. Olej byl čištěn chromatografií s využitím směsi 5/1 hexan/ethylacetát jako eluentu za vzniku požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI): 316 (Μ* + H), 333 (M+ + NH4).
49f- N~Hydroxy74N- [(4-methoxýfenyl)suÍfony 1] morfolin-3 -kařboxamid:
Methylester 49e (1,0 g,.3,17 mmol) byl eozpuštěn ve 3 ml methanolu a byl přidán 1,76 M roztok draselné soli hydroxylaminu (8 ekv,). Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a poté okyselena na pH 2 pomocí IN HCI. Roztok byl nalit do vody a extrahován s ethylacetátem. Organické extrakty byly sušeny nad MgSO4 a zkoncentrovány na olej za sníženého tlaku. Olej byl čištěn pomocí HPLC na reverzní fázi s využitím 65% (95% voda, 5% acetonitrilu, 0,1% kyselina mravenčí) a 35% (85% acetonitril, 20% voda) za vzniku krystalické bílé látky. MS (ESI): 317 (M++ H), 334 (M++ NH4).
Příklad 50
Příprava 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4N-[(4-fenoxyfenýl)sulfonyl]thiomorfoIin-3-karboxamidu rit tHO ;NH2
Bromélhanol
I) ArSOjCl/EtjN ♦ 9 4 9 9» > 4 0 í 4 4
9· «
4 · • 9 9
999« ··
-/Sh
NaOH
2)CHjNj
a. Methyl N-(4-fenoxybenzensulfoiiyl)-S-(2-hydroxyethyl)-D'penÍeilamin:
D-Penicilamin (3,0 g, 20,1 mmol) ve 2N roztoku NaOH (14,1 inl, 28,1 mmol, 1,4 ekv.) byl míchán při 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté byl při 0 °C pomalu přidán po kapkách roztok. 2-brompropanóIu-(3,30 g, 26,1 mmol, 1,3- ek-v.) -ve- 20 ml ethanplu. Vzniklý roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě a poté byla směs okyselena na pH 6 pomocí 1N HCI. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku vazkého oleje. Penicilaminový adukt byl poté rozpuštěn ve 25 tni dioxanu a 25 ml vody a byl míchán při laboratorní teplotě. Pak byl přidán do reakční směsi triethylamin (6,1 g, 60,3 mmol, 3 ekv.) následován 4fenoxybenzensulfonylchloridem (5,4 g, 20,1 mmol, 1,0 ekv., ref: Cremlyn et al., Aust. J. CHem. 1979, 32, 445-52). Vzniklý homogenní roztok byl míchán 1.8 h při laboratorní teplotě a poté okyselen pomocí 1N HCI na pH 2. Roztok byl nalit do vody a extrahován s methylen chloridem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány za sníženého tlaku za vzniku oleje. Vzniklý olej byl naředěn inethanolem (15 ml) a byl přidán přebytek diažomethanu v diethyletheru za vzniku žlutého roztoku. Směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištění vzniklého methylesterů bylo provedeno chromatografií na silikagelu s využitím'7/3 sniěsi hexanů a AcOEt jako eluentu. Požadovaný produkt je získán jako čistý'bezbarvý olej .
50b. Methyl 2,2-dimethyl-4N-[(4-fenoxyfenyl)sujfonyl]thiomorfolin-3-karboxylát:
Methylester 50a (4,5 g, 10,2 mmol) v THF (50 ml) byl míchán při laboratorní teplotě a poté byl přidán trifenylfosfín (3,22 g, 12,3 mmol, 1,2 ekv,) následován diethylazodikarboxylátem (1,96 g, 11,3 mmol, 1,1 ekviv). Vzniklý roztok byl míchán při laboratorní teplotě 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a vzniklý vazký olej byl naředěn s dichlormethanem a bylo přidáno * · 00· a 0 01 lil· 99 • 9 99 • · · · • 0 0 ♦
0 0 · · · • · 9» «» g silikagelu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku bílého prášku. Tento prášek byl umístěn na chromatografíckou kolonu a byl eluován směsí 8/2 hexane/AcOEt. Požadovaný produkt byl získán ve formě bezbarvého oleje.
-59e---2T2-Dimethyl-4-[{4-fenoxyfenyl)sulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylóvá kyselina: —. -Methylester 50b (3,4 g, 8,06 mmol) v 50 ml pyridinu byl míchán při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Pak byl přidán jodid lithný (12^9 g, 96,7 mmol, 12 ekv.) a vzniklý roztok byl zahříván k refluxu po dobu 4 h. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a roztok .byl okyselen s IN HC1. Směs byla extrahována s methylenchíorideni a organická vrstva poté sušena nad Na2SO4 a koncentrována za sníženého tlaku na olej. Olej byl čištěn kolonovou chromatógrafií s využitím směsi 1/1 hexan/AcOEt jako eluéntu za vzniku požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje. MS (ESI): .408 (M+ + H), 425 (Μ* + NH4), 430 (M+ +
Na).
50d. N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]thiómórfoIin-3-karboxamid:
Karboxylová kyselina 50c (1,25 g, 3,06 mmol) ve 20 ml acetonitrilu byla míchána při laboratorní teplotě a poté byl.přidán oxalylchlorid (0,77 g, 6,12 mmol, 2,05 ekv.) a DMF (0,22 g, 3,06 mmol). Vzniklý roztok byl míchán 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce byla míchána směs hydroxylaminhydrochloridu (0,85 g, 12,24 mmol, 4 ekv.), 15 ml THF a 3 ml vody při 0 °C, Poté byl přidán triethylamin (1,85 g, 18,4 mmol, 6 ekv.) a vzniklý roztok byl míchán 15 min při 0 °C. Roztok chloridu kyseliny byl poté přidán k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a vzniklá směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena s 1 N HC1 a poté extrahována s dichlormethanem. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého.tlaků. Vzniklá tuhá látka byla rekryštalizována z CII3CN za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. MS (ESI): 423 (M+ + H), 440 (M+ + NH4), 445 (^.^ + Na).
Tyto příklady ukazují odborníkům v oboru vodítko jak provádět tento předložený vynález a nejsou zamýšleny jako vyčerpávající seznam.
Příklady přípravků a způsobů jejich využití
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro přípravu přípravků pro léčení indispozic a pod. Následující příklady přípravků a způsobů jejich využití nejsou zamýšleny jako limitující, ale spíše představují pro odborníky v oboru vodítko jak připravovat sloučeniny a
4444 4« ··
4 4 4
4 4 4
444 444
4 • 9 44 přípravky popř. způsoby použití podle tohoto vynálezu, V každém případě mohou být sloučeniny obecného vzorce I zaměněny za sloučeniny z níže uvedených příkladů s podobnými účinky.
Způsoby použití nejsou zamýšleny jako limitující, ale poskytují vodítko odborníkům v oboru jak používat sloučeniny, přípravky a způsoby použití podle tohoto vynálezu. Odborníci rozeznají, že jde o vodítko a že může být změněno podle pacientových podmínek.
Příklad A
Tabletový přípravek pro orální podávání, podle tohoto vynálezu, se skládá z následujících
složek:
.Složka Množství
Příklad 2a 15,0 mg
Laktóza 120,0 mg
Kukuřičný škrob 70,0 mg
Mastek ..... , 4,0 mg
Stearát horečnatý 1,0 mg
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky. Žena vážící 60 kg (132 Ibs), trpící revmatoidní artritidou, byla léčena způsobem podle tohoto vynálezu. Konkrétně 2 roky, léčebný režim zmíněného subjektu: tři tablety denně orálně. Na konci periody léčení byl pacient vyšetřen a bylo shledáno, že zánět je menší a že mobilita je zvýšena' bez průvodní bolesti.
Příklad B
Kapsle pro orální podávání, podle tohoto vynálezu zahrnuje:
Složka . Množství (% w/w)
Příklad 3 15 %
Polyethýlenglykol 85 %
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce 1 lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Muž vážící 90 kg (198 lbs), trpící osteoartritidou, byla léčena způsobem podle tohoto vynálezu. Konkrétně 5 let, zmíněnému subjektu byla podávána denně kapsle obsahující 70 mg
Příkladu 3.
«••4 ·*
Na konci periody léčení byl pacient vyšetřen orthoskopii a bylo shledáno, že nedošlo k dalšímu rozvoji eroze/fibrilace artikulámí chrupavky.
Příklad C
Přípravek založený na solném roztoku pro lokální podávání podle tohoto vynálezu zahrnuje: Složka Množství (% w/w)
Příklad 12 5 %
Polyvinylalkohol 15 %
Solný roztok 80 %
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Pacient mající hlubokou korneálni abrazi si aplikoval kapku do každého oka dvakrát denně. Léčení bylo urychleno bez žádných viditelných potíží.
Příklad D
Místní přípravek pro lokální podávání podle tohoto vynálezu zahrnuje:
Složka Složení (% w/w)
Sloučenina podle Příkladu 3 0,20
Behzalkonium chlorid 0,02
Thimerošal 0,002 d-Sorbitol 5,00
Glycin 0,35
Aromatické látky 0,075
Čištěná.voda doplnit na 100
Celkově . ,100
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Pacientu trpícím chemickými popáleninami byl aplikován přípravek při každém převlékání. Zjizvení je značně menší.
Příklad E
Inhalační aerosolový přípravek podle tohoto vynálezu zahrnuje:
f. jC. C μ % V *· i»4u-<·· t»0 c f,ů o0·'
Složka Složení (%. w/w)
Sloučenina podle Příkladu 2 5,0
Alkohol 33,0
Askórbová kyselina r ·' > A·'1,-------- A -·- - - 0,1 ·
Menthol < · 0,1
Sácháríň šodriý ’ Γ’ ·· • 0,2 -............ .....
Prope 1 ant (F12, F114) 0 Ό doplnit na 100
Celkově % 5 .100
Další1 sloučeniny mající strukturu obecného vzorce Γ lže použít v podstatě se stejnými
výsledky. * -· 5 ’ j- .· : φ'ίίκ?·.. ‘.\u Ά ;·3·ρ: r.n· sr
• 1 '* Pacient trpící astmatem· si vstřikoval 0,01 tni próstřcdnictviii) pumpového aplikátóru do
úst. Příznaky astmatu se zmírnily. ‘ , t : /J 3Í ji? Rí íUUUíAí ’:·. A.',*?
r ♦ 1 - . r ‘ « Příklái jF-y;.’ i γ·?.:· νχζ:·:·
Místní óftalmický přípravek podle tohoto vynálezu zahrnuje:
Složky Složení. (% w/w)
Sloučenina podle Příkladu 5 0,10
Benzalkoriium chlorid 0,01
EDTA 0,05'
Hydróxyethylcelulóza (NATROSOL M™) 0,50
Natrium metabisulfit 0,10
Chlorid sodný (0,9 %) doplnit na 100
Celkem 100
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce 1 lze použít v podstatě se stejnými výsledky;
Muž vážící 90 kg (198 Ibs), trpící komeální ulceraeí, byl léčen způsobem podle tohoto vynálezu. Přesněji po dobu 2 měsíců byl podáván zmíněnému subjektu solný roztok obsahující 10 mg Příkladů 5 do postiženého oka dvakrát denně.
Příklad G
Přípravek pro pareňterální podávání zahrnuje:
Množství • « · · • ·
Příklad 4
100 mg/ml nosiče
Nosič pufreitrátu-sodného s (hmotnostními procenty hmoty nosiče): - ·-- lecithin 0,48 % karboxymethylcelulóza 0,53 povidon 0,50 methylparaben 0,11 propylparaben 0,011
Výše zmíněné ingredience se smíchají za vzniku suspenze. Břibližne 2,0 ml suspenze se podávají injekČne lidskému subjektu s premětastatickým tumorem. Místo injekce je nad místem tumoru. Tato dávka se opakuje dvakrát denně, přibližně 30 dní. Po 30 dnech symptomy klesají a dávka se postupně snižuje na udržovací.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě, se stejnými výsledky.
Příklad H
Přípravek ňa čištění ústní dutiny se připravuje:
Složka % w/v
Příklad 1 3,00
SDA 40 Alkohol 8,00
Chuťové látky 0,08
Emulgátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
Glycerin 1.0.00 ►
Sladidlo 0,02
Benzoová kyselina 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Barvivo 0,04
Voda doplněno na 100
Pacient sneriiocí dásní užívá 1 ml tohoto přípravku třikrát denně jako prevenci další orální degenerace.
• 4 · ·· · ·· ** • 4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4 » v v v 4 4444 4 444 444 »444*4 4 • 4444· ·· * * · * *
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Příklad I
Přípravek ve tvaru pastilek obsahuje:
Složka % w/v
Příklad 3 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17,50
Škrob 13,60
Sladidlo 1,20
Chuťové činidlo 11,70
Barvivo 0,10
Kukuřičný syrup doplnit na 100
Pacient používá tento přípravek aby zabránil uvolňování implantátu v čelisti. Další
sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lže použít v podstatě Se stejnými výsledky.
Příklad J
Přípravek ve formě žvýkací gumy
Složka % w/v
Příklad 1 0,03
Krystalický sorbital 38,44
Palója T gumová báze 20,00
Sorbitol (70 % vodný roztok) 22,00
Manitol 10,00
Glycerin 7,56
Chuťové látky 1,00
Pacient žvýká tento přípravek aby se vyhnul uvolňování umělého chrupu.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými
výsledky.
• ΒΒΒ » ΒΒ Β • · • Β Β Β ΒΒΒ· Β ► · Β » Β ·
Β·Β
Příklad Κ
Složka . . _ . - - %-w/v
USP voda 54,656
Methylparaben 0,05
Piúpýipa rahen - .....*·- 0,01
Xanthanová guma 0,12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protipěnové činidlo 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerin_______________ ____ ______________„5,0 ,
Ώ o η 4 1 rd o 0
Citrónová kyselina 0,15
Chladivo 0,0.0888
Chuťové činidlo 0,0645
Barvivo 0,0014
Příklad Κ se připravuje nejdříve smícháním 80 kg gycerinu á veškerého benzylálkoholu a zahřívá se na 65 °C, potom se pomalu přidávají a míchají methylparaben, propylparaben, voda, xanthanová guma a guarová guma. Složky se míchají 12 min na Silversonově míchadle. Pak. še pomalu přidají následující ingredience v následujícím poradí: zbývající glycerin, sorbitol, protipěnová látka, uhličitan vápenatý, citrónová kyselina a sacharóza. Odděleně byly spojeny chladivo a chuťové složky a poté byly pomalu přidány k dalším složkám. Míchat asi 40 min.
Pacient bere přípravek aby zabránil rozvoji kolitidy.
Všechny zde popsané reference jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Zatímco byly popsány některá provedení vynálezu, odborníkům v Oboru je zřejmé, že mohou být provedeny různé změny a modifikace bez toho, abychom se dostáli mimo duch a rozsah tohoto vynálezu. Záměrem je v následujících nárocích pokrýt všechny takové modifikace, které jsou v rámci tohoto vynálezů.
O 999» • 9 9
9 * 9
9 9 ·9·9 9·
9 99 »9
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9
9 9999 9 999 999
9 9 9 9
9 99 99
Průmyslová využitelnost —- -Vynález se zabývá způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce 1, které působí jako inhibitory metaloprotéáz. Tyto sloučeniny jsou proto použitelné pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení nemocí spojených s nechtěnou nebo zvýšenou aktivitou metaloproteáz u savců. ....... ...... .. -

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    Ri je H;
    R2 je vodík, alkyl nebo acyt;
    Ar je GOR3 nebo SO2R4 a
    R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, ary], heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nešubštituovaný;
    X je O, S, SO, SO2 nebo NR5, kde R5 je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R<;, COR?, CSRg, PO(R9)2 nebo může případně tvořit kruh s W a Ró je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, aníino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
    R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
    R9 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
    W je vodík nebo jedna či více nižších alkylovýeh skupin nebo je alkylenový, arylenový nebo héteroarylenóvý můstek mezi dvěma přiléhajícími nebo- nepřiléhajícími uhlíky, čímž- tvoří kondenzovaný knih;
    Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxy, SR10, SOR4, SO2R4,. alkoxy, amino, kde amino je vzorce NR11R12, kde Rn a R|2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SChR^, COR7, CSRg, PO(R9)2 a
    R10 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
    Z je. nula, spiro jednotka nebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickém kruhu.
    *· · ·· ·« • · · · · * · · · · · ····*»·····
    1 1 ·······, ·**·· ·*»····
    Tato struktura také zahrnuje-optické izomery, diastereoizomery nebo enantiomery vzorce
    I nebo farmaceuticky akceptovatelné, soli nebo jejich biohydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je O, S, SO, SO2 nebo NRj, kde Rj je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heieroary), aryl, SO2R2, COR^, CSR9.
  3. 3. Sloučenina podle nároků 1 až 2, kde Ar je SO2R4 a R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný.
  4. 4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde Ar je fenyl nebo substituovaný fenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároků 1 až 4, kde Ar je substituovaný fenyl a kde substituce je provedena s hydřoxy, alkoxy, nitro nebo haló skupinou.
  6. 6. Sloučenina podle nároků 1 až 5, kde W je jeden nebo více vodíků nebo Ci až C4 alkyl.
  7. 7.. Sloučenina podle nároků 1 áž 6, kde Z je oxoskupina substituovaná na heterocyklickém kruhu.
  8. 8. Použití sloučenin podle nároků 1 až 7 pro přípravu farmaceutických přípravků.
  9. 9. Způsob'prevence nebo léčení nemocí, spojených s nechtěnou aktivitou metaíoproteáz u savců, vyznač,u j í c í se t í m, že se zmíněnému savčímu subjektu podává bezpečné a účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 7.
  10. 10. Způsob léčení múskuloskeletálrií nemoci nebo kačhéxie, vyznačující se t í m, že se zmíněnému savčímu subjektů podává bezpečné a účinné množství metaloproteážového inhibitoru podle, nároku 1.
CZ99623A 1996-08-28 1997-08-22 1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory CZ62399A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2476496P 1996-08-28 1996-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ62399A3 true CZ62399A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=21822288

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99627A CZ62799A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyklické metaloproteázové inhibitory
CZ99623A CZ62399A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99627A CZ62799A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyklické metaloproteázové inhibitory

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6166005A (cs)
EP (2) EP0925287B1 (cs)
JP (2) JP2000515166A (cs)
KR (2) KR100339296B1 (cs)
CN (2) CN1232457A (cs)
AR (1) AR009356A1 (cs)
AT (1) ATE231132T1 (cs)
AU (2) AU4073997A (cs)
BR (2) BR9713185A (cs)
CA (2) CA2264045A1 (cs)
CO (2) CO4920241A1 (cs)
CZ (2) CZ62799A3 (cs)
DE (1) DE69718480T2 (cs)
DK (1) DK0925287T3 (cs)
HU (2) HUP0000591A3 (cs)
ID (2) ID19198A (cs)
IL (2) IL128663A0 (cs)
NO (2) NO990760L (cs)
NZ (2) NZ334253A (cs)
PE (2) PE109198A1 (cs)
PL (2) PL331856A1 (cs)
SK (2) SK25699A3 (cs)
TR (2) TR199900400T2 (cs)
WO (2) WO1998008825A1 (cs)
ZA (2) ZA977695B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199800990T2 (xx) * 1995-12-08 1998-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler.
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
WO1998008825A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
EP0948489A1 (en) 1996-12-17 1999-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
CN1247531A (zh) 1997-02-11 2000-03-15 辉瑞大药厂 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
KR100352316B1 (ko) 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
PL342009A1 (en) 1998-02-04 2001-05-07 Novartis Ag Sulphonylamine derivatives capable to inhibit extracellular substance degrading metaloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
FR2778558B1 (fr) * 1998-05-12 2001-02-16 Oreal Utilisation d'inhibiteur de metalloproteinases pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute
CA2330108A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
AU1708099A (en) * 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
CA2340182A1 (en) * 1998-08-12 2000-02-24 Pfizer Products Inc. Tace inhibitors
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
KR20010102486A (ko) 1999-03-03 2001-11-15 데이비드 엠 모이어 알케닐- 및 알키닐-함유 메탈로프로테아제 저해제
NZ513830A (en) 1999-03-03 2001-09-28 Procter & Gamble Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
HN2000000137A (es) * 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
PL357084A1 (en) * 2000-02-21 2004-07-12 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
DE60134854D1 (de) 2000-06-30 2008-08-28 Procter & Gamble Orale zubereitungen, die wirtsantwortmodulierenden wirkstoffe enthalten
US7425537B2 (en) 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
WO2002067866A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives as metalloprotease inhibitors
CA2449019A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
AUPR726201A0 (en) * 2001-08-24 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of a cyclic compound
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
CN1173960C (zh) * 2001-12-06 2004-11-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途
WO2003106381A2 (en) 2002-06-12 2003-12-24 Exelixis, Inc. Human adam-10 inhibitors
WO2004011019A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-05 Charite-Universitäts Medizin Berlin Verwendung eines proteasom-inhibitors zur behandlung fibrotischer erkrankungen
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US9193699B2 (en) * 2011-10-04 2015-11-24 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm Apoptosis inducing compounds
WO2023215205A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Merck Sharp & Dohme Llc Orexin receptor agonists
CN114957064B (zh) * 2022-06-07 2024-04-05 四川国康药业有限公司 一种抑制mcu5ac分泌的化合物及其制药用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
US5206233A (en) * 1991-08-27 1993-04-27 Warner-Lambert Company Substituted thiazepines as central nervous system agents
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
DE69309047T2 (de) * 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
EP1002556A3 (en) * 1992-05-01 2001-01-10 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
NZ288299A (en) * 1994-06-22 1998-06-26 British Biotech Pharm Substituted (hetero)aryl-sulphonylaminomethyl-hydroxamic acid and medicaments
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
PT821671E (pt) * 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
TR199800990T2 (xx) * 1995-12-08 1998-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler.
WO1998008825A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CZ62799A3 (cs) 1999-07-14
AU4073997A (en) 1998-03-19
KR100339296B1 (ko) 2002-06-03
IL128662A0 (en) 2000-01-31
AU4152997A (en) 1998-03-19
WO1998008825A1 (en) 1998-03-05
PL331856A1 (en) 1999-08-16
EP0925287B1 (en) 2003-01-15
HUP0000591A2 (hu) 2001-04-28
US20030186958A1 (en) 2003-10-02
NO990760D0 (no) 1999-02-18
CA2263932A1 (en) 1998-03-05
AR009356A1 (es) 2000-04-12
NZ334253A (en) 2000-11-24
PE108998A1 (es) 1999-02-18
BR9712086A (pt) 2000-10-24
AU731319B2 (en) 2001-03-29
PE109198A1 (es) 1999-01-31
HUP0000591A3 (en) 2001-07-30
DE69718480T2 (de) 2003-12-24
ZA977695B (en) 1998-02-23
CO4920241A1 (es) 2000-05-29
NO990839D0 (no) 1999-02-22
ID19198A (id) 1998-06-28
CN1228773A (zh) 1999-09-15
US6166005A (en) 2000-12-26
ZA977694B (en) 1998-02-23
EP0923563A1 (en) 1999-06-23
CN1232457A (zh) 1999-10-20
CA2264045A1 (en) 1998-03-05
PL331900A1 (en) 1999-08-16
TR199900428T2 (xx) 1999-06-21
NZ334252A (en) 2000-11-24
DK0925287T3 (da) 2003-05-12
HUP0000505A2 (en) 2000-07-28
DE69718480D1 (de) 2003-02-20
JP2000515166A (ja) 2000-11-14
KR20000035917A (ko) 2000-06-26
JP2000516252A (ja) 2000-12-05
SK25199A3 (en) 2000-02-14
IL128663A0 (en) 2000-01-31
ATE231132T1 (de) 2003-02-15
SK25699A3 (en) 1999-10-08
TR199900400T2 (xx) 1999-05-21
ID18142A (id) 1998-03-05
NO990760L (no) 1999-04-27
KR20000035923A (ko) 2000-06-26
US6545038B1 (en) 2003-04-08
BR9713185A (pt) 1999-11-03
CO4920242A1 (es) 2000-05-29
WO1998008827A1 (en) 1998-03-05
NO990839L (no) 1999-04-28
HUP0000505A3 (en) 2001-12-28
EP0925287A1 (en) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ62399A3 (cs) 1,4-Heterocyklické metaloproteázové inhibitory
US6399598B1 (en) Diheterocyclic metalloprotease inhibitors
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
US6465474B1 (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
US6417219B1 (en) Hetero-substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
AU736238B2 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
US6121272A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
MXPA02009311A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic