MXPA02009311A - Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas. - Google Patents

Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.

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Abstract

Se revelan compuestos que son inhibidores de las metaloproteasas y que son que son eficaces en tratar condiciones que se caracterizan por la actividad excesiva de estas enzimas; en particular, los compuestos tienen una estructura segun la siguiente Formula (I): (ver formula) donde R1, R2, R3, n, A, E, X, G, G', M y Z tienen los significados que se describen en la especificacion y las reivindicaciones, asi como tambien isomeros opticos, diastereomeros y enantiomeros de la Formula (l), y sales farmaceuticamente aceptables, amidas biohidrolizables, esteres y amidas de estos; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y metodos de tratar enfermedades relacionadas a las metaloproteasas utilizando los compuestos o las composiciones farmaceuticas.

Description

INHIBIDORES PE LAS METALOPROTEASAS N-SUSTITU.PAS QUE CONTIENEN CADENAS LATERALES HETEROCICLICAS REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reivindica prioridad bajo el Título 35, Código de los Estados Unidos 119(e) de la Solicitud Provisional Serie No. 60/191 ,302, registrada el 21 de marzo de 2000.
CAMPO TÉCNICO Esta invención está dirigida a compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de las metaloproteasas, particularmente la actividad de la metaloproteasa de zinc. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a métodos para el tratamiento de enfermedades relacionadas a la metaloproteasa utilizando los compuestos o las composiciones farmacéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas metaloproteasas estructuralmente relacionadas afectan la descomposición de proteínas estructurales. Estas metaloproteasas frecuentemente actúan en la matriz intercelular, y de este modo están involucradas en la descomposición y remodelación del tejido. Tales proteínas se mencionan como metaloproteasas o MP. Existen varias familias diferentes de MP, que se clasifican por homología de secuencia, que se revelan en la técnica. Estas MP incluyen metaloproteasas de matriz (MMP, por sus siglas en inglés); metaloproteasas de zinc; muchas de las metaloproteasas fijadas a membranas; enzimas convertidoras del Factor de Necrosis Tumoral (TNF, por sus siglas en inglés); enzimas convertidoras de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés); desintegrinas, incluyendo miembros de la familia de proteínas transmembrana ADAM (Ver Wolfsberg y otros, 131 J. Cell. Bio. 275-78, Octubre de 1995); y las encefalinasas. Ejemplos de las MP incluyen colagenasa de fibroblastos de la piel, gelatinasa de fibroblastos de la piel humana, colagenasa del esputo humano, agrecanasa y gelatinasa, y estromelisina humana. Colagenasas, estromelinsinas, agrecanasas y enzimas relacionadas se cree que son importantes para mediar la sintomatología de muchas enfermedades. Indicaciones terapéuticas potenciales de inhibidores de las metaloproteasas han sido discutidas en la literatura. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.) y 5,403,952 (Merck & Co.); las siguientes solicitudes PCT publicadas: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95135275 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26989 (Merck), WO 9529892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKIine Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92 22523 (Res. Corp. Tech Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi); Patentes Británicas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.); Solicitudes de Patente Europeas publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) y EP 575844 (Hoffman LaRoche); solicitudes Japonesas publicadas JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) y JP 7304770 (Kanebo Ltd.); y Bird y otros, * Med. Chem.. vol. 37, páginas 158-69 (1994). Ejemplos de usos terapéuticos potenciales de inhibidores de las metaloproteasas incluyen: artritis reumatoide - Mullins, D. E., y otros, Biochim.
Biophvs. Acta. (1983) 695:117-214; osteoartritis - Henderson, B., y otros, Druas of the Future (1990)15:495-508; cáncer - Yu, A. E. y otros, Metaloproteasas de Matriz - Nuevos Objetivos para Terapia del Cáncer Dirigida, Druas & Aaina. Vol. 11(3), p. 229-244 (Septiembre de 1997), Chambers, A.F. y Matrisian, L.M., Review: Opiniones Cambiantes del Rol de Las Metaloproteasas de Matriz en la Metástasis, J. of the Nat'l Cáncer Inst.. Vol. 89(17), p. 1260-1270 (Septiembre 1997), Bramhall, S.R., Las Metaloproteasas de Matriz y Sus Inhibidores en el Cáncer Pancreático, Internat'l J. of Pancreatoloav. Vol. 4, p 1101-1109 (Mayo de 1998), Nemunaitis, J. y otros, Análisis Combinado de Estudios de los Efectos del Inhibidor de la Metaloproteasa de Matriz Marimastat en Marcadores Tumorales Séricos en el Cáncer Avanzado: Selección de Dosis Biológicamente Activa y Tolerable para Estudios de Largo Plazo, Clin. Cáncer Res.. Vol 4, p. 1101-1109 (Mayo de 1998), y Rasmussen, H.S. y McCann, P.P,., Inhibición de Metaloproteasa de Matriz como una Nueva Estrategia Anticáncer: Una Revisión con Enfoque Espacial en Batimastat y Marimastat, Pharmacol. Ther.. Vol 75(1), p. 69-75 (1997); la metástasis de células tumorales - ibid, Broadhurst, M. J., y otros, Solicitud de Patente Europea 276,436 (publicada 1987), Reich, R., y otros, Cáncer Res.. Vol. 48, p. 3307-3312 (1988); esclerosis múltiples - Gijbels y otros, J. Clin. Invest.. vol. 94, p. 2177-2182 (1994); y distintas ulceraciones y condiciones ulcerativas del tejido. Por ejemplo, condiciones ulcerativas pueden resultan en la cornea como resultado de quemaduras alcalinas o como resultado de infección por viruses de Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex y vaccinia. Otros ejemplos de condiciones que se caracterizan por actividad de metaloproteasa no deseada incluyen enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, fiebre, inflamación y escleritis (v.gr., DeCicco y otros, Publicación de Patente Europea WO 95/29892 publicada el 9 de noviembre de 1995). En vista de que tales metaloproteasas están involucradas en muchas condiciones de enfermedad, se han hecho esfuerzos para preparar inhibidores a estas enzimas. Muchos de tales inhibidores se revelan en la literatura. Ejemplos incluyen la Patente de los Estados Unidos No. 5,183,900, expedida el 2 de febrero de 1993 a Galardy; la Patente de los Estados Unidos No. 4,996,358, expedida el 26 de febrero de 1991 a Handa, y otros; la Patente de los Estados Unidos No 4,771,038, expedida el 13 de septiembre de 1988 a Wolanin, y otros; la Patente de los Estados Unidos No. 4,743,587, expedida el 10 de mayo de 1988 a Dickens, y otros, la Publicación de Patente Europea No. 575,844, publicada el 29 de diciembre de 1993 por Broadhurst, y otros; la Publicación de Patente Internacional No. WO 93/09090, publicada el 13 de mayo de 1993, por Isomura, y otros; Publicación de Patente Mundial 92/17460, publicada el 15 de octubre de 1992 por Markwell y otros; y la Publicación de Patente Europea No. 498,665, publicada el 12 de agosto de 1992 por Beckett, y otros.
Sería ventajoso inhibir estas metaloproteasas en el tratamiento de enfermedades que se relacionan con la actividad de la metaloproteasa no deseada. Aun cuando se han preparado una variedad de inhibidores de la metaloproteasa, existe una necesidad persistente de inhibidores potenciales de la metaloproteasa de matriz útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la metaloproteasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que son potentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz y que son eficaces en el tratamiento de condiciones que se caracterizan por la actividad excesiva de estas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura según la siguiente Fórmula (I): (i) en donde: (A) R1 se selecciona de -OH, -NHOH; (B) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R2 y A forman un anillo como se describe en (D); (C) R3 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; (D) A es un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o A está enlazada a R2 donde, juntos, forman un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (E) n es de 0 a 4 aproximadamente; (F) E se selecciona de un enlace covalente, alquilo C,-C4, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)N(R4)-, -S02- o -C(=S)N(R4)-, donde R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalqujlo; o R4 y X se unen para formar un anillo como se describe en (G)(2); (G) (1) X se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o (2) X y R4 se unen para formar un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (H) G se selecciona de -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5>, -N=C(R5)- y -N=N-, donde R5 y R5' cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (I) G' se selecciona de -S-, -O-, -N(R6)-, -C(R6)=C(R6>, -N=C(R6)-y -N=N-, donde R6' y R6' cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo alquilo; (J) M se selecciona de -CH-y -N-; y (K) Z es (CR7R7')a-L-R8, donde: (1 ) a es de 0 a 4 aproximadamente; (2) cada R7 y R independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroariio, cicloalquiio, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi e alcoxi; (3) L se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SOb-, -C(=0)-, -C(=0)N(R9)-, -N(R9)- y -N(R9)C(=0)-; donde b es de 0 a 2 y R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y haloalquilo; o R7 y R7', junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y (4) R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R8 y R9 juntos con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcional-mente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida, éster, o imida biohidrolizable de éste. Esta invención también incluye isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros para la Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, amidas biohidrolizables, esteres, e imidas de éstos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones que se caracterizan por la actividad no deseada de la metaloproteasa. Por consiguiente, la invención adicionalmente provee composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La invención adicionalmente aún provee métodos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las metaloproteasas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Términos v Definiciones: La siguiente es una lista de definiciones para términos que se utilizan en la presente invención. "Acilo" o "carbonilo" es un radical que se forma mediante la remoción del hidroxi de un ácido carboxílico (es decir, R-C(=0)-). Grupos acilo preferidos incluyen (por ejemplo) acetilo, formilo, y propionilo. "Alquilo" es una cadena hidrocarburo saturada que tiene 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 10, más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una cadena hidrocarburo que tiene por lo menos uno (preferiblemente solamente un) enlace doble carbono-carbono y que tiene 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 10, más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. "Alquino" es una cadena hidrocarburo que tiene por lo menos uno (preferiblemente solamente uno) enlace triple carbono-carbono y que tiene 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 10, más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono.
Cadenas de alquilo, alqueno y alquino (que se mencionan colectivamente como "cadenas de hidrocarburo") pueden ser rectas o ramificadas y pueden ser no sustituidas o sustituidas. Se prefieren las cadenas alquilo, alqueno y alquino ramificadas que tienen una o dos ramales, preferiblemente un ramal.
Las cadenas preferidas son alquilo. Las cadenas de hidrocarburo de alquilo, alqueno y alquino cada una puede ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; cuando son sustituidas, las cadenas preferidas son mono-, di-, o tri-sustituidas. Las cadenas de hidrocarburo de alquilo, alqueno y alquino cada una puede ser sustituida con halo, hidroxi, ariloxi (v.gr., fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (v.gr., acetoxi), carboxi, arilo (v.gr., fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de estos. Los grupos hidrocarburo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo, y exometilenilo. Además, como se menciona en la presente invención, una mitad alquilo, alqueno o alquino "inferior" (v.gr., un "alquilo inferior") es una cadena que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en el caso de alquilo y 2 a 6, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono en el caso de alqueno y alquino. "Alcoxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alqueno (v.gr., alquilo -O- o alqueno-O-). Grupos alcoxi preferidos incluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. "Arilo" es un anillo de hidrocarburo aromático. Los anillos de arilo son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos de arilo monocíclicos contienen 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos de arilo monocíclicos también se mencionan como anillos de fenilo. Los anillos de arilo bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos de carbono, aproximadamente, preferiblemente de 9 a 12 átomos de carbono, aproximadamente, en el anillo. Los anillos de arilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos en donde un anillo es arilo y el otro anillo es arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. Los anillos de arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6, ó 7 miembros. Los anillos de arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo El arilo se puede sustituir con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariioxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de estos. Los anillos de arilo preferidos incluyen naftilo, tolilo, xililo, y fenilo. El radical de anillo de arilo más preferido es fenilo. "Ariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O-arilo). Los grupos ariloxi preferidos incluyen (por ejemplo) fenoxi, naftoxi, metoxifenoxi, y metilenodioxifenoxi. "Cicloalquilo" es un anillo de hidrocarburo saturado o ¡nsaturado.
Los anillos de cicloalquilo no son aromáticos. Los anillos de cicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos, o bicíclicos fusionados, espiro o en puentes. Los anillos de cicioalquiio monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos de carbono, aproximada mente, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, aproximada mente, en el anillo. Los anillos de cicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos de carbono, aproximadamente, preferiblemente de 7 a 12 átomos de carbono, aproximadamente, en el anillo. Los anillos de cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6, ó 7 miembros. Los anillos de cicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo puede ser sustituido con halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de estos. Los anillos de cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. "Halo" o "halógeno" es fluoro, cloro, bromo o yodo. El halo preferido es fluoro, cloro y bromo; típicamente los más preferidos son cloro y fluoro, especialmente fluoro. "Haloalquilo" es un hidrocarburo recto, ramificado o cíclico con uno o más sustituyentes halo. Se prefieren los haloalquilos C,-C12; más preferidos son los haloalquilos C,-Cß; aún más preferidos son los haloalquilos C,-C3. Sustituyentes halo preferidos son fluoro y cloro. El haloalquilo más preferido es trifluorometilo. "Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno. Grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes. "Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbono y por lo menos un heteroátomo, en donde ninguno de dos heteroátomos está adyacente. Cadenas heteroalquilicas contienen de 2 a 15 átomos miembros (carbonos y heteroátomos), aproximadamente, en la cadena, preferiblemente 2 a 10 aproximada mente, más preferiblemente 2 a 5 aproximadamente. Por ejemplo, alcoxi (es decir, radicales -O-alquilo o -O-heteroalquilo) se incluyen en el heteroalquilo. Las cadenas heteroalquilicas pueden ser rectas o ramificadas. Los heteroalquilos ramificados preferidos tienen uno o dos ramales, preferiblemente un ramal. Los heteroalquilo preferidos son saturados. Los heteroalquilos insaturados tienen uno o más enlaces dobles (también se menciona en la presente invención como "heteroalquenilo") y/o uno o más enlaces triples (también se mencionan en la presente invención como "heteroaiquinilo"). El heteroalquilo insaturado preferido tiene uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, más preferiblemente un enlace doble. Las cadenas heteroalquílicas pueden ser no sustituidas o sustituidas con de 1 a 4 sustituyentes. Los heteroalquilos sustituidos preferidos son mono-, di-, o tri-sustituidos. El heteroalquilo puede ser sustituido con alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariioxi, aciloxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de estos. "Heteroarilo" es un anillo aromático que contiene átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos, aproximadamente, en el anillo. Anillos de heteroarilo son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos de heteroarilo monocíclicos contienen de 5 a 9 átomos miembros (carbono y heteroátomos), aproximadamente, preferiblemente 5 o 6 átomos miembros en el anillo. Los anillos de heteroarilo bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos miembros, aproximadamente, preferiblemente 8 a 12 átomos miembros, aproximadamente, en el anillo. Los anillos de heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos en donde un anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo, cicloalqullo, o heterocicloalquilo. Los sistemas de anillos de heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6, ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6, ó 7 miembros. Los anillos de heteroarilo pueden ser sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heteroarilo puede ser sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcoxl, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de estos Anillos de heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: Furano Tiofeno Pirrol Pirazol Imldazoi Oxazol I •sooxazol Isotiazol Tiazol 1 ,2,5-Tiadiazol 1 ,2,3-Triazol, 1 ,3,4-Tiazol Furazan 1 ,2,3-Tiadiazol 1 ,2,4-Tiadiazol Benzotriazol 1 ,2,4-Triazol Tetrazol 1,2,4-Oxadiazol 1 ,3,4-Oxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Tiatriazol 1 ,2,3,5-Tiatriazol 1 ,2,3,5-Oxatriazol 1 ,2,3-Triazina 1 ,2,4-Triazina 1 ,2,4,5-Tetrazina Dibenzofurano Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina 1 ,3,5-Triazina Indolizina Indol Isoindol Benzofurano Benzotiofeno 1H-lndazol Purina Quinolina Benzimidazol Benzotiazol Benzoxazol Pteridina Carbazol Isoquinolina Cinolina Ftalazina Quinazolina Quinoxalina 1 ,8-naftilpiridina Acridina Fenazina "Heteroariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente de heteroarilo (es decir, -O-heteroarilo). Grupos heteroariloxi preferidos incluyen (por ejemplo) piridiloxí, furaniloxi, (tiofen)oxi, (oxazol)oxi, (tiazoi)oxi, (isoxazol)oxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, y benzotiazoliloxi. "Heterocicloalquilo" es un anillo no aromático saturado o insaturado que contiene carbono y de 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) heteroátomos, aproximadamente, en el anillo. Los anillos de heterocicloalquilo no son aromáticos. Los anillos de heterocicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos, o sistemas de anillos bicíclicos fusionados, en puentes, o espiro. Los anillos de heterocicloalquilo monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos miembros (carbono y heteroátomos), aproximadamente, preferiblemente de 5 a 7 átomos miembros, aproximadamente, en el anillo. Los anillos de heterociclo-alquilo bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos, aproximadamente, preferiblemente de 7 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos de hetero-cicloalquilo bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro, o en puentes. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6, ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6, ó 7 miembros. Los anillos de heterocicloalquilos pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heterocicloalquilo puede ser sustituido con halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, adío, amido, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de estos. Los sustituyentes preferidos en el heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo. Los anillos de heterocicloalquilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: Oxirano Aziridina Oxetano Azetidina Tetrahidroturano Pirrolidina 3H-lndol 1 ,3-Dioxolano 1,2-Ditiolano 1 ,3-Ditiolano 4,5-DihidiOisoxasol 2,3-Dihidroisoxazol 4,5-Dihidropirazol Imldazolidina Indolina 2H-Pimol Fenoxazina 4H-Quinolizina Pirazolidina 2H- Pirano 3,4-Dihidro-2H-pirano Tetrahidropirano 2H-Cromeno Cromona Cromano Piperidina Moriolina 4H-1 ,3-Oxazina 6H-1 ,3-Oxazina 5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazina 4H-3.1 -benzoxazina Fenotiazina 1 ,3-Dioxano Cefam Piperazina Hexahidroazepina 1 ,3-Ditiano 1 ,4-Dioxano Penem Cumarina Tiomorfolina Uracilo Timina Citocina Tioiano 2,3-Dihidro-1H-lsoindol Ftalano 1 ,4-Oxatiano 1 ,4-Ditiano hexahidro-piridazina 1 ,2-Benzisotiazohna Bencilsultamo Como se utiliza en la presente invención, "metaloproteasa de mamíferos" hace referencia a las proteasas que se revelan en la sección "Antecedentes de la Invención" de esta solicitud. Los compuestos de la presente invención preferiblemente son activos contra las "metaloproteasas de mamíferos", incluyendo cualesquiera enzimas que contienen metal (preferiblemente que contienen zinc) que se encuentran en animales, preferiblemente fuentes mamíferas capaces de catalizar la descomposición del colágeno, gelatina o proteoglicano bajo condiciones de ensayo adecuadas. Condiciones de ensayo adecuadas se pueden encontrar, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 4,743,587, que hace referencia al procedimiento de Cawston, y otros Anal. Biochem. (1979) 99:340-345; el uso de un substrato sintético se describe por Weingarten, H., y otros, Biochem. Biophv. Res. Comm. (1984) 139:1184-1187. Ver también Knight, C.G. y otros, "Un Nuevo Péptido Marcado de Cumarina para el Ensayo Sensible Adecuado de las Metaloproteasas de Matriz", FEBS Letters. Vol. 296, PP. 263-266 (1992). Por supuesto, se puede utilizar cualquier método estándar para analizar la descomposición de estas proteínas estructurales. Los presentes compuestos preferiblemente son más activos contra enzimas de metaloproteasas que son proteasas que contienen zinc que son similares en estructuras a, por ejemplo, la estromelicina humana o colagenaza de fibroplasto de la piel. La capacidad de los compuestos pretendientes de inhibir la actividad de la metaloproteasa se puede probar, por supuesto, en los ensayos que se describen anteriormente. Enzimas de metaloproteasa aisladas se pueden utilizar para confirmar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención, o se pueden utilizar extractos crudos que contienen la gama de enzimas capaces de descomponer tejido. "Espirociclo" es un sustituyente diradical alquilo o heteroalquilo de un alquilo o heteroalquilo, en donde el sustituyente diradical antes mencionado está unido de manera geminal y en donde el sustituyente diradical forma un anillo, el anillo antes mencionado contiene 4 a 8 átomos miembros (carbono o heteroátomos), aproximadamente, preferiblemente 5 ó 6 átomos miembros. Aun cuando los grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se pueden sustituir con grupos hidroxi, amino, y amido, como se expone anteriormente, los siguientes no se contemplan en la invención: 1. Enoles (OH fijado a un carbono que lleva un enlace doble). 2. Grupos amino fijados a un carbono que lleva un enlace doble (excepto para amidas vinílogas). 3. Más de un hidroxi, amino, o amido fijado a un carbono individual (excepto donde dos átomos de nitrógeno están fijados a un átomo de carbono individual y todos tres átomos son átomos miembros dentro de un anillo de heterocicloalquilo). 4. Hidroxi, amino, o amido fijado a un carbono que también tiene un heteroátomo fijado al mismo. 5. Hidroxi, amino, o amido fijado a un carbono que también tiene un halógeno fijado al mismo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (ácido hidroxámico o carboxílico), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (v.gr., amino). Muchas de tales sales son conocidas en la técnica, como se describe en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de septiembre de 1987, que se incorpora en la presente invención como referencia. Las sales catiónicas preferidas incluyen sales de metal alcalino (tal como sodio y potasio), y sales de metal de tierra alcalina (tal como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (tales como sales de cloruro), sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Tales sales son muy comprendidas por las personas con experiencia en la técnica, y el técnico con experiencia es capaz de preparar cualquier número de sales dado el conocimiento en la técnica. Adicionalmente, se reconoce que el técnico con experiencia puede preferir una sal sobre otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La determinación y perfeccionamiento de tales sales está dentro del alcance de la práctica del artesano con experiencia. Una "amida biohidrolizable" es una amida de un inhibidor de la metaloproteasa que contiene ácido hidroxámico (es decir, R1 en la Fórmula (I) es -NHOH) que no interfiere con la actividad inhibitoria del compuesto, o que es convertido fácilmente en vivo por un animal, preferiblemente mamífero, más preferiblemente un sujeto humano, para producir un inhibidor de la metaloproteasa activo. Ejemplos de tales derivados de amida son alcoxiamidas, donde el hidrógeno del hidroxilo del ácido hidroxámico de la Fórmula (I) es reemplazado por una mitad alquilo, y aciloxiamidas, donde el hidrógeno del hidroxilo es reemplazado por una mitad acilo (es decir, R-C(=0)-). Una "hidroxi imida biohidrolizable" es una imida de un inhibidor de metaloproteasa que contiene ácido hidroxámico que no interfiere con la actividad inhibitoria de la metaloproteasa de estos compuestos, o que es convertido fácilmente en vivo por un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano para producir un inhibidor de la metaloproteasa activo. Ejemplos de tales derivados de imida son aquellos donde el hidrógeno de amino del ácido hidroxámico de la Fórmula (I) es reemplazado por una mitad acilo (es decir, R-C(=0)-). Un "éster biohídrolizable" es un éster de un inhibidor de metaloproteasa que contiene ácido carboxílico (es decir, R1 en la Fórmula (I) es -OH) que no interfiere con la actividad inhibidora inhibitoria de estos compuestos o que es convertido fácilmente por un animal para producir un inhibidor de la metaloproteasa activo. Tales esteres incluyen esteres alquílicos, esteres aciloxi-alquílicos inferiores (tales como esteres acetoximetílicos, acetoxietílicos, aminocarboniloximetílicos, pivaloiloximetílicos y pivaloiloximetílicos), esteres lactonílicos (tales como esteres ftalidílicos y tioftalidílicos), esteres alcoxiaciloxialquilicos inferiores (tales como esteres metoxicarboniloximetílicos, etoxicarboniloxietílicos e isopropoxicarboniloxietílicos), esteres alcoxialquílicos, esteres de la colina y esteres alquilacilaminoalquílicos (tales como esteres acetamidometílicos).
Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un soluto (v.gr., un inhibidor de la metaloproteasa) y un disolvente (v.gr., agua). Ver J. Honig y otros, The Van Nostrand Chemist's Dictionary, página 650 (1953). Disolventes farmacéuticamente aceptables que se utilizan según esta invención incluyen aquellos que no interfieren con la actividad biológica del inhibidor de la metaloproteasa (v.gr., agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o que pueden ser fácilmente determinados por el técnico con experiencia). Los términos "isómero óptico", "estereómero", y "diastereómero" tienen los significados normales reconocidos en la técnica, (ver, v.gr., Hawley's Condensed Chemical Dictionarv. 11a. Ed.). La ilustración de formas protegidas específicas y otros derivados de los compuestos de la presente invención no tiene el propósito de ser limitativa. La aplicación de otros grupos de protección, formas de sal, etc. útiles está dentro de la capacidad del técnico con experiencia.
II. Compuestos: La invención comprende compuestos de la Fórmula (I): (I) donde R , R2, R3, n, A, E, X, G, G', M y Z tienen los significados que se describen anteriorment. Lo siguiente provee una descripción de mitades particularmente preferidas, pero no es la intención limitar el alcance de las reivindicaciones. R1 se selecciona de -OH, -NHOH, preferiblemente -OH. R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; preferiblemente hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno. R3 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; preferiblemente alquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroariialquilo. n es de 0 a 4 aproximadamente, preferiblemente 0 o 1 , más preferiblemente 0. A es un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos. Preferiblemente, A contendrá de 5 a 8 átomos en el anillo, más preferiblemente 6 ó 8 átomos en el anillo. A preferiblemente es piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano o perhidroazocina sustituida o no sustituida; más preferiblemente piperidina, tetra-hidropirano o tetrahidrotiopirano. Alternativamente, A y R2 juntos pueden formar un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 (preferiblemente 5 a 8, más preferiblemente 6 ó 8) átomos y 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Se prefieren aquellos anillos como se describe cuando A no se combina con R2 para formar un anillo. E se selecciona de un enlace covalente, alquilo C^O,, -C(=0)-, -C(=0)0-, :C(=0)N(R4)-, -S02- y -C(=S)N(R4)-. En la realización preferida E se selecciona de un enlace, alquilo CrC3, -C(=0), - C(=0)0-, -C(=0)N(R4)-, o -S02-, más preferiblemente E es alquilo C C2, -C(=0)-, -C(=0)0-, o -C(=0)N(R4)-. R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior. X se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. X preferiblemente es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; más preferiblemente alquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroanlalquilo. Alternativa y preferiblemente, X y R4 se unen para formar un heterocicloalquilo monociclíco sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos. Cuando X y R4 forman un anillo, se prefieren los anillos de 5 a 7 miembros con 1 ó 2 heteroátomos.
G se selecciona de -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5')-, -N=C(R5)- y -N=N-; en una realización preferida, G es -S- o cada R5 y R5' independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; preferiblemente por lo menos uno de R5 y R5' es hidrógeno, más preferiblemente ambos son hidrógeno. G' se selecciona de -S-, -O-, -N(R6)-, -C(R6)=C(R6')-, -N=C(R6)- y -N=N-; en una realización preferida G' es -S- o -C(R6)=C(R6')-. Cada R6 y R6' independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiniio, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; preferiblemente por lo menos uno de R6 y R6' es hidrógeno, más preferiblemente ambos son hidrógeno. M se selecciona de -CH- y -N-; preferiblemente M es -CH-. Z es -(CR7Rr)a-L-R8, donde a es de 0 a 4 aproximadamente, preferiblemente 0 ó 1. Cada R7 y R7' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi e alcoxi; preferiblemente cada R7 es hidrógeno y cada R independientemente es hidrógeno o alquilo inferior. L se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SO6-, -C(=O)-, - C(=0)N(R9)-, -N(R9)- y -N(R9)C(=0)-; preferiblemente L es -O-, -S-, -S02-, - C(=0)N(R9)-, -N(R9)-, y -N(R9)C(=0)-; más preferiblemente L es -0- o -S-. b es de O a 2. R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y haloalquilo; R9 preferiblemente es hidrógeno, alquilo inferior o arilo. Alternativamente, R7 y R9, junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (preferiblemente 5 ó 6) átomos de los cuales 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) son heteroátomos. R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; preferiblemente R8 es halógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior o arilo. Alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (preferiblemente 5 ó 6) átomos de los cuales 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) son heteroátomos. lll. Preparación de los Compuestos Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando una variedad de procedimientos. Los materiales de inicio que se utilizan en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, se fabrican por medios conocidos, o están comercialmente disponibles Síntesis particularmente preferidas se describen en los siguientes esquemas generales de reacción. (Los grupos R que se utilizan para ilustran los esquemas de reacción no necesariamente se correlacionan a los grupos R respectivos que se utilizan para describir los distintos aspectos de los compuestos de la Fórmula (I). Es decir, por ejemplo, R1 en la Fórmula (I) no representa la misma mitad que R1 aquí). Ejemplos específicos para fabricar los compuestos de la presente invención se exponen en la Sección Vil, más adelante.
ESQUEMA 1 51 a S1 b S1c S1d En el Esquema 1 , la cetona S1a es un material comercialmente disponible. Al reaccionar con fosfonato S1 b se convierte a éster insaturado S1c en un buen rendimiento. La hidrogenóiisis de este material bajo condiciones normales provee aminoéster S1d. En esta etapa los sustituyentes R1 y R2 se pueden introducir utilizando aminación reductiva seguido por sulfonilación o, a la inversa, sulfonilación seguido por alquilación del grupo sulfonamida. El grupo de protección Boc de la sulfonamida S1e se puede eliminar bajo condiciones muy establecidas en la técnica que proveen aminoéster S1f. El grupo éster metílico de este compuesto se puede hidrolizar bajo condiciones normales para producir aminoácido S1g. En esta etapa se puede introduce el sustituyente R3 del átomo de nitrógeno de piperazina bajo una variedad de condiciones. De este modo, las reacciones de aminación reductiva, aminación, acilación, arilación, carbamoilación, sulfonilación y formación de urea todas resultan en buenos rendimientos del éster de ácido carboxílico diana S1i. Alternativamente, el sustituyente R3, bajo condiciones normales, se puede introducir en ia etapa del éster metílico S1f para producir un compuesto totalmente funcionalizado S1h. La hidrólisis normal de la funcionalidad del éster de S1 h conduce al ácido carboxílico blanco S1 i.
ESQUEMA 2 S2a S2b S2c S2d En el Esquema 2, la cetona S2a es un material comercialmente disponible. Al reaccionar con fosfonato S2b se convierte a éster insaturado S2c en muy buen rendimiento La oxidación del heteroátomo X (X = 5) también se puede lograr para proveer X = S02. La hidrogenólisis de este material bajo condiciones normales provee el aminoéster S2d. En esta etapa los sustituyentes R1 y R2 se pueden introducir utilizando aminación reductiva seguido por sulfonilación o, a la inversa, la sulfonilación seguido por alquilación del grupo sulfonamida. La sulfonamida S2f luego se puede transformar al ácido carboxílico S2g deseado utilizando condiciones normales de hidrólisis de éster.
ESQUEMA 3 S3g S3h En el Esquema 3, el aminoácido S3a es un material comercialmente disponible. Se pueden utilizar condiciones normales para convertir S3a al éster metílico S3b correspondiente. En esta etapa el sustituyente R se introduce en la reacción de sulfonilación para llegar a un intermedio conveniente S3c. En caso necesario, se introduce un sustituyente R1 más elaborado en la secuencia de varios pasos sintéticos. El sustituyente R2 luego se puede introducir por vía de condiciones de alquilación normales para producir el intermedio S3d. El grupo de protección Boc de sulfonamida S3d se puede eliminar bajo condiciones muy establecidas en la técnica que proveen aminoéster S3e. El grupo éster de este compuesto se puede hidrolizar bajo condiciones normales para producir el aminoácido S3f. En esta etapa se puede introducir el sustituyente R3 del átomo de nitrógeno de piperazina bajo una variedad de condiciones. De este modo, las reacciones de aminación reductiva, aminación, acilación, arilación, carbamoilación, sulfonilación y formación de urea todas resultan en buenos rendimientos del éster de ácido carboxílico diana S3g. La hidrólisis normal de la funcionalidad éster de S3g conduce al ácido carboxílico diana S3h. El éster metílico S3g sirve como un intermedio conveniente en la síntesis del ácido hidroxámico S3h. De este modo, el tratamiento de S3g con una solución básica de hidroxilamina en metanol provee el ácido hidroxámico correspondiente en un solo paso. Alternativamente, el carboxílico S3h se puede transformar a ácido hidroxámico a través de la transformación de dos pasos que comprende 1) acoplar con una forma O protegida de hidroxilamina, y 2) la eliminación del grupo de protección. Los grupos de protección son muy conocidos en la técnica (v.gr., bencilo, tere-butilo, terc-butildimetilsililo) se pueden utilizar para esta transformación. Estos pasos se pueden variar para aumentar el rendimiento del producto deseado. El técnico con experiencia reconocerá que la selección razonable de reactivos, disolventes, y temperaturas es un componente importante en cualquier síntesis exitosas. La determinación de condiciones óptimas, etc. es rutinario. De este modo, el técnico con experiencia puede fabricar una variedad de compuestos utilizando la dirección de los esquemas antes mencionados. Se reconoce que el técnico con experiencia en la técnica de química orgánica puede llevar a cabo manipulaciones normales de compuestos orgánicos sin dirección adicional; es decir, está muy dentro del alcance y práctica del técnico con experiencia llevar a cabo tales manipulaciones. Estas incluyen, pero no se limitan a, reducción de compuestos de carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidación de hidroxilos y similares, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrófilas como nucleófilas, eterificaciones, esterificación y saponificación y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se discuten en los textos reconocidos tales como March, Advanced Oraanic Chemistrv (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Oraanic Chemistrv (Vol. 2) y otras técnicas que el técnico con experiencia conoce. El técnico con experiencia también apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuyo otra funcionalidad potencialmente reactiva en la molécula está enmascarada o protegida, evitando de este modo cualesquiera reacciones secundarias indeseables y/o aumentar el rendimiento de la reacción. Frecuentemente el técnico con experiencia utiliza grupos de protección para lograr tales aumentos de rendimiento o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están muy dentro del alcance del técnico con experiencia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se pueden encontrar por ejemplo en T. Greene, Protectinq Groups in Oraanic Svnthesis. Por supuesto, aminoácidos que se utilizan como materiales de inicio con cadenas laterales reactivas preferiblemente son bloqueadas para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como consecuencia, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, sobre otro, por ejemplo, mediante materiales quirales de inicio, catalizadores o disolventes, o se pueden preparar ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros a la vez (una mezcla racémica). En vista de que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros se pueden separar utilizando métodos conocidos, tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares. Adicionalmente, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, o estereoisómero pueden tener propiedades favorables sobre el otro. De este modo cuyo se revela y reivindica la invención, cuyo se revela una mezcla racémica, se contempla claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros substancialmente libre del otro también se revelan y reivindican. ÍV. Métodos de Uso: Las metaloproteasas (MP) que se encuentran en el cuerpo funcionan, en parte, mediante la descomposición de la matriz extracelular, que comprende proteínas y glicoproteinas extracelulares. Los inhibidores de las metaloproteasas son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas, en parte, por la descomposición de tales proteínas y glicoproteinas. Estas proteínas y glicoproteinas juegan un rol importante en mantener el tamaño, forma, estructura y estabilidad del tejido en el cuerpo. De este modo, las MP están íntimamente involucradas en la remodelación del tejido. Como resultado de esta actividad, se ha dicho que las MP son activas en muchos trastornos que comprenden o: (1) la descomposición de tejidos, incluyendo enfermedades oftálmicas; enfermedades degenerativas, tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; y metástasis o morbilidad de los tejidos en el cuerpo; o (2) la remodelación de tejidos, incluyendo enfermedades cardiacas, fibróticas, formación de cicatriz, hiperplasia benigna, y similares. Los compuestos de la presente invención previenen o tratan trastornos, enfermedades y/o condiciones no deseadas que se caracterizan por una actividad no deseada o elevada de las MP. Por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar para inhibir las MP que: 1. destruyen proteínas estructurales (es decir, las proteínas que mantienen la estabilidad y estructura del tejido); 2. interfieren en la señalización inter/intracelular, incluyendo aquellas implicadas en la regulación de citoquina y/o procesamiento y/o inflamación de citoquina, degradación del tejido y otras dolencias [Mohler KM, y otros, Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH, y otros, Nature 370 (1994) 555-557 McGeehan GM, y otros, Nature 370 (1994) 558-561 j; y 3. facilitan los procedimientos que no son deseados en el sujeto que está siendo tratado, por ejemplo, los procedimientos de maduración de esperma, fertilización de óvulo y similares. Como se utiliza en la presente invención, un "trastorno relacionado a la MP" o "una enfermedad relacionada a la MP" es una que involucra actividad no deseada o elevada de las MP en la manifestación biológica de la enfermedad o trastorno; en la cascada biológica que conduce al trastorno; o como un síntoma del trastorno. Este "involucramiento" de las MP incluye: 1. La actividad no deseada o elevada de las MP como una "causa" del trastorno o manifestación biológica, sea que la actividad se eleva genéticamente, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, estilo de vida (v.gr., obesidad) o por alguna otra causa; 2. Las MP como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno se puede medir en términos de actividad aumentada de las MP, o desde un punto de vista clínico, niveles de las MP no deseados o elevados indican ia enfermedad. Las MP no requieren ser el "sello distintivo" de la enfermedad o trastorno; o 3. La actividad no deseada o elevada de las MP es parte de la cascada bioquímica o celular que resulta o se relaciona con la enfermedad o trastorno. Con respecto a esto, la inhibición de la actividad de las MP interrumpe la cascada, y de este modo controla la enfermedad. El término "tratamiento" se utiliza en la presente invención para significar que, como mínimo, la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad asociada con la actividad no deseada o elevada de las MP en un sujeto mamífero, preferiblemente en humanos. De este modo, el término "tratamiento" incluye: prevenir que ocurra una enfermedad mediada por las MP en un mamífero, particularmente cuyo el mamífero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero aún no ha sido diagnosticado con la enfermedad; inhibir la enfermedad mediada por las MP; y/o aliviar la enfermedad mediada por las MP. En tanto que los métodos de la presente invención están dirigidos a prevenir estados de enfermedad asociados con la actividad no deseada de las MP, se comprende que el término "prevenir" no requiere la enfermedad sea evitada totalmente. (Ver Webster's Ninth Collegiate Dictionary). En vez, como se utiliza en la presente invención, el término prevenir se refiere a la capacidad del técnico con experiencia de identificar una población que es susceptible a trastornos relacionados con las MP, de modo que la administración de los compuestos de la presente invención pueda ocurrir al comienzo de la enfermedad. El término no implica que el estado de enfermedad se evita totalmente Por ejemplo, osteoartritis (OA) es la enfermedad reumatológica más común con cambios en las articulaciones que se pueden detectar radiológicamente en el 80% de la gente por encima de los 55 años de edad. Fife, R.S., "Una Breve Historia de la Osteoartritis", Osteoartritis: "Osteoartritis: Diagnosis and Medical/Suraical Management". R.W. Moskowitz, D.S. Howell, V.M. Goldberg y H.J. Mankin Eds., p 11-14 (1992). Un factor de riesgo común que aumenta la incidencia de osteoartritis en es la lesión traumática de la articulación. La remoción quirúrgica del menisco después de la lesión a la rodilla aumenta el riesgo de osteoartritis radiográficamente detectable y este riesgo aumenta con el tiempo. Roos, H y otros "Osteoartritis de la Rodilla Después de Meniscotomía: Ocurrencia Frecuente de Cambios Radiológicos Después de Veintiún Años, en Comparación con Controles Emparejados" Artritis Rheum.. Vol. 41, págs. 687-693; Roos, H y otros "Osteoartritis de la Rodilla Después de Lesión al Ligamento Cruzado Anterior o Menisco: La Influencia del Tiempo y Edad" Osteoartritis Cartileae.. Vol. 3, págs. 261-267 (1995). De este modo, esta población de pacientes se puede identificar y puede recibir la administración de un compuesto de la presente invención antes de la progresión de la enfermedad. De este modo, la progresión de la osteoartritis en tales individuos se puede "prevenir".
Ventajosamente, muchas metaloproteasas no están distribuidas uniformemente por todo el cuerpo. De este modo, la distribución de las metaloproteasas que se expresa en distintos tejidos frecuentemente es específica para esos tejidos. Por ejemplo, la distribución de las metaloproteasas implicadas en la descomposición de tejidos en las articulaciones, no es igual como la distribución de las metaloproteasas que se encuentran en otros tejidos. De este modo, aun cuando no es esencial para la actividad o eficacia, ciertos trastornos preferiblemente son tratados con compuestos que actúan en las metaloproteasas específicas que se encuentran en los tejidos o regiones del cuerpo afectados. Por ejemplo, un compuesto que muestra un alto grado de afinidad e inhibición por una metaloproteasa que se encuentra en las articulaciones (v.gr., condrocitos) sería preferido para el tratamiento de la enfermedad que se encuentra allí que otros compuestos que son menos específicos. Adicionalmente, ciertos inhibidores están más biodisponibles a ciertos tejidos que a otros. La selección de un inhibidor de metaloproteasa que está más biodisponible a cierto tejido y que actúan sobre metaloproteasas específicas en ese tejido, proporciona un tratamiento específico de la enfermedad, trastorno, o condición no deseada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención varían en su capacidad de penetrar a dentro del sistema nervioso central. De este modo, se pueden seleccionar compuestos para producir efectos mediados a través de las metaloproteasas que es encuentran específicamente fuera del sistema nervioso central. La determinación de la especificidad de un inhibidor de una metaloproteasa específica está dentro de la experiencia de un técnico en ese campo. Condiciones de ensayo apropiadas se pueden encontrar en ia literatura. Específicamente se conocen ensayos para la estromelisina y la colagenasa. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,743,587 hace referencia al procedimiento de Cawston, y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. Ver también, Knight, C.G. y otros, "Un Nuevo Péptido Marcado por Cumarina para Determinaciones Continuas de las Metaloproteasas de Matriz", FEBS Letters. Vol. 296, PP. 263-266 (1992). El uso de un substrato sintético en un ensayo se describe por Weingarten, H., y otros, Biochem Biophv Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, se puede utilizar cualquier método normal para analizar la descomposición de las proteínas estructurales por las metaloproteasas. La capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la actividad de las metaloproteasas se puede probar en los ensayos que se encuentran en la literatura, o variaciones de estas. Se pueden utilizar enzimas de metaioproteasa aisladas para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o se pueden utilizar extractos crudos que contienen la variedad de enzimas capaces de descomponer tejido.
Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o agudo. Los compuestos se administran de cualquier manera que desee el técnico con experiencia en los campos de medicina o farmacología. Es inmediatamente evidente para el técnico con experiencia que las vías preferidas de administración dependerán del estado de la enfermedad que está siendo tratada, y la forma de dosificación seleccionada. Las vías preferidas para la administración sistémica incluyen administración peroral o parenteral. Sin embargo, el técnico con experiencia apreciará fácilmente la ventaja de administrar el inhibidor de metaloproteasa directamente al área afectada para muchas enfermedades, trastornos, o condiciones no deseadas. Por ejemplo, puede ser ventajoso administrar inhibidores de metaloproteasa directamente al área de la enfermedad, trastorno, o condición no deseada tal como en el área afectada por trauma quirúrgico (v.gr., angioplastia), formación de cicatriz, quemadura (v.gr., tópica a la piel), o para indicaciones oftálmicas y periodontaies. Debido a que la remodelación ósea comprende metaloproteasas, los compuestos de la invención son útiles en la prevención del aflojamiento de las prótesis. Se conoce en la técnica que en el transcurso del tiempo las prótesis se aflojan, se hacen dolorosas, y pueden resultar en daño óseo adicional, demandando de este modo su reemplazo. La necesidad de reemplazar tales prótesis incluye aquellos como el reemplazo de articulaciones (por ejemplo, el reemplazo de cadera, rodilla y hombro), prótesis dentales, incluyendo dentaduras postizas, puentes y prótesis fijadas a los maxilares y/o mandíbula. Las metaloproteasas también son activas en la remodelación del sistema cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva). Se ha sugerido que las razones de que la angioplastía tiene una proporción de fallas a largo plazo más alta de lo esperado (que se cierran nuevamente en el transcurso del tiempo) es que la actividad de la metaloproteasa no es deseada o está elevada como respuesta a lo que puede ser reconocido por el cuerpo como un "daño" a la membrana de basamento del vaso. De este modo, la regulación de la actividad de la metaloproteasa en manifestaciones tales como cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca obstructiva, ateroesclerosis! rotura de placa, daño por reperfusión, isquemia, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, restenosis de angioplastia y aneurisma aórtica puede aumentar el éxito a largo plazo de cualquier otro tratamiento o puede ser por sí mismo un tratamiento. En el cuidado de la piel, las metaloproteasas están implicadas en la remodelación o "renovación" de la piel. Como consecuencia, la regulación de las metaloproteasas mejora el tratamiento de las condiciones cutáneas incluyendo, pero no limitado a, reparación, regulación y prevención de arrugas y reparación de daño a la piel inducido por radiación ultravioleta. Un tratamiento de este tipo incluye el tratamiento profiláctico o el tratamiento antes de que las manifestaciones fisiológicas sean obvias. Por ejemplo, la metaloproteasas se puede aplicar como un tratamiento anterior a la exposición para evitar el daño por radiación ultravioleta y/o durante o después de la exposición para evitar o minimizar el daño subsiguiente a la exposición. Adicionalmente, las metaloproteasas están implicadas en trastornos y enfermedades de la piel relacionadas a tejidos anormales que resultan en renovación anormal, que incluye la actividad de la metaloproteasa, tales como epidermolisis bullosa, psoriasis, esclerodema y dermatitis atípica Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias del daño "normal" a la piel incluyendo formación de cicatrices y "contracción" del tejido, por ejemplo, subsiguiente a quemaduras. La inhibición de la metaloproteasas también es útil en procedimientos quirúrgicos que comprenden la piel para evitar la formación de cicatrices y la promoción del crecimiento normal del tejido incluyendo en tales aplicaciones como reunificación de extremidades y cirugía refractaria (sea por láser o incisión). Adicionalmente, las metaloproteasas están relacionadas a trastornos que comprenden la remodelación irregular de otros tejidos, tales como hueso, por ejemplo, en otosclerosis y/o osteoporosis, o para órganos específicos, tales como en cirrosis del hígado y enfermedad pulmonar fibrótica. Similarmente en enfermedades tales como esclerosis múltiple, las metaloproteasas pueden estar involucradas en el modelado irregular de la barrera sangre cerebro y/o las capas de mielina del tejido nervioso.
Regulando de este modo la actividad de la metaloproteasas se puede utilizar como una estrategia en el tratamiento, prevención, y control de tales enfermedades. También se cree que las metaloproteasas están involucradas en muchas infecciones, incluyendo citomegalovirus (CMV); retinitis; VIH, y el síndrome resultante SIDA. Las metaloproteasas también pueden estar involucradas en vascularización adicional donde el tejido circundante requiere ser descompuesto para permitir nuevos vasos sanguíneos tales como angiofibroma y hemangioma. En vista de que las metaloproteasas descomponen la matriz extracelular, se contempla que los inhibidores de estas enzimas se pueden utilizar como agentes para el control de la natalidad, por ejemplo en la prevención de la ovulación, en la prevención de la penetración de la esperma a dentro y a través del medio extracelular del óvulo, el implante del óvulo fertilizado y evitando la maduración de la esperma. Adicionalmente, también se contempla que sean útiles en la prevención o detención del parto y alumbramiento prematuro. En vista de que las metaloproteasas también están implicadas en la respuesta inflamatoria, y en el procesamiento de las citoquinas los compuestos también son útiles como antiinflamatorios, para utilizar en enfermedades donde la inflamación es predominante incluyendo, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad pulmonar relacionada, artritis reumatoide, gota y Síndrome de Reiter. Donde la autoinmunidad es la causa del trastorno, la respuesta inmune frecuentemente provoca la actividad de metaloproteasas y citoquina. La regulación de los metaloproteasas en el tratamiento de tales trastornos autoinmunes es una estrategia de tratamiento útil. De este modo los inhibidores de metaloproteasas se pueden utilizar para tratar trastornos incluyendo, lupus eritematoso, espondilitis anquilosante, y queratitis autoinmune. A veces los efectos secundarios de la terapia autoinmune resulta en la exacerbación de otras condiciones mediadas por las metaloproteasas, aquí la terapia de inhibición de metaloproteasas también es eficaz, por ejemplo, en la fibrosis inducida por la terapia autoinmune. Adicionalmente, otras enfermedades fibróticas se prestan para este tipo de terapia, incluyendo enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosos cística, síndrome de aflicción respiratoria aguda (especialmente la respuesta de fase aguda). Donde las metaloproteasas están implicadas en la descomposición no deseada del tejido por agentes exógenos, estos se pueden tratar con inhibidores de metaloproteasas. Por ejemplo, son eficaces como antídoto de mordedura de culebra cascabel, como antivesicantes, en el tratamiento de la inflamación alérgica, septicemia y choque. Adicionalmente, son útiles como antiparasitarios (v.gr., en malaria) y antiinfecciosos. Por ejemplo, se cree que son útiles en el tratamiento o prevención de infecciones virales, incluyendo la infección que resultaría en herpes "resfriado" (v.gr., infección de rinoviral), meningitis, hepatitis, infección de VIH y SIDA. Los inhibidores de la metaloproteasa también se cree que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica (SLA, por sus siglas en inglés), distrofia muscular, complicaciones que resultan o surgen de la diabetes, especialmente aquellas que comprenden la pérdida de viabilidad del tejido, coagulación, enfermedad Injerto vs. Huésped, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria, y posiblemente la regulación del crecimiento capilar. Para algunas enfermedades, condiciones o trastornos se contempla que la Inhibición de la metaloproteasa es un método preferido de tratamiento. Tales enfermedades, condiciones o trastornos incluyen, artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), cáncer (especialmente para prevenir o detener el crecimiento tumoral o metástasis), trastornos oculares (especialmente ulceración de la cornea, falla en la curación de la cornea, degeneración macular, y pterigio), y enfermedad de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis). Compuestos preferidos para, pero no limitados al, tratamiento de la artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) son aquellos compuestos que son selectivos para las metaloproteasas de matriz y las metaloproteasas desintegrinas. Compuestos preferidos para, pero no limitados, al tratamiento del cáncer (especialmente la prevención o detención del crecimiento tumoral y metástasis) son aquellos compuestos que preferiblemente inhiben gelatinazas o colagenasas tipo IV. Compuestos preferidos para, pero no limitados, al tratamiento de trastornos oculares (especialmente ulceración cornea, falla en la curación de la comea, degeneración macular, y pterigio) son aquellos compuestos que inhiben ampliamente las metaloproteasas. Preferiblemente estos compuestos se administran tópicamente, más preferiblemente como gotas o gel. Compuestos preferidos para, pero no limitados, al tratamiento de la enfermedad de las encías (especialmente la enfermedad periodontal, y gingivitis) son aquellos compuestos que preferiblemente inhiben las colagenasas.
V. Composiciones: Las composiciones de la invención comprenden: (a) una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se discute anteriormente, muchas enfermedades se conocen que son mediadas por la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa. Estas incluyen metástasis tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, inflamación de la piel, ulceraciones, particularmente de la cornea, reacción a infecciones, periodontitis y similares. De este modo, los compuestos de la invención son útiles en terapias con referencia a condiciones que comprenden esta actividad no deseada. Los compuestos de la invención por lo tanto se pueden formular en composiciones farmacéuticas para utilizar en el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se utilizan técnicas de formulación farmacéuticas normales, tales como aquellas que se discuten en Reminaton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, USA, última edición. Una "cantidad segura y eficaz" de un compuesto de la Fórmula (I) es una cantidad que es eficaz para inhibir metaloproteasas en el (los) sitios de actividad en un animal, preferiblemente mamífero, más preferiblemente un sujeto humano, sin efectos secundarios adversos indeseables (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), en una proporción razonable de beneficio/riesgo cuyo se utiliza en la manera de esta invención. La "cantidad segura y eficaz" específica variará, obviamente, con tales factores como la condición particular que está siendo tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay), la forma específica de dosificación a ser utilizada, el portador empleado, la solubilidad del compuesto de la Fórmula (I) dentro de la misma, y el régimen de dosificación deseada para la composición. Adicionalmente al presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente invención, significa uno o más diluentes de cargas sólidos o líquidos o substancias de encapsular que son adecuados para administrar a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. El término "compatible", como se utiliza en ia presente invención, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados entre sí con el presente compuesto, y uno con otro, de una manera que no haya interacción que reduzca substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones ordinarias de uso. Por supuesto, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser de suficiente alta pureza y suficiente baja toxicidad para hacerlos adecuados para administrar al sujeto que está siendo tratado. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de estos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como TWEENS®; agentes humectantes tales como sulfato de laurilo sódico; agentes colorantes; agentes de sabor; agentes para la fabricación de tabletas, estabilizantes; antioxidantes; agentes conservantes; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; y soluciones de tampón de fosfato. La selección de un portador farmacéuticamente aceptable para ser utilizado junto con el presente compuesto básicamente se determina por la manera que el compuesto va a ser administrado. En caso de que el presente compuesto va a ser inyectado, el portador farmacéuticamente aceptable preferido es solución salina fisiológica estéril, con agente de suspensión compatible con la sangre, el pH del mismo ha sido ajustado a 7.4 aproximadamente. En particular, portadores farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites de vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones de tampón de fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica, y agua libre de pirógeno. Los portadores preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol, y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el portador farmacéuticamente aceptable, en composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos 90% aproximadamente en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención preferiblemente se proveen en forma de dosificación unitaria. Como se utiliza en ia presente invención, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que es adecuada para administrar a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano, en una sola dosis, según la buena práctica médica. Estas composiciones preferiblemente contienen de 5 mg (miligramo) a 1000 mg, aproximadamente, más preferiblemente de 10 mg a 500 mg, aproximadamente, más preferiblemente aún de 10 mg a 300 mg, aproximadamente, de un compuesto de la Fórmula (I). Las composiciones de esta invención pueden estar en cualquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para a administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral dependiendo de la vía particular de administración que se desea, se pueden utilizar una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica Estos incluyen cargas sólidas o líquidas, diluentes, hidrótropos, agentes tensoactivos, y substancias de encapsular. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieren substancialmente con la actividad inhibitoria del compuesto de la Fórmula (I). La cantidad de portador que se emplea junto con el compuesto de la Fórmula (I) es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para administrar por dosis unitaria del compuesto de la Fórmula (I). Técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas se incorporan en la presente invención como referencia: Modern Pharmaceutics. Capítulos 9 y 10 (Banker & Rholdes, editores, 1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction a Pharmaceutical Dosaae Forms 2da Edición (1976). Se pueden utilizar distintas formas de dosificación oral, incluyendo tales formas sólidas como tabletas, cápsulas, granulos y polvos sueltos Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, usualmente por lo menos 5% aproximadamente, y preferiblemente de 25% a 50%, aproximadamente, del compuesto de la Fórmula (I). Las tabletas pueden ser comprimidas, triturados de tabletas, recubiertas entéricamente, recubiertas de azúcar, recubiertas de película, o comprimidas múltiples, que contienen aglutinantes adecuados, lubricantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes de sabor, agentes que inducen la circulación, y agentes de fusión. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas de granulos no efervescentes, y preparaciones, efervescentes reconstituidos de granulos efervescentes que contienen disolventes adecuados, agentes conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y saborizantes. El portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de las formas de dosificación unitaria para la administración peroral son muy conocidas en la técnica. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes convencionales farmacéuticamente aceptables como diluentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sucrosa, desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Glidantes tales como dióxido de silicio se pueden utilizar para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes, tales como colorantes FD&C, se pueden añadir para fines de apariencia. Edulcorantes y agentes de sabor, tales como aspartame, sacarina, mentol, menta, y sabores de fruta, son adyuvantes para tabletas masticables. Las cápsulas típicamente comprenden uno o más diluentes sólidos que se revelan anteriormente. La selección de los componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias como sabor, costo, y estabilidad en estantería, que no son críticas para los propósitos de la presente invención, y se pueden hacer fácilmente por una persona con experiencia en la técnica.
Las composiciones perorales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son muy conocidos en la técnica. Los componentes típicos de portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, gliceroi, propilenglicol, polietilenglicol, sucrosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL RC-591 , tragacanto y alginato sódico; típicos agentes humectantes incluyen lecitina y polisorbato 80; y agentes conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes de sabor, y colorantes que se revelan anteriormente. Tales composiciones también se pueden recubrir mediante métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH y dependientes del tiempo, de modo que el presente compuesto se libera en el tracto gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica deseada, o en distintos tiempos para extender la acción deseada. Tales formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, uno o más de acetato ftaiato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit®, ceras y laca.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros activos de medicamentos. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los presentes compuestos incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden una o más substancias de carga solubles tales como sucrosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden utilizar glidantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes que se revelan anteriormente. Las composiciones de esta invención también se pueden administrar tópicamente a un sujeto, v.gr., colocando o extendiendo directamente la composición en el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente por vía de un "parche". Tales composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura y eficaz, usualmente por lo menos 0.1% aproximadamente, y preferiblemente de 1 % a 5%, aproximada mente, del compuesto de la Fórmula (I). Portadores adecuados para la administración tópica preferiblemente permanecen en su lugar adecuado en la piel como una película continua, y resisten ser quitadas por la transpiración o inmersión en agua. Generalmente, el portador es de naturaleza orgánica y capaz de estar dispersado o disuelto dentro del compuesto de la Fórmula (I). El portador puede incluir emolientes, emulsionantes, agentes espesantes, disolventes farmacéuticamente aceptables y similares.
VI Métodos de Administración: Esta invención también provee métodos para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa en un humano u otro sujeto animal, mediante la administración de una cantidad segura y eficaz del compuesto de la Fórmula (I) al sujeto antes mencionado. Como se utiliza en la presente invención, "un trastorno asociado con actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa" es cualquier trastorno que se caracteriza por degradación de proteínas matrices. Los métodos de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos que se describen anteriormente. Las composiciones de esta invención se pueden administrar tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método de introducir el compuesto de la Fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, v.gr., administración intraarticular (especialmente en el tratamiento de la artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdermal, intravenosa, íntraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención preferiblemente se administran oralmente.
La dosificación específica del inhibidor a ser administrado, así como también la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico, son interdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento también dependerán de tales factores como el compuesto de la Fórmula (I) específico que se utiliza, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de la Fórmula (I) de alcanzar las concentraciones mínimas inhibitorias en el punto de la metaloproteasa a ser inhibida, los atributos personales del sujeto (tal como peso), el cumplimiento con el régimen de tratamiento, y la presencia y severidad de cualesquiera efectos secundarios del tratamiento. Típicamente, para un adulto humano (que pesa aproximadamente 70 kilogramos), de 5 mg a 3000 mg, aproximadamente, más preferiblemente de 5 mg a 1000 mg, aproximadamente, más preferiblemente aún de 10 mg a 100 mg, aproximadamente, del compuesto de la Fórmula (I) se administran diariamente para la administración sistémica. Se comprende que estas escalas de dosificaciones son por vía de administración solamente, y que la administración diaria se puede ajustar dependiendo de los factores que se detallan anteriormente. Un método de administración preferido para el tratamiento de la artritis reumatoide es oral o de manera parenteral por vía de inyección intraarticular. Como se conoce y se practica en la técnica, todas las formulaciones para la administración parenteral deben ser estériles. Para los mamíferos, especialmente humanos, (presumiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) se prefieren las dosis individuales de 10 mg a 1000 mg, aproximadamente. Un método preferido de administración sistémica es oral. Se prefieren las dosis individuales de 10 mg a 1000 mg, aproximada mente, preferiblemente de 10 mg a 300 mg, aproximadamente. La administración tópica se puede utilizar para suministrar el compuesto de la Fórmula (I) de manera sistémica, o para tratar el sujeto localmente. Las cantidades del compuesto de la Fórmula (I) para ser administradas tópicamente dependen de tales factores como sensibilidad de la piel, tipo y lugar del tejido a ser tratado, la composición y portador (si lo hay) a ser administrado, ei compuesto de la Fórmula (I) particular a ser administrado, así como también el trastorno particular a ser tratado y la magnitud que se desean los efectos sistémicos (a diferencia de locales). Los inhibidores de la invención se pueden dirigir a lugares específicos donde la metaloproteasa se acumula mediante la utilización de Hgandos que identifican el objetivo. Por ejemplo, para dirigir los inhibidores a las metaloproteasas contenidas en un tumor, el compuesto se conjuga a un anticuefo o fragmento de este que es inmunoreactivo con un marcador del tumor como se comprende generalmente en la preparación de inmunotoxinas en general. El ligando que identifica el objetivo también puede ser un ligando adecuado para un receptor que está presente en el tumor. Se puede utilizar cualquier ligando que identifica el objetivo que reacciona específicamente con un marcador para el tejido objetivo propuesto. Métodos para acoplar el compuesto de la invención al ligando que identifica el objetivo son muy conocidos y son similares a aquellos que se describen más adelante para acoplar portadores. Los conjugados se formulan y se administran como se describe anteriormente. Para condiciones localizadas, se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar una cornea ulcerada, la aplicación directa al ojo afectado puede emplear una formulación como gotas oftálmicas o aerosol. Para tratamiento de la cornea, los compuestos de la invención también se pueden formular como geles, gotas o ungüentos, o se pueden incoforar en colágeno o capa protectora polimérica hidrófila. Los materiales también se pueden introducir como un lente de contacto o depósito o como una formulación de la subconjuntiva. Para el tratamiento de la inflamación cutánea, el compuesto se aplica local y tópicamente, en un gel, pasta, bálsamo o ungüento. Para el tratamiento de enfermedades bucales, el compuesto se puede aplicar localmente en un gel, pasta, enjuague bucal, o implante. La modalidad de tratamiento refleja de este modo la naturaleza de la condición y están disponibles en la técnica formulaciones adecuadas para cualquier vía que se selecciona. En todo lo anterior, por supuesto, los compuestos de la invención se pueden administrar individualmente o como mezclas, y las composiciones adicionalmente pueden incluir medicamentos o excipientes adicionales como sea apropiado para la indicación. Algunos de los compuestos de la invención también inhiben metaloproteasas bacterianas. Algunas metaloproteasas bacterianas pueden ser menos dependientes en la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias substanciales entre diastereómeros en su capacidad de inactivar las proteasas mamíferas. De este modo, esta configuración de actividad se puede utilizar para diferenciar entre enzimas mamíferas y bacterianas.
VIL Ejemplos - Preparación del Compuesto Las siguientes abreviaturas se utilizan en la invención: MeOH: metanol EtOAc: acetato de etilo Ph: fenilo DMF: N,N-dimetiIformamida DME: dimetoxietano conc.: concentrado DCC: 1 ,3-diciclohexiIcarbodiimida Et3N: trietilamina Et20: dietiléter boc: t-butloxicarbonilo acac: acetato de etilo dil.: diluido wrt.: con referencia a HOBT: 1-hidroxibenzotriazol Los grupos R que se utilizan para ilustra los ejemplos de preparación del compuesto no se correlaciona con los grupos R respectivos que se utilizan para describir las distintas mitades de la Fórmula (I). Es decir, por ejemplo, R1 y R2 que se utilizan para describir la Fórmula (I) en la sección de Resumen de la Invención y la Sección II de Descripción Detallada de la Invención no representa las mismas mitades que R1 y R2 en esta Sección Vil.
EJEMPLOS 1-16 La siguiente subestructura y cuadro muestra la estructura de los compuestos elaborados según los procedimientos que se describen en los Ejemplos 1-16. En estos compuestos, A de la Fópnula (I) es un anillo de piperidina.
EJEMPLO 1 Acido f(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-met»l-aminol-f1-(morfolina-4- carbonil)-piperidin-4-ll]-acetico a) Ester terc-butílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamin-metoxicarbonil-metilen)-piperidin-1 -carboxílico. A una solución de 4-Boc-piperidona (30 g) y fosfonato (50g) en diclorometano (100 ml) enfriado a 0°C se añade por gotas diazabicicloundecano (32.16 g). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 días. El disolvente se elimina bajo presión reducida y la mezcla se disuelve en EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con agua seguido por salmuera, luego se secan (Na2S04). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación del disolvente se purifica por cromatografía en silica gel utilizando 3/2 hexano/EtOAc para proveer el producto deseado como un sólido blanco. b) Ester terc-butílico del ácido 4-(Amino-metoxicarbonil-meti!)-piperidin-1 -carboxílico. Ester terc-butílico del ácido 4- (Benciloxicarbonilamino-metoxicarbonil-metilen)-piperidin-1 -carboxílico (49.1 g) se disuelve en metanol (100 ml) y se añade 10% paladio sobre carbono (2.36 g). El frasco se lava con hidrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de Celite y el disolvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado que se utiliza en la siguiente reacción sin purificación. c) Ester terc-butílico del ácido 4-[(4'-metoxi-bifenil-4 sulfon¡lamino)-metoxicarbonil-metil]-piperidin-1 -carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(amino-metoxicarbonil-metil)-piperidin-1-carboxíiico (5.42 g) en diclorometano (80 ml) se añade trietilamina (3.05 g) seguido por cloruro de 4'-metoxi-bifenil-4-suIfonilo (6.19 g). La mezcla de reacción se agita de la noche a la mañana a temperatura ambiente, se lava consecutivamente con 1 N de ácido clorhídrico, agua, 5% bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, luego se seca (Na2S04). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación del disolvente se purifica por cromatografía en silica gel utilizando 3/2 hexano/EtOAc para proveer el producto deseado como un sólido incoloro. d) Sal TFA de éster metílico del ácido (4'-Metoxi-bifenil-4 suifoniIamino)-piperidin-1-il-acético. A una solución de sal TFA de éster terc-butílico del ácido 4-[(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino) metoxicarbonil-metil]-piperidin-1 -carboxílico (6.7 g) en diclorometano (60 ml) se añade ácido trifluoroacético (60 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se eliminan bajo presión reducida y el producto crudo que se solidifica al reposar se utiliza en el próximo paso sin purificación adicional. e) Ester metílico dei ácido (4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-[1-(morfolin-4-carbonii)-piperidin-4-il]-acético. A una suspensión de sal TFA de éster metílico del ácido (4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino) piperid i n-4-i I-acético (5.02 g) en diclorometano (30 ml) se añade trietilamina (2.5 ml) seguido por cloruro de morfolincarbamoilo (1.4 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Los disolventes se eliminan bajo presión reducida y el residuo se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con 1 N de ácido clorhídrico, agua, salmuera, y luego se secan (Na2S04). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación del disolvente se purifica mediante cristalización de metanol para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro. f) Ester metílico de! ácido [(4'-Metoxi-bifenil-4-suIfonil)-metil-aminoH1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-acético. A una solución de éster metílico del ácido (4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-[1-(morfolin-4-carbon¡l)-piperidin-4-il]-acético (1.04 g) en dimetilformamida (8 ml) se añade carbonato de cesio anhídrido (0.75 g) seguido por yoduro de metilo (0.85 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Los disolventes se eliminan bajo presión reducida y el residuo se diluye con cloruro de metileno y se lava sucesivamente con agua, salmuera, y luego se secan (Na2S04). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación de los disolventes se purifica utilizando RP-HPLC para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro. g) Acido [(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metil-amino]-[1 -(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-acético. A una solución de éster metílico del ácido [(4'-metoxi-bifenil-4-sulfon¡l)-metil-am¡no]-[1-(morfolin-4-carboniI)-piperidin-4-il]-acético (323 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se añade 50% hidróxido sódico (3 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se eliminan bajo presión reducida y el residuo se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua, salmuera, y luego se secan (Na2S04). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación de los disolventes se purifica utilizando RP-HPLC para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro.
EJEMPLO 2 Acido rbencil-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-am8no1-H-('t>orfol'p-4- carbonil)-piperidin-4-¡l]-acetico a) Ester metílico del ácido [bencil-(4'-metoxi-bifeniI-4-sulfonil)-amino]-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-acético. A una solución de éster metílico del ácido (4,-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-acético (493 mg) en dimetilformamida (6 ml) se añade carbonato de cesio anhídrido (300 mg) seguido por bromuro de bencilo (353 mg) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Los disolventes se eliminan bajo presión reducida y el residuo se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua, salmuera, y luego se seca (Na2SO4). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación de los disolventes se purifica utilizando RP-HPLC para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro. b) Acido [Bencii-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-amino]-[1 -(morfolin-4-carboniI)-piperidin-4-il]-acético. A una solución de éster metílico del ácido [bencil-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfon¡l)-amino]-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-acético (196 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se añade 50% hidróxido sódico (4 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Los disolventes se eliminan bajo presión reducida y el residuo se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua, salmuera, y luego se seca (Na2S04). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación de los disolventes se purifica utilizando RP-HPLC para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro.
EJEMPLO 3 El Ejemplo 3 se prepara del Ejemplo 1e según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando yoduro de etilo en el paso 1f.
EJEMPLO 4 El Ejemplo 4 se prepara del Ejemplo 1 b según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando cloruro de bromobifenilsulfonilo en el paso 1 c.
EJEMPLO 5 El Ejemplo 5 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clorocarbonato de metoxietilo en el paso 1e.
EJEMPLO 6 El Ejemplo 6 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clorocarbonato de metoxietilo en el paso 1e y yoduro de etilo en el paso 1f.
EJEMPLO 7 El Ejemplo 7 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clorocarbonato de metoxietilo en el paso 1e y yoduro de n-butilo en el paso 1f.
EJEMPLO 8 El Ejemplo 8 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clorocarbonato de metoxietilo en el paso 1e y cloruro de 2-metoxietilo en el paso 1f.
EJEMPLO 9 El Ejemplo 9 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clorocarbonato de metoxietilo en el paso 1e y bromuro de bencilo en el paso 1f.
EJEMPLO 10 El Ejemplo 10 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clorocarbonato de metoxietilo en el paso 1e y bromuro de feniletilo en el paso 1f.
EJEMPLO 11 El Ejemplo 11 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clorocarbonato de metoxietilo en el paso 1e y cloruro de 2-picolilo en el paso 1f.
EJEMPLO 12 El Ejemplo 12 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clorocarbonato de metoxietilo en el paso 1e y cloruro de 3-picolilo en el paso 1f.
EJEMPLO 13 El Ejemplo 13 se prepara del Ejemplo 1c según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 12 y utilizando 4-(2-cloroetil)morfoiina en el paso 1f.
EJEMPLO 14 El Ejemplo 14 se prepara del Ejemplo 1d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y utilizando clororuro de benciisulfonilo en el paso 1e.
EJEMPLO 16 Acido f(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-meti¡-amino]- (1-fenetil-piperidin-4-il)-acetico a) Ester metílico del ácido (^-Metoxi-bifeni -sulfonilaminoHI-fenetil-piperidin-4-iI)-acético: A una solución bajo agitación de la sal TFA de éster metílico del ácido (4'-metox¡-bifenii-4-sulfon¡lamino)-piperidín-4-¡l-acético (1d) (5. 02 g, 9.15 mmoles) en metanol (30 mi) se añade fenilacetaldehído (1.80 g, 15.0 mmoles) y piridina (1 ml). Compiejo borano piridina (~8M BH3, 2 ml) luego se añade por gotas y la solución se agita a temperatura ambiente. Después de cuatro horas, otros 0.5 ml de complejo BH3-piridina se añade y la reacción se deja agitar de la noche a la mañana. El disolvente se elimina bajo presión reducida y el sólido blanco resultante se capta en acetato de etilo, se lava con 1 N de ácido clorhídrico, y agua. La adición de 1 N de hidróxido sódico al acetato de etilo resultó en la formación de un precipitado blanco que se filtra, se lava con éter etílico, y se seca bajo vacío para proporcionar el producto deseado. b) Acido [(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metil-amino]-(1 -fenetil-piperidin-4-il)-acético: A una solución de éster metílico del ácido (4-metoxi- bifenil-4-sulfonilamino)-(1-fenetil-piperidin-4-il)-acético (522 mg, 1.0 mmoles) en N, N-dimetilformamida (5 ml) se añade carbonato de cesio (326 mg, 1.0 mmoles), y yoduro de metilo (142 mg, 1.0 mmoles). La mezcla se agita durante cuatro horas luego se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran bajo vacío para proveer el producto deseado como un sólido blanco. c) Ester metílico del ácido [(^-Metoxi-bifeniM-suIfoni' -metil-amino]-(1-fenetil-piperidin-4-il)-acético: A una solución bajo agitación de ácido [(4'-metox¡-bifeni!-4-sulfonil)-metil-amino]-(1 -fenetil-piperidin-4-il)-acético (125 mg, 0.23 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml), se añade hidróxido sódico acuoso (50% peso/peso, 200 µl), metanol (0.5 ml). La mezcla ligeramente turbia se agita de la noche a la mañana. La reacción se acidifica con 1 N de ácido clorhídrico, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo vacío. El producto crudo se purifica utilizando una preparación de RP-HPLC para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco vidrioso.
EJEMPLOS 17-22 El siguiente gráfico muestra la estructura de compuestos elaborados según los procedimientos que se describen en los Ejemplos 17- 22. En esta formula, A y R2 de la Fórmula (I) forman el heterocicloalquilo que contiene A', que es un heteroátomo en el anillo.
EJEMPLO 17 Acido 4-[(4'-metoxi-bifenil-4-sulfon>l)-metil-amino1-tetrah¡dro-piran-4- carboxilico El Ejemplo 17 se prepara mediante un método análogo al Ejemplo 18 más adelante.
EJEMPLO 18 Acido 4-|'(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metil-anninol-1-(morfolin-4-carbon il)-piperidin-4-carboxilico a) Ester 4-metílico éster 1 -terc-butílico del ácido 4-Amino-piperidin-1 ,4-dicarboxílico. A una pasta aguada de éster mono-terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1 ,4-dicarboxílico (13.9 g) en metanol (150 ml) y tetrahidrofu rano (100 ml) enfriado a 0°C se añade por gotas durante 4 horas 2 M trimetilsilildiazometano en hexano (57 mi) seguido por cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo (2.0 g). Los disolventes se evaporan bajo vacío y el producto crudo se utiliza en el próximo paso sin purificación adicional. b) Ester 4-metílico éster 1 -terc-butílico del ácido 4-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-piperidin-1 ,4-dicarboxíIico. A una solución de éster 4-metílico éster 1 -terc-butílico del ácido 4-am¡no-piperidin-1 ,4-dicarboxíl¡co, (155 mg) en diclorometano (10 ml) se añade trietilamina (125 I) seguido por cloruro de p-metoxibifenilsulfonilo (187 mg). La mezcla de reacción se agita de la noche a la mañana a temperatura ambiente, se lava con agua y salmuera, luego se seca (MgS04). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación del disolvente se purifica por cromatografía en silica gel utilizando 4/1 hexano/EtOAc para proveer el producto deseado como un sólido incoloro. c) Sal TFA de éster metílico del ácido 4-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-piperidin-4-carboxíllco: El éster 4-met?lico éster 1 -terc-butílico del ácido 4-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-piperidin-1 ,4-d¡carboxílico (3.12 g, 6.19 mmoles) se disuelve en CH2CI2 (15 ml) en un frasco de 100 ml. A la solución se añade anisol (1.35 ml, 12.4 mmoles) seguido por ácido trifluoroacético (15 ml) por gotas mediante una jeringa, y la mezcla se agita a 22°C durante 8 horas. La mezcla de reacción amarilla se concentra hasta casi 4.5 ml antes de añadirla por gotas a una solución bajo agitación de éter/hexanos (25 ml/475 ml). El precipitado se recoge por filtración y se lava con 10:90 éter/hexanos para proporcionar sal TFA espectroscópicamente pura. d) Ester metílico del ácido 4-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-1 -(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-carboxílico: La sai TFA de éster metílico del ácido 4-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfoniIamino)-piperidin-4-carboxílico (313 mg, 0.60 mmoles) se agita con CH2CI2 (25 ml) en un frasco de fondo redondo de 200 mi. Se añade cloruro de morfolincarbonilo (85 I, 0.72 mmoles), y trietilamina (211 I, 1.52 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se diluye con cloruro de metileno (50 ml) adicional y se extrae con agua (3 x 75 ml). Los extractos se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran en vacío para dejar un residuo sólido. Cromatografía en silica gel utilizando eluyente de acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto deseado como un sólido incoloro. e) Ester metílico del ácido 4-[(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metil-amino]-1-(morfolin-4-carbon¡l)-piperidin-4-carboxíIico: El éster metílico del ácido 4-(4,-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-carboxílico (65 mg, 0.13 mmoles) se disuelve en DMF (2 ml) en una redoma de reacción cónica de 10 ml. A la solución se añade carbonato de cesio (82 mg, 0.25 mmoles) seguido por yodometano (40 I, 1.2 mmoles) mediante jeringa, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (75 ml) y se extrae cuatro times con agua (75 ml). Los extractos se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran en vacío para dejar el compuesto deseado como un residuo sólido crudo. f) Acido 4-[(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metil-amino]-1 -(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-carboxílico: El éster metílico del ácido 4-[(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metil-amino]-1-(morfolin-4-carboniI)-piperídin-4-carboxílico (215 mg, 0.49 mmoles) se disuelve en THF (5 ml) en un frasco de fondo redondo de 50 ml. Una solución de hidróxido de litio monohidrato (210 mg, 5.0 mmoles) en 5 mL de agua se añade y la mezcla se agita en un baño de aceite a 70°C durante 4 horas. Después de eliminar la mayor parte del THF bajo presión reducida se deja la capa acuosa que se lava dos veces con diéter etílico. La capa acuosa se diluye con agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se coloca dentro de un frasco Erlenmeyer. Con agitación, se añaden por gotas 6N de HCl seguido por 1 N de HCl para lograr el pH de 2-3 en la capa acuosa. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo adicional. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran en vacío para dejar un residuo sólido. La purificación mediante HPLC preparativo proporciona el compuesto deseado como un sólido incoloro.
EJEMPLO 19 El Ejemplo 19 se prepara del Ejemplo 18d según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 18, sustituyendo bromuro de bencilo (1.5 equiv.) en lugar del yoduro de metilo en el paso 18e.
EJEMPLO 20 El Ejemplo 20 se prepara del Ejemplo 18c según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 18, sustituyendo clorocarbonato de metoxietilo en el paso 18d y bromuro de bencilo en el paso 18e.
EJEMPLO 21 El Ejemplo 21 se prepara del Ejemplo 18c según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 18, sustituyendo clorocarbonato de metoxietilo en el paso 18d y bromuro de metoxietilo en el paso 18e.
EJEMPLO 22 El Ejemplo 22 se prepara del Ejemplo 18c según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 18, sustituyendo bromuro de bencilo en el paso 18d y bromuro de bencilo en el paso 18e.
EJEMPLOS 23-33 La siguiente gráfica muestra la estructura de los compuestos que se fabrican según los procedimientos que se describen en los Ejemplos 23-33.
EJEMPLO 23 N-hidroxi-2-r(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metil-amíno1-2-f1-(morfolin-4- carbonil)-pipenridin-4-¡p-acetamida Ester metílico del ácido [(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metil-amino]-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-acético (311 mg) se trata con una solución metanólica de hidroxilamina (1.76 M, 3 ml) y la reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con 1 N de ácido clorhídrico, agua, salmuera, y luego se seca (Na2S04). El producto crudo que se obtiene después de la evaporación de los disolventes se purifica utilizando RP-HPLC para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro.
EJEMPLOS 24-33 Los Ejemplos 24-33 se preparan de los esteres metílicos correspondientes según el procedimiento que se describe en el Ejemplo 23.
EJEMPLOS 34-38 La siguiente gráfica muestra la estructura de los compuestos fabricados según los procedimientos que se describen en los Ejemplos 34-38 con referencia a la Fórmula (I), los compuestos son aquellos donde R1 es -OH, n es 0, R2 es H y A es al anillo que contiene X que se representa más adelante.
EJEMPLO 34 Acido r(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-metii-amino]-(tetrahidro-piran-4-il)- acetico a) Ester metílico del ácido benciloxicarbonllamino-(tetrahidro-piran-4-iliden)-acético. En un frasco redondo de 50 ml se prepara una solución en acetonitrilo (10 ml) de éster trimetílico de N-(benciloxicarbonil)-D-fosfonoglicina (1000 mg, 3.02 mmoles) al que se añade 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.45 ml, 3.02 mmoles). Después de permitir que la mezcla se agite durante 10 minutos, se añade tetrahidro-4H-piran-4-ona (299 mg, 2.95 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 2 días. La solución luego se diluye con EtOAc (75 ml) y posteriormente se lava con 1 N de solución de H2S04. La solución luego se seca lavando con salmuera y se agita con MgS04. Después de filtración y concentración del filtrado mediante rotoevaporación, el aceite marrón rojizo oscuro se diluye con acetato de etilo y hexano (1 :1) y se filtra a través de un tapón de silica gel para eliminar el éster de fosforilglicina excedente utilizando eluyente de 1 :1 acetato de etilo/hexano. El disolvente se elimina en vacío para proporcionar el compuesto deseado. b) Ester metílico del ácido amino-(tetrahidro-piran-4-il)- acético. El éster metílico del ácido benciloxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-iliden)-acético (361 mg, 1.18 mmoles) se añade a una botella de hidrogenación Parr con metanol anhídrido (6 mi) y la solución se desgasifica con argón durante 10 minutos. Al recipiente luego se añade 5% catalizador de paladio/carbono. El disolvente luego se coloca bajo un manto de 3 atmósferas de hidrógeno y se agita de la noche a la mañana. El catalizador luego se elimina mediante filtración a través de Celite. La eliminación del disolvente orgánico bajo presión reducida y posteriormente secar al vacío proporciona un residuo aceitoso, durante el cual análisis por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas muestra que el éster deseado ha sido preparado. El producto crudo se utiliza tal como está sin purificación adicional. c) Ester metílico del ácido (4*-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-(tetrahidro-piran-4-il)-acético. En un frasco de fondo redondo de 100 ml se disuelve bajo nitrógeno el éster metílico del ácido amino-(tetrahidro-piran-4-iI)- acético crudo (288 mg, 1.17 mmoles) en CH2CI2 anhídrido (8 ml). Después de la adición de trietilamina (330 I, 2.35 mmoles), se añade cloruro de p- metoxibifenilsulfonilo (499 mg, 1.76 mmoles) y la solución se agita de la noche a la mañana a temperatura ambiente. Después de lavar con agua y salmuera y secar sobre MgS04, la capa de cloruro de metileno se carga sobre silica gel y ei crudo se purifica mediante purifica cromatografía instantánea (disolvente 40:60 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. d) Ester metílico del ácido [^'-metoxi-bifeniM-sulfoni -metil-amino]-(tetrahidro-piran-4-il)-acético. El éster metílico del ácido (4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-(tetrahidro-piran-4-il)-acético (231 mg, 0.55 mmoles) se disuelve en DMF (4 ml) en un frasco de reacción cónico de 10 ml. A la solución se añade carbonato de cesio (359 mg, 1.12 mmoles) seguido por yoduro de metilo (343 I, 5.51 mmoles) por jeringa y la mezcla se agita a 67°C durante 16 horas. La mezcia de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se extrae cuatro veces con agua (75 ml). Se enjuaga con salumuera y se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El crudo se purifica mediante HPLC preparativo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. e) Acido [(4,-Metoxi-bifenil-4-suIfonil)-metiI-amino]-(tetrahidro- piran-4-il)-acético: Al éster metílico del ácido [(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)- metiI-amino]-(tetrahidro-piran-4-il)-acético (215 mg, 0.49 mmoles) se disuelve en THF (5 mi) en un frasco de fondo redondo de 50 ml. Una solución de hidróxido de litio monohidrato (210 mg, 5.0 mmoles) en 5 ml de agua se añade y la mezcla se agita en un baño de aceite a 70°C durante 4 horas.
Después de eliminar la mayor parte del THF mediante rotoevaporación, la capa acuosa se lava dos veces con diéter etílico. La capa acuosa se diluye con agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se coloca en un frasco Erienmeyer. Con agitación, se añade por gotas 6N de HCl seguido por 1 N de HCl para lograr un pH de 2-3 en la capa acuosa. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo adicional. Se enjuaga con salmuera y se seca sobre MgS04, se filtra y concentra en vacío para dejar un residuo sólido. La purificación mediante HPLC preparativo proporciona el compuesto deseado como un sólido incoloro.
EJEMPLO 35 El Ejemplo 35 se prepara del procedimiento que se describe en el bromuro de bencilo en el paso 34d.
EJEMPLO 36 El Ejemplo 36 se prepara del procedimiento que se describe en el bromuro de metoxietilo en el paso 34d.
EJEMPLO 37 El Ejemplo 37 se prepara del procedimiento que se describe en el bromuro de 3-picolilo en el paso 34d.
EJEMPLO 38 El Ejemplo 38 se prepara del procedimiento que se describe en el bromuro de morfoliniletilo en el paso 34d.
VIII. Ejemplos - Composiciones y Métodos de Uso Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad no deseada de las metaloproteasas. Los siguientes ejemplos de composiciones y métodos no limitan la invención, pero proveen dirección al técnico con experiencia en la preparación y uso de los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso, otros compuestos dentro de la invención pueden ser sustituidos por el compuesto de ejemplo que se muestra más adelante para proveer resultados substancialmente similares. El técnico practicante con experiencia apreciará que los ejemplos proveen dirección y se pueden variar basado en la condición que está siendo tratada y el paciente. Las siguientes abreviaturas se utilizan en esta sección: EDTA: ácido etilenediaminotetraacético SDA: alcohol sintéticamente desnaturalizado USP: Farmacopea de los Estados Unidos EJEMPLO A Se elabora una composición en tableta para administración oral, según la presente invención, que comprende: Componente Cantidad El Compuesto del Ejemplo 1 15 mg Lactosa 120 mg Almidón de Maíz 70 mg Talco 4 mg Estearato de Magnesio 1 mg A un sujeto humano femenino de 60 kg de peso, que adolece de artritis reumatoide, se trata mediante un método de esta invención, Específicamente, durante dos años se administra oralmente al sujeto antes mencionado un régimen de tres tabletas por día. AI final del período de tratamiento, el paciente se examina y se encuentra que tiene inflamación reducida y movilidad mejorada sin dolor concomitante.
EJEMPLO B Se elabora una cápsula para administración oral, según la presente invención, que comprende: Componente Cantidad (%peso/peso) El Compuesto del Ejemplo 5 15% Polietilenglicol 85% A un sujeto humano masculino de 90 kg de peso, que adolece de osteoartritis, se trata mediante un método de esta invención. Específicamente, durante cinco años, se administra diariamente al sujeto antes mencionado una cápsula que contiene 70 mg del compuesto del Ejemplo 3. AI final del período de tratamiento, el paciente se examina por vía de artroscopía de rayos X y/o imagen por resonancia magnética y se encuentra que no ha avanzado adicionalmente la erosión/fibrilación del cartílago articular.
EJEMPLO C Una composición basada en solución salina para administración local, según la presente invención, que comprende: Componente Cantidad í%peso/peso El compuesto del Ejemplo 10 5% Alcohol polivinílico 15% Solución salina 80% Un paciente que tiene abrasión corneal profunda aplica una gota de la composición a cada ojo dos veces al día. Se acelera la curación, sin secuelas visibles.
EJEMPLO D Se elabora una composición tópica para administración local, según la presente invención que comprende: Componente Composición (% peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 21 0.20 Cloruro de benzalconio 0.02 Timerosal 0.002 d-Sorbitol 5.00 Glicina 0.35 Aromáticos 0.075 Agua Purificada C.s. Total = 100.00 Un paciente que adolece de quemaduras químicas aplica la composición en cada cambio de vendaje (b.i.d.). Se reduce substancialmente la formación de cicatriz.
EJEMPLO E Se elabora una composición de inhalación en aerosol, según la presente invención, que comprende: Componente Composición (% pesolvolumen) Compuesto del Ejemplo 19 5.0 Alcohol 33.0 Acido Ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina Sódica 0.2 Agente Propulsor (F12:F14) c.s. Total = 100.00 Una persona que adolece de asma rocía 0.01 ml de la composición por vía de un activador a dentro de la boca mientras inhala. Se reducen los síntomas del asma.
EJEMPLO F Se elabora una composición oftálmica, según la presente invención, que contiene: Componente Composición (% peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 34 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M) 0.50 Metabisulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio (0.9%) c.s. Total= 100.0 Un sujeto humano masculino que pesa 90 kg, que adolece de ulceraciones corneales, se trata mediante el método de esta invención. Específicamente, durante 2 meses, se le administra dos veces al día una solución salina que contiene 10 mg del compuesto del Ejemplo 16 al ojo afectado del sujeto.
EJEMPLO G Se elabora una composición para administración parenteral que comprende: Componente Cantidad Compuesto del Ejemplo 2 100 mg/ml de portador Portador: Tampón de citrato de sodio con (en porcentaje en portador): Lecitina 0.48% Carboximetilcelulosa 0.53 Povidona 0.50 Metil parabeno 0.11 Propil parabeno 0.011 Los ingredientes antes mencionados se mezclan, formando una suspensión. Aproximadamente 2.0 ml de la suspensión se administra, por vía de inyección, a un sujeto humano con un tumor premetastático. El sitio de la inyección está yuxtapuesto al tumor. Esta dosificación se repite dos veces al día, durante aproximadamente 30 días. Después de 30 días, los síntomas de la enfermedad disminuyen, y la dosificación gradualmente se reduce para mantener el paciente.
EJEMPLO H Se prepara una composición de enjuague bucal: Componente % en peso/volumen Compuesto del Ejemplo 41 3.0 Alcohol SDA 40 8.0 Saborizante 0.08 Emulsificante 0.08 Fluoruro de sodio 0.05 Glicerina 10.0 Edulcorante 0.02 Acido benzoico 0.05 Hidróxido de sodio 0.20 Tinte 0.04 Agua balance hasta 100% Un paciente con enfermedad de las encías utiliza 1 ml de enjuague bucal tres veces al día para prevenir degeneración oral adicional.
EJEMPLO Se prepara una composición de pastilla: Componente % peso/volumen Compuesto del Ejemplo 37 0.01 Sorbitol 17.50 Manitol 17.50 Almidón 13.60 Edulcorante 1.20 Saborizante 11.70 Color 0.10 Jarabe de Maíz balance hasta 100% Un paciente utiliza la pastilla para prevenir el aflojamiento de un implante en el maxilar.
EJEMPLO J Se prepara una composición de goma de mascar, que comprende lo siguiente: Componente % en peso/volumen Compuesto del Ejemplo 6 0.03 Cristales de Sorbitol 38.44 Base de goma Paloja-T 20.0 Sorbitol (70% solución acuosa) 22.0 Manitol 10.0 Glicerina 7.56 Saborizante 1.0 Un paciente masca goma para prevenir el aflojamiento de la dentadura postiza.
EJEMPLO K Componentes % en oeso/volumen Compuesto del Ejemplo 27 4.0 Agua USP 50.656 Metilparabeno 0.05 Propilparabeno 0.01 Goma Xantano 0.12 Guma Guar 0.09 Carbonato de calcio 12.38 Antiespumante 1.27 Sucrosa 15.0 Sorbitol 11.0 Glicerina 5.0 Alcohol Bencílico 0.2 Acido Cítrico 0.15 Agente Refrescante 0.00888 Saborizante 0.0645 Colorante 0.0014 La composición se prepara mezclando primero 80 kg de glicerina y la totalidad del alcohol bencílico y se calienta a 65°C, luego lentamente se añade y se mezclan entre sí metilparabeno, propilparabeno, agua, goma xantano, y goma guar. Estos ingredientes se mezclan durante 12 minutos aproximadamente con una mezcladora en línea Silverson. Luego se añaden los siguientes ingredientes en el siguiente orden: la glicerina restante, sorbitol, agente antiespumante C, carbonato de calcio, ácido cítrico, y sucrosa. Los agentes saborizantes y refrescantes se combinan por separado y luego se añaden lentamente a los otros ingredientes. La mezcla se mezcla durante 40 minutos aproximadamente. El paciente toma la formulación para prevenir un ataque de colitis.
EJEMPLO L Un sujeto humano femenino obeso, que se ha determinado que tiene propensión a la osteoartritis, se le administra la cápsula que se describe en el Ejemplo B para prevenir los síntomas de la osteoartritis. Específicamente, se administra una cápsula al día al sujeto.
Se examina el paciente por vía de rayos X, artroscopía, y/o imagen por resonancia magnética, y se encuentra que no existe avance significativo de la erosión/fibrilación del cartílago auricular.
EJEMPLO M Un sujeto humano masculino que pesa 90 kg, que adolece de una lesión del deporte, se le administra la cápsula que se describe en el Ejemplo B para prevenir los síntomas de la osteoartritis. Específicamente, se administra una cápsula al día al sujeto. Se examina el paciente por vía de rayos X, artroscopía, y/o imagen por resonancia magnética, y se encuentra que no existe avance significativo de la erosión/fibrilación del cartílago auricular. Todas las referencias que se describen en la presente invención se incorporan como referencia en la presente invención. Aun cuando han sido descritas realizaciones particulares de la presente invención, será obvio para aquellas personas con experiencia en la técnica que distintos cambios y modificaciones de la presente invención se pueden realizar sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Es el propósito cubrir en las reivindicaciones anexas, todas aquellas modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto caracterizado porque tiene una estructura según la siguiente Fórmula (I): (i) en donde: (A) R se selecciona de -OH, -NHOH; (B) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R2 y A forman un anillo como se describe en (D); (C) R3 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; (D) A es un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o A está enlazada a R2 donde, juntos, forman un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (E) n es de 0 a 4 aproximadamente; (F) E se selecciona de un enlace covalente, alquilo C,-C4, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)N(R4)-, -S02- o -C(=S)N(R4)-, donde R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquiio, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalqujlo; o R4 y X se unen para formar un anillo como se describe en (G)(2); (G) (1) X se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o (2) X y R4 se unen para formar un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (H) G se selecciona de -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5')-, -N-C(R5)- y -N=N-, donde R5 y R5' cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (I) G' se selecciona de -S-, -O-, -N(R6)-, -C(R6)=C(R6 , -N=C(R6)-, y -N=N-, donde R6' y R6' cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo alquilo; (J) M se selecciona de -CH-y -N-; y (K) Z es (CR7Rr)a-L-R8, donde: (1) a es de 0 a 4 aproximadamente; (2) cada R7 y R independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi e alcoxi; (3) L se selecciona de un enlace covalente, -O-, -S06-, -C(=0)-, - C(=0)N(R9)-, -N(R9)- y -N(R9)C(=0)-; donde b es de 0 a 2 y R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y haloalquilo; o R7 y R7', junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y (4) R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R8 y R9 juntos con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcional-mente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida, éster, o ¡mida biohidrolizable de éste.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A y R2 no se unen para formar un anillo y se caracteriza en que A es un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos en el anillo.
3. El compuesto de conformidad con ia reivindicación 1 , caracterizado además porque A y R2 juntos forman un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos en el anillo.
4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque X se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, ariio, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.
5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque X y R4 se unen para formar un heterocicloalquilo monocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos en el anillo.
6. Ei compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque G se selecciona de -S- y - CH=CH-; G' se selecciona de -S- y -CH=CH-; y M es -CH-.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque E se selecciona de un enlace, alquilo CrC4, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)N(R4)- y -S02-.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 se selecciona de alquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo, arílalquilo y heteroarilalquilo.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es hidrógeno o alquilo y n es 0 ó 1.
10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores sobre la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la actividad no deseada de la metaloproteasa en un sujeto mamífero
12. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 11 , caracterizado porque el trastorno es artritis, y se selecciona dei grupo que consiste de osteoartritis y artritis reumatoide.
13. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 11 , caracterizado porque el trastorno es cáncer, y el tratamiento previene o detiene el crecimiento tumoral y metástasis.
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