ES2284180T3 - Derivados de aminoacidos sulfonados e inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos. - Google Patents

Derivados de aminoacidos sulfonados e inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos. Download PDF

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Fumihiko Watanabe
Hiroshige Tsuzuki
Mitsuaki Ohtani
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Abstract

SE DESCRIBEN COMPUESTOS QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LAS METALOPROTEINASAS, REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I), SUS ISOMEROS OPTICAMENTE ACTIVOS, SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, O HIDRATOS DEL MISMO.

Description

Derivados de aminoácidos sulfonados e inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos.
Campo técnico
Esta solicitud se refiere a derivados de aminoácidos sulfonados y a inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos.
Antecedentes
La matriz extracelular consta de colágeno o proteoglicano que funciona como soporte de los tejidos y desempeña un papel en el mantenimiento de funciones celulares, por ejemplo la propagación, la diferenciación o la adhesión. Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) tales como gelatinasa, estromelisina o colagenasa tienen un importante papel en la degradación de la matriz extracelular y estos enzimas producen el crecimiento o la remodelación de los tejidos bajo condiciones fisiológicas. Por tanto, se considera que estos enzimas participan en la progresión de varios tipos de enfermedades que implican la degradación y fibrosis de los tejidos tales como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la ulceración corneal, la periodontitis, las metástasis y la invasión de tumores y la infección vírica (por ejemplo, la infección por VIH). Actualmente, no está claro qué enzima participa seriamente en las enfermedades anteriores, pero se considera que estos enzimas participan al menos en la degradación tisular. Se describen como inhibidores de metaloproteinasas derivados de aminoácidos, por ejemplo derivados de ácido hidroxámico de aminoácidos (JP-A-6-2562939), derivados de ácido carboxílico de aminoácidos y/o sus derivados de ácido hidroxámico (WO
95/35276).
WO 96/00214 describe ácidos hidroxámicos sustituidos con arilsulfonamido como inhibidores de MMP.
Descripción de la invención
Si son capaces de inhibir la actividad de MMP, se considera que los inhibidores de MMP contribuyen a la mejora y la prevención de las enfermedades anteriores causadas por, o relacionadas con, esta actividad. Por tanto, se ha deseado desde hace mucho tiempo el desarrollo de inhibidores de MMP.
En la anterior situación, los inventores de la presente invención encontraron que un tipo de derivados sulfonamida tenían una potente actividad inhibidora de MMP.
La presente invención se refiere a a) una composición para inhibir metaloproteinasas que contiene un compuesto de fórmula IV, VIII o XIII. b) Una composición para inhibir metaloproteinasas según se mencionó anteriormente, que es una composición para inhibir colagenasa de tipo IV.
1) Un compuesto de fórmula IV:
1
en la cual
R^{1} es
alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, amino, metilamino, dimetilamino, carbamoilamino, guanidino, fenilo o benciloxi,
arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
aralquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano,
haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido;
R^{2} es
un átomo de hidrógeno,
alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, amino, metilamino, dimetilamino, carbamoilamino, guanidino, fenilo o benciloxi,
arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
aralquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido;
R^{7} es
arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
o
heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido;
R^{11} es -CH=CH-, o -C\equivC-;
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Y es -NHOH o -OH;
sus sustancias ópticamente activas, sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos del mismo.
\newpage
2) Un compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{11} son según se definieron anteriormente; sus sustancias ópticamente activas, sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos del mismo.
3) Un compuesto de fórmula XIII:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{7} y R^{11} son según se definieron anteriormente; sus sustancias ópticamente activas, sus sales farmacéuticas aceptables o hidratos del mismo.
c) El compuesto de cualquiera de los puntos 1) a 3) anteriores en el cual una configuración de átomos de carbono asimétricos que están unidos con R^{1} es una configuración R. Además, esta invención se refiere a una composición farmacéutica, a una composición para inhibir metaloproteinasas, y a una composición para inhibir colagenasa de tipo IV que contienen los compuestos 1) a 3) y c) anteriores.
Todos los compuestos de los puntos 1) a 3) y c) anteriores tienen una potente actividad inhibidora de metaloproteinasas y es más preferible el compuesto siguiente:
1)
Un compuesto de los puntos 1) a 3) anteriores, en el que R^{7} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alcoxi, alquiltio y alquilo.
El término "alquilo" utilizado en la presente significa un alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo o ter-pentilo.
El término "alquilo inferior" utilizado en la presente significa un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o ter-butilo.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" utilizado en la presente está ejemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "arilo" utilizado en la presente indica hidrocarburos aromáticos de anillo monocíclico o condensado. Ejemplo de arilo son fenilo o naftilo.
El termino "aralquilo" utilizado en la presente indica el alquilo anteriormente mencionado sustituido por el arilo anteriormente mencionado en cualquier posición posible. Ejemplos de aralquilo son bencilo, fenetilo, fenilpropilo (por ejemplo, 3-fenilpropilo), naftilmetilo (\alpha-naftilmetilo) o antrilmetilo (9-antrilmetilo). Se prefiere el bencilo. La parte arilo puede estar opcionalmente sustituida.
El término "heteroarilo" utilizado en la presente indica un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo y puede estar fusionado con un anillo carbocíclico o con otro anillo heterocíclico en cualquier posición posible. Ejemplos de heteroarilo son pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo), indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), carbazolilo (por ejemplo, 3-carbazolilo), imidazolilo (por ejemplo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, 2-bencimidazolilo), indazolilo (por ejemplo, 3-indazolilo), indolizinilo (por ejemplo, 6-indolizinilo), piridilo (por ejemplo, 4-piridilo), quinolilo (por ejemplo, 5-quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), acridinilo (por ejemplo, 1-acridinilo), fenantridinilo (por ejemplo, 2-fenantridinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 4-pirimidinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), cinnolinilo (por ejemplo, 3-cinnolinilo), ftalazinilo (por ejemplo, 2-ftalazinilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), bencisoxazolilo (por ejemplo, 3-bencisoxazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo), benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo), benzoxadiazolilo (por ejemplo, 4-benzoxadiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), bencisotiazolilo (por ejemplo, 2-bencisotiazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo), furilo (por ejemplo, 3-furilo), benzofurilo (por ejemplo, 3-benzofurilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzotienilo) o tetrazolilo. La parte arilo del heteroarilo anterior está opcionalmente sustituida.
El término "heteroarilalquilo" utilizado en la presente indica el alquilo anteriormente mencionado sustituido con el heteroarilo anteriormente mencionado en cualquier posición posible. Ejemplos del heteroarilalquilo son tiazolilmetilo (por ejemplo, 4-tiazolilmetilo), tiazoliletilo (por ejemplo, 5-tiazolil-2-etilo), indolilmetilo (por ejemplo, 2-indolilmetilo), imidazolilmetilo (por ejemplo, 4-imidazolilmetilo), benzotiazolilmetilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilmetilo), benzopirazolilmetilo (por ejemplo, 1-benzopirazolilmetilo), benzotriazolilmetilo (por ejemplo, 4-benzotriazolilmetilo), benzoquinolilmetilo (por ejemplo, 2-benzoquinolilmetilo), bencimidazolilmetilo (por ejemplo, 2-bencimidazolilmetilo) o piridilmetilo (por ejemplo, 2-piridilmetilo). La parte arilo del heteroarilo anterior está opcionalmente sustituida.
El término "arileno" utilizado en la presente está ejemplificado por fenileno o naftileno. Mencionado con más detalle, está ejemplificado por 1,2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno.
El término "heteroarileno" utilizado en la presente está ejemplificado por tiofen-diilo, furan-diilo o piridin-diilo, con más detalle por 2,5-tiofen-diilo o 2,5-furan-diilo.
El término "grupo heterocíclico no aromático" utilizado en la presente indica un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consta de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede unirse en cualquier posición posible. Ejemplos del grupo heterocíclico no aromático son morfolino, piperidino o pirrolidino.
El término "alcoxi" utilizado en la presente indica un alcoxi cuya parte alquilo es el alquilo anteriormente mencionado. Ejemplos de alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentiloxi.
El término "alcoxi inferior" utilizado en la presente indica un alcoxi cuya parte alquilo es el alquilo inferior anteriormente mencionado. Ejemplo del alcoxi inferior son metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi o ter-butoxi.
El término "halógeno" utilizado en la presente significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquiltio" utilizado en la presente indica un alquiltio cuya parte alquilo es el alquilo inferior anteriormente mencionado. Ejemplos del alquiltio son metiltio o etiltio.
Los sustituyentes para el "alquilo opcionalmente sustituido", el "cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" son hidroxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi y etoxi), mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), carboxi, alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), amino sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, dimetilamino y carbamoilamino), guanidino, fenilo o benciloxi. Estos sustituyentes son capaces de unirse a los mismos en una o más de cualquiera de las posiciones posibles.
Los sustituyentes para el anillo aromático del "arilo opcionalmente sustituido", el "aralquilo opcionalmente sustituido", el "heteroarilo opcionalmente sustituido", el "heteroarilalquilo opcionalmente sustituido", el "arileno opcionalmente sustituido" y el "heteroarileno opcionalmente sustituido" son, por ejemplo, hidroxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi y etoxi), mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), carboxi, alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), ariloxi (por ejemplo, feniloxi), amino sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, dimetilamino, dietilamino y bencilidenamino), guanidino, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo y ter-pentilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo y propenilo), alquinilo (por ejemplo, etinilo y feniletinilo), alcanoilo (por ejemplo, formilo, acetilo y propionilo), aciloxi (por ejemplo, acetiloxi), acilamino, alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), fenilo, bencilo, un grupo azo (por ejemplo, fenilazo), heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-piridilo) o ureido opcionalmente sustituido (por ejemplo, ureido y fenilureido). Estos sustituyentes son capaces de unirse al mismo en una o más de cualquiera de las posiciones posibles.
Modo mejor de llevar a cabo la invención
Los compuestos (Ia) y (Ib) pueden ser sintetizados a partir de los \alpha-aminoácidos correspondientes representados por la fórmula (XV) mediante los 6 métodos sintéticos siguientes. En general, es posible producir los compuestos de la invención por medio del Método A. Es posible producir cada tipo clasificado de los compuestos mediante los métodos B a F. Sin embargo, estos métodos son únicamente ejemplos para producir los compuestos representados por las fórmulas IV, VIII y XIII. Un compuesto representado por las fórmulas IV, VIII o XIII producido mediante cualquier otro método está incluido en esta invención.
Método A:
Un método sintético general del compuesto representado por la fórmula I.
Método B:
Un método sintético del compuesto en el que R^{3} es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, R^{4} es -C\equivC- y R^{5} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Método C:
Un método sintético del compuesto en el que R^{3} es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, R^{4} es un enlace y R^{5} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Método D:
Un método sintético del compuesto en el que R^{3} es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, R^{4} es -CO-NH- y R^{5} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Método E:
Un método sintético del compuesto en el que R^{3} es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, R^{4} es tetrazol-diilo y R^{5} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Método F:
Un método sintético del compuesto en el que R^{3} es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, R^{4} es -CH=CH- y R^{5} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los detalles de estos métodos se explican según sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Método A
4
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son según se definieron anteriormente, R^{15} es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, R^{16} es un grupo protector de hidroxi y Hal es halógeno.
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La conversión del compuesto (XV) en el compuesto (Ia-1) es mediante sulfonación de un grupo amino del compuesto (XV) (Proceso 1). Si es necesario, después de esta reacción se llevan a cabo una N-alquilación y la desprotección de un grupo protector de carboxilo. La conversión del compuesto (Ia-1) en el compuesto (Ib-1), es para obtener derivados de ácido hidroxámico a partir de derivados de ácido carboxílico (Proceso 2). Para obtener el compuesto (Ib-1) a partir del compuesto (Ia-1), el compuesto (Ia-1) puede hacerse reaccionar también con hidroxilamina que tenga un grupo protector de hidroxilo o con sus sales ácidas para dar el compuesto (XVI) (Proceso 3), seguido por desprotección (Proceso 4). La conversión en derivados sulfonilo y en derivados del ácido hidroxámico puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método habitual. Por ejemplo, un aminoácido representado por la fórmula (XV) se hace reaccionar con un agente de sulfonación tal como un haluro de sulfonilo representado por R^{5}-R^{4}-R^{3}-SO_{2}Hal (R^{3}, R^{4} y R^{5} son según se definieron anteriormente y Hal es halógeno) y posteriormente con hidroxilamina. Cada proceso será descrito en la presente con más detalle a continuación.
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Proceso 1
Algunos de los aminoácidos representados por la fórmula (XV) o sus sales ácidas (por ejemplo, clorhidrato, p-toluenosulfonato y trifluoroacetato) que son los materiales de partida están disponibles comercialmente. Los demás pueden ser sintetizados de acuerdo con un método descrito en Zikkenkagakukoza, vol. 22, IV (nitrokagakukai), J. Med. Chem. 38, 1689-1700, 1995. Gary M. Keander y col., algunos agentes de sulfonación están disponibles comercialmente y los demás son sintetizados de acuerdo con un método descrito en Shin-zikkenkagakukoza, vol. 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986. Un grupo protector de carboxilo está ejemplificado por ésteres (por ejemplo, éster metílico, éster ter-butílico y éster bencílico). La desprotección de este grupo protector puede ser llevada a cabo mediante hidrólisis con ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico y trifluoroacético) o con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) dependiendo del tipo de grupo, o mediante reducción catalítica, por ejemplo bajo una condición de catalización con paladio 10%-carbono. Para obtener un compuesto (Ib-1), los ésteres pueden ser convertidos directamente en ácido hidroxámico mediante el método del Proceso 2. Cuando el compuesto (XV) es un aminoácido en el que R^{15} es hidrógeno, los solventes preferibles para esta sulfonilación son dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua o una mezcla de estos solventes. Cuando el compuesto (XV) es un aminoácido en el que R^{15} es un grupo protector tal como un éster, un solvente para esta sulfonilación está ejemplificado por los solventes anteriores y por una mezcla de solventes insolubles en agua (por ejemplo, benceno y diclorometano) y los solventes anteriores. Una base para ser utilizada en esta sulfonilación está ejemplificada por bases orgánicas tales como trietilamina o N-metilmorfolina y bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio. Normalmente esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura que va desde refrigeración en hielo hasta temperatura ambiente. Cuando R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{15} del compuesto (Ia-1) contiene grupo(s) funcional(es) que pueda(n) interferir posiblemente con esta sulfonilación (por ejemplo, hidroxi, mercapto, amino y guanidino) puede(n) ser protegido(s) previamente de acuerdo con un método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) y posteriormente desprotegido(s) en una etapa apropiada. Cuando R^{2} no es hidrógeno, el compuesto (Ia-1) en el que R^{2} es hidrógeno se hace reaccionar posteriormente con haloalquilo (por ejemplo, yoduro de metilo y yoduro de etilo) o con haloaralquilo (por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de bencilo) en dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano en un rango de temperatura desde refrigeración en hielo hasta 80ºC, preferiblemente desde refrigeración en hielo hasta temperatura ambiente, durante 3-10 horas, preferiblemente 10-20 horas, para dar el derivado N-R^{2} deseado.
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Proceso 2
Se hace reaccionar una hidroxilamina con el compuesto (Ia-1) o con sus derivados reactivos para dar derivados de ácido hidroxámico (Ib-1). La hidroxilamina se utiliza normalmente como sus sales ácidas (por ejemplo, clorhidrato y fosfato, sulfato: disponibles comercialmente) en presencia de una base. La base para ser utilizada en esta reacción está ejemplificada por bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-dimetilanilina o N-metilmorfolina y bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio. Cuando se utiliza el compuesto (Ia-1) como material de partida para la conversión en ácido hidroxámico, esta reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación peptídico (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol o una mezcla de uno de los agentes anteriores con 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida). Un solvente para esta reacción puede ser dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua y una mezcla de estos solventes. Esta reacción se lleva a cabo de -20ºC a 40ºC, preferiblemente desde refrigeración en hielo hasta temperatura ambiente, durante 1 a 16
horas.
Pueden utilizarse en esta reacción anhídridos de ácido (especialmente anhídridos de ácidos mixtos), haluros de ácido, azidas de ácido y ésteres como derivados reactivos del compuesto (Ia-1). Estos derivados reactivos son producidos por los métodos habituales. Por ejemplo, los derivados anhídrido de ácido pueden ser producidos mediante la reacción del compuesto (Ia-1) con derivados haluro de ácido (por ejemplo, clorocarbonato de etilo) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) y los derivados haluro de ácido pueden ser producidos mediante la reacción del compuesto (Ia-1) con un agente de halogenación (por ejemplo, cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo). Los derivados éster pueden ser inactivos o activos. Pueden utilizarse en el Proceso 1 derivados sulfonilo convertidos a partir de un compuesto (XV) en el que R^{15} es un grupo protector de carboxilo (por ejemplo, metilo, ter-butilo y bencilo) como ésteres inactivos sin desprotección. Pueden producirse ésteres activos mediante la reacción del compuesto (Ia-1), reactivos carbodiimida (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y derivados hidroxi correspondientes al residuo éster activo tales como 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida. La condición de la reacción de conversión de los derivados reactivos del compuesto (Ia-1) en ácido hidroxámico puede ser la misma que la de la conversión del propio compuesto (Ia-1) en ácido hidroxámico. Las reacciones de los Procesos 1 y 2 pueden ser llevadas a cabo de manera continua en una reacción de un solo
matraz.
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Proceso 3
Una hidroxilamina protegida para ser utilizada en esta reacción incluye O-benzilhidroxilamina, O-(p-metoxibencil)hidroxilamina u O-ter-butil)hidroxilamina. La condición de esta reacción puede ser de la misma manera que para la del Proceso 2.
Proceso 4
Este proceso de desprotección se lleva a cabo mediante reducción catalítica, tratamiento con ácido clorhídrico concentrado o tratamiento con ácido trifluoroacético para dar el compuesto (Ib-1) deseado. Los compuestos de esta invención (Ia-1) y (Ib-1) pueden ser aislados y purificados mediante los métodos de separación y los métodos de purificación habituales (por ejemplo, cromatografía o cristalización).
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Método B
5
donde R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{15} y Hal son según se definieron anteriormente, R^{17} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
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La conversión del compuesto (XV) en el compuesto (XVII) se realiza mediante sulfonación de un grupo amino del compuesto (XV) (Proceso 1) de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A. La conversión del compuesto (XVII) en el compuesto (XVIII) se realiza mediante la reacción de Heck (K. Sonogashira, Y. Tohda y N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467 (1975)) en la que se utiliza el halógeno de R^{17} para insertar un triple enlace (Proceso 2). La conversión del compuesto (XVIII) en el compuesto (Ia-2) es mediante N-alquilación, desprotección de un grupo protector de carboxilo (Proceso 3), que puede ser llevada a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A. La conversión del compuesto (Ia-2) en el compuesto (Ib-2) es la de derivados de ácido carboxílico en derivados de ácido hidroxámico (Proceso 4), que puede ser llevada a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A. Cada proceso será descrito en la presente a continuación con más detalle.
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Proceso 1
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A.
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Proceso 2
El compuesto (XVII) se hace reaccionar con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo etinilo tal como etinilbenceno en un solvente tal como dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno o tetrahidrofurano en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(Ph_{3}P)_{3}Cl_{2}), un reactivo de cobre divalente (por ejemplo, CuI) y una base orgánica (por ejemplo, trietilamina y diisopropiletilamina) para dar el compuesto deseado (XVIII) (reacción de Heck). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura que va desde temperatura ambiente hasta 100ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 80ºC. Esta reacción es completada durante 3 a 30 horas, preferiblemente de 10 a 20 horas. Cuando el arilo opcionalmente sustituido o el heteroarilo opcionalmente sustituido tenga sustituyente(s) que interfiera(n) con esta reacción, el(los) sustituyente(s) puede(n) ser previamente protegido(s) de acuerdo con un método de "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) y posteriormente desprotegido(s) en una etapa apropiada.
Proceso 3
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A.
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Proceso 4
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A.
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Método C
6
donde R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{15}, R^{17} y Hal son según se definieron anteriormente.
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La conversión del compuesto (XVII) en el compuesto (XIX) se lleva a cabo mediante la reacción de Suzuki (M.J. Sharp y V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 28, 5997 (1985)) en la cual se utiliza el halógeno de R^{17} para introducir arilo o heteroarilo (Proceso 1). La conversión del compuesto (XIX) en el compuesto (Ia-3) es mediante N-alquilación, desprotección de un grupo protector de carboxilo (Proceso 2) y este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A. La conversión del compuesto (Ia-3) en el compuesto (Ib-3) es la de derivados de ácido carboxílico en derivados de ácido hidroxámico (Proceso 3), y este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A. Cada proceso será descrito en la presente a continuación con más detalle.
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Proceso 1
El compuesto (XVII) se hace reaccionar con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido que tenga un grupo B(OH)_{2} (de otro modo B(Et)_{2}) tal como ácido fenilborónico en un solvente tal como dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno, tetrahidrofurano, etc., en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(Ph_{3})P)_{4}) y una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de calcio, trietilamina o metóxido de sodio) para dar el compuesto deseado (XIX) (reacción de Suzuki). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 100ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 80ºC. Esta reacción es completada durante 5 a 50 horas, preferiblemente de 15 a 30 horas. Cuando el arilo opcionalmente sustituido o el heteroarilo opcionalmente sustituido tenga sustituyente(s) que interfiera(n) con esta reacción, el(los) sustituyente(s) puede(n) ser previamente protegido(s) de acuerdo con un método de "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) y posteriormente desprotegido(s) en una etapa apropiada.
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Proceso 2
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A.
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Proceso 3
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A.
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Método D
7
donde R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{15}, R^{17} y Hal son según se definieron anteriormente.
La conversión del compuesto (XV) en el compuesto (XX) es mediante la sulfonación de un grupo amino del compuesto (XV) (Proceso 1) y este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A. La conversión del compuesto (XX) en el compuesto (XXI) es mediante la reducción de un grupo nitro de R^{17} a un grupo amino (Proceso 2) y este proceso puede ser realizado mediante reducción catalítica u otra reducción utilizando clorhídrico cloruro-Fe o clorhídrico cloruro-Sn. La conversión del compuesto (XXI) en el compuesto (XXII) se realiza mediante la reacción habitual de formación de un enlace amida en la que se utiliza un grupo amino de R^{17} (Proceso 3). La conversión del compuesto (XXII) en el compuesto (Ia-4) es mediante N-alquilación, desprotección de un grupo protector de carboxilo (Proceso 4) del compuesto (XXII) y este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A. La conversión del compuesto (Ia-4) en el compuesto (Ib-4) es la de derivados de ácido carboxílico en derivados de ácido hidroxámico (Proceso 5) y este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A. Cada proceso será descrito en la presente con más detalle a continuación.
Proceso 1
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A.
Proceso 2
El compuesto (XX) es tratado con hidrógeno en un solvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético en presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd-C, PtO_{2} o Ni Raney), bajo condición de presión o no presión, para dar el compuesto deseado (XXI). Esta reacción es llevada a cabo a una temperatura que va desde refrigeración en hielo hasta 80ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 50ºC, y es completada durante 1 a 10 horas, preferiblemente durante 2 a 5 horas.
Proceso 3
El compuesto (XXI) se hace reaccionar con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido que tenga un grupo haluro de ácido (de otro modo un éster activo) tal como cloruro de benzoilo en un solvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno, tolueno, benceno o diclorometano en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina o carbonato de potasio) para dar el compuesto deseado (XXII). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura que va desde refrigeración en hielo hasta 100ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 60ºC, y es completada durante 3 a 30 horas, preferiblemente durante 10 a 25 horas.
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Proceso 4
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A.
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Proceso 5
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A.
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Método E
8
donde R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{15}, R^{17} y Hal son según se definieron anteriormente.
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La conversión del compuesto (XV) en el compuesto (XXIII) se realiza mediante la sulfonación de un grupo amino del compuesto (XV) (Proceso 1) de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A. La conversión del compuesto (XXIII) en el compuesto (XXIV) se realiza mediante una reducción en la cual un grupo etenilo de R^{17} es convertido en un grupo aldehído (Proceso 2). La conversión del compuesto (XXIV) en el compuesto (XXVI) se lleva a cabo mediante una reacción de formación del anillo tetrazol (Procesos 3 y 4). La conversión del compuesto (XXVI) en el compuesto (Ia-5) es mediante N-alquilación, desprotección de un grupo protector de carboxilo del compuesto (XXVI) (Proceso 5) y este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A. La conversión del compuesto (Ia-5) en el compuesto (Ib-5) es la de los derivados de ácido carboxílico en derivados de ácido hidroxámico (Proceso 6), que puede ser llevada a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A. Cada proceso será descrito en la presente con más detalle a continuación.
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Proceso 1
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A.
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Proceso 2
Un compuesto (XXIII) es tratado con ozono en un solvente tal como diclorometano, acetato de etilo o metanol para formar una ozónido, y posteriormente se añade a esta mezcla de reacción para la reducción un reactivo tal como zinc-ácido acético, fosfato de trietilo o sulfuro de dimetilo, para dar los derivados aldehído deseados (XXIV). La reducción puede ser llevada a cabo también mediante hidrogenación catalítica. Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura que va desde -100ºC hasta temperatura ambiente, preferiblemente desde -78ºC hasta una temperatura de refrigeración con hielo, y es completada durante 0,5 a 10 horas, preferiblemente durante 1 a 3 horas.
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Proceso 3
Se hace reaccionar un compuesto (XXIV) con bencenosulfonilhidrazida en un solvente tal como tetrahidrofurano o éter mezclado con un solvente tal como metanol o etanol, para dar el compuesto deseado (XXV). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía desde refrigeración con hielo hasta 80ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 50ºC y es completada durante 3 a 30 horas, preferiblemente durante 10 a 20 horas.
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Proceso 4
Un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido que tenga un grupo amino tal como anilina, es disuelto en un solvente mixto tal como alcohol (por ejemplo, etanol) y agua. A esta mezcla se añaden ácido clorhídrico concentrado y un agente de diazotación tal como una solución acuosa de nitrito de sodio a una temperatura de -20ºC a 10ºC, preferiblemente de 0ºC a 5ºC, para dar una sal de diazonio. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 1 hora, preferiblemente de 10 a 30 minutos. Esta mezcla de reacción es añadida a una solución en piridina del compuesto (XXV) y se deja reaccionar durante 1 a 10 horas, preferiblemente de 2 a 5 horas, a una temperatura de -30ºC a 50ºC, preferiblemente de -15ºC a temperatura ambiente, para dar el compuesto deseado (XXVI). Cuando el arilo opcionalmente sustituido o el heteroarilo opcionalmente sustituido tenga sustituyente(s) que interfiera(n) con esta reacción, el(los) sustituyente(s) puede(n) ser previamente protegido(s) de acuerdo con un método de "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) y posteriormente desprotegido(s) en una etapa apropiada.
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Proceso 5
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A.
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Proceso 6
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A.
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Método F
9
donde R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{16}, R^{17} y Hal son según se definieron anteriormente.
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La conversión del compuesto (XXIV) en el compuesto (XXVII) se lleva a cabo mediante la reacción de Wittig (G. Wittig y col., Chem. Berr. 87, 1318 (1954)) en la cual se utiliza un grupo aldehído de R^{17} para introducir arilo o heteroarilo a través de un doble enlace (Proceso 1). La conversión del compuesto (XXVII) en el compuesto (Ia-6) es mediante N-alquilación, desprotección del compuesto (XXVII) (Proceso 2), y este proceso puede ser llevado a cabo de manera similar a la descrita en el Proceso 1 del Método A. La conversión del compuesto (Ia-6) en el compuesto (Ib-6) es la de derivados de ácido carboxílico en derivados de ácido hidroxámico (Proceso 3), y este proceso puede ser realizado de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A. Cada proceso será descrito en la presente con más detalle a continuación.
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Proceso 1
El compuesto (XXIV) se hace reaccionar con derivados iluro de arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido tal como P_{3}P=CHPh, que es producido mediante un método habitual, en un solvente tal como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, éter o dimetilformamida a una temperatura desde -100ºC hasta temperatura ambiente, preferiblemente desde -78ºC hasta refrigeración con hielo durante 1 a 20 horas, preferiblemente durante 1 a 6 horas, para dar el compuesto deseado (XXVII). Cuando el arilo opcionalmente sustituido o el heteroarilo opcionalmente sustituido tenga sustituyente(s) que interfiera(n) con esta reacción, el(los) sustituyente(s) puede(n) ser previamente protegido(s) de acuerdo con un método de "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) y posteriormente desprotegido(s) en una etapa apropiada.
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Proceso 2
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en el Proceso 1 del Método A.
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Proceso 3
Este proceso puede ser llevado a cabo de la misma manera que la descrita en los Procesos 2 a 4 del Método A.
El término "compuesto de la presente invención" utilizado en la presente incluye una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La sal está ejemplificada por una sal con metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio, bases orgánicas, aminoácidos, ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico), o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico). Estas sales pueden ser formadas mediante el método habitual.
El compuesto de la presente invención no está limitado a ningún isómero particular, sino que incluye todos los isómeros posibles y todas las modificaciones racémicas posibles.
El compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de metaloproteinasas, especialmente una actividad inhibidora de MMP, e inhibe la disolución de la matriz, según se describe en el ejemplo de ensayo siguiente. Por tanto, el compuesto de la presente invención es útil para tratar o prevenir enfermedades que están causadas por MMP y enzimas relacionados tales como el enzima convertidor de TNF-\alpha.
En definitiva, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades tales como osteoartritis, artritis reumatoide, ulceración corneal, enfermedad periodontal, metástasis e invasión de tumores, infección vírica avanzada (por ejemplo, por VIH), arterioesclerosis obliterante, aneurisma arterioesclerótico, ateroesclerosis, restenosis, sepsis, choque séptico, trombosis coronaria, angiogénesis aberrante, escleritis, esclerosis múltiple, glaucoma de ángulo abierto, retinopatías, retinopatía proliferativa, glaucoma neovascular, pterigión, queratitis, epidermolisis bullosa, psoriasis, diabetes, nefritis, enfermedades neurodegenerativas, gingivitis, crecimiento tumoral, angiogénesis tumoral, tumor ocular, angiofibroma, hemangioma, fiebre, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, infección aguda, choque, enfermedades autoinmunes, malaria, enfermedad de Crohn, meningitis y úlcera gástrica.
Cuando el compuesto de la presente invención es administrado a una persona para el tratamiento o la prevención de las enfermedades anteriores, puede ser administrado mediante administración oral tal como una medicina en polvo, gránulos, tabletas, cápsulas, píldoras y una medicina líquida, o mediante administración parenteral tal como inyecciones, supositorios, formulaciones percutáneas o inhalación. Una dosis eficaz del compuesto de la invención es formulada mediante combinación con una mezcla medicinal tal como excipientes, penetrantes, desintegrantes o lubricantes, si es necesario. Cuando se prepara una inyección parenteral, el compuesto de la invención y un vehículo apropiado son esterilizados para preparar la misma.
La dosificación apropiada varía con las condiciones de los pacientes, la vía de administración, su edad, su peso corporal, etcétera, y debe ser determinada finalmente por un médico. En el caso de administración oral, una dosis diaria puede estar generalmente entre 0,1-100 mg/kg/día, preferiblemente 1-20 mg/kg/día. En caso de administración parenteral, la dosis diaria puede estar generalmente entre 0,01 - 10 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 - 1 mg/kg/día. La dosificación diaria puede ser administrada de una vez o en varias divisiones.
Los ejemplos siguientes se proporcionan con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención y no deben ser considerados como limitantes del ámbito de la misma.
En los ejemplos siguientes se utilizan las abreviaturas descritas a continuación.
p-TsOH: ácido p-toluensulfónico,
DMSO: dimetilsulfóxido,
Me: metilo,
^{t}Bu: ter-butilo.
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Ejemplo de Referencia 1 (Método A)
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Una suspensión de (R)-(+)-fenilalanina (compuesto XV-1, 1,65 g (10 mmoles)) en 50 ml de dimetilformamida y 35 ml de agua fue agitada y tratada con 2,78 ml (20 mmoles) de trietilamina bajo refrigeración con hielo. Posteriormente, se añadieron gota a gota a la mezcla durante 5 minutos 2,52 g (10 mmoles) de cloruro de 4-bifenilsulfonilo en 10 ml de dimetilformamida. Una vez que la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a la misma temperatura, se añadieron a la mezcla 1,35 g (10 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato, 2,1 g (11 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 3,47 g (50 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina y 7 ml (50 mmoles) de trietilamina. Después de ser agitada durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con HCl 2 N, NaHCO_{3} 5% y agua, y concentrada in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice y las fracciones que eluían con CHCl_{3}/MeOH = 40/1 a 20/1 fueron recogidas para dar 1,70 g del compuesto (Ib-1-1) como una espuma. Rendimiento: 43%. Punto de fusión: 169-170ºC.
Análisis elemental (%) C_{21}H_{20}N_{2}O_{4}S
Calculado: C, 63,62; H, 5,08; N, 7,07; S, 8,09
Encontrado: C, 63,61; H, 5,12; N, 6,98; S, 8,06
IR \nu máx (cm^{-1}) (Nujol): 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159.
RMN (\delta ppm) d_{6} DMSO: 2,61 (dd, J= 8,6, 13,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 6,0, 13,6 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H).
[\alpha]_{D}: +18,5\pm1,2 (c = 0,503%, DMSO).
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Ejemplo de Referencia 1'
Otro método para sintetizar el compuesto (Ib-1-1).
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Proceso 1
A una solución de tosilato del éster bencílico de (R)-fenilalanina (compuesto XV-1', 2,5 g (5,85 mmoles)) en 60 ml de diclorometano se añadió trietilamina (1,8 ml, 12,87 mmoles) y cloruro de 4-bifenilsulfonilo (1,63 g, 6,44 mmoles) bajo refrigeración con hielo. Después de ser agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue lavada con HCl 2 N, NaHCO_{3} 5% y agua, y concentrada in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice y las fracciones que eluían con CHCl_{3}/MeOH = 40/1 a 20/1 fueron recogidas y cristalizadas a partir de diclorometano/hexano para dar 2,32 g del compuesto (Ia-1-1'). Rendimiento: 84,1%. Punto de fusión: 130-131ºC.
Análisis elemental (%) C_{28}H_{25}NO_{4}S
Calculado: C, 71,32; H, 5,34; N, 2,97; S, 6,80
Encontrado: C, 71,05; H, 5,41; N, 3,00; S, 6,81
IR \nu máx (cm^{-1}) (Nujol): 3352, 1732, 1341, 1190, 1163.
RMN (\delta ppm) (CDCl_{3}): 3,06 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,30 (dt, J= 6,0, 9,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,12 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,98-7,81 (m, 14H).
[\alpha]_{D}: -16,4\pm1,1 (c = 0,506%, 25ºC, MeOH).
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Proceso 2
Una solución del compuesto (Ia-1-1') (2,23 g), que fue obtenido en el Proceso 1, en 50 ml de la mezcla de solventes metanol/acetato de etilo = 1/1, fue hidrogenada utilizando un 10% de Pd/C (200 mg) durante 25 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo fue recristalizado a partir de diclorometano/hexano para dar 1,83 g del compuesto (Ia-1-1''). Rendimiento: 99,1%. Punto de fusión:
146-147ºC.
Análisis elemental (%) C_{21}H_{19}NO_{4}S
Calculado: C, 66,12; H, 5,02; N, 3,67; S, 8,41
Encontrado: C, 65,97; H, 5,06; N, 3,61; S, 8,48
IR \nu máx (cm^{-1}) (Nujol): 3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134.
RMN (\delta ppm) (CDCl_{3}): 2,97 (dd, J= 7,0, 13,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J= 5,2, 14,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,03-7,78 (m, 14H).
[\alpha]_{D}: -4,0\pm0,4 (c = 1,000%, 25ºC, MeOH).
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Proceso 3
A una solución del compuesto (Ia-1-1'', 1,0 g (2,62 mmoles)), que fue obtenido en el Proceso 2, en diclorometano (20 ml) se añadieron 0,33 ml (3,93 mmoles) de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida. Después de ser agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en 10 ml de tetrahidrofurano. Una solución de clorhidrato de hidroxilamida (911 mg (13,1 mmoles)) y NaHCO_{3} 1,54 g (18,34 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua fue agitada durante 5 minutos bajo refrigeración con hielo. A la mezcla se añadió la solución anterior de cloruro de ácido en tetrahidrofurano y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con NaHCO_{3} al 5% y agua y concentrada in vacuo para dar el compuesto (Ia-1) (969 mg). Rendimiento: 93,3%.
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Proceso 4
A una solución del compuesto (Ia-1-1'', 2,0 g, 5,24 mmoles), que fue obtenido en el Proceso 2, en dimetilformamida (20 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,7 g, 5,24 mmoles), N-metilmorfolina (2,9 ml, 26,2 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-diisopropilamino)carbodiimida (8 mmoles) y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (1,67 g, 10,48 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con HCl 2 N, NaHCO_{3} al 5% y agua y concentrada in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice y las fracciones que eluían con CH_{2}Cl_{2}/hexano = 1/1 fueron recogidas y recristalizadas a partir de diclorometano/hexano para dar 2,04 g del compuesto (XVI-1). Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 171-173ºC.
Análisis elemental (%) C_{28}H_{26}N_{2}O_{4}S
Calculado: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76; S, 6,69
Encontrado: C, 68,85; H, 5,46; N, 5,76; S, 6,78
IR \nu máx (cm^{-1}) (Nujol): 3346, 1661, 1694, 1333, 1163.
RMN (\delta ppm) (CDCl_{3}): 2,85-3,60 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,77 (cuarteto AB-parte A, J= 11,4 Hz, 2H), 4,82 (cuarteto AB-parte B, J= 11,4 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,96-7,70 (m, 19H).
[\alpha]_{D}: -40,2\pm1,6 (c = 0,505%, 25ºC, DMSO).
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Proceso 5
Una solución del compuesto (XVI-1) (1,97 g), que fue obtenido en el Proceso 4, en 60 ml de una mezcla de solventes metanol/acetato de etilo = 1/1 fue hidrogenada utilizando un 10% de Pd-C (200 mg) durante 3,5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo fue recristalizado a partir de diclorometano/hexano para dar 1,35 g del compuesto (Ib-1-1). Rendimiento: 84,4%.
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Ejemplo 92 (Método B)
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12 
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Proceso 1
A una solución de clorhidrato del éster metílico de D-valina (XV-2) (755 mg, 4,5 mmoles) en diclorometano (12 ml) se añadió N-metilmorfolina (1,49 ml, 3 x 4,5 mmoles) y se añadió cloruro de 5-bromo-2-tiofensulfonilo (1,24 g, 1,05 x 4,5 mmoles) bajo refrigeración con hielo. Después de ser agitada durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue lavada con HCl 2 N, NaHCO_{3} al 5% y agua. La capa orgánica fue concentrada in vacuo y secada sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice y las fracciones que eluían con acetato de etilo/hexano = 1/3 fueron recogidas y lavadas con n-hexano para dar 1,32 g del compuesto deseado (XVII-1). Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 109-110ºC.
Análisis elemental C_{10}H_{14}BrNO_{4}S_{2}
Calculado: C, 33,71; H, 3,96; Br, 22,43; N, 3,93; S, 18,00
Encontrado: C, 33,75; H, 3,89; Br, 22,43; N, 3,96; S, 17,86
[\alpha]_{D}: -34,5\pm0,7 (c = 1,012, CHCl_{3}, 25ºC)
IR (CHCl_{3}, \nu máx cm^{-1}): 1737, 1356, 1164, 1138.
RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,89 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, J= 5,2, 10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 4,1 Hz, 1H).
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Proceso 2
A una solución desgasificada de 400 mg (1,12 mmoles) del compuesto (XVII-1) en 5 ml de dimetilformamida se añadieron 222 mg (1,5 x 1,12 mmoles) de 4-metoxifenilacetileno y 21 mg (0,1 x 1,12 mmoles) de yoduro de cobre (I) bajo una atmósfera de argón. Posteriormente se añadieron a la mezcla de reacción 39 mg (0,05 x 1,12 mmoles) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y 0,47 ml (3 x 1,12 mmoles) de trietilamina. La mezcla resultante fue desgasificada y agitada durante una noche bajo una atmósfera de argón a 50ºC. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con HCl 1 N, NaHCO_{3} al 5% y agua, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue cromatografiado en una columna de gel de sílice. Las fracciones que eluían con n-hexano/acetato de etilo = 2/1 fueron recogidas y recristalizadas a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar 392 mg del compuesto deseado (XVIII-1). Rendimiento: 86%. Punto de fusión: 131-132ºC.
Análisis elemental C_{19}H_{21}NO_{5}S_{2}·0,2 H_{2}O
Calculado: C, 55,51; H, 5,25; N, 3,41; S, 15,60
Encontrado: C, 55,80; H, 5,19; N, 3,38; S, 15,36
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,90 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (dd, J= 5,0, 10,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 4,0 Hz, 1H).
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Proceso 3
A una solución de 407 mg (1 mmol) del compuesto (XVII-1) en 8 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de metanol se añadieron 5,1 ml de NaOH 1 N. La mezcla resultante fue agitada durante 6 horas a 60ºC. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para eliminar el solvente orgánico y el residuo fue diluido con acetato de etilo. La mezcla fue acidificada con una solución acuosa de ácido cítrico y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo para dar 373 mg del compuesto (Ia-2-1). Rendimiento: 100%. Punto de fusión: 147-148ºC.
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 1710, 1604, 1351, 1216
Análisis elemental C_{18}H_{19}NO_{5}S_{2}·0,2 H_{2}O
Calculado: C, 54,45; H, 4,92; N, 3,53; S, 16,15
Encontrado: C, 54,39; H, 4,93; N, 3,79; S, 15,96
Los Ejemplos 119-129, 136-156 mostrados en las Tablas 26, 27, 28, 29 y 30 fueron sintetizados de manera similar a la descrita en el Ejemplo 92.
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(Tabla pasa a página siguiente)
13
14
15
TABLA 28
16
TABLA 29
17
TABLA 30
18 
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Ejemplo 157, 158
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19 
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Proceso 1 (R^{2}=CH_{3})
A una solución de 150 mg (0,33 mmoles) del compuesto (XVIII-2) en 2 ml de dimetilformamida, que fue sintetizado de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 96, se añadieron 227 mg (5 x 0,33 mmoles) de carbonato de potasio y 0,1 ml (5 x 0,33 mmoles) de yoduro de metilo y la mezcla resultante fue agitada durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo para dar 373 mg del derivado N-metilo como un aceite. Rendimiento: 91%.
Análisis elemental C_{24}H_{23}NO_{5}S_{2}
Calculado: C, 61,39; H, 4,94; N, 2,98; S, 13,66
Encontrado: C, 61,22; H, 5,18; N, 2,98; S, 13,27
Posteriormente, a una solución de 140 mg del compuesto oleoso anterior, que fue obtenido en el proceso anterior, en 2 ml de metanol se añadieron 0,6 ml de NaOH 1 N y la mezcla resultante fue agitada durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue acidificada con HCl 2 N y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo para dar 105 mg del compuesto (Ia-2-68) (R=Me). Rendimiento 77%. Punto de fusión: 185-186ºC.
Análisis elemental C_{22}H_{21}NO_{3}S
Calculado: C, 60,64; H, 4,65; N, 3,07; S, 14,08
Encontrado: C, 60,56; H, 4,84; N, 3,01; S, 13,94
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 3600-2300 ancho, 3426, 2203, 1710, 1604, 1503, 1344, 1161.
RMN (d_{6}-DMSO, \delta ppm): 2,88 (s, 3H), 2,93 (dd, J= 12,0, 10,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J= 14,2, 5,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,74 (dd, J= 5,4, 10,2 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 7H), 7,52-7,56 (m, 2H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 4,0 Hz, 1H).
El compuesto (Ia-2-67) (R^{2}=CH_{2}Ph) fue sintetizado de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 157.
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 2200, 1722, 1340, 1151.
RMN (d_{6}-DMSO, \delta ppm): 2,94 (dd, J= 7,6, 13,8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J= 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,29 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J= 16,2 Hz, 1H). (Se muestran únicamente los picos característicos).
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Ejemplo de Referencia 159 (Método C)
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20 
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Proceso 1
A una solución de 500 mg (1,4 mmoles) del compuesto (XVII-2), que fue obtenido en el Ejemplo 96, en 12 ml de tetrahidrofurano seco se añadieron 337 mg (2 x 1,4 mmoles) de carbonato de potasio en polvo, 319 mg (1,5 x 1,4 mmoles) de ácido 4-metoxifenilborónico y 81 mg (0,05 x 1,4 mmoles) de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio. La mezcla resultante fue agitada bajo atmósfera de argón durante 48 horas a 75ºC. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con HCl 1 N, NaHCO_{3} acuoso al 5% y agua, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice. Las fracciones que eluían con n-hexano/acetato de etilo = 3/1 fueron recogidas y recristalizadas a partir de n-hexano para dar 447 mg del compuesto deseado (XIX-1). Rendimiento: 83%. Punto de fusión: 122-123ºC.
Análisis elemental C_{17}H_{21}NO_{5}S_{2}
Calculado: C, 53,25; H, 5,52; N, 3,65; S, 16,72
Encontrado: C, 53,26; H, 5,50; N, 3,69; S, 16,63
[\alpha]_{D}: -21,7\pm0,6 (c = 1,000, DMSO, 25ºC)
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 1735, 1605, 1505, 1950, 1167, 1136.
RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,90 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 2,10 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,87 (dd, J= 5,0, 10,2 Hz, 1H), 5,20 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 4,0 Hz, 1H).
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Proceso 2
A una solución de 390 mg (1,01 mmoles) del compuesto (XIX-1) en 8 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de metanol se añadieron 5,1 ml de NaOH 1 N y la mezcla resultante fue agitada a 60ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para eliminar el solvente orgánico. El residuo resultante fue diluido con acetato de etilo. La mezcla fue acidificada con una solución acuosa de ácido cítrico y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo para dar 373 mg del compuesto (Ia-3-1). Rendimiento: 100%. Punto de fusión: 174-176ºC.
IR (KBr, \nu máx cm^{-2}): 1735, 1503, 1343, 1163.
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Ejemplo de Referencia 176 (Método D)
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Proceso 1
A una solución de 10 g (47,68 mmoles) de clorhidrato del éster ter-butílico de D-valina (XV-3) en 100 ml de diclorometano se añadieron 15,7 ml (3 x 47,68 mmoles) de N-metilmorfolina y 14,1 g (1,2 x 47,68 mmoles) de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo bajo refrigeración por hielo. Después de ser agitada durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue lavada con HCl 2 N, NaHCO_{3} al 5%, agua. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo, y el residuo resultante fue recristalizado a partir de diclorometano/n-hexano para dar 13,3 g del compuesto deseado (XX-1). Rendimiento: 77,8%. Punto de fusión: 89-90ºC.
Análisis elemental C_{15}H_{22}N_{2}O_{6}S
Calculado: C, 50,27; H, 6,19; N, 7,82; S, 8,95
Encontrado: C, 50,04; H, 6,10; N, 7,89; S, 8,84
[\alpha]_{D}: -2,9\pm0,8 (c = 0,512, DMSO, 23ºC)
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 3430 ancho, 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348, 1181, 1174, 1159.
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Proceso 2
Una solución de 13,29 g (37,08 mmoles) del compuesto (XX-1) en 200 ml de metanol fue hidrogenada utilizando Pd al 10%/C (1 g) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo fue recristalizado a partir de acetona/n-hexano para dar 11,5 g del derivado amino (XXI-1). Rendimiento: 94,4%. Punto de fusión: 164-166ºC.
Análisis elemental C_{15}H_{24}N_{2}O_{4}S
Calculado: C, 54,86; H, 7,37; N, 8,53; S, 9,76
Encontrado: C, 54,84; H, 7,33; N, 8,63; S, 9,50
[\alpha]_{D}: +10,3\pm1,0 (c = 0,515, DMSO, 23ºC)
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 3461, 3375, 1716, 1638, 1598, 1344, 1313.
RMN (d_{6}-DMSO, \delta ppm): 0,80 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,56 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 9,6 Hz, 1H).
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Proceso 3
A una solución de 828 mg (1 mmol) del compuesto (XXI-1) en 10 ml de diclorometano se añadieron 0,33 ml (3 x 1 mmol) de N-metilmorfolina y 280 mg (1,5 x 1 mmol) de cloruro de 4-(metiltio)benzoilo bajo refrigeración con hielo. La mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción éter dietílico y los precipitados fueron recogidos y lavados con agua de hielo y éter etílico. Los sólidos fueron recristalizados a partir de acetona/éter etílico para dar 433 mg del compuesto deseado (XXII-1). Rendimiento: 90,5%. Punto de fusión: 235-238ºC.
Análisis elemental C_{23}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2}
Calculado: C, 57,72; H, 6,32; N, 5,85; S, 13,40
Encontrado: C, 57,63; H, 6,28; N, 5,86; S, 13,20
[\alpha]_{D}: +5,7\pm0,8 (c = 0,512, DMSO, 25ºC)
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 3366, 3284, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498, 1341, 1317.
RMN (d_{6}-DMSO, \delta ppm): 0,82 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (dd, J= 6,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,80-8,01 (m, 5H), 10,48 (s, 1H).
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Proceso 4
A una solución de 405 mg (0,85 mmoles) del compuesto (XXII-1) en 3 ml de diclorometano se añadieron 3,3 ml (50 x 0,85 mmoles) de ácido trifluoroacético y la mezcla resultante fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo resultante fue lavado con éter etílico para dar 340 mg del compuesto deseado (Ia-4-1). Rendimiento: 94,7%. Punto de fusión: 231-234ºC.
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 1748, 1655, 1592, 1323, 1161.
Análisis elemental C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}S_{2} - 0,1 CF_{6}COOH
Calculado: C, 63,14; H, 6,13; N, 6,46; S, 14,78
Encontrado: C, 53,48; H, 5,31; N, 6,57; S, 15,06 
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Ejemplo de Referencia 209 (Método E)
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22 
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Proceso 1
A una solución de 20,94 g (99,8 mmoles) de clorhidrato del éster ter-butílico de D-valina (XV-3) en 200 ml de diclorometano se añadieron 22 ml (2 x 99,8 mmoles) de N-metilmorfolina y 20,27 g (99,8 mmoles) de cloruro de p-estirensulfonilo bajo refrigeración con hielo. Después de ser agitada durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue lavada con HCl 2 N, NaHCO_{3} al 5%, agua. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo, y el residuo resultante fue cromatografiado en columna de gel de sílice. Las fracciones que eluían con acetato de etilo/n-hexano/cloroformo = 1/3/1 fueron recogidas y lavadas con n-hexano para dar 28,93 g del compuesto deseado (XXIII-1). Rendimiento: 85%. Punto de fusión: 118-120ºC.
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.
RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,85 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 3,62 (dd, J= 9,8, 4,5 Hz, 1H), 5,09 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J= 0,5, 10,9 Hz, 1H), 5,84 (dd, J= 0,5, 17,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 10,9, 17,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
Proceso 2
Se burbujeó gas ozono a través de una solución de 5,09 g (15 mmoles) del compuesto (XXIII-1) en 300 ml de diclorometano durante 15 horas a -78ºC. A esta solución se añadieron 22 ml (20 x 15 mmoles) de sulfuro de metilo y la mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente de manera gradual a lo largo de 80 minutos y se concentró in vacuo para dar 6,03 g del derivado aldehído (XXIV-1).
IR (CHCl_{3}, \nu máx cm^{-1}): 3322, 1710, 1351, 1170.
RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,85 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 2,07 (m, 1H), 3,69 (dd, J= 4,5, 9,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 4H), 10,08 (s, 1H).
Proceso 3
A una solución de 6,02 g (15 mmoles) del compuesto (XXIV-1) en 60 ml de etanol y 15 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 2,72 g (1,05 x 15 mmoles) de hidrazida de bencenosulfonilo a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 2 horas, la mezcla resultante fue concentrada in vacuo. El residuo que fue obtenido mediante la concentración in vacuo fue cromatografiado en columna de gel de sílice y las fracciones que eluían con cloroformo/acetato de etilo = 1/4 fueron recogidas y recristalizadas a partir de acetato de etilo para dar 4,44 g del compuesto deseado (XXV-1). Rendimiento del Proceso 2: 60%. Punto de fusión: 163-164ºC.
Análisis elemental C_{22}H_{29}N_{3}O_{6}S_{2}
Calculado: C, 53,32; H, 5,90; N, 8,48; S, 12,94
Encontrado: C, 53,15; H, 5,87; N, 8,32; S, 12,82
[\alpha]_{D}: -11,6\pm1,0 (c = 0,509, DMSO, 23,5ºC)
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 3430, 3274, 1711, 1364, 1343, 1172.
RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,84 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 3,63 (dd, J= 4,5, 9,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 7,50-7,68 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,96-8,02 (m, 2H), 8,16 (s ancho, 1H).
Proceso 4
A una solución de 0,14 ml (1,11 x 1 mmol) de 4-(metilmercapto)anilina y 0,3 ml de ácido clorhídrico concentrado en 3 ml de solución acuosa de etanol al 50%, se añadió una solución de 78,4 mg (1,14 x 1 mmol) de nitrito de sodio en 1 ml de agua a una temperatura de 0 a 5ºC de la temperatura interna y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a la misma temperatura. A una solución de 496 mg (1 mmol) del compuesto (XXV-1) en 5 ml de piridina seca se añadió la mezcla de reacción anterior a lo largo de 8 minutos a -25ºC. Esta mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas adicionales a una temperatura de -15ºC a temperatura ambiente, vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con HCl 2 N, NaHCO_{3} al 5% y agua, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo. El residuo fue cromatografiado en columna de gel de sílice y las fracciones que eluían con cloroformo/acetato de etilo = 1/9 fueron recogidas para dar 374 mg del compuesto deseado (XXVI-1). Rendimiento: 74%.
Análisis elemental C_{23}H_{29}N_{5}O_{4}S_{2}·0,3 H_{2}O
Calculado: C, 54,27; H, 5,86; N, 13,76; S, 12,60
Encontrado: C, 54,25; H, 5,77; N, 13,87; S, 12,52
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 3422, 3310, 1705, 1345, 1171.
RMN (d_{6}-DMSO, \delta ppm): 0,83 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,54 (dd, J= 6,3, 9,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 8,34 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Proceso 5
Una solución de 353 mg del compuesto (XXVI-1) en 2,5 ml de diclorometano y 2,5 ml de ácido trifluoroacético fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo resultante fue lavado con éter etílico para dar 308 mg del compuesto (Ia-5-1). Rendimiento: 98%. Punto de fusión: 194-195ºC.
IR (KBr, \nu máx cm^{-1}): 1720, 1343, 1166.
Análisis elemental C_{19}H_{21}N_{5}O_{4}S_{2}·1,1 H_{2}O
Calculado: C, 48,83; H, 5,00; N, 14,99; S, 13,72
Encontrado: C, 49,13; H, 5,25; N, 14,55; S, 13,34
El compuesto que está mostrado en la Tabla 45 fue sintetizado de manera similar a la descrita en el Ejemplo 157.
23
Se describen a continuación ejemplos de ensayo de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de ensayo son los descritos en los Ejemplos y Tablas.
Ejemplo de Ensayo
(1) Aislamiento y purificación de MMP-9 (92 kDa, gelatinasa B)
Se purificó colagenasa de Tipo IV (MMP-9) de acuerdo con los métodos descritos en la literatura siguiente. Scott M. Wilhelm y col., J. Biol. Chem., 264, 17213-17221 (1989). SV40-transformed Human Lung Fibroblasts Secrete a 92-KDa Type IV Collagenase Which is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages; Yasunori Okeda y col., J. Biol. Chem., 267, 21712-21719 (1992). Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward y col., Biochem. J. (1991), 278, 179-187. The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase 2 from its 72 kDa progelatinase complex.
La MMP-9 es secretada por la línea celular de fibrosarcoma humano ATCC HT 1080 a su medio de cultivo cuando es estimulada con 12-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA). La producción de MMP-9 en este cultivo fue verificada mediante la zimografía en gelatina según está descrito en la literatura siguiente (Hidekasu Tanaka y col. (1993), Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740. Molecular cloning and manifestation of mouse 105-kDa gelatinase cDNA). El medio condicionado de las HT 1080 estimuladas fue concentrado y fue purificado con gelatina-Sefarosa 4B, concanavalina A-Sefarosa y Sephacryl S-200. La pro-MMP-9 purificada (92 kDa, gelatinasa B) así obtenida daba una única banda positiva en la zimografía en gelatina. Posteriormente, se obtuvo MMP-9 activada mediante el tratamiento con tripsina de la pro-MMP-9.
(2) Métodos de ensayo de los inhibidores de colagenasa de Tipo IV
El ensayo de colagenasa fue realizado utilizando la MMP-9 activada descrita anteriormente y el sustrato suministrado en el kit para determinar actividad colagenasa de Tipo IV (YAGAI, Inc.), según el protocolo del fabricante. Los 4 ensayos siguientes son realizados para cada compuesto (inhibidor).
(A)
sustrato (colagenasa de Tipo IV), enzima (MMP-9), inhibidor
(B)
sustrato (colagenasa de Tipo IV), inhibidor
(C)
sustrato (colagenasa de Tipo IV), enzima (MMP-9)
(D)
sustrato (colagenasa de Tipo IV)
De acuerdo con el protocolo del fabricante, se midió la intensidad de la fluorescencia y se determinó el porcentaje de inhibición mediante la ecuación siguiente.
Inhibición \ (%) = \{1 - (A - B)/(C - D)\} x 100
La CI_{50} es la concentración a la cual el porcentaje de inhibición alcanza el 50%. Los resultados están mostrados en las Tablas 47 a 54.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 47*
24
TABLA 48*
25
TABLA 49*
26
TABLA 50
27
TABLA 51*
28
TABLA 52*
29
TABLA 53*
30 
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TABLA 54*
31
El compuesto de la presente invención presentaba una potente actividad inhibidora de la colagenasa de Tipo IV.
Aplicabilidad industrial
Se considera que el compuesto de la presente invención es útil para prevenir o tratar osteoartritis, artritis reumatoide, ulceración corneal, enfermedad periodontal, metástasis e invasión de tumores, infección vírica avanzada (por ejemplo, VIH), arterioesclerosis obliterante, aneurisma arteriosclerótico, ateroesclerosis, restenosis, sepsis, choque séptico, trombosis coronaria, angiogénesis aberrante, escleritis, esclerosis múltiple, glaucoma de ángulo abierto, retinopatías, retinopatía proliferativa, glaucoma neovascular, pterigión, queratitis, epidermolisis bullosa, psoriasis, diabetes, nefritis, enfermedades neurodegenerativas, gingivitis, crecimiento tumoral, angiogénesis tumoral, tumores oculares, angiofibroma, hemangioma, fiebre, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, infección aguda, choque, enfermedades autoinmunes, malaria, enfermedad de Crohn, meningitis y úlcera gástrica, debido a que el compuesto de la presente invención tiene una potente actividad inhibidora de metaloproteinasas, especialmente de MMP.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula IV:
32
en la cual
R^{1} es
alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, amino, metilamino, dimetilamino, carbamoilamino, guanidino, fenilo o benciloxi,
arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
aralquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano,
haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido;
R^{2} es
un átomo de hidrógeno,
alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, amino, metilamino, dimetilamino, carbamoilamino, guanidino, fenilo o benciloxi,
arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
aralquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido;
R^{7} es
arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido,
o
heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, cicloalquilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, haloalquilo, ariloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilidenamino, guanidino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aciloxi, acilamino, alquilsulfonilo, fenilo, bencilo, fenilazo, heteroarilo, ureido o fenilureido;
R^{11} es -CH=CH-, o -C\equivC-;
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Y es -NHOH o -OH;
sus sustancias ópticamente activas, sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos del mismo.
2. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, representado por la fórmula VIII:
33
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{11} son según se definieron en la reivindicación 1; sus sustancias ópticamente activas, sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos del mismo.
3. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 2 representado por la fórmula XIII:
34
en la cual R^{1}, R^{7} y R^{11} son según se definieron en la reivindicación 1; sus sustancias ópticamente activas, sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos del mismo.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es i-propilo, bencilo o (indol-3-il)metilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{7} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alcoxi, alquiltio y alquilo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual una configuración de átomos de carbono asimétricos que se unen a R^{1} es una configuración R.
7. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Una composición para inhibir metaloproteinasa que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Una composición para inhibir colagenasa de Tipo IV que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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