DE69737605T2 - Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten - Google Patents

Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten Download PDF

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Description

  • Technisches Fachgebiet
  • Diese Anmeldung betrifft sulfonierte Aminosäurederivate und Metalloproteinaseinhibitoren, die diese enthalten.
  • Stand der Technik
  • Eine extrazelluläre Matrix besteht aus Kollagen oder Proteoglycan, hat eine Funktion als Gewebestütze und spielt bei der Aufrechterhaltung von Zellfunktionen, zum Beispiel Vermehrung, Differenzierung oder Haftung, eine Rolle. Matrixmetalloproteinasen (MMP), wie Gelatinase, Stromelysin oder Kollagenase spielen eine wichtige Rolle beim Abbau einer extrazellulären Matrix, und diese Enzyme bewirken Wachstum oder Gewebeumbau unter physiologischen Bedingungen. Daher wird angenommen, dass diese Enzyme am Fortschreiten verschiedener Arten von Erkrankungen beteiligt sind, die mit einer Auflösung und Fibrose von Gewebe verbunden sind, wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Geschwürbildung der Hornhaut, Parodontitis, Metastase und Invasion eines Tumors und Virusinfektion (zum Beispiel HIV-Infektion). Derzeit ist nicht klar, welches Enzym an den vorstehenden Erkrankungen ernstlich beteiligt ist, aber es wird angenommen, dass diese Enzyme zumindest an der Auflösung von Gewebe beteiligt sind. Als Metalloproteinaseinhibitoren von Aminosäurederivaten werden zum Beispiel Hydroxamsäurederivate von Aminosäuren ( JP-A-6-2562939 ), Carbonsäurederivate von Aminosäuren und/oder Hydroxamsäurederivate davon ( WO95/35276 ) offenbart.
  • WO 96/00214 offenbart mit Arylsulfonamid substituierte Hydroxamsäuren als MMP-Inhibitoren.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Wenn sie in der Lage sind, die Aktivität von MMP zu hemmen, wird angenommen, dass MMP-Inhibitoren zu einer Besserung und Vorbeugung der vorstehenden Erkrankungen, die durch ihre Aktivität verursacht werden oder mit ihr in Verbindung stehen, beitragen. Daher ist die Entwicklung von MMP-Inhibitoren seit langem erwünscht.
  • In der vorstehenden Situation haben die Erfinder festgestellt, dass eine Art von Sulfonamidderivaten eine starke Aktivität zur Hemmung von MMP aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft
    • a) Eine Zusammensetzung zur Hemmung von Metalloproteinase, welche eine Verbindung der Formel IV, VIII oder XIII enthält;
    • b) Eine Zusammensetzung zur Hemmung von Metalloproteinase wie vorstehend erwähnt, welche eine Zusammensetzung zur Hemmung von Typ IV Kollagenase ist.
    1) Eine Verbindung der Formel IV:
    Figure 00020001
    wobei R1 Folgendes ist
    gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Carbamoylamino, Guanidino, Phenyl oder Benzyloxy sind,
    gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind,
    gegebenenfalls substitutiertes Aralkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind,
    gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind,
    oder
    gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind;
    R2 Folgendes ist
    ein Wasserstoffatom,
    gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Carbamoylamino, Guanidino, Phenyl oder Benzyloxy sind,
    gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind,
    gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind,
    gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind,
    oder
    gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind;
    R7 Folgendes ist
    gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind,
    oder
    gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind;
    R11 -CH=CH- oder -C≡C- ist;
    X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist;
    Y -NHOH oder –OH ist;
    ihre optisch aktive Substanz, deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Hydrat. 2) Eine Verbindung der Formel VIII:
    Figure 00040001
    wobei R1, R2, R7 und R11 wie vorstehend definiert sind, ihre optisch aktive Substanz, deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Hydrat. 3) Eine Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00050001
    wobei R1, R7 und R11 wie vorstehend definiert sind, ihre optisch aktive Substanz, deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Hydrat.
    • c) Verbindung nach einem der vorstehenden 1) bis 3), wobei eine Anordnung asymmetrischer Kohlenstoffatome, die an R1 gebunden sind, eine R-Konfiguration ist.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung ein Arzneimittel, eine Zusammensetzung zur Hemmung der Metalloproteinase und eine Zusammensetzung zur Hemmung der Kollagenase vom Type IV, welche die vorstehenden Verbindungen 1) bis 3) und c) enthalten.
  • Alle vorstehenden Verbindungen 1) bis 3) und C) weisen eine starke Aktivität zur Hemmung von Metalloproteinase auf, und die folgende Verbindung wird stärker bevorzugt:
    1) Eine Verbindung der vorstehenden 1) bis 3), wobei R7 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, Alkylthio und Alkyl, substituiert ist.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkyl" bedeutet ein geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, neo-Pentyl oder tert-Pentyl.
  • Der hier verwendete Begriff „Niederalkyl" bedeutet ein geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl.
  • Für den hier verwendeten Begriff „C3-C8-Cycloalkyl" sind beispielhaft Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu nennen.
  • Der hier verwendete Begriff „Aryl" bedeutet monocyclische oder kondensierte aromatische Kohlenwasserstoffringe. Beispiele für Aryl sind Phenyl oder Naphthyl.
  • Der hier verwendete Begriff „Aralkyl" bedeutet die vorstehend erwähnten Alkylreste, die mit den vorstehend erwähnten Arylresten an jeder möglichen Position substituiert sind. Beispiele für Aralkyl sind Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl (z.B. 3-Phenylpropyl), Naphthylmethyl (α-Naphthylmethyl) oder Anthrylmethyl (9-Anthrylmethyl). Benzyl wird bevorzugt. Der Arylteil kann gegebenenfalls substituiert sein.
  • Der hier verwendete Begriff „Heteroaryl" bedeutet einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, im Ring enthält und mit einem carbocyclischen Ring oder einem anderen heterocyclischen Ring an jeder möglichen Position kondensiert sein kann. Beispiele für Heteroaryl sind Pyrrolyl (z.B. 1-Pyrrolyl), Indolyl (z.B. 2-Indolyl), Carbazolyl (z.B. 3-Carbazolyl), Imidazolyl (z.B. 4-Imidazolyl), Pyrazolyl (z.B. 1-Pyrazolyl), Benzimidazolyl (z.B. 2-Benzimidazolyl), Indazolyl (z.B. 3-Indazolyl), Indolizinyl (z.B. 6-Indolizinyl), Pyridyl (z.B. 4-Pyridyl), Chinolyl (z.B. 5-Chinolyl), Isochinolyl (z.B. 3-Isochinolyl), Acridinyl (z.B. 1-Acridinyl), Phenanthridinyl (z.B. 2-Phenanthridinyl), Pyridazinyl (z.B. 3-Pyridazinyl), Pyrimidinyl (z.B. 4-Pyrimidinyl), Pyrazinyl (z.B. 2-Pyrazinyl), Cinnolinyl (z.B. 3-Cinnolinyl), Phthalazinyl (z.B. 2-Phthalazinyl), Chinazolinyl (z.B. 2-Chinazolinyl), Isoxazolyl (z.B. 3-Isoxazolyl), Benzisoxazolyl (z.B. 3-Benzisoxazolyl), Oxazolyl (z.B. 2-Oxazolyl), Benzoxazolyl (z.B. 2-Benzoxazolyl), Benzoxadiazolyl (z.B. 4-Benzoxadiazolyl), Isothiazolyl (z.B. 3-Isothiazolyl), Benzisothiazolyl (z.B. 2-Benzisothiazolyl), Thiazolyl (z.B. 2-Thiazolyl), Benzothiazolyl (z.B. 2-Benzothiazolyl), Furyl (z.B. 3-Furyl), Benzofuryl (z.B. 3-Benzofuryl), Thienyl (z.B. 2-Thienyl), Benzothienyl (z.B. 2-Benzothienyl) oder Tetrazolyl. Der Arylteil des vorstehenden Heteroaryls ist gegebenenfalls substituiert.
  • Der hier verwendete Begriff „Heteroarylalkyl" bedeutet die vorstehend erwähnten Alkylreste, die mit den vorstehend erwähnten Heteroarylresten an jeder möglichen Position substituiert sind. Beispiele für das Heteroarylalkyl sind Thiazolylmethyl (z.B. 4-Thiazolylmethyl), Thiazolylethyl (z.B. 5-Thiazolyl-2-ethyl), Indolylmethyl (z.B. 2-Indolylmethyl), Imidazolylmethyl (z.B. 4-Imidazolylmethyl), Benzothiazolylmethyl (z.B. 2-Benzothiazolylmethyl), Benzopyrazolylmethyl (z.B. 1-Benzopyrazolylmethyl), Benzotriazolylmethyl (z.B. 4-Benzotriazolylmethyl), Benzochinolylmethyl (z.B. 2-Benzochinolylmethyl), Benzimidazolylmethyl (z.B. 2-Benzimidazolylmethyl) oder Pyridylmethyl (z.B. 2- Pyridylmethyl). Der Arylteil des vorstehenden Heteroaryls ist gegebenenfalls substituiert.
  • Für den hier verwendeten Begriff „Arylen" sind beispielhaft Phenylen oder Naphthylen zu nennen. Detaillierter sind beispielhaft 1,2-Phenylen, 1,3-Penylen oder 1,4-Penylen zu nennen.
  • Für den hier verwendeten Begriff „Heteroarylen" sind beispielhaft Thiophen-diyl, Furan-diyl oder Pyridin-diyl zu nennen, detaillierter 2,5-Thiophen-diyl oder 2,5-Furan-diyl.
  • Der hier verwendete Begriff „nicht aromatischer heterocyclischer Rest" bedeutet einen 5- bis 6-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, im Ring enthält und an jede mögliche Position binden kann. Beispiele für den nicht aromatischen heterocyclischen Rest sind Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkoxy" bedeutet einen Alkoxyrest, dessen Alkylteil der vorstehend erwähnte Alkylrest ist. Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentyloxy.
  • Der hier verwendete Begriff „Niederalkoxy" bedeutet einen Alkoxyrest, dessen Alkylteil der vorstehend erwähnte Niederalkylrest ist. Beispiele für Niederalkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy.
  • Der hier verwendete Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkylthio" bedeutet einen Alkylthiorest, dessen Alkylteil der vorstehend erwähnte Niederalkylrest ist. Beispiele für Alkylthio sind Methylthio oder Ethylthio.
  • Substituenten für „gegebenenfalls substituiertes Alkyl", „gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl" und „gegebenenfalls substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Rest" sind Hydroxy, Alkoxy (z.B. Methoxy und Ethoxy), Mercapto, Alkylthio (z.B. Methylthio), Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), Carboxy, Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), Nitro, Cyano, Halogenalkyl (z.B. Trifluormethyl), substituiertes oder unsubstituiertes Amino (z.B. Methylamino, Dimethylamino und Carbamoylamino), Guanidino, Phenyl oder Benzyloxy.
  • Diese Substituenten sind in der Lage, an einer oder mehreren möglichen Positionen davon zu binden.
  • Substituenten für den aromatischen Ring von „gegebenenfalls substituiertem Aryl", „gegebenenfalls substituiertem Aralkyl", „gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl", „gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl", „gegebenenfalls substituiertem Arylen" und „gegebenenfalls substituiertem Heteroarylen" sind zum Beispiel Hydroxy, Alkoxy (z.B. Methoxy und Ethoxy), Mercapto, Alkylthio (z.B. Methylthio), Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), Carboxy, Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), Nitro, Cyano, Halogenalkyl (z.B. Trifluormethyl), Aryloxy (z.B. Phenyloxy), substituiertes oder unsubstituiertes Amino (z.B. Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino und Benzylidenamino), Guanidino, Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, neo-Pentyl und tert-Pentyl), Alkenyl (z.B. Vinyl und Propenyl), Alkinyl (z.B. Ethinyl und Phenylethinyl), Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl und Propionyl), Acyloxy (z.B. Acetyloxy), Acylamino, Alkylsulfonyl (z.B. Methylsulfonyl), Phenyl, Benzyl, ein Azorest (z.B. Phenylazo), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl (z.B. 3-Pyridyl) oder gegebenenfalls substituiertes Ureido (z.B. Ureido und Phenylureido). Diese Substituenten sind in der Lage, an einer oder mehreren möglichen Positionen davon zu binden.
  • Beste Art zur Durchführung der Erfindung
  • Die Verbindungen (Ia) und (Ib) können aus den entsprechenden α-Aminosäuren der Formel (XV) mittels der folgenden 6 Syntheseverfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen mittels Methode A herzustellen. Es ist möglich, jeden klassifizierten Typ der Verbindungen mittels der Methode B bis F herzustellen. Diese Methoden sind jedoch nur Beispiele für die Herstellung der Verbindungen der Formeln IV, VIII und XIII. Eine Verbindung der Formel IV, VIII und XIII, die mittels irgendeines anderen Methode hergestellt wurde, ist in dieser Erfindung eingeschlossen.
    • Methode A: Ein allgemeines Syntheseverfahren für die Verbindung der Formel I.
    • Methode B: Ein Syntheseverfahren für die Verbindung, wobei R3 gegebenenfalls substituiertes Arylen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen ist, R4 -C≡C- ist und R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
    • Methode C: Ein Syntheseverfahren für die Verbindung, wobei R3 gegebenenfalls substituiertes Arylen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen ist, R4 eine Bindung ist und R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
    • Methode D: Ein Syntheseverfahren für die Verbindung, wobei R3 gegebenenfalls substituiertes Arylen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen ist, R4 -CO-NH- ist und R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
    • Methode E: Ein Syntheseverfahren für die Verbindung, wobei R3 gegebenenfalls substituiertes Arylen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen ist, R4 Tetrazol-diyl ist und R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
    • Methode F: Ein Syntheseverfahren für die Verbindung, wobei R3 gegebenenfalls substituiertes Arylen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen ist, R4 -CH=CH- ist und R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
  • Details dieser Methoden sind im Folgenden erläutert. Methode A
    Figure 00100001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, R15 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, R16 eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist und Hal ein Halogenatom ist.
  • Eine Umwandlung von Verbindung (XV) in Verbindung (Ia-1) ist eine Sulfonierung einer Aminogruppe der Verbindung (XV) (Verfahren 1). Falls erforderlich werden nach dieser Umsetzung eine N-Alkylierung und eine Entfernung einer Carboxyl-Schutzgruppe durchgeführt. Eine Umwandlung von Verbindung (Ia-1) in Verbindung (Ib-1) erfolgt, um Hydroxamsäurederivate aus Carbonsäurederivaten zu erhalten (Verfahren 2). Um Verbindung (Ib-1) aus Verbindung (Ia-1) zu erhalten, kann Verbindung (Ia-1) auch mit Hydroxylamin, das eine Hydroxyl-Schutzgruppe aufweist, oder dessen sauren Salzen umgesetzt werden, um Verbindung (XVI) zu erhalten (Verfahren 3), gefolgt von einer Schutzgruppenentfernung (Verfahren 4). Eine Umwandlung in Sulfonylderivate und Hydroxamsäurederivate kann gemäß einem üblichen Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird eine Aminosäure der Formel (XV) mit einem Sulfonierungsmittel, wie Sulfonylhalogenid, dargestellt durch R5-R4-R3-SO2Hal (R3, R4 und R5 sind wie vorstehend definiert; und Hal ist ein Halogenatom) und dann mit Hydroxylamin umgesetzt. Jedes Verfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Verfahren 1
  • Einige der Aminosäuren der Formel (XV) oder deren saure Salze (z.B. Hydrochlorid, p-Toluolsulfonat und Trifluoracetat), die Ausgangsmaterialien sind, sind im Handel erhältlich. Die anderen können gemäß einer in Zikkenkagakukoza, Bd. 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38, 1689-1700, 1995, Gary M. Ksander et. al., beschriebenen Methode synthetisiert werden, einige Sulfonierungsmittel sind im Handel erhältlich, und die anderen werden gemäß der in Shin-zikkenkagakukoza, Bd. 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986, beschriebenen Methode synthetisiert. Als beispielhaft für eine Carboxyl-Schutzgruppe sind Ester (z.B. Methylester, tert-Butylester und Benzylester) zu nennen. Die Entfernung dieser Schutzgruppe kann abhängig vom Typ der Gruppe durch Hydrolyse mit Säure (z.B. Chlorwasserstoff und Trifluoressigsäure) oder Base (z.B. Natriumhydroxid) oder durch katalytische Reduktion, z.B. unter den Bedingungen eines 10%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators, durchgeführt werden. Um eine Verbindung (Ib-1) zu erhalten, können die Ester mittels einer Methode von Verfahren 2 direkt in Hydroxamsäure umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung (XV) eine Aminosäure ist, wobei R15 ein Wasserstoffatom ist, sind bevorzugte Lösungsmittel für diese Sulfonylierung Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Wasser oder Lösungsmittelgemische davon. Wenn eine Verbindung (XV) eine Aminosäure ist, wobei R15eine Schutzgruppe, wie ein Ester ist, sind als Lösungsmittel für diese Sulfonylierung beispielhaft die vorstehenden Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische aus wasserunlöslichen Lösungsmitteln (z.B. Benzol und Dichlormethan) und den vorstehenden Lösungsmitteln zu nennen. Als in dieser Sulfonylierung zu verwendende Base sind beispielhaft organische Basen, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, und anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, zu nennen. Üblicherweise kann diese Umsetzung bei Eiskühlung bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn R1, R3, R4, R5 oder R15 der Verbindung (Ia-1) eine funktionelle Gruppe (funktionelle Gruppen) enthält, die möglicherweise diese Sulfonylierung stört (stören) (z.B. Hydroxy, Mercapto, Amino und Guanidino) kann (können) sie vorher gemäß einem in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) beschriebenen Verfahren geschützt und die Schutzgruppe dann in einem geeigneten Schritt entfernt werden. Wenn R2 kein Wasserstoffatom ist, wird Verbindung (Ia-1), wobei R2 ein Wasserstoffatom ist, weiterhin mit Halogenalkyl (z.B. Methyliodid und Ethyliodid) oder Halogenaralkyl (z.B. Benzylchlorid und Benzylbromid) in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur im Bereich von Eiskühlung bis 80°C, vorzugsweise Eiskühlung bis Raumtemperatur, für 3-10 Stunden, vorzugsweise 10-20 Stunden, umgesetzt, wobei das gewünschte N-R2-Derivat erhalten wird.
  • Verfahren 2
  • Ein Hydroxylamin wird mit Verbindung (Ia-1) oder dessen reaktiven Derivaten umgesetzt, wobei Hydroxamsäurederivate (Ib-1) erhalten werden. Ein Hydroxylamin wird üblicherweise in Form seiner sauren Salze (z.B. Hydrochlorid und Phosphat, Sulfat: im Handel erhältlich) in Gegenwart einer Base verwendet. Als Base zur Verwendung in dieser Umsetzung sind beispielhaft organische Basen, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin, und anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, zu nennen. Wenn Verbindung (Ia-1) als Ausgangsmaterial zur Umwandlung in Hydroxamsäure verwendet wird, wird diese Umsetzung in Gegenwart eines peptidkondensierenden Mittels (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder ein Gemisch aus einem der vorstehenden Mittel mit 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid) durchgeführt. Ein Lösungsmittel für diese Umsetzung kann Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Wasser und Lösungsmittelgemische davon sein. Diese Umsetzung wird bei –20°C bis 40°C, vorzugsweise bei Eiskühlung bis Raumtemperatur, für 1 bis 16 Stunden durchgeführt.
  • Säureanhydride (insbesondere gemischte Säureanhydride), Säurehalogenide, Säureazide und Ester können in dieser Umsetzung als reaktives Derivat der Verbindung (Ia-1) verwendet werden. Diese reaktiven Derivate werden mittels üblicher Verfahren hergestellt. Zum Beispiel können die Säureanhydridderivate durch eine Umsetzung von Verbindung (Ia-1) mit Säurehalogenidderivaten (z.B. Ethylchlorcarbonat) in Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin) hergestellt werden, und Säurehalogenidderivate können durch eine Umsetzung von Verbindung (Ia-1) mit einem Halogenierungsmittel (z.B. Oxalylchlorid und Thionylchlorid) hergestellt werden. Esterderivate können inaktiv oder aktiv sein. Sulfonylderivate, die aus einer Verbindung (XV), wobei R15 eine Carboxyl-Schutzgruppe (z.B. Methyl, tert-Butyl und Benzyl) bedeutet, in Verfahren 1 umgewandelt wurden, können als inaktive Ester ohne Schutzgruppenentfernung verwendet werden. Aktive Ester können durch eine Umsetzung von Verbindung (Ia-1), Carbodiimidreagenzien (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid) und Hydroxyderivaten, die dem aktiven Esterrest entsprechen, wie 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid, hergestellt werden. Reaktionsbedingung für die Umwandlung der reaktiven Derivate von Verbindung (Ia-1) in Hydroxamsäure kann die gleiche sein, wie für die Umwandlung von Verbindung (Ia-1) selbst in Hydroxamsäure. Die Umsetzungen der Verfahren 1 und 2 können kontinuierlich in einer Einstufenreaktion durchgeführt werden.
  • Verfahren 3
  • Ein geschütztes Hydroxylamin zur Verwendung in dieser Umsetzung schließt O-Benzylhydroxylamin, O-(p-Methoxybenzyl)hydroxylamin oder O-(tert-Butyl)hydroxylamin ein. Reaktionsbedingung kann die gleiche sein wie die in Verfahren 2.
  • Verfahren 4
  • Dieses Verfahren zur Schutzgruppenentfernung wird durch katalytische Reduktion, Behandlung mit konz. Salzsäure oder Behandlung mit Trifluoressigsäure durchgeführt, wobei die gewünschte Verbindung (Ib-1) erhalten wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ia-1) und (Ib-1) können durch übliche Trennverfahren und Reinigungsverfahren (z.B. Chromatographie oder Kristallisation) isoliert und gereinigt werden. Methode B
    Figure 00130001
    wobei R1, R2, R7, R15 und Hal wie vorstehend definiert sind, R17 ein gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
  • Eine Umwandlung von Verbindung (XV) in Verbindung (XVII) wird durch Sulfonierung einer Aminogruppe von Verbindung (XV) (Verfahren 1) auf die gleiche Weise wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben durchgeführt. Eine Umwandlung von Verbindung (XVII) in Verbindung (XVIII) wird durch eine Heck-Reaktion (K. Sonogashira, Y. Tohda und N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467 (1975)) durchgeführt, wobei das Halogen von R17 verwendet wird, um eine Dreifachbindung einzufügen (Verfahren 2). Eine Umwandlung von Verbindung (XVIII) in Verbindung (Ia-2) ist eine N-Alkylierung und Entfernung einer Carboxyl-Schutzgruppe (Verfahren 3), die auf die gleiche Weise durchgeführt werden kann, wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben. Eine Umwandlung von Verbindung (Ia-2) in Verbindung (Ib-2) ist die von Carbonsäurederivaten in Hydroxamsäurederivate (Verfahren 4), die auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden kann. Jedes Verfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Verfahren 1
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben.
  • Verfahren 2
  • Verbindung (XVII) wird mit gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, das eine Ethinylgruppe aufweist, wie Ethinylbenzol, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Toluol, Xylol, Benzol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (z.B. Pd(Ph3P)2Cl2), eines zweiwertigen Kupferreagens (z.B. CuI) und einer organischen Base (z.B. Triethylamin und Diisopropylethylamin) umgesetzt, wobei eine gewünschte Verbindung (XVIII) erhalten wird (Heck-Reaktion). Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt. Diese Umsetzung ist nach 3 bis 30 Stunden, vorzugsweise 10 bis 20 Stunden, abgeschlossen. Wenn das gegebenenfalls substituierte Aryl oder gegebenenfalls substituierte Heteroaryl (einen) Substituenten aufweist, welche(r) diese Umsetzung stören (stört), können die (kann der) Substituent(en) vorher gemäß einer Methode aus "Protective Groups in Organic Synthesis", (Theodors W. Green (John Wiley & Sons)) geschützt und die Schutzgruppe dann in einem geeigneten Schritt entfernt werden.
  • Verfahren 3
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben.
  • Verfahren 4
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Methode C
    Figure 00150001
    wobei R1, R2, R7, R15, R17 und Hal wie vorstehend definiert sind.
  • Eine Umwandlung von Verbindung (XVII) in Verbindung (XIX) wird durch eine Suzuki-Reaktion (M. J. Sharp und V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985)) durchgeführt, wobei das Halogen von R17 verwendet wird, um Aryl oder Heteroaryl einzuführen (Verfahren 1). Die Umwandlung von Verbindung (XIX) in Verbindung (Ia-3) ist eine N-Alkylierung und eine Entfernung einer Carboxyl-Schutzgruppe (Verfahren 2), und dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben. Die Umwandlung von Verbindung (Ia-3) in Verbindung (Ib-3) ist die von Carbonsäurederivaten in Hydroxamsäurederivate (Verfahren 3), und dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Jedes Verfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Verfahren 1
  • Verbindung (XVII) wird mit gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, das eine B(OH)2 (andernfalls B(Et)2) Gruppe aufweist, wie Phenylboronsäure, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Toluol, Xylol, Benzol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (z.B. Pd(Ph3P)4) und einer Base (z.B. Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Triethylamin oder Natriummethoxid) umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung (XIX) erhalten wird (Suzuki-Reaktion). Diese Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt. Diese Umsetzung ist nach 5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 15 bis 30 Stunden, abgeschlossen. Wenn das gegebenenfalls substituierte Aryl oder gegebenenfalls substituierte Heteroaryl (einen) Substituenten aufweist, welche(r) diese Umsetzung stören (stört), können die (kann der) Substituent(en) vorher gemäß einer Methode aus "Protective Groups in Organic Synthesis", (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) geschützt und die Schutzgruppe dann in einem geeigneten Schritt entfernt werden.
  • Verfahren 2
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben.
  • Verfahren 3
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Methode D
    Figure 00170001
    wobei R1, R2, R7, R15, R17 und Hal wie vorstehend definiert sind.
  • Eine Umwandlung von Verbindung (XV) in Verbindung (XX) ist eine Sulfonierung einer Aminogruppe der Verbindung (XV) (Verfahren 1), und dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben. Die Umwandlung von Verbindung (XX) in Verbindung (XXI) ist eine Reduktion einer Nitrogruppe von R17 zu einer Aminogruppe (Verfahren 2), und dieses Verfahren kann durch eine katalytische Reduktion oder eine andere Reduktion unter Verwendung von salzsaurem Fe·Chlorid oder salzsaurem Sn·Chlorid durchgeführt werden. Die Umwandlung von Verbindung (XXI) in Verbindung (XXII) wird durch eine übliche Amidbindungsbildungsreaktion durchgeführt, wobei eine Aminogruppe von R17 verwendet wird (Verfahren 3). Die Umwandlung von Verbindung (XXII) in Verbindung (Ia-4) ist eine N-Alkylierung und eine Entfernung einer Carboxyl-Schutzgruppe (Verfahren 4) von Verbindung (XXII), und dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben. Die Umwandlung von Verbindung (Ia-4) in Verbindung (Ib-4) ist die von Carbonsäurederivaten in Hydroxamsäurederivate (Verfahren 5), und dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Jedes Verfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Verfahren 1
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren 2
  • Verbindung (XX) wird mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Essigsäure, in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Pd-C, PtO2 oder Raney Ni) unter der Bedingung von Drucklosigkeit oder unter Druck umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung (XXI) erhalten wird. Diese Umsetzung wird bei einer Temperatur von Eiskühlung bis 80°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 50°C, durchgeführt und ist nach 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 2 bis 5 Stunden, abgeschlossen.
  • Verfahren 3
  • Verbindung (XXI) wird mit gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, das einen Säurehalogenidrest (andernfalls einen aktiven Esterrest) aufweist, wie Benzoylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Xylol, Toluol, Benzol oder Dichlormethan, in Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Kaliumcarbonat) umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung (XXII) erhalten wird. Diese Umsetzung wird bei einer Temperatur von Eiskühlung bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 60°C, durchgeführt und ist nach 3 bis 30 Stunden, vorzugsweise 10 bis 25 Stunden, abgeschlossen.
  • Verfahren 4
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren 5
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Methode E
    Figure 00190001
    wobei R1, R2, R7, R15, R17 und Hal wie vorstehend definiert sind.
  • Eine Umwandlung von Verbindung (XV) in Verbindung (XXIII) wird durch Sulfonierung einer Aminogruppe der Verbindung (XV) (Verfahren 1) auf die gleiche Weise durchgeführt wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben. Die Umwandlung von Verbindung (XXIII) in Verbindung (XXIV) erfolgt durch die Reduktion, wobei eine Ethenylgruppe von R17 in eine Aldehydgruppe umgewandelt wird (Verfahren 2). Die Umwandlung von Verbindung (XXIV) in Verbindung (XXVI) wird durch eine Tetrazolringbildungsreaktion durchgeführt (Verfahren 3 und 4). Die Umwandlung von Verbindung (XXVI) in Verbindung (Ia-5) ist eine N-Alkylierung und eine Entfernung einer Carboxyl-Schutzgruppe von Verbindung (XXVI) (Verfahren 5), und dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Die Umwandlung von Verbindung (Ia-5) in Verbindung (Ib-5) ist die von Carbonsäurederivaten in Hydroxamsäurederivate (Verfahren 6), die auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden kann. Jedes Verfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Verfahren 1
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren 2
  • Eine Verbindung (XXIII) wird mit Ozon in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Ethylacetat oder Methanol, behandelt, wobei ein Ozonid gebildet wird, und dann wird ein Reagens, wie Zink-Essigsäure, Triethylphosphat oder Dimethylsulfid, zu diesem Reaktionsgemisch zur Reduktion zugegeben, wobei die gewünschten Aldehydderivate (XXIV) erhalten werden. Die Reduktion kann auch durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Diese Umsetzung wird bei –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C bis zu einer Temperatur unterhalb Eiskühlung, durchgeführt und ist nach 0,5 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden, abgeschlossen.
  • Verfahren 3
  • Eine Verbindung (XXIV) wird mit Benzolsulfonylhydrazid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ether, gemischt mit einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung (XXV) erhalten wird. Diese Umsetzung wird bei einer Temperatur von unterhalb Eiskühlung bis 80°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 50°C, durchgeführt und ist nach 3 bis 30 Stunden, vorzugsweise 10 bis 20 Stunden, abgeschlossen.
  • Verfahren 4
  • Gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, das eine Aminogruppe aufweist, wie Anilin, wird in einem Lösungsmittelgemisch, wie Alkohol (z.B. Ethanol) und Wasser, gelöst. Zu diesem Gemisch wird konz. Salzsäure und ein Diazotierungsmittel, wie eine wässrige Lösung von Natriumnitrit, bei –20°C bis 10°C, vorzugsweise 0°C bis 5°C, zugegeben, wobei ein Diazoniumsalz erhalten wird. Die Reaktionszeit beträgt 5 min bis 1 h, vorzugsweise 10 bis 30 min. Dieses Reaktionsgemisch wird zu einer Lösung von Verbindung (XXV) in Pyridin zugegeben und 1 bis 10 h, vorzugsweise 2 bis 5 h, bei –30°C bis 50°C, vorzugsweise –15°C bis Raumtemperatur, reagieren gelassen, wobei die gewünschte Verbindung (XXVI) erhalten wird. Wenn das gegebenenfalls substituierte Aryl oder gegebenenfalls substituierte Heteroaryl (einen) Substituenten aufweist, welche(r) diese Umsetzung stören (stört), können die (kann der) Substituent(en) vorher gemäß einer Methode aus "Protective Groups in Organic Synthesis", (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) geschützt und die Schutzgruppe dann in einem geeigneten Schritt entfernt werden.
  • Verfahren 5
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren 6
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Methode F
    Figure 00210001
    wobei R1, R2, R7, R15, R17 und Hal wie vorstehend definiert sind.
  • Die Umwandlung von Verbindung (XXIV) in Verbindung (XXVII) wird durch eine Wittig-Reaktion (G. Wittig et al., Chem. Bern 87, 1318 (1954)) durchgeführt, wobei eine Aldehydgruppe von R17 verwendet wird, um Aryl oder Heteroaryl durch eine Doppelbindung einzuführen (Verfahren 1). Die Umwandlung von Verbindung (XXVII) in Verbindung (Ia-6) ist eine N-Alkylierung und eine Entfernung einer Schutzgruppe von Verbindung (XXVII) (Verfahren 2), und dieses Verfahren kann ähnlich wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Die Umwandlung von Verbindung (Ia-6) in Verbindung (Ib-6) ist die von Carbonsäurederivaten in Hydroxamsäurederivate (Verfahren 3), und dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden. Jedes Verfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Verfahren 1
  • Verbindung (XXIV) wird mit Ylidderivaten von gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, wie Ph3P=CHPh, das durch ein übliches Verfahren hergestellt wird, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Ether oder Dimethylformamid, bei –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C bis Eiskühlung, für 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden, umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung (XXVII) erhalten wird. Wenn das gegebenenfalls substituierte Aryl oder gegebenenfalls substituierte Heteroaryl (einen) Substituenten aufweist, welche(r) diese Umsetzung stören (stört), können die (kann der) Substituent(en) vorher gemäß einer Methode aus "Protective Groups in Organic Synthesis", (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) geschützt und die Schutzgruppe in einem geeigneten Schritt entfernt werden.
  • Verfahren 2
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 1 von Methode A beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren 3
  • Dieses Verfahren kann auf die gleiche Weise wie in den Verfahren 2 bis 4 von Methode A beschrieben durchgeführt werden.
  • Der hier verwendete Begriff „erfindungsgemäße Verbindung" schließt ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat der Verbindung ein. Als Salz ist beispielhaft ein Salz mit Alkalimetallen (z.B. Lithium, Natrium und Kalium), Erdalkalimetallen (z.B. Magnesium und Calcium), Ammonium, organischen Basen, Aminosäuren, Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure) oder organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure) zu nennen. Diese Salze können durch die übliche Methode gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist nicht auf besondere Isomere beschränkt, sondern schließt alle möglichen Isomere und racemischen Modifikationen ein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine hervorragende Aktivität zur Hemmung von Metalloproteinase, insbesondere Aktivität zur Hemmung von MMP, auf und hemmt eine Matrixauflösung, wie im folgenden Testbeispiel beschrieben. Daher ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch MMP und verwandte Enzyme, wie ein TNF-α umwandelndes Enzym, bewirkt werden, verwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind eindeutig verwendbar zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Geschwürbildung der Hornhaut, Parodontitis, Metastase und Invasion eines Tumors, fortgeschrittene Virusinfektion (z.B. HIV), Arteriosclerosis obliterans, arteriosklerotisches Aneurysma, Atherosklerose, Restenose, Sepsis, septischer Schock, Koronarthrombose, atypische Angiogenese, Skleritis, Multiple Sklerose, Weitwinkelglaukom, Retinopathien, proliferative Retinopathie, neovaskuläres Glaukom, Pterygium, Keratitis, Epidermolysis bullosa, Psoriasis, Diabetes, Nephritis, neurodegenerative Erkrankung, Gingivitis, Tumorwachstum, Tumorangiogenese, Okulartumor, Angiofibrom, Hämangiom, Fieber, Blutungen, Gerinnung, Kachexie, Anorexie, akute Infektion, Schock, Autoimmunerkrankung, Malaria, Crohn-Krankheit, Meningitis und Magengeschwür.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung einer Person zur Behandlung oder Vorbeugung der vorstehenden Erkrankungen verabreicht wird, kann sie durch orale Verabreichung, wie als Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Pillen und flüssige Arznei, oder durch parenterale Verabreichung, wie als Injektionen, Zäpfchen, perkutane Zubereitungen oder Insufflation, verabreicht werden. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung wird falls erforderlich durch Mischen mit einer medizinischen Beimengung, wie einem Arzneimittelträger, einem Penetriermittel, Desintegratoren oder Gleitmittel, zubereitet. Wenn eine parenterale Injektion hergestellt wird, werden zu deren Herstellung die erfindungsgemäße Verbindung und ein geeigneter Träger sterilisiert.
  • Eine angemessene Dosis variiert mit der Verfassung der Patienten, dem Verabreichungsweg, deren Alter, deren Körpergewicht und dergleichen und sollte am Ende von einem Arzt festgelegt werden. Im Falle einer oralen Verabreichung kann eine tägliche Dosis im allgemeinen zwischen 0,1-100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1-20 mg/kg/Tag, liegen. Im Falle einer parenteralen Verabreichung kann die tägliche Dosis im allgemeinen zwischen 0,01-10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1-1 mg/kg/Tag, liegen. Die tägliche Dosis kann in Form eines Teils oder mehrerer Teile verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Verfügung gestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen und sind nicht als deren Umfang einschränkend anzusehen.
  • Die nachstehend beschriebenen Abkürzungen werden in den folgenden Beispielen verwendet.
    • p-TsOH:
    p-Toluolsulfonsäure
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    Me:
    Methyl
    tBu:
    tert-Butyl
    Referenzbeispiel 1 (Methode A)
    Figure 00250001
  • Eine Suspension von (R)-(+)-Phenylalanin (Verbindung XV-1, 1,65 g (10 mmol)) in 50 ml Dimethylformamid und 35 ml Wasser wurde gerührt und mit 2,78 ml (20 mmol) Triethylamin unter Eiskühlung behandelt. Dann wurden tropfenweise 2,52 g (10 mmol) 4-Biphenylsulfonylchlorid in 10 ml Dimethylformamid während 5 min zum Gemisch zugegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wurden 1,35 g (10 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat, 2,1 g (11 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid, 3,47 g (50 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 7 ml (50 mmol) Triethylamin zum Gemisch zugegeben. Nachdem es bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N HCl, 5% NaHCO3 und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, und die mit CHCl3/MeOH = 40/1 bis 20/1 eluierten Fraktionen wurden gesammelt, wobei 1,70 g der Verbindung (Ib-1-1) als Schaum erhalten wurden.
    Ausbeute 43%. Smp. 169-170°C.
    Elementaranalyse (%) C21H2ON2O4S
    Berechnet: C; 63,62, H; 5,08, N; 7,07, S; 8,09
    Gefunden: C; 63,61, H; 5,12, N; 6,98, S; 8,06
    IR ν max (cm–1) (Nujol): 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159.
    NMR (δ ppm) d6-DMSO: 2,61 (dd, J=8,6, 13,4Hz, 1H), 2,80 (dd, J=6,0, 13,6Hz, 1H), 3,80 (m, 1H).
    [α]D: +18,5±1,2 (c=0,503 %, 25°C, DMSO) Referenzbeispiel 1' Anderes Syntheseverfahren für Verbindung (Ib-1-1)
    Figure 00260001
  • Verfahren 1
  • Zu einer Lösung von (R)-Phenylalaninbenzylestertosylat (Verbindung XV-1', 2,5 g (5,85 mmol)) in 60 ml Dichlormethan wurden Triethylamin (1,8 ml, 12,87 mmol) und 4-Biphenylsulfonylchlorid (1,63 g, 6,44 mmol) unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit 2N HCl, 5% NaHCO3 und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und die mit CHCl3/MeOH = 40/1 bis 20/1 eluierten Fraktionen wurden gesammelt und aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, wobei 2,32 g Verbindung (Ia-1-1') erhalten wurden. Ausbeute 84,1%. Smp. 130-131°C.
    Elementaranalyse (%) C28H25NO4S
    Berechnet: C; 71,32, H; 5,34, N; 2,97, S; 6,80
    Gefunden: C; 71,05, H; 5,41, N; 3,00, S; 6,81
    IR ν max (cm–1) (Nujol): 3352, 1732, 1341, 1190, 1163.
    NMR (δ ppm) (CDCl3): 3,06 (d, J=5,8Hz, 2H), 4,30 (dt, J=6,0, 9,0Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,12 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,98-7,81 (m, 14H).
    [α]D: –16,4±1,1(c=0,506 %, 25°C, MeOH)
  • Verfahren 2
  • Eine Lösung der Verbindung (Ia-1-1') (2,28 g), die in Verfahren 1 erhalten wurde, in 50 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Methanol/Ethylacetat = 1/1 wurde unter Verwendung von 10% Pd/C (200 mg) 25 min hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, wobei 1,83 g Verbindung (Ia-1-1'') erhalten wurden. Ausbeute 99,1%. Smp. 146-147°C.
    Elementaranalyse (%) C21H19NO4S
    Berechnet: C; 66,12, H; 5,02, N; 3,67, S; 8,41
    Gefunden: C; 65,97, H; 5,06, N; 3,61, S; 8,48
    IR ν max (cm–1) (Nujol): 3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134.
    NMR (δ ppm) (CDCl3): 2,97 (dd, J=7,0, 13,8Hz, 1H), 3,14 (dd, J=5,2, 14,0Hz,1H), 4,13 (m, 1H), 7,03-7,78 (m, 14H).
    [α]D: –4,0±0,4(c=1,000 %, 25°C, MeOH)
  • Verfahren 3
  • Zu einer Lösung der Verbindung (Ia-1-1'') (1,0 g (2,62 mmol)), die in Verfahren 2 erhalten wurde, in Dichlormethan (20 ml) wurden 0,33 ml (3,93 mmol) Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (911 mg (13,1 mmol)) und NaHCO3 1,54 g (18,34 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wurde 5 min unter Eiskühlung gerührt. Zum Gemisch wurde die vorstehende Lösung von Säurechlorid in Tetrahydrofuran zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5% NaHCO3 und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei Verbindung (Ia-1) (969 mg) erhalten wurde. Ausbeute 93,3%.
  • Verfahren 4
  • Zu einer Lösung der Verbindung (Ia-1-1'') (2,0 g, 5,24 mmol), die in Verfahren 2 erhalten wurde, in Dimethylformamid (20 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,7 g, 5,24 mmol), N-Methylmorpholin (2,9 ml, 26,2 mmol), 1-Ethyl-3-(3-diisopropylamino)carbodiimid-Hydrochlorid (8 mmol) und O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid (1,67 g, 10,48 mmol) zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N HCl, 5% NaHCO3 und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, und die mit CH2Cl2/Hexan = 1/1 eluierten Fraktionen wurden gesammelt und aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, wobei 2,04 g Verbindung (XVI-1) erhalten wurden.
    Ausbeute 80%. Smp. 171-173°C.
    Elementaranalyse (%) C28H26N2O4S
    Berechnet: C; 69,12, H; 5,39, N; 5,76, S; 6,59
    Gefunden: C; 68,85, H; 5,46, N; 5,76, S; 6,78
    IR ν max (cm–1) (Nujol): 3248, 1661, 1594, 1333, 1163.
    NMR (δ ppm) (CDCl3): 2,85-3,60 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,77 (ABq-Apart, J=11,1Hz, 1H), 4,82 (ABq-Bpart, J=11,4Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,95-7,70 (m, 19H).
    [α]D: –40,2±1,6 (c=0,505 %, 25°C, DMSO)
  • Verfahren 5
  • Eine Lösung der Verbindung (XVI-1) (1,97 g), die in Verfahren 4 erhalten wurde, in 60 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Methanol/Ethylacetat = 1/1 wurde unter Verwendung von 10% Pd-C (200 mg) 3,5 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, wobei 1,35 g Verbindung (Ib-1-1) erhalten wurden. Ausbeute 84,4%. Beispiel 92 (Methode B)
    Figure 00290001
  • Verfahren 1
  • Zu einer Lösung von D-Valinmethylester-Hydrochlorid (XV-2) (755 mg, 4,5 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wurden N-Methylmorpholin (1,49 ml, 3 × 4,5 mmol) und 5-Brom-2-thiophensulfonylchlorid (1,24 g, 1,05 × 4.5 mmol) unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem es bei Raumtemperatur 15 h gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 2N HCl, 5% NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt und über Na2SO4 getrocknet. Der Rockstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und die mit Ethylacetat/Hexan = 1/3 eluierten Fraktionen wurden gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei 1,32 g der gewünschten Verbindung (XVII-1) erhalten wurden.
    Ausbeute 82%. Smp. 109-110°C.
    Elementaranalyse C10H14BrNO4S2
    Berechnet: C; 33,71 H; 3,96 Br; 22,43 N; 3,93 S; 18,00
    Gefunden: C; 33,75 H; 3,89 Br; 22,43 N; 3,96 S; 17,86
    [α]D: –34,5±0,7(c=1,012 CHCl3 25°C)
    IR(CHCl3, ν max cm–1)1737, 1356, 1164, 1138
    NMR (CDCl3, δ ppm): 0,89(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00(d, J=6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60(s, 3H), 3,83(dd, J=5,2. 10,0 Hz, 1H), 5,20(d, J=10,0 Hz, 1H), 7,04(d, J=4,1 Hz, 1H), 7,32(d, J=4,1 Hz, 1H)
  • Verfahren 2
  • Zu einer entgasten Lösung von 400 mg (1,12 mmol) Verbindung (XVII-1) in 5 ml Dimethylformamid wurden 222 mg (1,5 × 1,12 mmol) 4-Methoxyphenylacetylen und 21 mg (0,1 × 1,12 mmol) Kupfer(I)iodid in einer Argonatmosphäre zugegeben. Dann wurden zum Reaktionsgemisch 39 mg (0,05 × 1,12 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid und 0,47 ml (3 × 1,12 mmol) Triethylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde entgast und über Nacht in einer Argonatmosphäre bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit IN HCl, 5% NaHCO3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die mit n-Hexan/Ethylacetat = 2/1 eluierten Fraktionen wurden gesammelt und aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 392 mg der gewünschten Verbindung (XVIII-1) erhalten wurden. Ausbeute 86%. Smp. 131-132°C.
    Elementaranalyse C19H21NO5S2·0,2H2O
    Berechnet: C; 55,51 H; 5,25 N; 3,41 S; 15,60
    Gefunden: C; 55,80 H; 5,19 N; 3,38 S; 15,36
    IR(KBr, ν max cm–1): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
    NMR(CDCl3, δ ppm): 0,90(d, J=6,6 Hz, 3H), 1,00(d, J=7,0 Hz, 3H), 2,00(m, 1H), 3,60(s, 3H), 3,84(s, 3H), 3,86(dd, J=5,0, 10,2 Hz, 1H), 5,21(d, J=10,2 Hz, 1H), 6,90(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12(d, J=4,0 Hz, 1H), 7,44(d, J=4,0 Hz, 1H).
  • Verfahren 3
  • Zu einer Lösung von 407 mg (1 mmol) Verbindung (XVII-1) in 8 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Methanol wurden 5,1 ml 1N NaOH zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 6 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, um organisches Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 373 mg Verbindung (Ia-2-1) erhalten wurden. Ausbeute 100%. Smp. 147-148°C.
    IR (KBr, ν max cm–1): 1710, 1604, 1351, 1216.
    Elementaranalyse C18H19NO5S2·0,2H2O
    Berechnet: C; 54,45 H; 4,92 N; 3,53 S; 16,15
    Gefunden: C; 54,39 H; 4,93 N; 3,79 S; 15,96
  • Die Beispiele 119-129, 136-156, die in den Tabellen 26, 27, 28, 29 und 30 dargestellt sind, wurden auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 92 beschriebenen synthetisiert.
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Beispiel 157, 158
    Figure 00370001
  • Verfahren 1 (R2=CH3)
  • Zu einer Lösung von 150 mg (0,33 mmol) der Verbindung (XVIII-2), die auf die gleiche Weise synthetisiert wurde wie in Beispiel 96 beschrieben, in 2 ml Dimethylformamid wurden 227 mg (5 × 0,33 mmol) Kaliumcarbonat und 0,1 ml (5 × 0,33 mmol) Methyliodid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 373 mg des N-Methylderivates als Öl erhalten wurden. Ausbeute 91%.
    Elementaranalyse C24H23NO5S2
    Berechnet: C; 61,39 H; 4,94 N; 2,98 S; 13,66
    Gefunden: C; 61,22 H; 5,18 N; 2,93 S; 13,27
  • Weiterhin wurden zu einer Lösung von 140 mg der vorstehenden öligen Verbindung, die im vorstehenden Verfahren erhalten wurde, in 2 ml Methanol 0,6 ml 1N NaOH zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 105 mg Verbindung (Ia-2-66) (R=Me) erhalten wurden. Ausbeute 77%. Smp. 185-186°C
    Elementaranalyse C23H21NO5S
    Berechnet: C; 60,64 H; 4,65 N; 3,07 S; 14,08
    Gefunden: C; 60,56 H; 4,84 N; 3,01 S; 13,94.
    IR(KBr, ν max cm–1): 3600-2300br, 3426, 2203, 1710, 1604, 1503, 1344, 1151.
    NMR (d6-DMSO, δ ppm): 2,88(s, 3H), 2,93(dd, J=12,0, 10,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=14,2, 5,6 Hz, 1H), 3,81(s, 3H), 4,74(dd, J=5,4, 10,2 Hz, 1H), 6,99-7,04(m, 2H), 7,20-7,35(m, 7H), 7,52-7,56(m, 2H), 6,90(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12(d, J=4,0 Hz, 1H), 7,44(d, J=4,0 Hz, 1H).
  • Die Verbindung (Ia-2-67) (R2=CH2Ph) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 157 beschrieben synthetisiert.
    IR(KBr, ν max cm–1): 2200, 1722, 1340, 1151.
    NMR(d6-DMSO, δ ppm): 2,94(dd, J=7,6, 13,8 Hz, 1H), 3,19(dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,83(s, 3H), 4,29(d, J=16,2 Hz, 1H), 4,62(d, J=16,2 Hz, 1H)
    (Es sind nur charakteristische Peaks angegeben) Referenzbeispiel 159 (Methode C)
    Figure 00380001
  • Verfahren 1
  • Zu einer Lösung von 500 mg (1,4 mmol) der Verbindung (XVII-2), die in Beispiel 96 erhalten wurde, in 12 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 387 mg (2 × 1,4 mmol) pulveriges Kaliumcarbonat, 319 mg (1,5 × 1,4 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure und 81 mg (0,05 × 1,4 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Argonatmosphäre 48 h bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit IN HCl, 5% NaHCO3 aq. und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die mit n-Hexan/Ethylacetat = 3/1 eluierten Fraktionen wurden gesammelt und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 447 mg der gewünschten Verbindung (XIX-1) erhalten wurden. Ausbeute 83%. Smp. 122-123°C.
    Elementaranalyse C17H21NO5S2
    Berechnet: C; 53,25 H; 5,52 N; 3,65 S; 16,72
    Gefunden: C; 53,26 H; 5,50 N; 3,69 S; 16,63
    [α]D –21,7±0,6 (c=1,000 DMSO 25°C)
    IR(KBr, ν max cm–1): 1735, 1605, 1505, 1350, 1167, 1136
    NMR (CDCl3, δ ppm): 0,90(d, J=7,0 Hz, 3H), 1,00(d, J=6,6 Hz, 3H), 2,10(m, 1H), 3,54(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,87(dd, J=5,0, 10,2 Hz, 1H), 5,20(d, J=10,2 Hz, 1H), 6,94(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,52(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,11(d, J=4,0 Hz, 1H), 7,49(d, J=4,0 Hz, 1H).
  • Verfahren 2
  • Zu einer Lösung von 390 mg (1,01 mmol) der Verbindung (XIX-1) in 8 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Methanol wurden 5,1 ml 1N NaOH zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei 60°C 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, um organisches Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 373 mg der Verbindung (Ia-3-1) erhalten wurden. Ausbeute 100%. Smp. 174-176°C
    IR(KBr, ν max cm–1): 1735, 1503, 1343, 1163. Referenzbeispiel 176 (Methode D)
    Figure 00400001
  • Verfahren 1
  • Zu einer Lösung von 10 g (47,68 mmol) D-Valin-tert-butylester-Hydrochlorid (XV-3) in 100 ml Dichlormethan wurden 15,7 ml (3 × 47,68 mmol) N-Methylmorpholin und 14,1 g (1,2 × 47,68 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit 2N HCl, 5% NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde aus Dichlormethan/n-Hexan umkristallisiert, wobei 13,3 g der gewünschten Verbindung (XX-1) erhalten wurden. Ausbeute 77,8%. Smp. 89-90°C
    Elementaranalyse C15H22N2O6S
    Berechnet: C; 50,27 H; 6,19 N; 7,82 S; 8,95
    Gefunden: C; 50,04 H; 6,10 N; 7,89 S; 8,84
    [α]D –2,9±0,8(c=0,512 DMSO 23°C)
    IR(KBr, ν max cm–1): 3430br, 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348, 1181, 1174, 1159.
  • Verfahren 2
  • Eine Lösung von 13,29 g (37,08 mmol) der Verbindung (XX-1) in 200 ml Methanol wurde unter Verwendung von 10% Pd/C (1 g) 2 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert, wobei 11,5 g Aminderivat (XXI-1) erhalten wurden. Ausbeute 94,4%. Smp. 164-166°C
    Elementaranalyse: C15H24N2O4S
    Berechnet: C; 54,86 H; 7,37 N; 8,53 S; 9,76
    Gefunden: C; 54,84 H; 7,33 N; 8,63 S; 9,50
    [α]D +10,3±1,0(c=0,515 DMSO 23°C)
    IR(KBr, ν max cm–1): 3461, 3375, 1716, 1638, 1598, 1344, 1313.
    NMR(d-DMSO, δ ppm): 0,80(d, J=6,8 Hz, 3H), 0,82(d, J=6,6 Hz, 3H), 1,23(s, 9H), 1,83(m, 1H), 3,30(m, 1H), 5,86(s, 2H), 6,56(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47(d, J=9,6 Hz, 1H)
  • Verfahren 3
  • Zu einer Lösung von 328 mg (1 mmol) der Verbindung (XXI-1) in 10 ml Dichlormethan wurden 0,33 ml (3 × 1 mmol) N-Methylmorpholin und 280 mg (1.5 × 1 mmol) 4-(Methylthio)benzoylchlorid unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Ethylether zugegeben, und die Niederschläge wurden gesammelt und mit Eiswasser und Ethylether gewaschen. Die Feststoffe wurden aus Aceton/Ethylether umkristallisiert, wobei 433 mg der gewünschten Verbindung (XXII-1) erhalten wurden. Ausbeute 90,5%. Smp. 235-238°C
    Elementaranalyse: C23H30N2O5S2
    Berechnet: C; 57,72 H; 6,32 N; 5,85 S; 13,40
    Gefunden: C; 57,63 H; 6,28 N; 5,86 S; 13,20
    [α]D +5,7±0,9(c=0,512 DMSO 25°C)
    IR(KBr, ν max cm–1): 3366, 3284, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498, 1341, 1317.
    NMR(d6-DMSO, δ ppm): 0,82(d, J=6,6 Hz, 3H), 0,84(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,22(s, 9H), 1,91(m, 1H), 2,55(s, 3H), 3,32(s, 3H), 3,44(dd, J=6,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40(d, J=8,6 Hz, 214), 7,73(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,90-8,01(m, SH), 10,48 (s, 1H).
  • Verfahren 4
  • Zu einer Lösung von 405 mg (0,85 mmol) der Verbindung (XXII-1) in 3 ml Dichlormethan wurden 3,3 ml (50 × 0.85 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen, wobei 340 mg der gewünschten Verbindung (Ia-4-1) erhalten wurden. Ausbeute 94,7%. Smp. 231-234°C
    IR(KBr, ν max cm–1): 1748, 1655, 1592, 1323, 1161.
    Elementaranalyse C19H22N2O5S2·0,1CF3COOH
    Berechnet: C; 53,14 H; 5,13 N; 6,46 S; 14,78
    Gefunden: C; 53,48 H; 5,31 N; 6,57 S; 15,06 Referenzbeispiel 209 (Methode E)
    Figure 00420001
  • Verfahren 1
  • Zu einer Lösung von 20,94 g (99,8 mmol) D-Valin-tert-butylester-Hydrochlorid (XV-3) in 200 ml Dichlormethan wurden 22 ml (2 × 99,8 mmol) N-Methylmorpholin und 20,27 g (99,8 mmol) p-Styrolsulfonylchlorid unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem es 15 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 2N HCl, 5% NaHCO3, Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die mit Ethylacetat/n-Hexan/Chloroform = 1/3/1 eluierten Fraktionen wurden gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei 28,93 g der gewünschten Verbindung (XXIII-1) erhalten wurden.
    Ausbeute 85%. Smp. 118-120°C.
    IR(KBr, ν max cm–1): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.
    NMR(CDCl3, δ ppm): 0,85(d, J=6,9 Hz, 3H), 1,00(d, J=6,6 Hz, 3H), 1,21(s, 9H), 2,04(m, 1H), 3,62(dd, J=9,8, 4,5 Hz, 1H), 5,09(d, J=9,8 Hz, 1H), 5,41(dd, J=0,5, 10,9 Hz, 1H), 5,84(dd, J=0,5, 17,6 Hz, 1H), 6,72(dd, J=10,9, 17,6 Hz, 1H), 7,49(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,79(d, J=8,4 Hz, 2H).
  • Verfahren 2
  • Ozongas wurde für 15 h bei –78°C durch eine Lösung von 5,09 g (15 mmol) der Verbindung (XXIII-1) in 300 ml Dichiormethan hindurchperlen gelassen. Zu dieser Lösung wurden 22 ml (20 × 15 mmol) Methylsulfid zugegeben, und das Reaktionsgemisch konnte sich allmählich während 80 min auf Raumtemperatur erwärmen und wurde im Vakuum eingeengt, wobei 6,03 g Aldehydderivat (XXIV-1) erhalten wurden.
    IR(CHCl3, ν max cm–1): 3322, 1710, 1351, 1170.
    NMR(CDCl3, δ ppm): 0,85(d, J=6,9 Hz, 3H), 1,00(d, J=6,9 Hz, 3H), 1,22(s, 9H), 2,07(m, 1H), 3,69(dd, J=4,5, 9,9 Hz, 1H), 8,01(s, 4H), 10,08(s, 1H).
  • Verfahren 3
  • Zu einer Lösung von 6,02 g (15 mmol) Verbindung (XXIV-1) in 60 ml Ethanol und 15 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 2,72 g (1,05 × 15 mmol) Benzolsulfonylhydrazid zugegeben. Nachdem es 2 h gerührt worden war, wurde das erhaltene Gemisch im Vakuum eingeengt. Der durch Einengen im Vakuum erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, und die mit Chloroform/Ethylacetat = 1/4 eluierten Fraktionen wurden gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 4,44 g der gewünschten Verbindung (XXV-1) erhalten wurden. Ausbeute aus Verfahren 2 60%. Smp. 163-164°C.
    Elementaranalyse C22H29N3O6S2
    Berechnet: C; 53,32 H; 5,90 N; 8,48 S; 12,94
    Gefunden: C; 53,15 H; 5,87 N; 8,32 S; 12,82
    [α]D –11,6± 1,0(c=0,509 DMSO 23,5°C)
    IR(KBr, ν max cm–1): 3430, 3274, 1711, 1364, 1343, 1172.
    NMR(CDCl3 δ ppm): 0,84(d, J=6,9 Hz, 3H), 0,99(d, J=6,6 Hz, 3H), 1,19(s, 9H), 2,00(m, 1H), 3,63(dd, J=4,5, 9,9 Hz, 1H), 5,16(d, J=9,9 Hz, 1H), 7,50-7,68(m, 5H), 7,73(s, 1H), 7,78-7,84(m, 2H), 7,96-8,02(m, 2H), 8,16(brs, 1H).
  • Verfahren 4
  • Zu einer Lösung von 0,14 ml (1,11 × 1 mmol) 4-(Methylmercapto)anilin und 0,3 ml konz. Salzsäure in 3 ml wässriger 50%iger Ethanollösung wurde eine Lösung von 78,4 mg (1,14 × 1 mmol) Natriumnitrit in 1 ml Wasser bei 0 bis 5°C Innentemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu einer Lösung von 496 mg (1 mmol) der Verbindung (XXV-1) in 5 ml trockenem Pyridin wurde das vorstehende Reaktionsgemisch während 8 min bei –25°C zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde weitere 4 h bei –15°C bis Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N HCl, 5% NaHCO3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, und die mit Chloroform/Ethylacetat = 1/9 eluierten Fraktionen wurden gesammelt, wobei 374 mg der gewünschten Verbindung (XXVI-1) erhalten wurden. Ausbeute 74%.
    Elementaranalyse C23H29N5O4S2·0,3H2O
    Berechnet: C; 54,27 H; 5,86 N; 13,76 S; 12,60
    Gefunden: C; 54,25 H; 5,77 N; 13,87 S; 12,52
    IR(KBr, ν max cm–1): 3422, 3310, 1705, 1345, 1171.
    NMR(d6-DMSO, δ ppm): 0,83(d, J=6,9 Hz, 3H), 0,86(d, J=7,2 Hz, 3H), 1,19(s, 9H), 2,00(m, 1H), 2,59(s, 3H), 3,54(dd, J=6,3, 9,6 Hz, 1H), 7,56(d, J=8,7 Hz, 2H), 8,00(d, J=8,6 Hz, 2H), 8,1.0(d, J=8,7 Hz, 211), 8,33(d, J=9,6 Hz, 2H), 8,34(d, J=8,7 Hz, 2H).
  • Verfahren 5
  • Eine Lösung von 353 mg der Verbindung (XXVI-1) in 2,5 ml Dichlormethan und 2,5 ml Trifluoressigsäure wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen, wobei 308 mg der Verbindung (Ia-5-1) erhalten wurden. Ausbeute 98%. Smp. 194-195°C.
    IR(KBr, ν max cm–1): 1720, 1343, 1166.
    Elementaranalyse C19H21N5O4S2·1,1H2O
    Berechnet: C; 48,83 H; 5,00 N; 14,99 S; 13,72
    Gefunden: C; 49,13 H; 5,25 N; 14,55 S; 13,34
  • Die Verbindung, die in Tabelle 45 gezeigt wird, wurde auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 157 beschriebenen synthetisiert.
  • Figure 00460001
  • Testbeispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend beschrieben. Die Testverbindungen sind diejenigen, die in den Beispielen und Tabellen beschrieben sind.
  • Testbeispiel
  • (1) Isolierung und Reinigung von MMP-9 (92 kDa, Gelatinase B)
  • Typ IV Kollagenase (MMP-9) wurde gemäß den in der folgenden Literatur beschriebenen Verfahren gereinigt. Scott M. Wilhelm et al., J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV40-transformed Human Lung Fibroblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which Is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages; Yasunori Okada et al., J. Biol. Chem., 267, 21712-21719, (1992), Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward et al., Biochem. J., (1991) 278, 179-187, The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.
  • MMP-9 wird von der humanen Fibrosarkom-Zeltlinie ATCC HT 1080 in deren Kulturmedium sezerniert, wenn sie mit 12-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) stimuliert wird. Die Produktion von MMP-9 in dieser Kultur wurde durch die Gelatine-Zymographie, wie in der folgenden Literatur beschrieben (Hidekazu Tanaka et al., (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular cloning and manifestation of mouse 105-kDa gelatinase cDNA), verifiziert. Das Konditionierungsmedium der stimulierten HT 1080 wurde eingeengt und mit Gelatine-Sepharose 4B, Concanavalin A-Sepharose und Sephacryl S-200 gereinigt. Die derart erhaltene gereinigte pro-MMP-9 (92 kDa, Gelatinase B) ergab eine einzelne positive Bande in der Gelatine-Zymographie. Anschließend wurde aktivierte MMP-9 durch Behandeln der pro-MMP-9 mit Trypsin erhalten.
  • (2) Test-Verfahren für Typ IV Kollagenase Inhibitoren
  • Der Kollagenase-Test wurde unter Verwendung der vorstehend beschriebenen aktivierten MMP-9 und des im Typ IV Kollagenaseaktivitäts-Kit (YAGAI, Inc.) bereitgestellten Substrats gemäß den Herstellerangaben durchgeführt. Die folgenden 4 Tests wurden pro Verbindung (Inhibitor) durchgeführt.
    • (A) Substrat (Typ IV Kollagenase), Enzym (MMP-9), Inhibitor
    • (B) Substrat (Typ IV Kollagenase), Inhibitor
    • (C) Substrat (Typ IV Kollagenase), Enzym (MMP-9)
    • (D) Substrat (Typ IV Kollagenase)
  • Gemäß den Herstellerangaben wurde die Fluoreszenzintensität gemessen, und die prozentuale Hemmung wurde mittels der folgenden Gleichung bestimmt. Hemmung (%) = (1 – (A – B)/(C – D)} × 100
  • IC50 ist eine Konzentration, bei der die prozentuale Inhibierung 50% erreicht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 47 bis 54 angegeben. Tabelle 47*
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. IC50(μM) Verbindung Nr. IC50(μM)
    1 1a-1-1 0.24 1b-1-1 0.030
    2 1a-1-2 2.6 1b-1-2 0.04
    3 1a-1-3 0.18 1b-1-3 0.005
    4 1a-1-4 2.25
    5 1a-1-5 0.81 1b-1-5 0.041
    6 1a-1-6 0.68 1b-1-6 0.034
    7 1b-1-7 0.028
    8 1a-1-8 2.0 1b-1-8 2.0
    9 1b-1-9 0.41
    10 1b-1-10 2.1
    11 1b-1-11 1.7
    12 1b-1-12 0.085
    13 1b-1-13 0.38
    14 1a-1-14 3.7 1b-1-14 0.11
    15 1b-1-15 0.027
    16 1a-1-16 0.520 1b-1-16 0.0108
    17 1a-1-17 0.205 1b-1-17 0.0203
    18 1a-1-18 0.500 1b-1-18 0.0282
    20 1b-1-20 0.134
    21 1a-1-21 4.65 1b-1-21 0.0041
    23 1b-1-23 0.073
    24 1b-1-24 0.2
    26 1b-1-26 1.3
    27 1b-1-27 3.0
    30 1a-1-30 1.16 1b-1-30 0.213
    31 1b-1-31 0.0129
    • *Referenzverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen sind.
    Tabelle 48*
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. IC50(μM) Verbindung Nr. IC50(μM)
    33 1a-1-33 0.24 1b-1-33 0.005
    35 1a-1-35 2.6 1b-1-35 0.0216
    38 1a-1-38 0.018
    40 1a-1-40 0.076
    41 1a-1-41 0.312
    42 1a-1-42 0.0123
    43 1a-1-43 0.625
    44 1a-1-44 1.910
    45 1a-1-45 0.040
    46 1a-1-46 1.12
    47 1a-1-47 0.389
    48 1a-1-48 1.15
    49 1a-1-49 0.249
    50 1a-1-50 0.553
    51 1a-1-51 0.110
    52 1a-1-52 0.329
    53 1a-1-53 1.8
    54 1a-1-54 0.075
    55 1a-1-55 0.0398
    60 1a-1-60 1.31 1b-1-60 0.0012
    61 1a-1-61 0.247 1b-1-61 0.247
    62 1b-1-62 3.50
    63 1a-1-63 1.05 1b-1-63 0.00039
    64 1a-1-64 1.90 1b-1-64 0.0037
    65 1a-1-65 0.291 1b-1-65 0.0035
    • *Referenzverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen sind.
    Tabelle 49*
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. IC50(μM) Verbindung Nr. IC50(μM)
    67 1a-1-67 1b-1-67 0.0061
    68 1a-1-68 0.231
    80 1a-1-80 1.91
    83 1a-1-83 1.77
    85 1a-1-85 1.2 1b-1-85 0.013
    86 1a-1-86 0.35 1b-1-86 0.0053
    87 1b-1-87 0.940
    93 1a-2-2 0.237
    94 1a-2-3 0.0109
    95 1a-2-4 0.0759
    96 1a-2-5 0.123
    97 1a-2-6 0.088
    98 1a-2-7 0.0699
    100 1a-2-9 0.0577
    101 1-2-10 0.023
    102 1a-2-11 0.0475
    103 1a-2-12 0.0981
    104 1a-2-13 3.28
    105 1a-2-14 298
    106 1a-2-15 0.133
    107 1a-2-16 0.325
    109 1a-2-18 1.19
    110 1a-2-19 0.203
    111 1a-2-20 3.41
    112 1a-2-21 3.74
    114 1a-2-23 0.929
    • *Referenzverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen sind.
    Tabelle 50
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. IC50(μM)
    115* 1a-2-24 0.161
    117* 1a-2-26 1.19
    118* 1a-2-27 0.088
    11 1a-2-28 1.11
    120 1a-2-29 1.53
    121 1a-2-30 0.0736
    122 1a-2-31 0.224
    123 1a-2-32 0.0234
    124 1a-2-33 0.0218
    125 1a-2-34 0.0144
    126 1a-2-35 0.156
    127 1a-2-36 0.0243
    128 1a-2-37 0.0922
    129 1a-2-38 0.222
    160* 1a-3-2 0.040
    161* 1a-3-3 0.0108
    162* 1a-3-4 0.873
    163* 1a-3-5 0.0126
    164* 1a-3-6 0.0965
    165* 1a-3-7 0.230
    166* 1a-3-8 1.28
    167* 1a-3-9 0.014
    168* 1a-3-10 0.0083
    169* 1a-3-11 0.244
    170* 1a-3-12 2.03
    171* 1a-3-13 0.0395
    • *Referenzverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen sind.
    Tabelle 51 *
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. IC50(μM)
    177 1a-4-2 0.684
    178 1a-4-3 0.0252
    179 1a-4-4 2.36
    180 1a-4-5 0.045
    181 1a-4-6 0.0539
    182 1a-4-7 0.0059
    183 1a-4-8 0.0027
    184 1a-4-9 0.00325
    185 1a-4-10 0.0422
    185 1a-4-11 0.0982
    187 1a-4-12 0.177
    188 1a-4-13 0.843
    189 1a-4-14 0.0375
    190 1a-4-15 0.0597
    191 1a-4-16 0.0095
    192 1a-4-17 0.324
    193 1a-4-18 0.722
    195 1a-4-20 1.1
    196 1a-4-21 0.0573
    197 1a-4-22 0.0161
    198 1a-4-23 0.493
    199 1a-4-24 2.06
    200 1a-4-25 0.173
    201 1a-4-26 0.262
    202 1a-4-27 0.0114
    203 1a-4-28 0.173
    • *Referenzverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen sind.
    Tabelle 52*
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. IC50(μM) Verbindung Nr. IC50(μM)
    204 1a-4-29 3.95
    207 1a-4-30 4.44
    210 1a-5-2 0.024
    211 1a-5-3 0.210 1b-211 0.00565
    212 1a-5-4 0.393
    213 1a-5-5 0.128
    214 1a-5-6 0.832
    215 1a-5-7 0.110
    216 1a-5-8 0.107
    218 1a-5-10 0.744
    219 1a-5-11 0.574
    220 1a-5-12 0.0167
    221 1a-5-13 0.316
    222 1a-5-14 0.078
    223 1a-5-15 0.349
    224 1a-1-16 0.0101
    225 1a-5-17 0.0122
    226 1a-5-18 0.166
    227 1a-5-19 0.0198
    228 1a-5-20 0.106
    229 1a-5-21 0.215
    230 1a-5-22 0.281
    231 1a-5-23 0.197
    232 1a-5-24 0.144
    233 1a-5-25 0.0864
    234 1a-5-26 0.153
    • *Referenzverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen sind.
    Tabelle 53*
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. IC50(μM) Verbindung Nr. IC50(μM)
    235 1a-5-27 0.265
    236 1a-5-28 0.304
    237 1a-5-29 1.32
    238 1a-5-30 2.85
    239 1a-5-31 0.243
    240 1a-5-32 0.0041
    241 1a-5-33 0.0131
    242 1a-5-34 0.0239
    243 1a-5-35 0.0529
    244 1a-5-36 0.0165
    245 1a-5-37 0.0059
    246 1a-5-38 0.0108
    247 1a-5-39 0.0035
    267 1a-2-66 1.5 1b-2-66 0.011
    • *Referenzverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen sind.
    Tabelle 54*
    Beispiel Nr. Verbindung Nr. IC50(μM)
    252 1-252 0.24
    253 1-253 0.000039
    254 1-254 0.00063
    255 1-255 0.529
    256 1-256 0.601
    257 1-257 0.776
    258 1-258 0.908
    259 1-259 0.130
    260 1-260 0.159
    261 1-260 0.182
    • *Referenzverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen sind.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte eine starke Aktivität der Hemmung von Typ IV Kollagenase.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäße Verbindung verwendbar ist zur Vorbeugung oder Behandlung von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Geschwürbildung der Hornhaut, Parodontitis, Metastase und Invasion eines Tumors, fortgeschrittener Virusinfektion (z.B. HIV), Arteriosclerosis obliterans, arteriosklerotischem Aneurysma, Atherosklerose, Restenose, Sepsis, septischem Schock, Koronarthrombose, atypischer Angiogenese, Skleritis, Multipler Sklerose, Weitwinkelglaukom, Retinopathien, proliferativer Retinopathie, neovaskulärem Glaukom, Pterygium, Keratitis, Epidermolysis bullosa, Psoriasis, Diabetes, Nephritis, neurodegenerativer Erkrankung, Gingivitis, Tumorwachstum, Tumorangiogenese, Okulartumor, Angiofibrom, Hämangiom, Fieber, Blutungen, Gerinnung, Kachexie, Anorexie, akuter Infektion, Schock, Autoimmunerkrankung, Malaria, Crohn-Krankheit, Meningitis und Magengeschwür, da die erfindungsgemäße Verbindung eine starke Inhibitoraktivität gegenüber Metalloproteinase, insbesondere MMP, aufweist.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel IV:
    Figure 00580001
    wobei R1 Folgendes ist gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Carbamoylamino, Guanidino, Phenyl oder Benzyloxy sind, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind, gegebenenfalls substitutiertes Aralkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind; R2 Folgendes ist ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Carbamoylamino, Guanidino, Phenyl oder Benzyloxy sind, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind; R7 Folgendes ist gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Aryloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylidenamino, Guanidino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Acyloxy, Acylamino, Alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenylazo, Heteroaryl, Ureido oder Phenylureido sind; R11 -CH=CH- oder -C≡C- ist; X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist; Y -NHOH oder -OH ist; ihre optisch aktive Substanz, deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Hydrat.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel VIII:
    Figure 00600001
    wobei R1, R2, R7 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind, ihre optisch aktive Substanz, deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Hydrat.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, dargestellt durch die Formel XIII:
    Figure 00600002
    wobei R1, R7 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind, ihre optisch aktive Substanz, deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Hydrat.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 i-Propyl, Benzyl oder (Indol-3-yl)methyl ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R7 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, Alkylthio und Alkyl, substituiert ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine Anordnung asymmetrischer Kohlenstoffatome, die an R1 gebunden sind, eine R-Konfiguration ist.
  7. Arzneimittel, welches eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
  8. Zusammensetzung zur Hemmung der Metalloproteinase, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
  9. Zusammensetzung zur Hemmung der Kollagenase vom Typ IV, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
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