NO179867B - Sulfonamido- og sulfonamidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider og anvendelse av forbindelsene som legemidler - Google Patents

Sulfonamido- og sulfonamidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider og anvendelse av forbindelsene som legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO179867B
NO179867B NO931056A NO931056A NO179867B NO 179867 B NO179867 B NO 179867B NO 931056 A NO931056 A NO 931056A NO 931056 A NO931056 A NO 931056A NO 179867 B NO179867 B NO 179867B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridine
carboxylic acid
freezing point
mmol
phenyl
Prior art date
Application number
NO931056A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179867C (no
NO931056L (no
NO931056D0 (no
Inventor
Klaus Weidmann
Martin Bickel
Volkmar Gunzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO931056D0 publication Critical patent/NO931056D0/no
Publication of NO931056L publication Critical patent/NO931056L/no
Publication of NO179867B publication Critical patent/NO179867B/no
Publication of NO179867C publication Critical patent/NO179867C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører sulfonamido- og sulfon-amidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider samt deres anvendelse som legemidler mot fibrotiske sykdommer.
Forbindelser som inhiberer enzymene prolin- og lysinhydroksylase, bevirker en meget selektiv hemning av kollagenbiosyntesen ved påvirkning av de kollagenspesifikke hydroksyler-ingsreaksjonene. Under deres forløp hydroksyleres protein-bundet prolin eller lysin ved hjelp av enzymene prolin- hhv. lysinhydroksylase. Dersom denne reaksjonen hindres ved hjelp av inhibitorer, så oppstår et ikke-funksjonsdyktig, under-hydroksylert kollagenmolekyl som bare kan avgis fra cellene i små mengder til det ekstracellulære rommet. Det under-hydroksylerte kollagenet kan dessuten ikke bygges inn i kollagenmatriksen og nedbrytes meget lett proteolytisk. Som følge av disse effektene reduseres totalt mengden av det ekstracellulært lagrede kollagenet.
Inhibitorer av prolylhydroksylase er derfor egnede stoffer ved behandling av sykdommer hvori avleiringen av kollagen bidrar betydelig til sykdomsbildet. Hertil hører blant annet fibroser i lunge, lever og hud (skleroderma) samt arteriosklerose.
Det er kjent at enzymet prolinhydroksylase hemmes effektivt ved pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyre [K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984), 239-245]. Disse forbindelsene er imidlertid i cellekulturen bare virksomme som hemmestoffer i meget høye konsentrasjoner [Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987), 625-633].
I DE-A 34 32 094 beskrives pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksyl-syrediestere med 1-6 C-atomer i esteralkyldelen som legemiddel for inhibering av prolin- og lysinhydroksylase.
Denne lavalkylerte diesteren har imidlertid den ulempen at den spaltes meget raskt i organismen til syrene og ikke når frem til virkestedet i cellen i tilstrekkelig høy konsentrasjon og er dermed mindre egnet for en eventuell administrer-ing som legemiddel.
DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 og DE-A 37 03 963 beskriver i generell form blandede estere/amider, høyere alkylerte diestere og diamider av pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyre som virksomt hemmer kollagenbiosyntesen i dyremodell.
Følgelig bestod den oppgave å finne frem til forbindelser som er sterkere antifibrotiske enn de hittil kjente forbindelsene .
Denne oppgaven løses ved tilveiebringelsen av sulfonamido- og sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboksylsyreamider med generell formel I
hvor
R<1> betyr lavere alkyl substituert med hydroksy eller lavere
alkanoyl substituert med hydroksy eller lavere alkoksy,
B betyr XR<2>(R3)n,
hvor n betyr 0 eller 1,
X betyr -CO- eller en enkeltbinding,
når n er lik 0:
betyr R<2> -NHS02R<4>,
hvor R<4> betyr lavere alkyl eller fenyl, som kan være mono— eller disubstituert med like eller forskjellige sub-st i tuenter valgt fra halogen, lavere alkoksy, halogen
lavere alkoksy, fenoksy, hvor fenoksy eventuelt er substituert med halogen lavere alkyl;
R<3> betyr Y NHR<5>,
hvor Y betyr —CO—, —CH2CH2— eller en enkeltbinding,
R<5> betyr lavere alkyl som eventuelt kan være substituert med lavere alkoksy eller med fenyl, hvor fenyl kan være mono— eller disubstituert med lavere alkoksy, eller R<5> betyr lavere alkanoyl som eventuelt kan være substituert med cykloheksanyl eller fenyl, hvor fenyl kan være disubstituert med like eller forksjellige sub-stituenter valgt fra halogen eller lavere alkoksy,
samt farmasøytiske akseptable salter derav.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser med generell formel I samt deres fysiologisk godtagbare salter for fremstilling av et legemiddel mot fibrotiske sykdommer, spesielt i leveren.
Spesielt vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene med formel I for fremstilling av fibrosuppressiva.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av forbindelsene med formel I for fremstilling av preparater for behandling av forstyrrelser i stoffskiftet av kollagen og kollagenlignende stoffer.
Endelig vedrører oppfinnelsen et legemiddel kjennetegnet ved at det inneholder minst en forbindelse med formel I og eventuelt en farmsøytisk godtagbar bærer.
Forbindelser med formel I, hvori X betyr en enkeltbinding, kan fremstilles ved at
i) pyridin-2-karboksylsyreesterderivatene med formel 3 eller pyridin-2-karboksylsyrederivatene med formel 4 omsettes med aminene med formel 5, eller
ii) pyridin-2-karboksylsyreamidderivatene med formel 6 omsettes med sulfonsyrederivatene med formel 2, kfr. skjema 1.
Skjema 1 tydeliggjør fremstillingen av forbindelser med formlene la eller lb, hvori X betyr en enkeltbinding:
5-aminopyridin-2-karboksylater med formel 1 omsettes med sulfonsyrederivater hhv. karboksylsyrederivater med formel 2, hvori Z står for en hydroksygruppe eller en avspaltbar gruppe som kan avløses nukleofilt og spesielt betyr F, Cl, Br, J eller tosylat. Omsetningen foregår i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding. Spesielt skal følgende oppløsningsmidler nevnes: diklormetan, tetraklormetan, butylacetat, etylacetat, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, acetonitril, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, nitrometan og/eller pyridin, eventuelt under tilsats av et syrebindende middel, som ammoniakk, trietylamin, tributylamin, ved en reaksjonstemperatur på 0 til 180°C, fortrinnsvis på 0 til 80° C. Dersom Z står for en hydroksygruppe, kommer de fra peptidkjemien kjente kondensasjonsfremgangsmåtene på tale.
Forbindelsene med formel Ia oppnås endelig enten ved at forbindelsene med formel 3 forsåpes til pyridin-2-karboksyl-syrene 4 og disse omsettes ved fremgangsmåter som er kjente innen peptidkjemien med tilsvarende aminer 5 eller at forbindelsene med formel 3 omsettes direkte med aminene.
Fremgangsmåtebetingelsene kan i detalj tas fra de tyske patentpublikasjonene P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 samt fra DE-A-37 03 959, 37 03 962 og 37 03 963.
Fremstillingen av forbindelser med formel 1 beskrives av N. Finch et al., J. Med. Chem. (1978), bind 21, side 1269 og Schneider og Harris, J. Org. Chem. (1984), bind 4_9, side 3683.
Forbindelser med formel I hvori
X = -CO- og
Y = S02,
kan fremstilles ved at
i) pyridin-2-karboksylsyrederivatene hhv. de tilsvarende
esterne med formel 11, ble omsatt med aminene med formel 5, eller
ii) pyridin-5-karboksylsyrederivatene med formel 12 ble
omsatt med sulfonamidderivatene med formel 9, eller
iii) pyridin-5-karboksylsyreamidderivatene med formel 13
ble omsatt med sulfonsyrederivatene med formel 2, kfr. skjema 2,
hvorved forbindelsene med formel 12 hhv. 13 i sin tur ble fremstilt fra forbindelsene med formel 7 ved kjente f remgangsmåter.
Skjema 2 tydeliggjør fremstillingen av forbindelser med formlene Ia hvori X = -CO- og Y = S02:
Tilsvarende CA: bind 68, 1968, 68840 h, kan fra de tilsvarende substituerte pyridin-2,5-dikarboksylsyrene med formel 7 under forestringsbetingelser fremstilles pyridin-2-karboksyl-syreester-5-karboksylater med formel 8. Egnede betingelser er f.eks. forestringene med metanol i nærvær av svovelsyre, hvorved reaksjonstiden må velges slik at den fullstendige forestringen til diesterprodukt bare finner sted i under-ordnet grad, hhv. at diesterproduktene kan fraskilles som biprodukter.
Fremstillingen av forbindelser med formel 11 foregår fra forbindelsene med formel 8 og sulfonamidderivatene med formel 9 (Y = SOg)» hvorved det kan være hensiktsmessig å aktivere begge reaktanter med hjelpereagenser (Houben-Weyl: "Methoden der Organischen Chemie", bind IX, kapittel 19, sidene 636-637 ).
Som reagenser for karboksylsyreaktivering kan de for fagmannen kjente stoffene, som tionylklorid, oksalylklorid, pivaloylklorid eller klormaursyreesterderivater, finne anvendelse. Det er ikke alltid nødvendig å isolere de aktiverte derivatene av forbindelser med formel 8. For det meste er det hensiktsmessig å omsette dem etter fremstilling in situ eller som råprodukt med sulfonamidderivatene med formel 9.
Hensiktsmessig bringes forbindelsene med formel 9 først til reaksjon med en uorganisk eller organisk base, som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksid, -karbonat, -alkoksid,
-hydrid, -amid, ammoniakk, trietylamin, tributylamin, pyridin, ved -20° til +150°C, fortrinnsvis ved 0-80°C, og denne reaksjonsblandingen omsettes med en forbindelse med formel 8 eller dens aktiverte form. Omsetningen foregår i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid, metanol, etanol, aceton, eddiksyreetylester, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetatamid, nitrometan, dimetylsulfoksid eller blandinger av disse
oppløsningsmidlene. Alternativt kan esterne med formel 11 fremstilles ved hjelp av de vanlige kondensasjonsreagensene (som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/4-N,N-dimetylamino-pyridin).
Reaksjonen av pyridin-2-karboksylsyreesterne 11 med aminet HNER<1> fører til forbindelsene med formel Ia' ifølge oppfinnelsen .
Alternativt kan, for fremstilling av forbindelser med formel Ia', forbindelsene 11 (R = lavere alkyl) forsåpes til pyridin-2-karboksylsyrederivatene 11 (R = H) og disse deretter kobles med aminene HNHR<*> ved fremgangsmåter som er vanlige innen peptidkjemien til forbindelsene med formel Ia' ifølge oppfinnelsen.
For fremstilling av forbindelser med formel I, hvori NHr<I >betyr en glycylrest, ble forbindelsene med formel 3 og 11 (R = lavere alkyl) forsåpet til pyridin-2-karboksylsyrederivat-ene med formlene 4 og 11 (R = H) og disse ble kondensert med de tilsvarende glycinderivatene. De frie glycylamidene, hvori NHR<1> betyr NHCB^COgH, ble oppnådd ved forsåpning av (glycyl-ester)amidene eller ved katalytisk hydrering av glycyl-benzylesteren.
Saltdannelsen foregår fortrinnsvis i tilknytning til fremstillingen. Som saltdannere kommer fortrinnsvis N-alkyl-aminer, (hydroksyalkyl)aminer og (alkoksyalkyl)aminer, som f.eks. 2-etanolamin, 3-propanolamin, 2-metoksyetylamin, 2-etoksyetylamin og a ,cx ,a-tris-(hydroksymetyl )metylamin trisbuffer, trometan) eller også basiske aminosyrer, som f.eks. histidin, arginin og lysin, på tale.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og viser spesielt antifibrotisk virksomhet.
Den antifibrotiske virkningen kan bestemmes i modellen med karbontetraklorid-indusert leverfibrose. For dette formålet behandles rotter med CCI4 (1 ml/kg), oppløst i olivenolje, to ganger ukentlig. Stoffet som skal undersøkes, administreres daglig, eventuelt sågar to ganger daglig pr. os eller intraperitonealt, oppløst i et egnet, godtagbart oppløsnings-middel. Graden av leverfibrose bestemmes histologisk og andelen kollagen i leveren analyseres ved hydroksyprolin-bestemmelse, som beskrevet av Kivirikko et al. [Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)]. Aktiviteten av fibrogenese kan bestemmes ved radioimmunologisk bestemmelse av kollagen-fragmenter og prokollagenpeptider i serum. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virksomme i denne modellen i konsentrasjon 1-100 mg/kg.
Aktiviteten av fibrogenesen kan bestemmes ved radioimmunologisk bestemmelse av det N-terminale propeptidet av kollagen-type-II eller den N- hhv. C-terminale tverrbindings-domenen av kollagen-type-IV (7s-kollagen hhv. type-IV-kollagen NC^) i serum.
For dette formålet målte man hydroksyprolin-, prokollagen-III-peptid-, 7s-kollagen- og type-IV-kollagen-NC-konsentrasjonene i leveren av
a) ubehandlede rotter (kontroll)
b) rotter som var administrert karbontetraklorid (CCI4-kontroll) c) rotter som først ble administrert CCI4 og deretter en forbindelse ifølge oppfinnelsen
(denne forsøksfremgangsmåten beskrives av Rouiller, C, experimental toxic injury of the liver; i The Liver, C. Rouiller, bind 2, 5. 335-476, New York, Academic Press, 1964 ).
Forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som medika-menter i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse, eventuelt sammen med godtagbare farmasøytiske bærere. Forbindelsene kan finne anvendelse som helbredende midler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, i blanding med en for den enterale, perkutane eller parenterale anvendelsen egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærer, som f.eks. vann, gummi arabicum, gelatiner, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv.
De kan for dette formålet anvendes oralt i doser på 0,1-25 mg/kg/dag, fortrinnsvis 1-5 mg/kg/dag eller parenteralt i doser på 0,01-5 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,01-2,5 mg/kg/dag, spesielt 0,5-1,0 mg/kg/dag. Doseringen kan også forhøyes i alvorlige tilfeller. I mange tilfeller er imidlertid også lavere doser tilstrekkelig. Disse angivelsene vedrører en voksen person med vekt på ca. 75 kg.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av legemidler som anvendes for behandling og profylakse av de ovenfor angitte stoff skifteforstyrrelsene.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er legemidler som inneholder én eller flere forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen og/eller deres fysiologisk godtagbare salter.
Legemidlene fremstilles ved for fagmannen kjente fremgangsmåter. Som legemiddel anvendes de farmakologisk virksomme forbindelsene (= virkestoffene) ifølge oppfinnelsen enten som sådanne eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farma-søytiske hjelpe- eller bærerstoffer i form av tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger, hvorved innholdet av virksomt stoff utgjør inntil 95 %, fordelaktig mellom 10 og 75 %.
Egnede hjelpe- hhv. bærerstoffer for de ønskede legemiddel-preparatene er eksempelvis ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre bærere for virksomt stoff, også antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskummemidler, smaks-korrigerende midler, konserveringsmidler, oppløsnings-formidlere eller fargestoffer.
De følgende eksemplene skal belyse oppfinnelsen.
Eksempel 1
5-["(( 4- metoksyf enylsulfonyl ) amino )- karbonyl1 - pyridin- 2-karboksylsyre-( 2- hydroksyetyl) amid
a) Pyr i din- 2- karboksyl sy r erne ty les ter- 5 - karboksyl syr e-klorid
14,5 g (80 mmol) pyridin-2-karboksylsyre-metylester-5-karboksylsyre blandes i 200 ml vannfri toluen med 6,48 ml tionylklorid og 2 ml vannfritt N,N-dimetylformamid. Under omrøring oppvarmes det i 3 t til 70°C. Deretter inndamper man i vakuum og oppløser resten i 150 ml tetrahydrofuran.
b ) 5- f ( ( 4- metoksyf enylsulfonyl ) amino )- karbonyl"! pyr i din-2- karboksylsyre- metylester
Til 16,45 g (88 mmol) 4-metoksybenzensulfonsyreamid i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes det ved 0°C 19,75 g (176 mmol) kalium-tert.-butylat. Etter at det er omrørt i 3 t ved romtemperatur, tilsettes oppløsningen fra eksempel la) ved 0-5°C. Det omrøres i 3 t under oppvarming til romtemperatur, tilsettes 300 ml etylacetat, ekstraheres to ganger med vandig NaHC03-oppløsning, den vandige fasen surgjøres med konsentrert vandig saltsyre, ekstraheres 3 ganger med diklormetan, tørkes, inndampes, resten krystalliseres fra metanol og det oppnås 9,9 g fargeløst, krystallinsk produkt, frysepunkt 197-199°C. c) 2,1 g (6 mmol) av den ovenstående forbindelsen oppløses i 10 ml etanolamin og omrøres i 5 t ved 50° C. Det
tilsettes 40 ml vann, surgjøres under isavkjøling (5-10°C) med kons. EC1, det utfelte faststoffet frasuges og vaskes
flere ganger med vann. Det oppnås 1,96 g av forbindelsen i overskriften i form av fargeløse krystaller, frysepunkt 221-223°C.
Eksempel 2
5- r( 4- metoksyfenvlsulfonvl ) am i no ) - karbonyl 1 - pyridin- 2-karboksylsyre-( glycylmetylester) amid
a) 5 - f ( 4 - me tok sy fenyl sulf onyl lamino- karbonyll - pyridin-2- karboksylsyre
3,0 g (8,6 mmol) av forbindelsen fra eksempel lb) oppløses i 100 ml metanol og blandes ved 0-5"C med 17,2 ml (17,2 mmol) 1 N NaOH. Etter at det er omrørt ved romtemperatur i 4 t, inndampes det i vakuum, resten opptas i vann og tilsettes, ved 0-5°C, 17,2 ml (17,2 mmol) 1 N HC1, faststoffet frasuges, vaskes flere ganger med vann og det oppnås 2,58 g av den ovenfor nevnte forbindelsen, frysepunkt 234-236°C.
b) Til 1,81 g (5,4 mmol) av forbindelsen ovenfor i 25 ml vannfri tetrahydrofuran tilsetter man ved 0°C 1,8 g
(5,94 mmol) trietylamin, omrører i 20 min ved denne temperaturen, tilsetter så dråpevis 0,71 g (5,94 mmol) pivaloylklorid og omrører i 3 t ved 0°C. Deretter tilsetter man 0,75 g (5,98 mmol) glycinmetylester-hydroklorid, omrører i 3 t ved 0°C, lar deretter blandingen oppvarmes til 20° C og stå over natten. Til reaksjonsoppløsningen tilsetter man 2 N EC1 og ekstraherer tre ganger med diklormetan, tørker, inndamper, kromatograferer resten med etylacetat/metanol (4:1) på kiselgel, inndamper tilsvarende fraksjoner, omkrystalliserer fra diisopropyleter og oppnår 1,44 g av forbindelsen i overskriften, frysepunkt 150-152°C.
Eksempel 3
5- f (( f enylsulfonyl lamlno ) karbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyllamid
a) 5- 1" ( ( f enylsulfonyl ) amino) karbonyllpyridin- 2-karboksylsyremetylester
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel lb) fra 3,46 g (22 mmol) benzensulfonsyreamid, 2,46 g (22 mmol) kalium-tert.-butylat og 4,0 g (20 mmol) pyridin-2-karboksylsyre-metylester-5-karboksylsyreklorid. Man oppnår etter omkrystal-lisasjon fra metanol 1,6 g produkt, frysepunkt 197-198°C. b) Analogt eksempel lc) oppnås forbindelsen i overskriften fra 5-[((fenylsulfonyl)amino)karbonyl]pyridin-2-karboksylsyre-metylester og etanolamin som fargeløst, krystallinsk stoff, frysepunkt 249-250°C. Eksempel 4 5- f ( 4- f luorfenylsulfonyl laminol- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2-hydroksvetyl) amid a) 5- f ( 4- f luorfenylsulfonyllaminol- pyridin- 2- karboksvl-svremet<y>lester 3,8 g (25 mmol) 5-amino-pyridin-2-karboksylsyremetylester oppløses i 75 ml vannfri pyridin og blandes porsjonsvis med 5,8 g (30 mmol) 4-fluorbenzensulfonsyreklorid, hvorved temperaturen til reaksjonsoppløsningen stiger til 35°C. Etter 1 t inndampes det i vakuum, resten tritureres med vann, frasuges, vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 7,3 g produkt, frysepunkt 183-185°C. b) 3,1 g (10 mmol) av forbindelsen ovenfor oppvarmes i 10 ml aminoetanol ilt ved en badtemperatur på 100° C.
Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 100 ml vann, surgjøres under avkjøling med halvkonsentrert vandig saltsyre, utfellingen frasuges, vaskes og tørkes. For ytterligere rensing oppløses dette råproduktet i 25 ml kald metanol og blandes inntil begynnende blakking med vann. Man oppnår 2,9 g av den fargeløse, krystallinske forbindelsen i overskriften, frysepunkt 144-146°C.
Eksempel 5
5 - f ( 4- f luorfenylsulfonyl ) aminol- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2-metoksyetyllamid
0,5 g (1,61 mmol) 5-[(4-fluorfenylsulfonyl)amino]-pyridin-2-karboksylsyremetylester [forbindelse fra eksempel 4a)] utrøres i 5 ml 2-metoksyetylamin i 3 t ved 70° C. Man inndamper, oppløser resten i vann, surgjør med konsentrert HC1, frasuger, vasker faststoffet med vann og oppnår 0,53 g av forbindelsen i overskriften i form av fargeløse krystaller, frysepunkt 154°C.
Eksempel 6
5-[( 4- fluorfenylsul fonyl) aminoi- pyr idin- 2- karboksyl syre-( glycylmetyl- esterlamid
a) 5 - [ ( 4- fluorfenylsulfonyl laminol- pyridin- 2-karboksylsyre
1,6 g (5,16 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4a) innføres under omrøring ved 20°C i 100 ml 1,5 N metanolisk NaOH og omrøres videre ilt. Deretter inndampes det i vakuum, resten oppløses med 30 ml vann, surgjøres med konsentrert vandig HC1 til pH 1. Man oppnår 1,5 g produkt, frysepunkt 240°C (dekomponering).
b) Til 1,5 g (5,07 mmol) av forbindelsen ovenfor i 100 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes det ved 20°C under
omrøring 1,5 ml (10,7 mmol) trietylamin. Etter 30 min tilsettes det ved 0°C 0,53 ml (5,4 mmol) klormaursyreetylester, det omrøres ilt ved 0°C, får oppvarmes til 20° C, inndampes i vakuum, resten blandes med 50 ml mettet, vandig NaHCC^-oppløsning, ekstraheres tre ganger med diklormetan, tørkes, inndampes og resten kromatbgraferes med etylacetat på kiselgel. Forbindelsen i overskriften oppnås etter at
tilsvarende fraksjoner er inndampet og brakt til krystallisasjon med dietyleter, 0,77 g, frysepunkt 146-148°C.
Eksempel 7
5 - r ( 2 , 5- bis( l . 1 , 1- trif luoretoksv ) fenyl sul f onvl lam i noi - pyridin-( 2- hydroksyetyllamid
a) 5-[(2,5-bis(l,l,1-tri fluoretoksy)fenylsulfonyl)-amino]-pyridin-2-karboksylsyremetylester oppnås analogt
eksempel 4a) fra 0,5 g (3,3 mmol) 5-aminopyridin-2-karboksyl-syremetylester og 1,3 g (3,5 mmol) 2,5-bis(1,1,1-trifluor-etoksy)benzensulfonsyreklorid. 1,3 g produkt krystalliserer etter behandling av inndampingsresten med vann, frysepunkt 158-160°C.
b) Forbindelsen i overskriften oppnås analogt eksempel 4b) fra 0,4 g (0,82 mmol) av den ovenfor nevnte forbindelsen
og 5 ml aminoetanol. Etter kromatografi på kiselgel bringes inndampingsresten av tilsvarende fraksjoner til krystallisasjon med dietyleter; utbytte 0,38 g, frysepunkt 165-167°C.
Eksempel 8
5- f(( 4- n- butoksyfenylsulfonyl1aminoIkarbonyll- pyridin- 2-karboksylsyre-( 2- hydroksyetyllamid
a) 4- n- butoksybenzensulfonsyreamid
Til 10 g 4-n-butoksybenzensulfonsyreklorid tilsettes det
under isavkjøling dråpevis 100 ml metanolisk ammoniakk-oppløsning. Etter 1/2-times omrøring ved 20°C inndampes det, blandes med vann, surgjøres til pE 1-2 og frasuges, frysepunkt 99-101°C.
b) 5 - 1" (( 4- n- butoksyfenylsulfonyl 1 amino Ikarbonyll - pyridin- 2- karboksylsyre- metylester
Analogt eksempel lb) omsettes 4,6 g (20 mmol) av den ovenstående forbindelsen, 2,5 g (22 mmol) kalium-tert.-butylat og 5,0 g (25 mmol) pyridin-2-karboksylsyremetylester-5-karboksylsyreklorid. Utfelt kaliumsalt surgjøres i dioksan/vannblanding med 2 N HC1. Det utfelte produktet frasuges og tørkes; utbytte 1,5 g, frysepunkt 174-176°C.
c) Forbindelsen i overskriften oppnår man fra 0,2 g (0,51 mmol) av forbindelsen ovenfor og 5 ml aminoetanol ved
80°C (1 t). Man blander med vann, surgjør, frasuger, tørker og oppnår 0,19 g fargeløst, krystallinsk stoff, frysepunkt 176-178°C.
Eksempel 9
5- f( ( 4- tr i fluormetoksvfenylsulfonyl) aminoIkarbonyll- pyridin-2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyl) amid
a) 4-trifluormetoksybenzensulfonsyreamid oppnås fra det tilsvarende sulfonsyrekloridet ved reaksjon med metanolisk
ammoniakkoppløsning. Råproduktet blandes med vann, surgjøres, frasuges og tørkes, frysepunkt 143-145°C.
b) 5- f (( 4- trifluormetoksvfenylsulfonyl) aminoIkarbonyll-pyridin- 2- karboksylsyrernetylester
Analogt eksempel lb) omsetter man 4,8 g (20 mmol) av forbindelsen ovenfor, 2,5 g (22 mmol) kalium-tert.-butylat i dioksan og 5 g (25 mmol) pyridin-2-karboksylsyremetylester-5-karboksylsyreklorid. Etter inndamping opptas resten i vann, surgjøres, utfellingen frasuges og tørkes; 3,4 g råprodukt (frysepunkt 210-214°C), som omkrystalliseres fra 75 ml etylacetat, 1,5 g fargeløst, krystallinsk stoff, frysepunkt 221-223°C.
c) Fra 0,6 g (ca. 1,5 mmol) av forbindelsen ovenfor og 5 ml aminoetanol oppnår man etter 1 times oppvarming til
80° C, avkjøling, blanding med vann, surgjøring med halvkonsentrert HC1, ekstraksjon med etylacetat, tørking, inndamping og krystallisasjon med dietyleter, forbindelsen i overskriften, frysepunkt 202-204°C.
Eksempel 10
5- r(( 2. 5- pis-|" l. l. l- t r if luoretyloksy] f enylsulfonyllamino 1-karbonyl!- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyllamid Forbindelsen i overskriften oppnås analogt eksempel lc) fra 5-[((2,5-bis-[l,l, 1-trif luoretyloksy] f enylsulfonyl) amino )-karbonyl]-pyridin-2-karboksylsyremetylester og aminoetanol. Man bringer til krystallisasjon med dietyleter, frysepunkt 190-192°C.
Ved aminolyse av esteren fra eksempel 3a) med de tilsvarende aminene ble ifølge oppfinnelsen følgende forbindelser oppnådd: Eksempel 11
5-|"( ( n- bultylsulfonyl ) amino Ikarbonyl 1- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyllamid
Frysepunkt 168-169°C (fra vann)
Eksempel 12
5 - 1" ( ( 4- r3-( trifluormetyl 1 f enoksy] f enyl sul f onyl 1 am i no 1 - karbonyl]- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyllamid Frysepunkt 167-168°C (fra vann)
Eksempel 13
5- f ( ( f enyl sulf onyl lamino Ikarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- metoksyetyllamid
Frysepunkt 190-191°C (fra vann)
Eksempel 14
5 - f ( ( f enyl sul f onyl lamino Ikarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( glycylmetylesterlamid
Frysepunkt 125-126°C (fra vann)
Eksempel 15
5 - f ( ( f enyl sul f onyl lamino Ikarbonyll - pyr i din- 2- karboksyl syr e-glycylamid
Frysepunkt 190-191°C (fra vann)
Eksempel 16
5 - 1" (( 4-(( 2- fenyletyl ) aminokarbonyl) fenylsulfonyl) amino)-karbonyll- pyridln- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyl ) amid
a) 4-(( 2- fenyletyl) aminokarbonyl) benzen- sulfonsyreamid 20,1 g (0,1 mol) 4-karboksy-benzensulfonsyreamid ble
suspendert i 300 ml vannfri tetrahydrofuran og ved 0°C under omrøring dråpevis blandet med 15,2 ml (0,11 mol) trietylamin. Etter 30 min tilsatte man dråpevis ved 0°C 10,5 ml (0,11 mol) klormaursyreetylester, det ble omrørt ilt ved denne temperaturen, avkjølt til -10°C og dråpevis tilsatt 12,1 g (0,1 mol, 12,5 ml) 2-fenyletylamin i 30 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter 1 t ved 0°C ble det oppvarmet til 20°C, inndampet i vakuum, den faste resten ble behandlet med vann, frasuget, utkrystallisert fra etanol og det ble oppnådd 20,4 g produkt, frysepunkt 243-245°C.
b) 5- f(( 4-(( 2- fenyletyl ) aminokarbonyl) fenylsulfonyl )-aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre- metylester
1,8 g (10 mmol) pyridin-2,5-dikarboksylsyre-2-metylester ble suspendert i 300 ml vannfri acetonitril og ved 20° C under omrøring blandet med 3,0 g (10 mmol) av den ovennevnte forbindelsen, 2,1 g (10 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 1,2 g (10 mmol) 4-N,N-dimetylaminopyridin og omrørt i 20 t ved 20°C. Deretter ble det uoppløste frafUtrert, filtratet ble inndampet i vakuum, resten ble opptatt i 200 ml diklormetan, ekstrahert to ganger med mettet, vandig NaHCOQ-oppløsning, deretter med 100 ml 2 N vandig HC1. Den krystallinske utfellingen ble deretter behandlet med varm metanol, frasuget og tørket. Man fikk 2,2 g av esteren, frysepunkt 228-230°C.
c) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved at 0,8 g (1,7 mmol) av forbindelsen ovenfor ble omrørt i 10 ml 2-aminoetanol ilt ved 80 til 90° C. Den overskytende Z-aminoetanol ble avdestillert i vakuum, resten ble opptatt i litt vann, surgjort med vandig HC1 til pH 1. Det krystallinske produktet ble nok en gang behandlet med etylacetat, frasuget og tørket: 0,73 g produkt som fargeløse krystaller, frysepunkt 228-230°C.
Eksempel 17
5-|"(( 4-(( 2-( 4- metoksyfenylletyllaminokarbonyllfenylsulfonyl1-aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyllamid Frysepunkt 243-244°C (fra vann)
Eksempel 18
5 - I" (( 4-(( 2-( 3, 4- dimetoksyfenylletyllaminokarbonyl) fenyl-sulfonyllaminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksy-etyl ) amid
Frysepunkt 201-203°C (etylacetat)
Eksempel 19
5- f (( 4- ( n- butylaminokarbonyl lfenylsulfonyl lamino Ikarbonyll - pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyllamid
Frysepunkt 245°C
Eksempel 20
5- f(( 3-(( 2- fenyletyl laminokarbonyllfenylsulfonyllamino1-karbony11- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyllamid Frysepunkt 189-191°C
Eksempel 21
5- f(( 4-(( 2-( 3. 4- dimetoksyfenylletyllaminokarbonyllfenyl-sulfonyl laminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- metoksyetyllamid
Frysepunkt 161-163°C (etylacetat)
Eksempel 22
5- f(( 4-(( 2- fenyletvilaminokarbonyl) fenylsul fonyllamino 1-karbonyl1- pyridin- 2- karboksylsyre-( glycylmetylesterlamid-natriumsalt
a) 5- 1" ( ( 4- ( ( 2- fenyletyl laminokarbonyl 1 fenyl sul f onyl 1-aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre
0,7 g (1,5 mmol) av den i eksempel 112b) omtalte metylesteren ble ved 20°C under omrøring innført i 100 ml 1,5 n metanolisk NaOH. Etter at en oppløsning var dannet, ble det utfelt et krystallinsk produkt. Deretter ble det omrørt i ytterligere 30 min. Det ble inndampet i vakuum, resten ble oppløst i en blanding av vann og tetrahydrofuran, surgjort med vandig HC1 til pH = 1, inndampet i vakuum og det fargeløse krystallinske produktet ble frasuget. Man fikk 0,6 g, frysepunkt 263° C (under dekomponer ing).
b) 2,3 g (5,07 mmol) av det ovenstående pyridin-2-karboksylsyrederivatet ble suspendert i 200 ml vannfri
acetonitril/tetrahydrofuranblanding og etter hverandre blandet med 0,7 g (5,5 mmol) glycinmetylesterhydroklorid, 1,4 ml (11 mmol) N-etylmorfolin, 0,73 g (5,5 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 1,14 g (5,5 mmol) N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid og omrørt i 20 t ved 20° C. Deretter ble det uoppløste frafiltrert, filtratet ble inndampet i vakuum, opptatt i 200 ml diklormetan og ekstrahert to ganger med mettet, vandig NaHCC^-oppløsning. Fra NaHCC^-fasen krystal-liserte 0,75 g produkt, frysepunkt 275-277°C. Fra den organiske fasen fikk man etter tørking, inndamping og behandling av resten med etylacetat, ytterligere 0,42 g fargeløst, krystallinsk produkt, frysepunkt 275-277°C (under skumming).
Eksempel 23
5- f(( 4 - (( 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl letyllaminokarbonyl) fenyl-sulfonvllaminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( glycyl-metylester lamid- natriumsalt
Frysepunkt 190-191"C (metanol)
Eksempel 24
5- f (( 4- ( n- butylaminokarbonyl lf enylsulfonyl lamino Ikarbonyll-pyridin- 2- karboksylsyre-( glycylmetylesterlamid Frysepunkt 215-217"C (metanol)
Eksempel 25
5 - f ( ( 4 - ( ( 3- etoksypropyl laminokarbonyl 1 fenyl sul f onyl lamino 1-karbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( glvcyImetylesterlamid Frysepunkt 171-173°C (metanol)
Eksempel 26
5- f (( 3- ( n- butylaminokarbonyl lf enylsulfonyl lamino Ikarbonyll-pyridin- 2- karboksylsyre-( glycylmetylesterlamid Frysepunkt 198-200°C (metanol)
Eksempel 27
5- f ( ( 3- ( n- butylaminokarbonyl lf enylsulfonyl lamino Ikarbonyll-pyridin- 2- karboksyl syre- glycylamid
Frysepunkt 220-220°C (fra vandig saltsyre)
Eksempel 28
5 - I" (( 4-(( 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl letyllaminokarbonyl1fenyl-sulfonvl laminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre- glycylamid Frysepunkt 190°C (sintring), 201-203°C (fra vandig saltsyre)
Eksempel 29
5- f ( ( 4 - ( n- butylaminokarbonyl 1 fenyl sul f onyl lamino Ikarbonyll - pyridin- 2- karboksylsyre- glycylamid
Frysepunkt 244-247°C (dekomponering, fra vandig saltsyre)
Eksempel 30
5- f ( ( 4-( ( 3- etoksvpropvl laminokarbonyl ) fenylsulfonyl laminol-karbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre- glvevlamid
Frysepunkt 190°C (fra tetrahydrofuran/vandig saltsyre)
Eksempel 31
5- f(( 4-(( 2- fenyletyllaminokarbonyl) fenylsulfonyllamino1-karbonyli- pyridin- 2- karboksylsyre- glycylamid
Frysepunkt 263-265°C (fra vandig saltsyre)
Eksempel 32
5- l"( ( 4-( 2-( ( 2- klor- 5- metoksybenzoyl lamino letyl 1 fenyl-sulfonyllaminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksv-etvl lamid
a) 5-["( ( 4-( 2-( ( 2- klor- 5- metoksybenzoyl lamino letyl Ifenvl-sulf onyl laminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-metylester
Det fra 4,0 g (22 mmol) pyridin-2,5-dikarboksylsyre-2-metylester, som beskrevet i eksempel lc), fremstilte pyridin-2-karboksylsyremetylester-5-karboksylsyrekloridet ble i 50 ml vannfri 1,4-dioksan ved 40° C tilsatt til reaksjonsblandingen av 7,4 g (20 mmol) 2-(((2-klor-5-metoksy-benzoyl)amino)etyl)-benzensulfonsyreamid (fremstilt av 4-(2-aminoetyl)benzensulfonsyreamid og 2-klor-5-metoksy-benzosyre), 2,3 g (20 mmol) kalium-tert.-butylat i 150 ml vannfri 1,4-dioksan (for dannelse av sulfonamid-natriumsaltet var det omrørt i 15 min ved 50°C). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 90 min ved 60° C, deretter 2 t under tilbakeløp, oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, resten blandet med vann, brakt til pH 1-2 med vandig HC1 og ekstrahert med diklormetan. Resten ble behandlet med varm etylacetat, frasuget og vasket med etylacetat. Det derved oppnådde råproduktet (2,8 g) ble behandlet med 100 ml kaldt vann, deretter med 100 ml varmt vann og det fargeløse, krystallinske produktet ble frasuget. Man fikk 2,6 g, frysepunkt 187-190°C.
b) 0,85 g (1,6 mmol) av den ovenstående metylesteren ble omrørt i 150 ml 2-aminoetanol ilt ved 80-90° C. Etter
avkjøling ble overskytende reagens avdestillert i vakuum, resten ble oppløst i 20-30 ml vann, brakt til pH 1 med konsentrert vandig HC1, det krystallinske produktet ble frasuget, vasket med vann, behandlet med varmt etylacetat og igjen frasuget. Man fikk 0,65 g av forbindelsen i overskriften, frysepunkt 135-137°C.
Eksempel 33
5- f ( ( 4- ( 2- ( ( 3- 3 . 4- dimetoksyf enylpropionyl ) amino ) etyl Ifenyl-sulfonyl) aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksy-etyl ) amid
Frysepunkt 176-177°C (vann)
Eksempel 34
5 - I" ( ( 4 - ( 2 - ( ( fenoksyacetyl ) amino) etyl ) f enylsulfonyl) amino 1-karbonyl1- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- hydroksyetyl) amid Frysepunkt 155-156°C (vann)
Eksempel 35
5-|"( ( 4-( 2-( ( 3-( 3. 4- dimetoksyf enyl ) - pr op i onyl ) am i no ) etyl 1-fenylsul fonyl) aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2-metoksyetyllamid
Frysepunkt 87-89°C (amorf, diisopropyleter)
Eksempel 36
5-|"(( 4-( 2-(( 4- metylpentanoyllaminoletyllfenylsulfonyllamino1-karbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( 2- metoksyetyllamid Frysepunkt 154-157°C (vann)
Eksempel 37
5 - I" ( ( 4-( 2-(( 2- klor- 5- metoksybenzovl) amino ) etyl) fenylsulfonyl ) aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( glycyl-metvlesterlamid
a) 5-|"( ( 4-( 2-( ( 2- klor- 5- metoksybenzoyl ) amino) etyl ) fenyl-sulfonvllaminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre
0,8 g (1,36 mmol) av metylesteren fra eksempel 332 a) ble forsåpet analogt eksempel 202 a) med 30 ml 1 n metanolisk NaOH. Etter inndamping i vakuum ble resten oppløst i tetrahydrofuran, surgjort med Zn-vandig HC1, inndampet, resten ble behandlet med vann og frasuget. Det ble isolert 0,75 g produkt, frysepunkt 149°C (dekomponering).
b) 0,7 g (1,35 mmol) av det ovenstående pyridin-2-karboksylsyrederivatet ble analogt eksempel 202 b) i 100 ml
vannfri acetonitril omsatt med 0,19 g (1,5 mmol) glycinmetylesterhydroklorid, 0,4 ml (3 mmol) N-etylmorfolin, 0,33 g (1,5 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 0,31 g (1,5 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Deretter ble det uoppløste frafUtrert, filtratet ble inndampet, resten ble opptatt i 1,4-dioksan, surgjort med 2 n vandig HC1 og inndampet i vakuum. Det krystallinske produktet ble frasuget, vasket og tørket. Dette råproduktet ble deretter kromatografert med diklormetan/metanol (19:1) på kiselgel. Tilsvarende fraksjoner ble inndampet og resten ble krystallisert fra varm metanol, frasuget, vasket med metanol og tørket. Man fikk 0,51 g av forbindelsen i overskriften som fargeløst krystallinsk produkt, frysepunkt 192-194°C.
Eksempel 38
5- r(( 4-( 2-( n- heksanoylamino) etyl ) f enylsulfonyl ) amino )-karbonyll- pyridin-( glycylmetylester ) amid
Frysepunkt 128-130°C (etylacetat)
Eksempel 39
5- l"(( 4-( 2-(( 3. 4- dimetoksyf enyl ) propionyl laminoletyl) f enylsulfonyl lamino^ karbonyl]- pyridin- 2- karboksylsyre-( glycyl-metylesterlamid
Frysepunkt 139-141°C [etter kromatografi med etylacetat/- metanol (9:1) på kiselgel]
Eksempel 40
5-[(( 4-( 2-(( 3. 4 - dietoksybenzoyl lamino letyl lf enylsulfonyl 1-aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( glycyletylesterlamid Frysepunkt 215-217°C (vann)
Eksempel 41
5-[(( 4-( 2-(( cykloheksylacetyl) aminoletyllf enylsulfonvl1-amino 1 karbonyl 1 - pyr idin- 2- karboksylsyre-( glycylmetylester 1-amid
Frysepunkt 178-179°C (metanol/diisopropyleter)
Eksempel 42
5-[(( 4-( 2-(( 2- metylpropionyllaminoletyllfenylsulfonyllaminol-karbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( glycylmetylesterlamid Frysepunkt 197-199°C [etter kromatografi med etylacetat/- metanol (9:1) på kiselgel]
Eksempel 43
5-[( ( 4-( 2-( 4- metylpentanoyl) amino) etyllfenylsulfonyllamino1-karbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre-( glycylmetylesterlamid Frysepunkt 160-162°C (etter kromatografi med etylacetat/- metanol på kiselgel)
Eksempel 44
5-[( ( 4-( 2-( n- heks an oyl amino letyl 1 fenyl sulf onyl lamino 1 - karbonyl!- pyridin- glycylamid
Frysepunkt 115-116°C (fra tetrahydrofuran/vandig saltsyre)
Eksempel 45
5- f(( 4-( 2-(( 3. 4- dietoksybenzoyl lamino letyl) fenyl sulfonvl 1-aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsvre- glycylamid Frysepunkt > 230°C (fra vandig saltsyre)
Eksempel 46
5- f(( 4-( 2-(( cykloheksylacetyl) aminoletyllfenylsulfonyl1-aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre- glycylamid Frysepunkt 154-156°C (fra vandig saltsyre)
Eksempel 47
5- f(( 4 - ( 2 - ( 2- metylpropionyllaminoletyllfenylsulfonyllamino1-karbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre- glycylamid
Frysepunkt 269-271°C (fra vandig saltsyre)
Eksempel 48
5- l"( ( 4-( 2-( 4 - metylpentanoyl lamino letyl lf enylsulfonyl lamino 1-karbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre- glycylamid
Frysepunkt 126-128°C (fra vandig saltsyre)
Eksempel 49
5- l"( ( 4-( ( 4- fenyl - n- butanoyl lamino 1 fenyl sulfonvl lamino 1-karbonyll- pyridin- 2- karboksyIsyre-( 2- hydroksyetyllamid
a) 4-(( fenyl- n- butanoyllaminoIbenzensulfonsyreamid 16,5 g (0,1 mol) 4-f enylsmørsyre ble i 300 ml vannfri
tetrahydrofuran ved 0°C blandet med 11,1 g (0,11 mol, 15,2 ml) trietylamin. Etter 30 min ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 12 g (0,11 mol, 10,5 ml) klormaursyreetylester. Til denne tykke suspensjonen ble det ved -10°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 18,1 g (0,105 mol) 4-aminobenzensulfonamid i 150 ml vannfri tetrahydrofuran. Det ble omrørt ilt ved 0°C, 1 t ved 25°C, inndampet i vakuum, resten ble behandlet med vandig saltsyre. Det krystallinske råproduktet ble vasket med vann og omkrystallisert fra 250 ml metanol; utbytte 18 g; frysepunkt 166-168°C.
b) 5- f(( 4 -(( 4- f enyl- n- butanoyllamino) f enylsulfonvl)-aminoIkarbonyll- pyridin- 2- karboksylsyre- metylester
Analogt eksempel 112 b) ble 1,8 g (10 mmol) pyridin-2,5-dikarboksylsyre-2-metylester i 300 ml acetonitril omsatt med 3,2 g (10 mmol) av det ovenstående benzensulfonamidet, 2,1 g (10 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 1,2 g (10 mmol) 4-N,N-dimetylaminopyridin. Det uoppløste ble frafiltrert, inndampet, blandet med vandig saltsyre (pH 1) og det finkrystallinske produktet ble frasuget. Dette ble oppløst i N,N-dimetylformamid og blandet med vann til begynnende blakking. Det krystallinske råproduktet ble vasket med vann og tørket; 3,3 g; frysepunkt 258-264°C.
Etter kromatografi med etylacetat/metanol (3:1) på kiselgel ble tilsvarende fraksjoner inndampet og omkrystallisert fra metanol. Det ble isolert 1,4 g fargeløst, krystallinsk produkt; frysepunkt 258°C (under dekomponering).
c) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved at 0,3 g (0,62 mmol) av den ovenstående metylesteren ble omrørt i 5 ml
2-aminoetanol i 2 t ved 80°C. Den overskytende reagensen ble avdestillert i vakuum, resten ble oppløst i litt tetrahydrofuran, surgjort med 2 n vandig HC1, inndampet i vakuum, den krystallinske fellingen ble frasuget, vasket med vann og tørket. Man fikk 0,21 g av forbindelsen i overskriften; frysepunkt 278-280°C.

Claims (5)

1. Sulfonamido- og sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboksylsyre-amider, karakterisert ved den generelle formel I hvor R<1> betyr lavere alkyl substituert med hydroksy eller lavere alkanoyl substituert med hydroksy eller lavere alkoksy, B betyr XR<2>(R3)n, hvor n betyr 0 eller 1, X betyr —CO— eller en enkeltbinding, når n er lik 0: betyr R<2> -NHS02R<4>, hvor R<4> betyr lavere alkyl eller fenyl, som kan være mono— eller disubstituert med like eller forskjellige sub-stituenter valgt fra halogen, lavere alkoksy, halogen lavere alkoksy, fenoksy, hvor fenoksy eventuelt er substituert med halogen lavere alkyl; R<3> betyr Y NHR5, hvor Y betyr -CO-, -CHgCEtø- eller en enkeltbinding, r<5> betyr lavere alkyl som eventuelt kan være substituert med lavere alkoksy eller med fenyl, hvor fenyl kan være mono— eller disubstituert med lavere alkoksy, eller r<5> betyr lavere alkanoyl som eventuelt kan være substituert med cykloheksanyl eller fenyl, hvor fenyl kan være disubstituert med like eller forksjellige sub-stituenter valgt fra halogen eller lavere alkoksy, samt farmasøytiske akseptable salter derav.
2. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av preparatet for behandling av fibrotiske sykdommer.
3. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av f ibrosuppressiva.
4. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av preparater for behandling av forstyrrelser i stoffskiftet av kollagen og kollagenlignende stoffer.
5. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1, og eventuelt en farmasøytisk godtagbar bærer.
NO931056A 1992-03-24 1993-03-23 Sulfonamido- og sulfonamidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider og anvendelse av forbindelsene som legemidler NO179867C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4209424 1992-03-24
DE4238506 1992-11-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO931056D0 NO931056D0 (no) 1993-03-23
NO931056L NO931056L (no) 1993-09-27
NO179867B true NO179867B (no) 1996-09-23
NO179867C NO179867C (no) 1997-01-02

Family

ID=25913130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO931056A NO179867C (no) 1992-03-24 1993-03-23 Sulfonamido- og sulfonamidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider og anvendelse av forbindelsene som legemidler

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5607954A (no)
EP (1) EP0562512B1 (no)
JP (1) JPH0649030A (no)
KR (1) KR930019630A (no)
CN (1) CN1076691A (no)
AT (1) ATE199250T1 (no)
AU (1) AU657608B2 (no)
CA (1) CA2092276A1 (no)
CZ (1) CZ46393A3 (no)
DE (1) DE59310146D1 (no)
DK (1) DK0562512T3 (no)
ES (1) ES2154266T3 (no)
FI (1) FI102895B (no)
GR (1) GR3035479T3 (no)
HK (1) HK1011987A1 (no)
HU (2) HU219224B (no)
MY (1) MY109143A (no)
NO (1) NO179867C (no)
NZ (1) NZ247201A (no)
PL (1) PL173677B1 (no)
PT (1) PT562512E (no)
RU (1) RU2129545C1 (no)
SK (1) SK280884B6 (no)
TW (1) TW352384B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0650960T3 (da) * 1993-11-02 1997-09-01 Hoechst Ag Substituerede heterocykliske carboxylsyreamid-estere, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler.
ES2101421T3 (es) * 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
TW406076B (en) * 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4410423A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410480A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410454A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410453A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19742951A1 (de) * 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR015733A1 (es) * 1998-03-25 2001-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd DERIVADO DE PIRIDINA, EL PRODUCTO Y LA COMPOSICIoN FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHO DERIVADO.
US6583318B2 (en) 2001-05-17 2003-06-24 Advanced Syntech, Llc Method for synthesis of α-sulfonamido amide, carboxylic acid and hydroxamic acid derivatives
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
AU2002362065B2 (en) 2001-12-06 2007-12-06 Fibrogen, Inc. Stabilization of hypoxia inducible factor (HIF) alpha
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
ATE470439T1 (de) 2005-06-15 2010-06-15 Fibrogen Inc Verwendung von hif 1alfa modulatoren zur behandlung von krebs
EP2025170B1 (en) * 2006-03-30 2015-01-07 LG Electronics Inc. A method and apparatus for decoding/encoding a video signal
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
US8193194B2 (en) * 2007-05-25 2012-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
WO2009002533A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
NO2686520T3 (no) 2011-06-06 2018-03-17
CN104334527B (zh) 2012-02-22 2017-05-24 桑福德-伯纳姆医学研究院 磺酰胺化合物及作为tnap抑制剂的用途
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
PE20201496A1 (es) 2013-06-13 2020-12-29 Akebia Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar anemia
MX2021001169A (es) 2013-11-15 2023-02-10 Akebia Therapeutics Inc Formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carb onil]amino}acético, composiciones, y usos de las mismas.
CN107427503A (zh) 2015-01-23 2017-12-01 阿克比治疗有限公司 2‑(5‑(3‑氟苯基)‑3‑羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
KR20240038132A (ko) 2015-04-01 2024-03-22 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 빈혈 치료용 조성물 및 방법
AR114886A1 (es) 2018-05-09 2020-10-28 Akebia Therapeutics Inc Proceso para preparar ácido 2-[[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino]acético
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN111972405A (zh) * 2020-07-27 2020-11-24 南京太化化工有限公司 一种悬浮剂用助剂及异恶唑草酮悬浮剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5153208A (en) * 1987-02-10 1992-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
DE3928144A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Hoechst Ag Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CZ46393A3 (en) 1994-01-19
DK0562512T3 (da) 2001-03-19
RU2129545C1 (ru) 1999-04-27
FI931250A (fi) 1993-09-25
SK280884B6 (sk) 2000-09-12
TW352384B (en) 1999-02-11
NZ247201A (en) 1996-05-28
DE59310146D1 (de) 2001-03-29
JPH0649030A (ja) 1994-02-22
HU9300850D0 (en) 1993-06-28
EP0562512B1 (de) 2001-02-21
FI102895B1 (fi) 1999-03-15
EP0562512A1 (de) 1993-09-29
CN1076691A (zh) 1993-09-29
ES2154266T3 (es) 2001-04-01
AU657608B2 (en) 1995-03-16
NO179867C (no) 1997-01-02
HUT69685A (en) 1995-09-28
MY109143A (en) 1996-12-31
PL298195A1 (en) 1994-01-10
NO931056L (no) 1993-09-27
AU3536993A (en) 1993-09-30
FI102895B (fi) 1999-03-15
US5607954A (en) 1997-03-04
NO931056D0 (no) 1993-03-23
HU210714A9 (en) 1995-06-28
PL173677B1 (pl) 1998-04-30
HU219224B (en) 2001-03-28
SK22393A3 (en) 1993-10-06
PT562512E (pt) 2001-06-29
CA2092276A1 (en) 1993-09-25
GR3035479T3 (en) 2001-05-31
HK1011987A1 (en) 1999-07-23
FI931250A0 (fi) 1993-03-22
ATE199250T1 (de) 2001-03-15
KR930019630A (ko) 1993-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179867B (no) Sulfonamido- og sulfonamidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider og anvendelse av forbindelsene som legemidler
EP0650961B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL223856A (en) Heterocyclic compounds activate ampk and their methods
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
NZ264822A (en) Substituted pyridine or pyridazine carboxamide ester derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP1894924A1 (en) Heterocyclic FXR binding compounds
WO2002085899A1 (en) Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
CZ164496A3 (en) Amides and pharmaceutical compositions based thereon
TW200911245A (en) Pyridone derivatives
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
KR20100044251A (ko) 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US20060154942A1 (en) Quinazolinone derivatives useful as anti-hyperalgesic agents
EP2141147A1 (en) Ornithine derivative
IL197585A (en) History of phenylsulfamoyl benzamide as bradykinin B1 receptor antagonists, methods of preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0979823A1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
US7919511B2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
FI90767C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
WO2008016666A2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
US6008224A (en) Pyrimidine derivatives
NO180085B (no) Acylsulfonamido- og sulfonamidopyridin-2-karboksylsyreestere og deres anvendelse som legemidler
WO2008016676A2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
JP2002332278A (ja) Ｅｄｇ受容体拮抗作用を有する複素環誘導体
US9284286B2 (en) Specific carboxamides as KCNQ2/3 modulators
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2002