RU2129545C1 - Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2129545C1
RU2129545C1 RU93004764A RU93004764A RU2129545C1 RU 2129545 C1 RU2129545 C1 RU 2129545C1 RU 93004764 A RU93004764 A RU 93004764A RU 93004764 A RU93004764 A RU 93004764A RU 2129545 C1 RU2129545 C1 RU 2129545C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
carboxylic acid
pyridine
carbonyl
amide
Prior art date
Application number
RU93004764A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93004764A (ru
Inventor
Вайдманн Клаус
Бикель Мартин
Гюнцлер-Пукалл Фолькмар
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Publication of RU93004764A publication Critical patent/RU93004764A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2129545C1 publication Critical patent/RU2129545C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Амиды сульфамидo- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот формулы I, где А = R3, а B = -Х-NR6R7 или B = R3, а А = -Х-NR6R7; X - простая связь или -СО-; R1, R2, R3 - одинаковые или различный и означают водород, незамещенный С1-С4-алкил, -(С1-С6)-алкокси, фтор, бром; R4, R5 - независимо друг от друга - Н, С1-С8 алкил, С6-С10-арил, С7-С11ар-С1-С6-алкил, С1-С8-алкилокси, возможно однократно замещенные гидрокси, карбокси, С1-С6-алкилоксикарбонилом, С1-С6-алкокси; R6-Н, С1-С6-алкил, одновалентный физиологически приемлемый катион - Na+, K+; R7 - остаток формулы II (за исключением SO2H). Y-[C-U]r-D-W, где Y-SO2; С-связь, С1-С8-алифатический алкандиил; U-связь, -O-; D-связь; W-Н, тиенил, С6-С10-арил, причем U означает -O- в том случае, если С не означает связь, а W предпочтительно замещено, например, группой -O-(CH2)xCfH(2f+1-q)Fq; f = 1-8; q = 0,1-(2f+1), r = 1,2; X = 0-8. Используют в качестве фармацевтической композиции с антифиброзной активностью. Соединение I, где Х - простая связь, получают из аминопиридин-2-карбоксилата и производного сульфоновой кислоты, с последующим взаимодействием полученного соединения с амином. Соединение I, где Х означает -СО-, получают из карбоксилат эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к амидам сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, а также к их применению в фармацевтических композициях для лечения фиброзов.
Соединения, ингибирующие ферменты пролин- и лизингидроксилазу, благодаря своему влиянию на специфичные в отношении коллагена реакции гидроксилирования оказывают весьма селективное тормозящее действие на синтез коллагена. В ходе этих реакций под действием фрементов пролин- и лизингидроксилазы происходит гидроксилирования связанного в белок пролина, соответственно лизина. При подавлении этих реакций под действием ингибиторов образуются не полностью гидроксилированные, не обладающие нормальной функциональной способностью молекулы коллагена, которые лишь в небольших количествах способны переходить из клеток во внеклеточное пространство. Кроме того, такой не полностью гидроксилированный коллаген не может встраиваться в коллагеновую матрицу и поэтому очень легко поддается протеолитическому отщеплению. Следствием этого является уменьшение общего количества отлагающегося во внеклеточном пространстве коллагена.
Поэтому ингибиторы пролингидроксилазы могут найти применение при лечении заболеваний, клиническая картина которых в значительной степени определяется отложением коллагена. К таким заболеваниям относятся, в частности, фиброзы легких, печени и кожи (склеродермия), а также атеросклероз.
Известно (K. Majamaa и др., Eur. J.Biochem. 138 (1984) 239 - 245), что пиридин-2,4- и пиридин-2,5-дикарбоновые кислоты являются эффективными ингибиторами фермента пролингидроксилазы. Однако в случае культур клеток эти соединения оказывают эффективное тормозящее действие только при очень высоких концентрациях (Tschank, G и др., Biochem.J. 238 (1987) 625 - 633).
В патенте ФРГ A 3432094 описано использование диэфиров пиридин-2,4- и пиридин-2,5-дикарбоновых кислот с 1-6 атомами углерода в эфирной части в качестве лекарственных препаратов для ингибирования пролин- и лизингидроксилаз.
Однако эти (низший) алкилированные диэфиры имеют тот недостаток, что они слишком быстро расщепляются в организме с образованием кислот и поэтому в месте их действия в клетке оказываются в недостаточно высокой концентрации. Поэтому они мало пригодны для непосредственного использования в качестве лекарственных препаратов.
В патентах ФРГ A 3703959, A 3703962 и A 3703963 описаны в общей форме смешанные амидоэфиры, алкилированные (алкилами с большим числом атомов углерода) диэфиры и диамиды пиридин-2,4- и пиридин-2,5-дикарбоновых кислот, эффективно тормозящие синтез коллагена в опытах на животных.
Задача настоящего изобретения состояла в получении соединений, обладающих более сильным антифибриотическим действием по сравнению с известными соединениями.
Решением этой задачи явилось получение амидов сульфонамидо- и сульфонамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот общей формулы 1
Figure 00000003

где A = R3, а B = -X-NR6R7 или B = R3, а A = -X-NR6R7; X - означает простую связь или -CO-;
R1, R2, R3 - одинаковые или различные и означают водород, незамещенный C1-C6-алкил, -(C1-C6) алкокси, галоген, в частности фтор или бром;
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород, C1-C8-алкил, C5-C10-арил, C7-C11-ар-C1-C6-алкил, C1-C8-алкилокси, возможно однократно замещенные гидрокси, карбокси, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкокси;
R6 означает водород, C1-C6-алкил, - одновалентный физиологически приемлемый катион, в частности Na+, K+;
R7 означает остаток формулы II (за исключением - SO2H)
Y - [C-U)r-D-W,
где Y означает SO2;
C означает связь или неразветвленный или разветвленный алифатический C1-C8-алкандиил;
U означает связь, -O-;
D означает связь;
W - означает водород, тиенил, C6-C10-арил;
причем U означает -O- в том случае, если C не означает связь, а W - предпочтительно замещено, например, группой;
-O-[CH2]xCfH(2f+1-q)Fq,
f = 1-8, предпочтительно 1-5;
q = 0,1-(2f+1).
Наиболее предпочтительны соединения общей формулы 1, в которой W замещено 1-2 группами, включающими: галоген, трифторметил, C1-C8-алкил, C6-C10-арил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкил, C6-C10-арилокси, N-(C1-C8)-алкилкарбамоил, N,N-ди-C1-C8-алкилкарбамоил, N-(C3-C8)-циклоалкилкарбамоил, N-(C1-C8)- алкил -N((C6-C10)арил-(C1-C8)алкил)карбамоил, N-(С1-С8)-алкил, C6-C10-арилкарбамоил, N-C1-C8- алкоксиарилкарбамоил, C1-C8-алканоил-N-C1-C8-алкиаламино, C6-C10-арилокси-C1-C8-алканоил- N-(C1-C8)-алкиламино, C1-C8-алканоиламино, цикло C3-C8-алканоиламино, C6-C10-ар-C1-C8-алканоиламино, N-C1-C8-алкилкарбамоил-C1-C8-алкилоки- C6-C10-арил, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алканоиламино- C1-C8-алкил, C6-C10-арилокси-C1-C8-алканоиламино, C6-C10-ароил-N-(C1-C8)-алкиламино, (C7-C11-ар-(C1-C6)-алканоил-N- (C1-C10)-алкиламино, C1-C8- алканоиламино-C1-C8-алкил, C3-C8- циклоалканоиламино-C1-C8-алкил,
C6-C10-ароиламино-C1-C8-алкил, C7-C11-ар-C1-C8-алканоиламино- C1-C8-алкил. Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединения общей формулы I, где X означает простую связь,
R1, R2, R3 одинаковые или различные и означают водород, незамещенный C1-C6-алкил, -(C1-C6)-алкокси, галоген, в частности фтор или бром;
R4 и R5 независимо друг от друга означает водород, C1-C8-алкил, C6-C10-арил, C7-C11-ар-C1-C6-алкил, C1-C8-алкилокси, возможно однократно замещенные гидрокси, карбокси, C1-C6 алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкокси;
R6 означает водород, C1-C6-алкил, - одновалентный физиологически приемлемый катион, в частности Na+, K+;
R7 означает остаток формулы II (за исключением -SO2H)
Y-[C-U)r-D-W
где Y означает SO2;
C означает связь или неразветвленный или разветвленный алифатический C1-C8-алкандиил;
U означает связь, -O-;
D означает связь;
W означает водород, тиенил, C6-C10-арил;
причем U означает -O- в том случае, если C не означает связь, а W - предпочтительно замещено, например, группой;
-O-[CH2]xCf+1-q)Fq,
f = 1-8, предпочтительно 1-5;
q = 0,1-(2f- +1);
путем взаимодействия аминопиридин-2-карбоксилата формулы II
Figure 00000004

где A'=R3, и B'=-NHR6 или A'=-NHR6, а B'=R3,
подвергают взаимодействию с производным сульфоновой кислоты общей формулы 3
Z - R7
где Z - отщепляемая группа,
и образующееся в результате соединение II, где A' = R3, B'=-NR6R7 или A'=-Nr6R7 а B' = R3,
подвергают взаимодействию с амином формулы
H-NR4R5,
с образованием соединения общей формулы 1.
Предметом изобретения является способ получения соединения формулы 1, в которой X означает -CO-;
R1, R2, R3 - одинаковые или различные и означают водород, незамещенный C1-C6-алкил, -(C1-C6)алкокси, галоген, в частности фтор или бром;
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород, C1-C8-алкил, C6-C10-арил, C7-C11-ар-C1-C6-алкил, C1-C8-алкилокси, возможно однократно замещенный гидрокси, карбокси, C1-C6 алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкокси;
R5 означает водород, C1-C6-алкил, - одновалентный физиологически приемлемый катион, в частности Na+, K+;
R7 означает остаток формулы II (за исключением - SO2H)
Y - [C - U]r-D-W,
где Y означает SO2;
C означает связь или неразветвленный, или разветвленный алифатический C1-C8-алкандиил;
U означает связь, -O-;
D означает связь;
W означает водород, тиенил, C6-C10-арил;
причем U означает -O- в том случае, если C не означает связь, а W предпочтительно замещено, например, группой:
-O-[CH2]xCfH(2f+1-q)Fq,
f = 1 - 8, предпочтительно 1 - 5;
q = 0,1-(2f + 1);
согласно которому карбоксилат эфира пиридин-2-карбоновой кислоты формулы 7:
Figure 00000005

где A'' = R3, B'' = CO2H или A'' = CO2H, а B'' = R3,
подвергают взаимодействию с производным сульфоновой кислоты формулы 8:
R6HNR7, VIII
и образующееся в результате соединение формулы 7, где A'' = R3, B'' = -CONR6R7 A'' = CONR6R7; а B'' = R3 подвергают взаимодействию с амином формулы 6:
HNR4R5,
где R1, R2, R3 - одинаковые или различные и означают водород, незамещенный C1-C6-алкил, -(C1-C6) алкокси, галоген, в частности фтор или бром;
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород, C1-C8-алкил, C6-C10-арил, C7-C11-ар-C1-C6-алкил, C1-C8-алкилокси, возможно однократно замещенные гидрокси, карбокси, C1-C6 алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкокси;
R6 означает водород, C1-C6-алкил, - одновалентный физиологически приемлемый катион, в частности Na+, K+;
R7 означает остаток формулы II (за исключением -SO2H)
Y - [C - U)r-D-W,
где Y означает SO2;
C означает связь или неразветвленный или разветвленный алифатический C1-C8-алкандиил;
U означает связь, -O-;
D означает связь;
W означает водород, тиенил, C6-C10-арил;
причем, U означает -O- в том случае, если C не означает связь, а W - предпочтительно замещено, например, группой:
-O-[CH2]xCfH(2f+1-q)Fq,
f = 1 - 8, предпочтительно 1 - 5;
q = 0,-(2f + 1).
Способы согласно изобретению иллюстрируются нижеприведенными схемами.
Схема 1 иллюстрирует получение соединений формулы 1, в которых X означает простую связь (см. в конце текста).
5-аминопиридин-2-карбоксилаты формулы 1 подвергают взаимодействию с производными сульфоновой или карбоновой кислот формулы 2, у которых Z означает гидроксильную группу или отщепляющуюся группу, которая может быть отщеплена нуклеофильно, например F, Cl, Br, J или тозилат. Указанную реакцию проводят в среде апротонного органического растворителя или смеси растворителей. Подходящими, в частности, являются следующие растворители: дихлорметан, тетрахлорметан, бутилацетат, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан и/или пиридин. Реакцию можно проводить в присутствии кислотосвязывающего средства, например аммиака, триэтиламина, трибутиламина, при температуре 0 - 180oC, предпочтительно 0 - 80oC. Для получения соединений, у которых Z означает гидркосильную группу, могут использоваться известные в химии пептидов методы конденсации.
Соединения формулы 1a могут быть также получены путем омыления соединений формулы 3 в пиридин-2-карблоновые кислоты, которые затем известными в химии пептидов методами подвергают взаимодействию с соответствующими аминами формулы 5 или путем непосредственного взаимодействия соединений формулы 3 с аминами формулы 5. При желании полученные соединения могут быть окислены до пиридин-N-оксидов формулы 1b.
В общем виде эти методы окисления описаны, например, в "E. Klinsberg, Pyridine and its Derivitives, Interscience Publishers, New York, 1961, Part 2, 93".
Окисление с использованием перекиси водорода описано, например, в "E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953)".
Исходные соединения подробно описаны в заявках ФРГ P 3826471.4, 3828140.6, 3924093.2, 4001002.3, а также в патентах ФРГ A 3703959, 3703962 и 3703963.
Получение соединений формулы 1 описаны N. Finch и др. в J. Med. Chem. (1978), т. 21, стр. 1269 и Schneider и Harris, J. Org. Chem. (1984), т. 49, стр. 3683.
Вышеописанная последовательность реакций в соответствии со схемой 1 для получения соединений формулы 1a или 1b с сульфонамидной группой в 5-положении может быть также использована для получения соединений, содержащих такую сульфонамидную группу в 4-положении. При этом в качестве исходных используют соединения формулы 1, у которых X означает связь, Y = SO2, R4 означает атом водорода, а R5 - оксиалкил, алкоксиалкил или его производное, получают из соответствующим образом замещенных производных сульфоновой кислоты формулы 2 и метиловых эфиров 4- (или 5) амино-пиридин-2-карбоновой кислоты формулы 1 и последующего аминолиза соединений формулы 3 (схема 1) с использованием соответствующих аминов.
Для получения соединений формулы 1, у которых X = -CO-, а Y = SO2,
i) производные пиридин-2-карбоновых кислот или соответствующие эфиры формулы 11 подвергают взаимодействию с аминами формулы 5 или
ii) производные пиридин-5-карбоновых кислот формулы 12 подвергают взаимодействию с сульфонамидными производными формулы 9, или
iii) производные амидов пиридин-5-карбоновых кислот формулы 13 подвергают взаимодействию с производными сульфоновых кислот формулы 2 (сравни схему 2), причем соединения формулы 12, соответственно 13, получаются из соединения формулы 7 известными способами.
Схема 2 иллюстрирует получение соединений формулы 1a или 1b, у которых X = -CO-, а Y = SO2 (см. в конце текста).
Согласно CA (т. 68, 1968, 68840 h) из замещенных пиридин-2,5-дикарбоновых кислот формулы 7 в условиях реакции этерификации могут быть получены 5-карбоксиаты эфиров пиридин-2-карбоновых кислот. Подходящей, например, является реакция этерификации метанолом в присутствии серной кислоты. При этом продолжительность реакции выбирают таким образом, чтобы полная этерификация с образованием диэфира протекала лишь в незначительной степени, соответственно, чтобы являющиеся побочными продуктами диэфиры можно было отделить от основных продуктов.
Соединения формулы 11 получают из соединений формулы 8 и сульфонамидных производных формулы 9 (Y = SO2). При этом может оказаться целесообразным активировать оба исходных реагента с помощью вспомогательных реагентов (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Kapitel 19, стр. 636 - 637).
В качестве реагентов для активации карбоновых кислот можно использовать известные специалистам вещества, такие как тионилхлорид, оксалилхлорид, пивалоилхлорид или производные эфиров хлормуравьиной кислоты. Не всегда необходимо выделять эти активированные производные соединений формулы 8. В большинстве случаев целесообразно после получения их in situ или в виде сырого продукта подвергать взаимодействию с сульфонамидными производными формулы 9.
Целесообразно вначале подвергать соединения формулы 9 взаимодействию с неорганическим или органическим основанием, например гидроксидом, карбонатом, алкоксидом, гидридом или амидом натрия или калия, аммиаком, триэтиламином, трибутиламином, пиридином, при -20 - +150o, предпочтительно 0 - 80oC, и затем образующуюся реакционную смесь подвергать взаимодействию с соединением формулы 8 или его активированной формой. Реакцию следует проводить в среде инертного растворителя, например метиленхлорида, метанола, этанола, ацетона, этилового эфира уксусной кислоты, толуола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, N, N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, нитрометана, диметилсульфоксида или их смесей. По другому варианту эфиры формулы 11 могут быть получены с помощью обычных используемых для конденсации реагентов (таких как смесь N,N-дициклогексилкарбодиимида и 4-N, -N-диметиламинопиридина).
Взаимодействию эфиров пиридин-2-карбоновых кислот формулы 11 с аминами формулы HNR4R5 приводит к образованию соединений формулы 1a' в соответствии с настоящим изобретением.
По другому варианту для получения соединений формулы 1a' соединения формулы II (R = низший алкил) омыляют в производные пиридин-2-карбоновой кислоты формулы II (R = H), которые затем известными в химии пептидов методами подвергают реакции сочетания с аминами HNR4R5 с образованием заявляемых соединений формулы 1a'.
Последующее получение пиридин-N-оксидо формулы 1b' осуществляется в соответствии с вышеприведенной схемой 1 (реакция с переводом соединения формулы 1a в соединение формулы 1b).
Вышеописанная последовательность реакций в соответствии со схемой 2, по которой осуществляется получение соединений формулы 1a' или 1b' с карбонилсульфонамидной группой в 5-положении, может также использоваться и для получения такого типа соединений, содержащих карбонилсульфонамидную группу в 4-положении. При этом в качестве исходного материала используют соединения общей формулы 7'
Figure 00000006

Соединения формулы 1, у которых X = CO, Y = SO2, R4 означает атом водорода, а R5 - оксиалкил, алкоксиалкил или его производное, получают путем взаимодействия соответствующим образом замещенных сульфонамидов формулы 9 и метилового эфира пиридин-2- или -4(соответственно 5)-карбоновых кислот и последующего аминолиза образующихся соединений формулы II (R = низший алкил) соответствующими аминами.
Для получения соединений формулы 1, у которых NR4R5 означает глицил, соединения формулы 3 и 11 (R = низший алкил) омыляют в производные пиридин-2-карбоновых кислот формулы 4 и 11 (R = H), которые затем подвергают реакции конденсации с соответствующими производными глицина. Свободные амиды глицила, у которых NR4R5 означает NHCH2CO2H, получают путем омыления амидов глициловых эфиров или каталитического гидрирования бензилового эфира глицила.
Для получения соединений общей формулы 1 (1a, 1b, 1a', 1b') по схемам 1 и 2 используются соединения, у которых R6 означает атом водорода. После этого предпочтительно проводят реакцию солеобразования с получением соединений, у которых R6 означает физиологически приемлемый катион. В качестве солеобразователей предпочтительно использовать N-алкиламины, (окси)алкиламины и (алкоксиалкил)амины, такие как, например, 2-этаноламин, 3-пропаноламин, 2-метоксиэтиламин, 2-этоксиэтиламин и α,α,α- трис-(оксиметил)метиламин (=трисбуфер, трометан) или основные аминокислоты, такие как, например, гистидин, аргинин и лизин.
Предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением соединения формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами и отличаются, в частности, антифиброзной активностью.
Полагают, что ингибиторы пролил-4-гидроксилазы пригодны как антифиброзные агенты.
Фермент пролил-4-гидроксилаза имеет альтернативное название - проколлаген-пролин, 2-оксоглютарат-4-диоксигеназа (Dorland's Ilustrated Medical Dictionary, 27 th Edition, W.B. Saunders Co, 1988). Пролил-4-гидркосилаза является ферментом класса оксидиоредуктаз, которые катализируют реакцию в биосинтезе коллагенов. Согласно Kaule and Gunzler, Analytical Biochemistry 184, 291 - 297 (1990) посттрансляционно синтезированная аминокислота гидроксипролин участвует в водородных связях, которые необходимы для структуры и функционирования коллагена при 37oC. Способность соединений по изобретению ингибировать ферментную активность пролил-4-гидроксилазы может быть определена путем измерения количества сукцината, образовавшегося из исходного 2-оксоглутарата в присутствии фермента, кислорода, Fe++, подходящего полипептидного субстрата и некоторых других химических агентов. Активность соединения по ингибированию пролил-4-гидроксилазы выражают в виде степени разбавления исходного концентрированного раствора, при котором достигается 50% ингибирование фермента. Таким образом, чем больше разбавление, тем сильнее способность соединения ингибировать фермент.
Для определения эффекта ингибирования пролил-4-гидроксилазы соединения согласно изобретению исследовали в экспериментах по перфузии печени. Ингибирующую активность измеряли в полученном перфузате.
Методика: кормленных самцов крысы Вистара с весом тела 200 - 300 г анестезировали пентобарбиталом (5 мг/100 г, внутрибрюшинно). После катетеризации воротной вены печень промывали 100 мл физиологического раствора с добавкой гепарина (5 МЕ/мл) при 37oC в течение 3 минут, во время чего происходил отток через надрезанную каудальную полую вену. После этого орган вырезали и связывали с аппаратом для перфузии, и проводили перфузию в течение 2 часов с рециркулирующей средой (100 мл) со скоростью 30 мл/мин. Перфузионной средой является БКР (буфер Кребса-Рингера), содержащий бычьи эритроциты. Бычью кровь смешивали с цитратным раствором в отношении 1:1 сразу на бойне. Смесь центрифугировали 10 минут (6000 U/мин), и супернатант удаляли. Ту же процедуру повторяли один раз с физиологическим раствором и два раза с БКР. Конечная перфузионная среда содержала 33,3% осадка эритроцитов и 66,7% КРБ (Schimassek, H., (1963): Biochem. Z. 336, 460 - 467).
Составы использованных в данном испытании растворов следующие:
Цитратный раствор:
Моногидрат глюкозы - 22.6 г
Тринатрийцитрат - 4.0 г
Лимонная кислота - 5.5 г
NaCl - 4.2 г
Добавление 1.000 мл дистиллированной воды
б) Буфер Кребса - Рингера (БКР)
NaCl - 8.0 г
KCl - 0.2 г
NaHCO3 • H2O - 1.0 г
NaH2PO4 • H2O - 0.1 г
CaCl2 - 0.2 г
MgCl2 • 6H2O - 0.1 г
Бычий альбумин - 16.0 г
Добавление 898 мл дистиллированной воды и доведение pH до 7.4.
Аппарат для перфузии (Ryoo, H. and Tarver, H., (1968); P.S.E.B.M. 128, 760 - 772).
Центральным элементом аппарата являлся цилиндр с регулируемой температурой с вставляемым основанием в качестве опоры для органа. Выпускная труба удлинена, и нижний конец этой трубы присоединен к перистальтическому насосу. При возвращении перфузата к органу он проходит через теплообменник (стеклянная спираль), который поддерживает температуру перфузата 37oC. Перфузат на два цилиндра барботировали смесью CO2/O2 (объемное отношение 5: 95) со скоростью 70 мл газа в минуту. Для предотвращения пенообразования к перфузату добавляли 14 мкл/мл, 0.1% Генапола (Genapol) PF-10. Пробы для анализа отбирали из перфузата в том месте, где перфузат поступал в печень в определенные моменты времени.
Обработка:
Исследуемые соединения добавляли к перфузату печени в моменты времени 0 и 65 минут в концентрации 2 • 100 мкг/мл. Через 120 минут перфузии отбирали аликвоту перфузата.
Аналитические методики:
Ингибирующую активность метаболитов, образованных в течение 2-часового периода перфузии в печени, измеряют в анализе с пролил-4-гидроксилазой in vitro. Фермент выделяют из 14-дневных эмбрионов цыплят (Tuderman, L., Kuutti-Savalainen, E. R. and Kivirkko, K.1. (1975) Eur, J. Biochem. 52, 9 - 16). Испытание на ферментную активность проводят согласно Kaule, G. and Gunzler, V. , (1990) Anal. Biochem. 184, 291 - 297. Кривые доза-ответ получены путем использования неразбавленного перфузата печени и перфузата с последовательными разбавлениями.
Результаты вышеуказанного испытания, полученные для различных соединений по данному изобретению, представлены в таблице в конце описания в виде степени разбавления перфузата, при которой происходит 50%-ное ингибирование фермента (пролил-4-гидролазы). Номера примеров в таблице соответствуют номерам примеров.
При проведении опытов соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляли активность при концентрации 1-100 мг/кг.
Активность фиброгенеза может быть определена с помощью радиоиммунологического анализа пропептида с концевыми атомами азота коллагена типа III или сшитых доменов с концевыми атомами азота или углерода коллагена типа IV (7-коллагена, соответственно коллагена типа IV NC1) в сыворотке.
С этой целью определяют концентрацию оксипролина, проколлагена III-петида, 7 -коллагена и коллагена -NC типа IV в печени
a) необработанных (контрольных) крыс;
b) крыс, которым вводили четыреххлористый углерод (CCl4 - контроль);
c) крыс, которым вначале вводили CCl4, а затем соединение в соответствии с настоящим изобретением (эти методы испытаний описаны Rouiller C в Euperimental toxic injury of the liver в The liver, C.Rouiller, т. 2, 57 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Соединения формулы 1 могут найти применение в качестве медикаментов в форме фармацевтических препаратов, содержащих их, при желании, в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями. Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов, содержащих эти соединения в смеси с подходящим для внутреннего, чрескожного или парентерального введения фармацевтическим органическим или неорганическим носителем, например водой, гуммиарабиком, желатином, молочным сахаром, крахмалами, стеаратом магния, тальком, растительными маслами, полиалкиленгликолями, вазелином и т.п.
Для этой цели они могут вводиться орально в дозах 0,1-25 мг/кг/день, предпочтительно 1-5 мг/кг/день, или парентерально в дозах 0,01-5, предпочтительно 0,01-2,5, наиболее предпочтительно 0,5-1,0 мг/кг/день. В тяжелых случаях указанная дозировка может быть увеличена. Во многих случаях, однако, достаточными оказываются и меньшие дозы. Приведенные данные ориентированы на взрослых пациентов с весом примерно 75 кг.
Соединения согласно изобретению используют при получении лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики вышеназванных нарушений обмена веществ.
Предметом настоящего изобретения, кроме того, являются фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы 1 и/или их физиологически приемлемых солей.
Лекарственные средства получаются обычными, известными специалисту способами. В качестве лекарственных средств фармакологически активные соединения в соответствии с настоящим изобретением (= активное вещество) применяются или сами по себе, или, что предпочтительнее, в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными добавками или носителями в форме таблеток, драже, капсул, свечей, эмульсий, суспензий или растворов. При этом концентрация активного вещества в таких формах составляет до примерно 95, предпочтительно 10-75%.
Подходящими вспомогательными добавками или носителями для той или иной лекарственной формы помимо растворителей являются, например, гелеобразователи, основа для свечей, вспомогательные добавки при изготовлении таблеток и другие носители активных веществ, а также антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, вкусовые добавки, консерваторы, агенты растворения или красители.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)-карбонил] пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) Хлорангидрид -метиловый эфир пиридин-2-карбоновой кислоты 5-карбоновой кислоты.
14,5 г (80 ммоль) метилового эфира пиридн-2-карбоновой кислоты 5-карбоновой кислоты в 200 мл безводного толуола смешивают с 6,48 мл тионилхлорида и 2 мл безводного N,N-диметилформамида. Смесь нагревают при перемешивании в течение 3 часов при 70oC. После этого ее концентрируют в вакууме и растворяют остаток в 150 мл тетрагидрофурана.
b) Метиловый эфир 5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)-карбонил] пиридин-2-карбоновой кислоты.
К 16,45 г (88 ммоль) амида 4-метоксибензолсульфоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана добавляют при 0oC 19,75 г (176 ммоль) третбутилата калия. После перемешивания смеси в течение 3 часов при комнатной температуре к ней добавляют при 0-5oC раствор, полученный в примере a). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего добавляют к ней 300 мл этилацетата, дважды проводят экстракцию водным раствором NaHCO3, подкисляют водную фазу концентрированным водным раствором соляной кислоты, трижды проводят экстракцию дихлорметаном, экстракты высушивают, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из метанола. В результате получают 9,9 г бесцветного кристаллического продукта. Темп. плавл. 197-199oC.
c) 2,1 г (6 ммоль) полученного в вышеприведенном примере соединения растворяют в 10 мл этаноламина и перемешивают раствор в течение 5 часов при 50oC. После этого к нему добавляют 40 мл воды, подкисляют при охлаждении льдом (5-10oC) концентрированной HCl, отсасывают выпадающий в осадок твердый материал и промывают его несколько раз водой. В результате получают 1,96 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Темп. плавл. 221-223oC.
Пример 2
Амид глицилметилового эфира 5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)- карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) 5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)-карбонил] -пиридин-2-карбоновая кислота.
3,0 г (8,6 ммоль) соединения, полученного в примере 1b), растворяют в 100 мл метанола и смешивают приготовленный раствор при 0-5oC с 17,2 мл (17,2 ммоль) 1 н NaOH. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в воде, добавляют к раствору при 0-5oC 17,2 мл (17,2 ммоль) 1 н HCl, отсасывают выпадающий осадок, промывают его несколько раз водой, получая в результате 2,58 г целевого соединения. Темп. плавл. 234-236oC.
b) К 1,81 г (5,4 ммоль) полученного соединения в 25 мл безводного тетрагидрофурана добавляют при 0oC 1,8 г (5,94 ммоль) триэтиламина, перемешивают смесь при этой температуре в течение 20 минут, добавляют к ней по каплям 0,71 г (5,94 ммоль) пивалоилхлорида и перемешивают в течение 3 часов при 0oC. После этого к смеси добавляют 0,75 г (5,98 ммоль) гидрохлорида глицинметилового эфира, перемешивают ее в течение 3 часов при 0oC, нагревают до 20oC и оставляют стоять на ночь. К реакционному раствору добавляют затем 2 н HCl, трижды проводят экстракцию дихлорметаном, экстракты высушивают, концентрируют, остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смесь этилацетата и метанола в соотношении 4:1, соответствующие фракции концентрируют и перекристаллизовывают остаток из диизопропилового эфира. В результате получают 1,44 г целевого соединения. Темп. плавл. 150-152oC.
Пример 3
(2-оксиэтил)амид 5-[((фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
a) Метиловый эфир 5-[((фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают способом, аналогичным примеру 1b), используя в качестве исходных материалов 3,46 г (22 ммоль) амида бензолсульфоновой кислоты, 2,46 г (22 ммоль) третбутилата калия и 4,0 г (20 ммоль) хлорангидрида метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты 5-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из метанола получают 1,6 г целевого соединения. Темп. плавл. 197-198oC.
b) Целевое соединение получают таким же образом, как это описано в пример 1c), исходя из метилового эфира 5-[((фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты и этаноламина, в виде бесцветного кристаллического вещества. Темп. плавл. 249-250oC.
Пример 4
(2-оксиэтил(амид 5-[(4-фторфенилсульфонил)амино] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) Метиловый эфир 5-[(4-фторфенилсульфонил)амино]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
3,8 г (25 ммоль) метилового эфира 5-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты растворяют в 75 мл безводного пиридина и полученный раствор порциями смешивают с 5,8 г (30 ммоль) хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты. При этом температура реакционного раствора повышается до 35oC. Через час реакционный раствор упаривают в вакууме, остаток растирают с водой, промывают водой и высушивают. В результате получают 7,3 г продукта. Темп. плавл. 183 - 185oC.
b) 3,1 г (100 ммоль) полученного соединения в 10 мл аминоэтанола нагревают в течение часа при температуре бани 100oC. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл воды, подкисляют при охлаждении разбавленным вдвое концентрированным водным раствором соляной кислоты, выпадающий осадок отсасывают, промывают и высушивают. Для дополнительной очистки полученный сырой продукт растворяют в 25 мл холодного метанола и смешивают раствор с водой до начала помутнения. В результате получают 2,9 г целевого соединения в виде бесцветного кристаллического материала. Темп. плавл. 144 - 146oC.
Пример 5
(2-метоксиэтил)амид 5-[(4-фторфенилсульфонил)амино]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
0,5 г (1,61 ммоль) метилового эфира 5-[(4-фторфанилсульфонил)амино]-пиридин-2-карбоновой кислоты (соединение, полученное в примере 4a) перемешивают в течение 3 часов при 70oC в 5 мл 2-метоксиэтиламина. После этого реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в воде, подкисляют раствор концентрированной HCl, отсасывают выпадающий осадок, промывают его водой. В результате получают 0,53 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Темп. плавл. 154oC.
Пример 6
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[(4-фторфенилсульфонил)амино]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) 5-[(4-фторфенилсульфонил)амино]-пиридин-2-карбоновая кислота.
1,6 г (5,16 ммоль) соединения, полученного в примере 4a), добавляют при перемешивании при 20oC к 100 мл 1,5 н метанольного раствора NaOH и продолжают перемешивание в течение еще часа. После этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в 30 мл воды и подкисляют раствор концентрированным водным раствором HCl до pH 1. В результате получают 1,5 г продукта. Темп. плавл. 240oC (с разложением).
b) К 1,5 г (5,07 ммоль) полученного соединения в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляют при 20oC, при перемешивании, 1,5 мл (10,7 ммоль) триэтиламина. Через 30 минут к смеси добавляют при 0oC 0,53 мл (5,4 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают смесь в течение 30 минут при 0oC, добавляют к ней 0,65 г (5 ммоль) гидрохлорида глицинметилового эфира, перемешивают в течение часа при 0oC, нагревают до 20oC, упаривают в вакууме, смешивают остаток с 50 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, трижды проводят экстракцию дихлорметаном, экстракты высушивают, упаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве подвижной фазы этилацетат. Целевое соединение получают, упаривая соответствующие фракции, после перекристаллизации остатка из диэтилового эфира. Выход 0,77 г. Темп. плавл. 146 - 148oC.
Пример 7
5-[(2,5-бис(1,1,1-трифторэтокси)фенилсульфонил)амино] -пиридин-(2-оксиэтил)амид.
a) Метиловый эфир 5-[(2,5-бис(1,1,1-трифторэтокси)фенилсульфонил)амино] -пиридин-2-карбоновой кислоты получают таким же образом, как и с примере 4a), исходя из 0,5 г (3,3 ммоль) метилового эфира 5-аминопиридин-2-карбоновой кислоты и 1,3 г (3,5 ммоль) хлорангидрида 2,5-бис(1,1,1-трифторэтокси)бензолсульфоновой кислоты. 1,3 кристаллического продукта получают после обработки остатка после упаривания водой. Темп. плавл. 158 - 160oC.
Целевое соединение получают по способу, аналогичному примеру 4b), исходя из 0,4 г (0,82 ммоль) вышеуказанного соединения и 5 мл аминоэтанола. После хроматографии на силикагеле остаток после упаривания соответствующих фракций перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Выход 0,38 г. Темп. плавл. 165 - 167oC.
Пример 8
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-н-бутоксифенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) Амид 4-н-бутоксибензолсульфоновой кислоты.
К 10 г хлорангидрида 4-н-бутоксибензолсульфоновой кислоты добавляют по каплям при охлаждении льдом 100 мл метанольного раствора аммиака. После перемешивания в течение получаса при 20oC реакционную смесь упаривают, остаток смешивают с водой, подкисляют до pH 1 - 2 и отсасывают выпадающий осадок. Темп. плавл. полученного продукта равна 99 - 101oC.
b) Метиловый эфир 5-[((4-н-бутоксифенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Таким же образом, как это описано в примере 1b), 4,6 г (20 ммоль) полученного в вышеприведенном примере соединения подвергают взаимодействию с 2,5 г (22 моль) третбутилата калия и 5,0 г (25 ммоль) хлорангидрида метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты 5-карбоновой кислоты. Выпадающую в осадок калиевую соли растворяют в смеси диоксана и воды и подкисляют раствор 2 н HCl. Выпадающий в осадок продукт отсасывают и высушивают. Выход 1,5 г. Темп. плавл. 174 - 176oC.
c) Целевое соединение получают путем взаимодействия 0,2 г (0,51 ммоль) вышеуказанного соединения с 5 мл аминоэтанола при 80oC (в течение часа). Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют, отсасывают выпадающий осадок и высушивают. В результате получают 0,19 г бесцветного кристаллического вещества. Темп. плавл. 176 - 178oC.
Пример 9
(2-оксиэтил)амид 5[((4-трифторметоксифенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) Амид 4-трифторметоксибензолсульфоновой кислоты получают из соответствующего хлорангидрида сульфоновой кислоты путем взаимодействия его с метанольным раствором аммиака. Полученный сырой продукт растворяют в воде, раствор подкисляют, выпадающий осадок отсасывают и высушивают. Темп. плавл. 143 - 145oC.
b) Метиловый эфир 5-[((4-трифторметоксифенилсульфонил)амино)-карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Таким же образом, как это описано в примере 1b), проводят взаимодействие между 4,8 г (20 ммоль) вышеуказанного соединения, 2,5 г (22 ммоль) третбутилата калия в диоксане и 5 г (25 ммоль) хлорангидрида метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты 5-карбоновой кислоты. После упаривания остаток растворяют в воде, раствор подкисляют, выпадающий осадок отсасывают и высушивают. 3,4 г полученного сырого продукта (темп. плавл. 210 - 214oC) перекристаллизовывают из 75 мл этилацетата. В результате получают 1,5 г бесцветного кристаллического вещества. Темп. плавл. 221 - 223oC.
c) Целевое соединение получают из 0,6 г (около 1,5 ммоль) полученного ранее соединения и 5 мл аминоэтанола, которые нагревают в течение часа при 80oC, затем охлаждают, смешивают с водой, подкисляют разбавленным вдвое концентрированным раствором HCl, экстрагируют этилацетатом, высушивают, упаривают и перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Темп. плавл. 202 - 204o.
Пример 10
(2-оксиэтил)амид 5-[((2,5-бис[1,1,1-трифтороэтилокси] фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин -2-карбоновой кислоты.
Целевое соединение получают таким же образом, как это описано а примере 1c, исходя из метилового эфира 5-[((2,5-бис[1,1,4-трифторэтилокси]фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин- 2-карбоновой кислоты и аминоэтила. Кристаллизацию проводят из диэтилового эфира, Темп. плавл. 190 - 192oC.
Пример 11
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил)-амино)карбонил]-пиридин-2 -карбоновой кислоты.
Пример 12
(3-оксипропил)амид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил)-амино)карбонил]-пиридин-2 -карбоновой кислоты.
Пример 13
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил)-амино)карбонил]-пиридин-2 -карбоновой кислоты.
Пример 14
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил)-амино)карбонил]-пиридин-2 -карбоновой кислоты.
Пример 15
Глициламид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси]фенилсульфонил)-амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 16
(2-оксиэтиламино)глициламид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 17
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-[2,2,3,3,3-пентафторпропилокси] фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 18
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-[2,2,3,3,3-пентафторпропилокси] фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 19
Этиламид 5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 20
H-бутиламид 5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 21
Циклогексиламид 5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 22
Бензиламид 5-[4-метоксифенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 23
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-[2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси] - фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 24
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-[2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси]фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 25
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-феноксифенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 26
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-феноксифенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 27
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-феноксифенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 28
(2-оксиэтил)амид 5-[((2-фенилфенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 29
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((2-фенилфенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 30
(2-оксиэтил)амид 5-[((н-бутилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 168-169oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 31
(2-метоксиэтил)амид 5-[((н-бутилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 32
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((н-бутилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 33
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-[3-(трифторметил)фенокси] фенилсульфонил) амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 167-168oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 34
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-[3-(трифторметил)фенилокси] - фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 35
(2-метоксиэтил)амид 5-[((1-нафтилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 36
(2-оксиэтил)амид 5-[((1-нафтилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 37
(2-метоксипропил)амид 5-[((1-нафтилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 38
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((1-нафтилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 39
(2-оксиэтил)амид 5-[((2-нафтилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 40
(2-оксиэтил)амид 5-[((фенилметилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карболновой кислоты.
Пример 41
(Оксиэтил)амид 5-[((2-фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 42
(2-оксиэтил)амид 5-[((2-(4-фторфенил)этилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 43
(2-оксиэтил)амид 5-[((2-метоксифенил)этилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 44
(Оксиэтил)амид 5-[((3-фенил-н-пропилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 45
(Оксиэтил)амид 5-[((4-фенил-н-бутилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 46
(Оксиэтил)амид 5-[((2-феноксиэтилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 47
(2-оксиэтил)амид 5-[((2-(4-фторфенокси)этилсульфонил)амино)- карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 48
(2-метоксиэтил)амид 5-[((фенилметилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоной кислоты.
Пример 49
(2-метоксиэтил)амид 5-[((2-фенилэтилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 50
(2-метоксиэтил)амид 5-[((2-(4-фторфенил)этилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 51
(2-метоксиэтил)амид 5-[((2-(4-метоксифенил)этилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 52
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-фенил-н-пропилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 53
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-фенил-н-бутилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 54
(2-метоксиэтил)амид 5-[((2-феноксиэтилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 55
(2-метоксиэтил)амид 5-[((2-(4-фторфенокси)этилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 56
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((фенилметилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 57
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((фенилэтилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 58
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((2-(4-фторфенил) этилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 59
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((2-(4-метоксифенил) этилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 60
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((3-фенил-н-пропилсульфонил)- амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Из хлорангидрида 4-карбоновой кислоты (или 4-карбоновой кислоты) метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты аналогичным образом получают:
Пример 61
(2-оксиэтил)амид 4[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] -фенилсульфонил)- амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 62
(2-метоксиэтил)амид 4[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] -фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 63
(Глицилметиловый эфир)амид 4[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 64
(2-оксиэтил)амид 4-[((4-феноксифенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 65
(2-этоксиэтил)амид 4-[((2-феноксифенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 66
(2-оксиэтил)амид 4-[((2-фенилфенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 67
(Глицилметиловый эфир)амид 4-[((2-фенилфенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 68
(2-оксиэтил)амид 4-[((н-бутилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 69
(2-метоксиэтил)амид 4-[((н-бутилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 70
(Глицилметиловый эфир)амид 4-[((н-бутилсульфонил)амино)- карбонил] пиридин-2-карбоновой кислоты.
Перечисленные соединения после окисления могут быть также получены в виде придин-N-оксидов.
Следующие соединения формулы I, у которых Z означает простую связь, могут быть получены из соответствующих исходных соединений таким же образом, как это описано в примере 4, соответственно 5, по схеме 1:
аминоамидные производные и глициламидные производные получают таким же образом, как это описано выше.
Пример 71
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил)- амино] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 72
(3-оксипропил)амид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси]фенилсульфонил) амино] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 73
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил) амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 74
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси] фенилсульфонил)-амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 75
Глициламид 5-[((4-[2,2,2-трифторэтилокси]фенилсульфонил)-амино)]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 76
(2-оксиэтил)амид 5[((4-[2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси] фенилсульфонил)амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 77
(2-метоксиэтил)амид 5[((4-[2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси]- фенилсульфонил)амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 78
(2-этоксиэтил)амид 5[((4-[2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси]- фенилсульфонил)амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 79
(Глицилметиловый эфир)амид 5[((4-[2,2,3,3,4,4,4- гептафторбутилокси]фенилсульфонил)амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 80
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-феноксифенилсульфонил)амино)] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 81
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-феноксифенилсульфонил)амино)]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 82
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-феноксифенилсульфонил)амино)]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 83
(2-оксиэтил)амид 5-[((2-фенилфенилсульфонил)амино)] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 84
(глицилметиловый эфир)амид 5-[((2-фенилфенилсульфонил)амино)] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 85
(2-оксиэтил)амид 5-[((н-бутилсульфонил)амино)]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 86
(2-метоксиэтил)амид 5-[((н-бутилсульфонил)амино)]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 87
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((н-бутилсульфонил)амино)]-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 88
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-[3-(трифторметил)фенокси] фенилсульфонил) амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 89
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-[3-(трифторметил)фенилокси] - фенилсульфонил)-амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 90
(2-оксиэтил)амид 4-[((4-феноксифенилсульфонил)амино)] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 91
(2-метоксиэтил)амид 4-[((4-феноксифенилсульфонил)амино)]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 92
(2-оксиэтил)амид 4-[((2-фенилфенилсульфонил)амино)] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 93
(2-оксиэтил)амид 4-[((н-бутилсульфонил)амино)]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 94
(Глицилметиловый)амид 4-[((н-бутилсульфонил)амино)] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 95
(2-оксиэтил)амид 4-[((4-[3-(трифторметил)фенокси] - фенилсульфонил)амино)]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 96
(2-оксиэтил)амид 5-[((4,5-дибром-2-тиенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 97
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4,5-дибром-2-тиенилсульфониламино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 98
Этиламид 5-[((4,5-дибром-2-тиенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 99
Этиламид 5-[((5-хлор-2-тиенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 100
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(4,6-дихлор-2-хинолил] фенилсульфонил)- амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 101
(2-оксиэтил)амид 5-[((5-хлор-2-тиенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 102
(3-метоксипропил)амид 5-[((5-хлор-2-тиенилсульфонил)амино)- карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 103
Этиламид 5-[((2-тиенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 104
Н-бутиламид 5-[((2-тиенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 105
(2-метоксиэтил)амид 5-[((8-хинолилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 106
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-[4,6-дихлор-4-хинолил] фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Путем аминолиза сложного эфира в соответствии с примером 3a) соответствующими аминами по способу в соответствии с настоящим изобретением были получены следующие соединения (примеров 107 и 108 в оригинале нет).
Пример 109
(2-метоксиэтил)амид 5-[((фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин- 2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 190-191oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 110
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 125-126oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 111
Глициламид 5-[((фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 190-191oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 112
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((2-фенилэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) Амид 4-((2-фенилэтил)аминокарбонил)бензолсульфоновой кислоты.
20,1 г (0,1 моль) амида 4-карбоксибензолсульфоновой кислоты суспендировали в 300 мл безводного тетрагидрофурана и при 0oC, при перемешивании добавляли к полученной суспензии по каплям 15,2 мл (0,11 моль) триэтиламина. Через 30 минут к смеси добавляли по каплям при 0oC 10,5 мл (0,11 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивали смесь при этой температуре в течение часа, охлаждали затем до -10oC и добавляли к ней по каплям 12,1 г (0,1 моль, 12,5 мл) 2-фенилэтиламина в 30 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение часа при 0oC смесь нагревали до 20oC, упаривали в вакууме, твердый остаток обрабатывали водой, отсасывали, перекристаллизовывали из этанола, получая в результате 20,4 г продукта. Темп. плавл. 243-245oC.
b) Метиловый эфир 5-[((4-((2-фенилэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
1,8 г (10 ммоль) 2-метилового эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты суспендировали в 300 мл безводного ацетонитрила и смешивали приготовленную смесь при 20oC при перемешивании с 3,0 г (10 ммоль) вышеуказанного соединения, 2,1 г (10 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 1,2 г (10 ммоль) 4-N, N-диметиламинопиридина. Смесь перемешивали при 20oC в течение 20 часов, после чего отфильтровывали нерастворившийся остаток, фильтрат упаривали в вакууме, остаток растворяли в 200 мл дихлорметана и дважды экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3, а затем 100 мл 2 н водного раствора HCl. Выпадающий кристаллический осадок обрабатывали теплым метанолом, отсасывали и высушивали. В результате получали 2,2 г целевого эфира. Темп. плавл. 228-230oC.
c) Целевое соединение получали путем взаимодействия 0,8 г (1,7 ммоль) вышеуказанного соединения с 10 мл 2-аминоэтанола. Реакцию проводили при 80-90oC, при перемешивании в течение часа. Избыток Z-аминоэтанола отгоняли в вакууме, остаток растворяли в небольшом количестве воды и подкисляли раствор водным раствором HCl до pH 1. Кристаллический продукт еще раз обрабатывали этилацетатом, отсасывали и высушивали. В результате получали 0,73 г продукта в виде бесцветных кристаллов. Темп. плавл. 228-230oC.
Пример 113
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-бензиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 114
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((3-фенил-н-пропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 115
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 116
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((2-(4-метоксифенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 243-244oC (после перекристаллизации из воды)
Пример 117
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((2-(3,4-диметоксифенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 201-203oC (после перекристаллизации из этилацетата).
Пример 118
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 119
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((2-(4-фторфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 120
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 121
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(этиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 122
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(Н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 245oC.
Пример 123
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(н-гексиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 124
5-[((4-(N, N-ди-н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 125
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(циклогексиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 126
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-метоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 127
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-этоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 128
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(3-этоксипропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 129
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 130
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(бензиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 131
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-((3-фенилпропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 132
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 133
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(4-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 134
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-((2-(3,4-диметоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 135
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(2-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 136
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(4-фторфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 137
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 138
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-(этиламинокарбонил)фенилсульфонил)- амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 139
(2-оксиэтил) 5-[((3-(н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 140
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-н-гексиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 141
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-(N,N-ди-н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 142
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-(циклогексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 143
5-[((3-((2-метоксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 144
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-((2-этоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 145
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-((3-метоксипропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 146
(2-этоксиэтил)амид 5-[((3-((2-фенилэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 189-191oC.
Пример 147
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 148
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(бензиламинокарбонил) сульфониламино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 149
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((3-фенил-н-пропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 150
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 151
(2-метоксиметил)амид 5-[((4-((2-(4-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 152
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(3,4-диметоксифенил)этил) аминокарбонил)феноксисульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 161-163oC (после перекристаллизации из этилацетата).
Пример 153
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 154
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(4-фторфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 155
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 156
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-этиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 157
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 158
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(н-гексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 159
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(N, N-ди-н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбоксил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 160
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(циклогексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 161
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((2-метоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 162
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((2-этоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 163
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-((3-этоксипропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 164
(2-метоксиметил)амид 5-[((4-((2-фенилэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 165
(2-метоксиметил)амид 5-[((4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 166
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(бензиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 167
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((фенилпропил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 168
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-фенил-н-бутил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 169
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(3,4-диметоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 170
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(3-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 171
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(2-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 172
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(4-фторфенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 173
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 174
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(этиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 175
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 176
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(н-гексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 177
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(N, N-ди-н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 178
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(циклогексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 179
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-метоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 180
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-этоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 181
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((3-метоксипроприл)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 182
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-фенилэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 183
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-((2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 184
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(бензиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 185
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-(3-фенилпропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 186
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 187
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(4-метоксифенил)этил)аминокарбонил фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 188
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(3,4-диметоксифенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 189
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 190
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(4-фторфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 191
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 192
(2-этоксиэтил)амид 5-[(((4-этиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 193
(2-эткосиэтил)амид 5-[((4-(н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 194
(2-эткосиэтил)амид 5-[((4-(н-гексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 195
(2-эткосиэтил)амид 5-[((4-(N, N-ди-н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 196
(2-эткосиэтил)амид 5-[((4-(циклогексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 197
(2-эткосиэтил)амид 5-[((4-((2-метоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 198
(2-эткосиэтил)амид 5-[((4-((2-этоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 199
(2-эткосиэтил)амид 5-[((4-((3-этоксипропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 200
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-((2-фенилэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 201
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-((2-феноксиэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 202
Натриевая соль (глицилметиловый эфир)амида 5-[((4-((2-фенилэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
а) 5-[((4-((2-фенилэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты
0,7 г (1,5 ммоль) описанного в примере 112b) метилового эфира вносят при 20oC при перемешивании в 100 мл 1,5 н метанольного раствора NaOH. После образования раствора позже из него выпадает осадок кристаллического продукта. Перемешивание продолжают в течение еще 30 минут. После этого смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в смеси воды и тетрагидрофурана, подкисляют раствор водным раствором HCl до pH 1, упаривают его в вакууме и отсасывают бесцветный кристаллический продукт. В результате получают 0,6 г соединения Темп. плавл. 263oC (с разложением).
b) 2,3 г (5,07 ммоль) полученного вышеописанным образом производного пиридин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 200 мл безводной смеси ацетонитрила и тетрагидрофурана, последовательно добавляют к ней 0,7 г (5,5 ммоль) гидрохлорида глицинметилового эфира, 1,4 мл (11 ммоль) N-этилморфолина, 0,73 (5,5 ммоль) 1-оксибензотриазола и 1,14 г (5,5 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают всю смесь в течение 20 часов при 20oC. После этого нерастворимый остаток отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в 200 мл дихлорметана и дважды проводят экстракцию насыщенным водным раствором NaHCO3. Из NaHCO3-фазы путем кристаллизации получают 0,75 г продукта. Темп. плавл. 275 - 277oC. Из органической фазы после высушивания, упаривания и обработки остатка этилацетатом получают еще 0,42 г бесцветного кристаллического продукта. Темп. плавл. 275 - 277oC (со вспениванием).
Пример 203
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(бензиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 204
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-((3-фенилпропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 205
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 206
(Глицилметиловый эфир) амид 5-[((4-((2-(4-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 207
Натриевая соль (глицилметиловый эфир) амид 5-[((4-((2-(3,4- диметоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 190 - 191oC (после перекристаллизации из метанола).
Пример 208
(Глицилметиловый эфир) амид 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 209
2-(глицилметиловый эфир) амид 5-[((4-((2-(4-фторфенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 210
(Глицилметиловый эфир) амид 5-[((4-((2-(4-хлорфенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 211
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(этиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 212
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты Темп. плавл. 215 - 217oC (после перекристаллизации из метанола).
Пример 213
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(н-гексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 214
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(N,N-ди-н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 215
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(циклогексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 216
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-((2-метоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 217
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-((2-этоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 218
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-((3-этоксипропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 171 - 173oC (после перекристаллизации из метанола).
Пример 219
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 220
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(бензиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 221
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((3-фенилпропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 222
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 223
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((2-(4-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 224
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((2-(3-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 225
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((2-(2-метоксифенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 226
2-(глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((2-(4-фторфенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 227
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((2-(4-хлорфенил)этил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 228
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(этиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 229
(Глицилметиловый эфир) 5-[((3-(н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 198 - 200oC (после перекристаллизации из метанола).
Пример 230
(Глицилметиловый эфир)амид 5[((3-(н-гексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 231
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(N,N-ди-н-бутиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 232
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(циклогексиламинокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 233
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((2-метоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 234
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((2-этоксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 235
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((3-этоксипропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 236
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((2-фенилэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 237
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-((-феноксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 238
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(бензиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 239
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((3-фенилпропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 240
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 241
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(4-метоксифенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 242
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(3,4-диметоксифенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил] -придин-2-карбоновой кислоты.
Пример 243
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 244
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(4-фторфенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 245
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 246
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-(этиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 247
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-(н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 248
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-(н-гексиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-придин-2 -карбоновой кислоты.
Пример 249
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-(N,N-ди-н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 250
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-(циклогексиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 251
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-метоксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 252
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-этоксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 253
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((3-этоксипропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 254
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-фенилэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 255
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 256
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(бензиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 257
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(3-фенилпропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 258
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 259
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(4-метоксифенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 260
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(3,4-диметоксифенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 261
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 262
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(4-фторфенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 263
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 264
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(этиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 265
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2 -карбоновой кислоты.
Пример 266
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(н-гексиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2 -карбоновой кислоты.
Пример 267
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(N, N-ди-н-бутиламикарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 268
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид-5[((4-(циклогексиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 269
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-метоксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 270
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-этоксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 271
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((3-этоксипропил)-аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 272
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-фенилэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 273
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 274
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(бензиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 275
(Глицилбензиловый эфир) 5-[((4-((3-фенилпропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 276
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((4-фенил-н-бутил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин -2-карбоновой кислоты.
Пример 277
(Глицилбензиловый эфир) 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 278
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(3,4-диметоксифенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 279
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил)- аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 280
2-(глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(4-фторфенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 281
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 282
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(этиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 283
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 284
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(н-гексиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 285
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(N,N-ди-н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 286
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(циклогексиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 287
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((2-метоксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 288
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-этосиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 289
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((3-этоксипропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 290
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((2-фенилэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 291
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 292
Глициламид 5-[((3-(н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плав. 220 - 230oC (после перекристаллизации из водного раствора соляной кислоты).
Пример 293
Глициламид 5-[((4-(3-фенилпропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 294
Глициламид 5[((4-(4-фенил-н-бутил)аминокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 295
Глициламид 5-[((4-((2-(-4-метоксифенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновокй кислоты.
Пример 296
Глициламид 5-[((4-((2-(3,4-диметоксифенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плав. 190oC (спекание), 201 - 203oC (после перекристаллизации из водного раствора соляной кислоты).
Пример 297
Глициламид 5-[((4-((2-(2-метоксифенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 298
2-глициламид 5-[((4-((2-(4-фторфенил)этил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 299
Глициламид 5-[((4-((2-(4-хлорфенил)этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 300
Глициламид 5-[((4-(этиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 301
Глициламид 5-[((4-(н-бутиламикарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 244 - 247oC (с разложением, после перекристаллизации из водного раствора соляной кислоты).
Пример 302
Глициламид 5-[((4-(н-гексиламинокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 303
Глициламид 5-[((4-(N, N-ди-н-бутиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 304
Глициламид 5-[((4-циклогексиламинокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 305
Глициламид 5-[((4-((2-метоксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 306
Глициламид 5-[((4-((2-этоксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 307
Глициламид 5-[((4-(3-этоксипропил)аминокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 190oC (после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и водного раствора соляной кислоты).
Пример 308
Глициламид 5-[((4-((2-фенилэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 263 - 265oC (после перекристаллизации из водного раствора соляной кислоты).
Пример 309
Глициламид 5-[((4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 310
(2-оксиэтил)амид 5-[((2-хлор-4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 311
(2-оксиэтил)амид 5-[((2-хлор-4-(3-этоксипропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 312
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-хлор-3-((3-этоксипропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 313
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-хлор-3-((2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 314
(2-метоксиэтил)амид 5-[((2-хлор-4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 315
(2-метоксиэтил)амид 5-[((2-хлор-4-(3-этоксипропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 316
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-хлор-3-((3-этоксипропил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 317
(2-метоксиэтил)амид 5[((4-хлор-3-((2-феноксиэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 318
(2-этоксиэтил)амид 5[((2-хлор-4-((2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 319
(Этоксиэтил)амид 5[((2-хлор-4-((3-этоксипропил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 320
(2-этоксиэтил)амид 5[((4-хлор-3-((3-этоксипропил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 321
(2-этоксиэтил)амид 5[((4-хлор-3-((2-феноксиэтил)аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 322
(2-(2-пропил)оксиэтил)амид 5[((2-хлор-4-((2-феноксиэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 323
(2-(2-пропил)оксиэтил)амид 5-[((2-хлор-4-((3-этоксипропил) аминокарбонил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 324
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((2-хлор-4-((2-феноксиэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 325
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((2-хлор-4-((3-этоксипропил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 326
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-хлор-3-((3-этоксипропил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 327
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-хлор-3-((2-феноксиэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 328
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((2-хлор-4-((2-феноксиэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 329
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((2-хлор-4-((3-этокстпропил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 330
(Глицил-3-фениловый эфир)амид 5-[((2-хлор-4-((2-фенилоксиэтил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 331
(глицил-3-фениловый эфир)амид 5-[((2-хлор-4-((3-этоксипропил) аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 332
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино) этил)аминокарбонил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
a) Метиловый эфир 5-[((4-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Полученный из 4,0 г ((22 ммоль) 2-метилового эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты таким образом, как это описано в примере 1c), хлорангидрид 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного 1,4- диоксана добавляли при 40oC к реакционной смеси, состоящей из 7,4 г (20 ммоль) амида 2-(((2-хлор-5-метоксибензоил)амино)этил)бензолсульфоновой кислоты (полученного из амида 4-(2-аминоэтил)бензолсульфоновой кислоты и 2-хлор-5-метоксибензойной кислоты), 2,3 г (20 ммоль) третбутилата калия в 150 мл безводного 1,4-диоксана (для образования натриевой соли сульфонамида осуществляли перемешивание в течение 15 минут при 50oC).
Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут при 60oC, а затем кипятили в течение 2 часов с обратным холодильником, после чего растворитель отгоняли в вакууме, остаток растворяли в воде, раствор подкисляли водным раствором HCl до pH 1 - 2 и проводили экстракцию дихлорметаном. Остаток обрабатывали горячим этилацетатом, отсасывали и промывали этилацетатом. Полученный таким образом сырой продукт (2,8 г) обрабатывали 100 мл холодной, затем 100 мл горячей воды и отсасывали бесцветный кристаллический продукт. Выход 2,6 г. Темп.плавл. 187 - 190oC
b) 0,85 г полученного вышеописанным образом метилового эфира перемешивали в течение часа при 80 - 90oC в 150 мл 2-аминоэтанола. После охлаждения избыток реагента отгоняли в вакууме, остаток растворяли в 20 - 30 мл воды, подкисляли концентрированным водным раствором HCl до pH 1, отсасывали кристаллический продукт, промывали его водой, обрабатывали горячим этилацетатом и снова отсасывали. В результате получали 0,65 г целевого соединения. Темп. плавл. 135 - 137oC.
Пример 333
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 334
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-(н-бутаноламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 335
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 336
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 337
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((5-хлор-2-метоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 338
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3-3,4-диметоксифенилпропионил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 176 - 177oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 339
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-фенилацетил)амино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 340
(4-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((феноксиацетил)амино)этил) фенилсульнофил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 155 - 156oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 341
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амино)этил) фенилсульнофил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 342
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-метилпентаноил)амино)этил) фенилсульнофил)амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты. Темп. плавл. 179 - 181oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 343
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексаноил)амино)этил) фенилсульнофил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 344
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексилацетил)амино)этил) фенилсульнофил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 345
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-метилпропионил)амино)этил) фенилсульнофил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 346
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 347
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-ацетаиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 348
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-(н-бутаноламино(этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 349
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-(бензоиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 350
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((4-хлорбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 351
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((5-хлор-2-метоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 352
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((3-фенил-н-пропионил)амино)этил)- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 353
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((2-фенилацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 354
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((феноксиацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 355
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((4-фторбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 356
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((4-этоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 357
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((циклогексаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 358
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((циклогексилацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 359
(2-оксиэтил)амид 5-[((3-(2-((2-метилпропионил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 360
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 361
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 362
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(н-бутаноиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 363
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 364
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 365
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((5-хлор-2-метоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 366
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3-(3,4-диметоксифенил)пропионил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 87-89oC (аморфное вещество, после перекристаллизации из диизопропилового эфира).
Пример 367
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-фенилацетал)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 368
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((феноксиацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 369
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 370
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-метилпентаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 154-157oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 371
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 372
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексилацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 373
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-метилпропионил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 374
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 375
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-(ацетиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 376
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-(н-бутаноиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 377
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-(бензоиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 378
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((4-хлорбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 379
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((5-хлор-2-метоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 380
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((3-фенил-н-пропионил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 381
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((2-фенилацетаил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 382
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((феноксиацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 383
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((4-фторбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 384
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((4-этоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 385
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((циклогексаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 386
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((циклогексилацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 387
(2-метоксиэтил)амид 5-[((3-(2-((2-метилпропионил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 388
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 389
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 390
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(н-бутаноиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 391
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 392
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 393
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((5-хлор-2-метоксибензол)амино)- этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 394
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3-фенил-н-пропионил)амино)- этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 395
((2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-фенилацетил)амино)этил- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 396
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((феноксиацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 397
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амин)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 398
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-этоксибензоил)амино)этил)) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 399
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексаноил)аминоэтил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 400
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексилацетил)амино)этил)- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 401
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-метилпропионил)амино)этил)- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 402
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 403
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил)- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 404
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(н-бутаноиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 405
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 406
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 407
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((5-хлор-2-метоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 408
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3-фенил-н-пропионил)амино)- этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 409
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-фенилацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 410
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((феноксиацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 411
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 412
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-этоксибензоил)амино)этил)- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 413
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 414
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексилацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 415
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-метилпропионил)амино)этил)- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 416
(2-(2-метилбензоил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-хлор-5- метоксибензоил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 417
(2-(2-метилбензоил(оксиэтил)амид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил)- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 418
(2-(2-метилбензоил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-(н-бутаноиламино)- этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 419
(2-(2-метилбензоил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 420
(2-(2-метилбензоил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил)- амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 421
(2-(2-метилбензоил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((5-хлор-2- метоксибензоил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 422
(2-(2-метилбензоил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3-фенил-н- пропионил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 423
(2-(2-метилпропионил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-фенилацетил)- амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 424
(2-(2-метилпропионил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-(феноксиацетил)- амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 425
(2-(2-метилпропионил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)- амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 426
(2-(2-метилпропионил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2- ((4-этоксибензоил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 427
(2-(2-метилпропионил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((циклогексаноил)- амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 428
(2-(2-метилпропионил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2- ((циклогексилацетил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 429
(2-(2-метилпропионил)оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2- метилпропионил)-амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 430
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-этилбутаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 431
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2-этилбутаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 432
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((4-н-бутоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 433
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)- амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) 5-[((4-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
0,8 г (1,36 ммоль) метилового эфира из примера 332a) омыляли таким же образом, как это описано в примере 202a), 30 мл 1 н метанольного раствора NaOH. После упаривания в вакууме остаток растворяли в тетрагидрофуране, раствор подкисляли водной HCl, упаривали, остаток обрабатывали водой и отсасывали. В результате выделяли 0,75 г целевого продукта. Темп. плавл. 149oC (с разложением).
b) 0,7 г (1,35 ммоль) полученного вышеописанным образом производного пиридин-2-карбоновой кислоты в 100 мл безводного ацетонитрила таким же образом, как это описано в примере 202b), подвергали взаимодействию с 0,19 г (1,5 ммоль) гидрохлорида глицинметилового эфира, 0,4 мл (3 ммоль) N-этилморфолина, 0,33 г (1,5 ммоль) 1-оксибензотриазола и 0,31 г (1,5 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида.
После этого нерастворимый остаток отфильтровывали, фильтрат упаривали, остаток растворяли в 1,4-диоксане, подкисляли полученный раствор 2 н водным раствором HCl и упаривали его в вакууме. Кристаллический продукт отсасывали, промывали и высушивали. Полученный сырой продукт подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве подвижной фазы смесь дихлорметана и метанола в соотношении 19:1. Соответствующие фракции упаривали, остаток перекристаллизовывали из горячего метанола, кристаллический продукт отсасывали, промывали метанолом и высушивали. В результате получали 0,51 г целевого соединения в виде бесцветного кристаллического материала. Темп. плавл. 192-194oC.
Пример 434
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 435
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-н-гексаноиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 128-130oC (после перекристаллизации из этилацетата).
Пример 436
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 437
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 438
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксифенил) пропионил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты
Темп. плавл. 139-141oC (после хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетата и метанола в соотношении 9:1).
Пример 439
(глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3-фенил-н-пропионил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 440
(глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2-фенилацетил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 441
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((феноксиэтил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 442
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 443
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3,4-диэтоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 215-217oC (после перекристаллизации из воды).
Пример 444
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4(2-((циклогексаноил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 445
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((циклогексилацетил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 178-179oC (после перекристаллизации из смеси метанола и диизопропилового эфира).
Пример 446
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2-метилпропионил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 197-199oC (после хроматографического разделения на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетата и метанола в соотношении 9:1).
Пример 447
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(4-метилпентаноил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 160-162oC (после хроматографической очистки на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетат и метанола).
Пример 448
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2-хлор-5- метоксибензоил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 449
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 450
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(н-бутаноиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 451
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 452
(Глицин-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 453
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((5-хлор-2- метоксибензоил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 454
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3-фенил-н-пропионил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 455
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2-фенилацетил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 456
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((феноксиацетил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 457
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 458
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((4-этоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 459
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((циклогексаноил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 460
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((циклогексилацетил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 461
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(2-метилпропионил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 462
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(2-этилбутаноил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 463
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2-хлор-5- метоксибензоил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 464
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 465
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(н-бутаноиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 466
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 467
(Глицилбензиловый эфир) 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 468
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((5-хлор-2- метоксибензоил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 469
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3-фенил-н-пропионил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 470
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2-фенилацетил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 471
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 472
(Глицилбензилоый эфир)амид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 473
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((4-этоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 474
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((циклогексаноил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 475
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((циклогексилацетил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 476
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(2-метилпропионил)амин) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 477
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((4-(2-(2-этилбутаноил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 478
Глициламид 5-[((4-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 479
Глициламид 5-[((4-(2-(ацетиламино)этил)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 480
Глициламид 5-[((4-(2-(н-гексаноиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 115-116oC (после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и водного раствора соляной кислоты).
Пример 481
Глициламид 5-[((4-(2-(бензоиламино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 482
Глициламид 5-[((4-(2-((4-хлорбензоил)амино)этил)фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 483
Глициламид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 484
Глициламид 5-[((4-(2-((3-фенил-н-пропионил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 485
Глициламид 5-[((4-(2-((2-фенилацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 486
Глициламид 5-[((4-(2-((феноксиацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 487
Глициламид 5-[((4-(2-((4-фторбензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 488
Глициламид 5-[((4-(2-((3,4-диэтоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. выше 230oC (после перекристаллизации из водного раствора соляной кислоты).
Пример 489
Глициламид 5-[((4-(2-((циклогексаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 490
Глициламид 5-[((4-(2-((циклогексилацетил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 154-156oC (после перекристаллизации из водного раствора соляной кислоты).
Пример 491
Глициламид 5-[((4-(2-(2-метилпропионил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 269-271oC (после перекристаллизации из водного раствора соляной кислоты).
Пример 492
Глициламид 5-[((4-(2-(4-метилпентаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Темп. плавл. 126-128oC (после перекристаллизации из водного раствора соляной кислоты).
Пример 493
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((2-хлор-5-метоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 494
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-(ацетиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 495
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-(н-бутаноиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 496
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-(бензоиламино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 497
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((4-хлорбензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 498
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((5-хлор-2- метоксибензоил)амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 499
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((3-фенил-н-пропионил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 500
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((3-фенилацетил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 501
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(3-(2-((феноксиацетил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 502
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((4-фторбензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 503
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((4-этоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 504
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((циклогексаноил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 505
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-((циклогексилацетил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 506
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-(2-метилпропионил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 507
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((3-(2-(2-этилбутаноил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 508
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((4-фенил-н-бутаноил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
a) Амид 4-((фенил-н-бутаноил)амино)бензолсульфоновой кислоты.
16,5 г (0,1 моль) 4-фенилмасляной кислоты в 300 мл безводного тетрагидрофурана смешивали при 0oC с 11,1 г (0,11 моль, 15,2 мл) триэтиламина. Через 30 минут к смеси добавляли по каплям при 0oC 12 г (0,11 моль, 10,5 мл) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. К образующейся густой суспензии добавляли по каплям при -10oC раствор 18,1 г (0,105 моль) 4-аминобензолсульфонамида в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивали в течение часа при 0oC, а затем в течение еще часа при 25oC, после чего упаривали в вакууме и остаток обрабатывали водным раствором соляной кислоты. Кристаллический сырой продукт промывали водой и перекристаллизовывали из 250 мл метанола. Выход 18 г. Темп. плавл. 166-168oC.
b) Метиловый эфир 5-[((4-((4-фенил-н-бутаноил)амино)- фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Таким же образом, как это описано в примере 112b), 1,8 г (10 ммоль) метилового эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты в 300 мл ацетонитрила подвергали взаимодействию с 3,2 г (10 ммоль) полученного вышеописанным образом бензолсульфонамида, 2,1 г (10 ммоль) N,N'-дцикилогексилкарбодиимида и 1,2 г (10 ммоль) 4-N, N-диметиламинопиридина. Нерастворимый остаток отфильтровывали, фильтрат упаривали, смешивали с водным раствором соляной кислоты (pH 1) и отсасывали мелкокристаллический продукт. Последний растворяли в N,N-диметилформамиде и смешивали с водой до начала помутнения. Кристаллический сырой продукт промывали водой и высушивали. Выход 3,3 г. Темп. плавл.258-264oC.
После хроматографической очистки на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетат и метанола в соотношении 3:1 соответствующие фракции упаривали и остаток перекристаллизовывали из метанола. В результате получали 1,4 г бесцветного кристаллического продукта. Темп.плавл. 258oC (с разложением).
c) Целевое соединение получали, перемешивая 0,3 г (0,62 ммоль) полученного вышеописанным образом метилового эфира в 5 мл 2-аминоэтанола в течение 2 часов при 80oC. Избыток реагента отгоняли в вакууме, остаток растворяли и небольшом количестве тетрагидрофурана, раствор подкисляли 2 н водным раствором HCl, упаривали его в вакууме, кристаллический остаток отсасывали, промывали водой и высушивали. В результате получали 0,21 г целевого соединения. Темп.плавл. 278-280oC.
Пример 509
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(3-фенил-н-пропиламино)фенилсульфонил)-амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 510
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-фенилацетиламино)фенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 511
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(бензоиламино)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 512
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(ацетиламино)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 513
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(н-пропиламино)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 514
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(н-гексаноиламино)фенилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 515
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-((2-феноксиацетил)амино)фенилсульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 516
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(н-бутаноиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 517
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(циклогексаноиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 518
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(циклогексилацетил)амино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 519
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(4-фенил-н-бутаноиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 520
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(3-фенил-н-пропиониламино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 521
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-фенилацетиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 522
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(бензоиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 523
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-ацетиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 524
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-н-пропиониламино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 525
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-н-гексаноиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 526
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-феноксиацетил)амино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 527
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(н-бутаноиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 528
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(циклогексаноиламино)фенилсульфонил)амино) карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 529
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(циклогексилацетил)амино)фенилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 530
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[(((4-фенил-н-бутил) сульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 531
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[(((2-феноксиэтил) сульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 532
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((2-(4-фторфенокси) этилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 533
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[((фенилсульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 534
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[(((2-фенилэтил)сульфонил) амино)карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 535
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[(((2-(4-фторфенил)этил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 536
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[(((2-(4-метоксифенил)этил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 537
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[(((3-фенил-н-пропил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 538
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[(((4-фенил-н-бутил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 539
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[(((2-феноксиэтил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 540
(Глицилбензиловый эфир)амид 5-[(((2-(4-фторфенокси)этил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 541
Глициламид 5-[((фенилметилсульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 542
Глициламид 5-[(((2-фенилэтил)сульфонил)амино)карбонил] -пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 543
Глициламид 5-[(((2-(4-фторфенил)этилсульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 544
Глициламид 5-[(((2-(4-метоксифенил)этил)сульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 545
5-[(((3-фенил-н-пропил)сульфонил)амино)карбонил] -пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 546
Глициламид 5-[(((4-фенил-н-бутил)сульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 547
Глициламид 5-[(((2-феноксиэтил)сульфонил)амино)карбонил] - пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 548
Глициламид 5-[(((2-(4-фторфенокси)этил)сульфонил)амино)карбонил]- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 549
(Глицил-3-пентиловый эфир)амид 5-[((фенилметилсульфонил)амино) карбонил] -пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 550
(Глицил-3-пентиловый эфир)амид 5-[(((2-фенилэтил)сульфонил)амино) карбонил]-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 551
(Глицил-3-пентиловый эфир)амид 5-[(((2-(4-фторфенил)этил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 552
(Глицил-3-пентиловый эфир)амид 5-[(((2-(4-метоксифенил)этил) сульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 553
(Глицил-4-гептиловый эфир)амид 5-[(((3-фенил-н-пропил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 554
(Глицил-R-2-бутиловый эфир)амид 5-[(((4-фенил-н-бутил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 555
(Глицил-н-октиловый эфир)амид 5-[(((2-феноксиэтил)сульфонил) амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 556
(Глицилциклогексиловый эфир)амид 5-[(((2-(4-фторфенокси)этил) сульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 557
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 558
(2-ацетоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 559
(2-оксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2,5-диметоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 560
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 561
(2-этоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 562
(2-метоксиэтил)амид 5-[((4-(2-((2,5-диметоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 563
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 564
(Глицилэтиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил)амино) этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 565
(Глицилметиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2,5-диметоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 566
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 567
(Глицил-3-пентиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 568
(Глицил-2-пропиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((2,5-диметоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 569
Глициламид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 570
(Глицилциклогексиловый эфир)амид 5-[((4-(2-((3,4-диметоксибензоил) амино)этил)фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 571
Глициламид 5-[((4-(2-((2,5-диметоксибензоил)амино)этил) фенилсульфонил)амино)карбонил]-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Claims (6)

1. Амиды сульфонамидо- и сульфонамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот формулы I
Figure 00000007

где A - R3, а B - -X- NR6R7 или B = R3, а A - -X- NR6R7;
X - простая связь или -CO-;
R1, R2, R3 - одинаковые или различные, водород, незамещенный C1-C6-алкил, -(C1-C6)-алкокси, галоген, в частности фтор или бром;
R4 и R5 - независимо друг от друга водород, C1 - C8-алкил, C6 - C10-арил, C7-C11-ар-C1-C6-алкил, C1-C8-алкилокси, возможно однократно замещенные гидрокси, карбокси, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкокси;
R6 - водород, C1-C6-алкил, - одновалентный физиологически приемлемый катион, в частности Na+, K+;
R7 - остаток формулы II (за исключением - SO2H)
Y - [C-U]r-D-W,
Y - SO2;
C - связь или неразветвленный или разветвленный алифатический C1-C8-алкандиил; U - связь, -O-; D - связь; W - водород, тиенил, C6-C10-арил, причем U означает -O- в том случае, если C не означает связь, а W - предпочтительно замещено, например, группой:
-O-[CH2]xCfH(2f + 1 - q)Fq;
f = 1-8, предпочтительно 1-5;
q = 0,1 - (2f + 1);
r = 1, 2;
x = 0-8.
2. Соединение формулы I по п.1, где W замещено 1 - 2 группами, включающими: галоген, трифторметил, C1 - C8-алкил, C6-C10-арил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкокси- C1-C8-алкил, C6 - C10-арилокси, N-(C1 - C8)-алкилкарбамоил,
N,N-ди-C1-C8-алкилкарбамоил, N-(C3-C8)-циклоалкилкарбамоил, N-(C1-C8)-алкил -N[(C6-C10)-арил-(C1-C8)-алкил]карбамоил, N-(C1-C8)-алкил-C6-C10-арилкарбамоил, N-C1-C8-алкоксиарилкарбамоил, C1-C8-алканоил-N-C1-C8-алкиламино, C6-C10-арилокси-C1-C8-алканоил-N-C1-C8-алкиламино,
C1-C8-алканоиламино, цикло-C3-C8-алканоиламино, C6-C10-ар-C1-C8-алканоиламино, N-C1-C8-алкилкарбамоил-C1-C8-алкилокси-C6-C10-арил, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алканоиламино-C1-C8-алкил, C6-C10 арилокси-C1-C8-алканоиламино, C6-C10-ароил-N-(C1-C8)-алкиламино, C7-C11-ар-C1-C6-алканоил-N-(C1-C10)-алкиламино, C1-C8-алканоиламино-C1-C8-алкил, C3-C8-циклоалканоиламино-C1-C8-алкил, C6-C10-ароиламино-C1-C8-алкил,
C7-C11-ар-C1-C8-алканоиламино-C1-C8-алкил;
3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R1, R2 и R3 одинаковые или различные и означают атом водорода, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, атом фтора или брома, R4 означает атом водорода или C1-C6-алкил, R5 означает незамещенный или замещенный C1-C8-алкокси, C1-C8-алкил, C6-C10-арил, предпочтительно незамещенный или замещенный фенил, бензил или фенетил, C7-C11-ар-C1-C6-алкил, возможно однократно замещенные гидрокси, карбокси, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкокси, R6 означает атом водорода, одновалентный физиологически приемлемый катион, в частности Na+, K+, R7 означает остаток формулы II, в которой C обозначает (C1-C6)-алкандиил и r = 1.
4. Соединение формулы I по любому из пп.1 - 3, где R1, R2 и R3 означают атом водорода, R4 означает атом водорода, R5 означает фенил, бензил или фенетил, неразветвленный C1-C4-алкил, замещенный C1-C4-алкоксигруппой, карбоксилом, R7 обозначает остаток формулы II, в которой C обозначает C1-C4-алкандиил и r = 1.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая антифиброзной активностью, включающая действующее средство и носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.
6. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где X означает простую связь, R1 - R7 имеют указанные значения в п.1, отличающийся тем, что аминопиридин-2-карбоксилат формулы II
Figure 00000008

где A' - R3 и B' - -NHR6 или A' -NHR6, а B' - R3,
подвергают взаимодействию с производным сульфоновой кислоты общей формулы 3
Z - R7,
где Z - отщепляемая группа,
и образующееся в результате соединение II, где A1 - R3, B1 - -NR6R7 или A1 - NR6R7, а B1 - R3, подвергают взаимодействию с амином формулы 5
H-NR4R5
с образование соединения общей формулы I, где A, B, R1, R2, R4, R5, R6, R7 приведены в п.1.
7. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где X - -CO-, а R1 - R7 имеют указанные значения в п.1, отличающийся тем, что карбоксилат эфира пиридин-2-карбоновой кислоты формулы 7
Figure 00000009

где A'' - R3, B'' - CO2H или A'' - CO2H, а B'' - R3,
подвергают взаимодействию с производным сульфоновой кислоты формулы 8
R6HNR7
и образующееся в результате соединение формулы 7, где A'' - R3, B'' - -CONR6R7 или A'' - -CONR6R7, а B'' - R3 подвергают взаимодействию с амином формулы 5
HNR4R5,
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 приведены в п.1,
с получением соединения общей формулы I по п.1.
Приоритет по признакам и пунктам:
24.03.92 по пп.1, 5, 6, 7 кроме W -тиенил, r равно 2, по п.2 следующие радикалы: галоген, трифторметил, C1-C8-алкокси, N-C3-C8-алкилкарбамоил, N, N-ди-C1-C8-алкилкарбамоил, N-(C3-C8)-циклоалкилкарбамоил, C1-C8-алканоиламино, цикло-C3-C8-алканоиламино, C6-C10-ар-C1-C8-алканоиламино, C6-C10-ароил-N-(C1-C8)-алкиламино, C7-C11-ар-(C1-C6)-алканоил-N-C1-C10-алкиламино;
14.11.92 по пп. 1, 5, 6, 7, где W-тиенил, r равно 2, по п.2 следующие радикалы: C6-C10-арил, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкил, C6-C10-арилокси, N-(C1-C8)-алкил-N-[(C6-C10-арил-(C1-C8)-алкил] -карбамоил, N-(C1-C8)-алкил-C6-C10-арилкарбамоил, N-(C1-C8)-алкоксиарилкарбамоил, C6-C10-арилокси-C1-C8-алканоил-N-(C1-C8)-алкиламино, N-(C1-C8)-алкилкарбамоил-C1-C8-алкилокси-C6-C10-арил, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алканоиламино-C1-C8-алкил, C6-C10-арилокси-C1-C8-алканоиламино, C1-C8-алканоиламино-C1-C8-алкил,
C3-C8-циклоалканоиламино-C1-C8-алкил, C6-C10-ароиламино-C1-C8-алкил,
C7-C11-ар-C1-C8-алканоиламино-C1-C8-алкил.
RU93004764A 1992-03-24 1993-03-23 Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция RU2129545C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4209424 1992-03-24
DEP4209424.0 1992-03-24
DEP4209424,0 1992-03-24
DE4238506 1992-11-14
DEP4238506.7 1992-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93004764A RU93004764A (ru) 1996-01-27
RU2129545C1 true RU2129545C1 (ru) 1999-04-27

Family

ID=25913130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93004764A RU2129545C1 (ru) 1992-03-24 1993-03-23 Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5607954A (ru)
EP (1) EP0562512B1 (ru)
JP (1) JPH0649030A (ru)
KR (1) KR930019630A (ru)
CN (1) CN1076691A (ru)
AT (1) ATE199250T1 (ru)
AU (1) AU657608B2 (ru)
CA (1) CA2092276A1 (ru)
CZ (1) CZ46393A3 (ru)
DE (1) DE59310146D1 (ru)
DK (1) DK0562512T3 (ru)
ES (1) ES2154266T3 (ru)
FI (1) FI102895B1 (ru)
GR (1) GR3035479T3 (ru)
HK (1) HK1011987A1 (ru)
HU (2) HU219224B (ru)
MY (1) MY109143A (ru)
NO (1) NO179867C (ru)
NZ (1) NZ247201A (ru)
PL (1) PL173677B1 (ru)
PT (1) PT562512E (ru)
RU (1) RU2129545C1 (ru)
SK (1) SK280884B6 (ru)
TW (1) TW352384B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650960B1 (de) * 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE149486T1 (de) * 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NZ270267A (en) * 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
DE4410480A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410423A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410454A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410453A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR015733A1 (es) * 1998-03-25 2001-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd DERIVADO DE PIRIDINA, EL PRODUCTO Y LA COMPOSICIoN FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHO DERIVADO.
US6583318B2 (en) 2001-05-17 2003-06-24 Advanced Syntech, Llc Method for synthesis of α-sulfonamido amide, carboxylic acid and hydroxamic acid derivatives
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
ES2414706T3 (es) 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
WO2006138511A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of hif 1alfa modulators for treatment of cancer
KR100934674B1 (ko) * 2006-03-30 2009-12-31 엘지전자 주식회사 비디오 신호를 디코딩/인코딩하기 위한 방법 및 장치
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
WO2008147797A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
WO2009002533A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
RU2627701C2 (ru) 2012-02-22 2017-08-10 Сэнфорд-Бёрнхэм Медикал Рисёрч Инститьют Сульфонамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов tnap
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
US10150734B2 (en) 2015-01-23 2018-12-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN111972405A (zh) * 2020-07-27 2020-11-24 南京太化化工有限公司 一种悬浮剂用助剂及异恶唑草酮悬浮剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5153208A (en) * 1987-02-10 1992-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3928144A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Hoechst Ag Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1972, ч. 1, с.37. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI102895B (fi) 1999-03-15
PL173677B1 (pl) 1998-04-30
SK280884B6 (sk) 2000-09-12
GR3035479T3 (en) 2001-05-31
PT562512E (pt) 2001-06-29
HUT69685A (en) 1995-09-28
ES2154266T3 (es) 2001-04-01
NO179867B (no) 1996-09-23
DK0562512T3 (da) 2001-03-19
MY109143A (en) 1996-12-31
EP0562512A1 (de) 1993-09-29
PL298195A1 (en) 1994-01-10
JPH0649030A (ja) 1994-02-22
NO931056D0 (no) 1993-03-23
EP0562512B1 (de) 2001-02-21
KR930019630A (ko) 1993-10-18
FI931250A (fi) 1993-09-25
US5607954A (en) 1997-03-04
NO179867C (no) 1997-01-02
AU657608B2 (en) 1995-03-16
NO931056L (no) 1993-09-27
NZ247201A (en) 1996-05-28
HK1011987A1 (en) 1999-07-23
CN1076691A (zh) 1993-09-29
HU210714A9 (en) 1995-06-28
HU9300850D0 (en) 1993-06-28
SK22393A3 (en) 1993-10-06
TW352384B (en) 1999-02-11
CA2092276A1 (en) 1993-09-25
CZ46393A3 (en) 1994-01-19
HU219224B (en) 2001-03-28
FI102895B1 (fi) 1999-03-15
ATE199250T1 (de) 2001-03-15
DE59310146D1 (de) 2001-03-29
AU3536993A (en) 1993-09-30
FI931250A0 (fi) 1993-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2129545C1 (ru) Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция
US5424334A (en) Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6020350A (en) 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals
CZ289356B6 (cs) Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva
WO2002085899A1 (en) Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
JPH07242635A (ja) 置換ヘテロ環カルボキサミド、その調製方法および薬剤としてのその使用
CA2250664A1 (en) Substituted isoquinoline-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA1334972C (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
US5610172A (en) Sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides and pyridine-n-oxides which are useful as pharmaceuticals
US5620996A (en) Sulfonamidocarbonyl pyridine-2-carboxesteramides and their pyridine-N-oxide compounds and their use as pharmaceuticals
IL223856A (en) Heterocyclic compounds activate ampk and their methods
IE67446B1 (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives processes for their preparation the use thereof and medicaments based on these compounds
HU199801B (en) Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2117660C1 (ru) Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
US6017934A (en) Thrombin inhibitors
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use
US4628057A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases
JPH0971570A (ja) ピリミジン誘導体及びこれを含有する医薬