BR112017021097B1 - Formulação de dosagem oral e seu uso - Google Patents

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Abstract

formulação de dosagem oral, método para tratar anemia. trata-se de doses específicas e um regime de dosagem para, utilizando um inibidor de propil hidroxilase de hif no tratamento ou na prevenção de anemia, tal como anemia secundária para ou associada a doença renal crônica, anemia secundária a ou associada a doença renal crônica não dependente de diálise, anemia associada ou resultante de quimioterapia, ou anemia associada à aids.

Description

[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício da data de depósito do Pedido Provisório de Patente no U.S. 62/270.168, depositado em 21 de dezembro de 2015, e do Pedido Provisório de Patente no U.S. 62/141.420, depositado em 1° de abril de 2015, que são incorporados ao presente documento em suas totalidades.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente revelação refere-se a usos de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF no tratamento ou prevenção de anemia, tal como anemia secundária a ou associada a doença renal crônica, doença renal crônica não dependente de diálise, anemia associada a ou resultante de quimioterapia, ou anemia associada a AIDS. Ademais, a presente revelação se refere a compostos de inibidor de prolil hidroxilase de HIF e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições que compreendem os compostos de inibidor de prolil hidroxilase de HIF, e a métodos para tratar ou prevenir doenças, tais como Doença Vascular Periférica (PVD), Doença Arterial Coronária (CAD), insuficiência cardíaca, isquemia, hipóxia e anemia. Além disso, a presente revelação se refere a doses específicas de, e regimes de dosagem para, usos de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF no tratamento ou prevenção de anemia, tal como anemia secundária a ou associada a doença renal crônica, anemia associada a ou resultante de quimioterapia, ou anemia associada a AIDS.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O fator induzido por hipóxia (HIF) é um fator de transcrição que é um regulador-chave de respostas a hipóxia. Em resposta a condições hipóxicas, isto é, níveis de oxigênio reduzidos no ambiente celular, o HIF regula de modo ascendente a transcrição de diversos genes-alvo, incluindo aqueles que codificam eritropoietina. O HIF é um heteroduplex que compreende uma subunidade alfa e beta. Embora a subunidade beta seja normalmente apresentada em excesso e não seja dependente de tensão de oxigênio, a subunidade de HIF-alfa é apenas detectável nas células sob condições hipóxicas. Nesse sentido, o acúmulo de HIF-alfa é regulado primariamente pela hidroxilação em dois resíduos de prolina por uma família de prolil hidroxilases conhecida como prolil hidroxilases de HIF, em que a hidroxilação de um ou ambos os resíduos de prolina resulta em degradação rápida de HIF-alfa. Consequentemente, a inibição de prolil hidroxilase de HIF resulta em estabilização e acúmulo de HIF- alfa (isto é, a degradação de HIF-alfa é reduzida), dessa forma, resultando em um aumento na quantidade de HIF-alfa disponível para formação do heterodímero de HIF e regulação crescente de genes-alvo, tais como o gene Eritropoietina. Por outro lado, a ativação de prolil hidroxilase de HIF resulta em desestabilização de HIF-alfa (isto é, a degradação de HIF-alfa é aumentada), dessa forma, resultando em uma diminuição na quantidade de HIF-alfa disponível para a formação do heterodímero de HIF e regulação decrescente de genes-alvo, tal como VEGF.
[004] A família de fatores indutores de hipóxia inclui HIF- 1-alfa, HIF-2-alfa e HIF-3-alfa.
[005] Uma nova classe de inibidores de prolil hidroxilase e seu uso para tratar ou prevenir doenças aliviadas por modulação de prolil hidroxilase do fator induzível por hipóxia (HIF) é descrita na Patente n° U.S. 7.811.595, que está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade. A síntese de tais inibidores de prolil hidroxilase é descrita na Publicação de Patente n° U.S. 2012/0309977, que está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Tais compostos inibem prolil hidroxilase de HIF, dessa forma, estabilizando HIF-alfa. Como consequência da estabilização de HIF-alfa, a produção de eritropoietina endógena (EPO) é aumentada. Como com todos os fármacos, doses e regimes de dosagem adequados para tratar pacientes que têm doenças, tais como anemia, são essenciais para alcançar um efeito terapêutico desejado ou ideal sem efeitos adversos ou efeitos colaterais indesejados. De fato, diversos compostos ativos falham em testes clínicos devido ao fato de um regime de dosagem eficaz ou seguro não poder ser constatado.
[006] O uso de inibidores de prolil hidroxilase e seus usos para tratar ou prevenir doenças amenizadas pela modulação de prolil hidroxilase de fator induzido por hipóxia (HIF) com o uso de determinados regimes de dosagem é descrito na Publicação Internacional no WO/2014/200773, que é incorporada no presente documento em sua totalidade a título de referência. Também são descritos no presente documento regimes de tratamento que modulam EPO de modo a elevar a capacidade total de ligação de ferro (TIBC) relativa a uma TIBC de linha de base em um paciente, sem aumentar significativamente o nível de ferro de soro relativo a um nível de ferro de soro de linha de base, e métodos de administração de inibidores de prolil hidroxilase, de modo a elevar os níveis de hemoglobina sérica relativos a um nível de hemoglobina sérica de linha de base em um paciente, sem diminuir significativamente a expressão de hepcidina relativa a um nível de expressão de hepcidina de linha de base.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Descreve-se no presente documento uma formulação de dosagem oral que compreende componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, em que os componentes intragranulares compreendem o Composto 1, um diluente insolúvel ou veículo, um desintegrador e um diluente ou carga; sendo que os componentes extragranulares compreendem um desintegrador, um deslizante e/ou um lubrificante; e em que os componentes de revestimento de filme compreendem um revestimento de comprimido.
[008] Descreve-se no presente documento uma formulação de dosagem oral que compreende componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, em que os componentes intragranulares compreendem o Composto 1, celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio e hidroxipropil metilcelulose, sendo que os componentes extragranulares compreendem glicolato de amido de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio e, em que os componentes com revestimento de filme compreendem Opadry®.
[009] Descreve-se no presente documento um método para tratar de anemia que compreende administrar a um paciente uma formulação que compreende componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, em que os componentes intragranulares compreendem o Composto 1, um diluente insolúvel ou veículo, um desintegrador e um diluente ou carga; sendo que os componentes extragranulares compreendem um desintegrador, um deslizante e/ou um lubrificante e em que os componentes de revestimento de filme compreendem um revestimento de comprimido.
[010] Descreve-se no presente documento um método para tratar de anemia que compreende administrar a um paciente uma formulação que compreende componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que os componentes intragranulares compreendem o Composto 1, celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio e hidroxipropil metilcelulose, em que os componentes extragranulares compreendem glicolato de amido de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio e em que os componentes com revestimento de filme compreendem Opadry®.
[011] Descreve-se no presente documento um método para tratar de anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise que compreende administrar a um paciente que tem anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise uma quantidade eficaz de um composto que é ácido {[5- (3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que uma dose diária compreende aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg ou aproximadamente 750 mg do composto.
[012] Descreve-se no presente documento um método para tratar de uma anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise que compreende administrar um número suficiente de doses sucessivas de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa a um paciente que tem anemia secundária a uma doença renal crônica não dependente de diálise, em que o paciente tem pelo menos 2, 3, 4, 5 ou todos dentre (i) uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) menor que 60 ml/min/1,73 m2, em que o indivíduo não está em diálise e não espera começar diálise dentro de 3 meses a partir do começo de tratamento, (ii) um nível de hemoglobina menor que 10,0 g/dl antes de começar o tratamento, (iii) um nível de ferritina igual ou acima de 100 ng/ml dentro de 4 semanas a partir do começo de tratamento, (iv) um nível de saturação de transferrina (TSAT) igual ou acima de 20% dentro de 4 semanas a partir do começo de tratamento, (v) uma medição de folato igual ou acima do limite inferior do normal dentro de 4 semanas a partir do começo de tratamento, (vi) a medição de vitamina B12 igual ou acima do limite inferior do normal dentro de 4 semanas a partir do começo de tratamento e (vii) uma idade de pelo menos 18 anos.
[013] Descreve-se no presente documento um método para tratar uma anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise que compreende administrar um número suficiente de doses sucessivas de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa a um paciente que tem anemia secundária a uma doença renal crônica não dependente de diálise, em que o paciente tem pelo menos 2, 3, 4, 5 ou todos dentre (i) uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) menor que 65 ml/min/1,73 m2, em que o indivíduo não está em diálise e não espera começar diálise dentro de 3 meses a partir do começo de tratamento, (ii) um nível de hemoglobina menor que 10,0 g/dl antes de começar o tratamento, (iii) um nível de ferritina igual ou acima de 50 ng dentro de 4 semanas a partir do começo de tratamento, (iv) um nível de saturação de transferrina (TSAT) igual ou acima de 15% dentro de 4 semanas a partir do começo de tratamento, (v) uma medição de folato igual ou acima do limite inferior do normal dentro de 4 semanas a partir do começo de tratamento, (vi) uma medição de vitamina B12 igual ou acima do limite inferior do normal dentro de 4 semanas a partir do começo de tratamento, e (vii) uma idade de pelo menos 18 anos.
[014] Descreve-se no presente documento um método para tratar anemia em um paciente que tem doença renal crônica não dependente de diálise que compreende: (i) administrar ao paciente uma dose diária inicial de Composto 1; (ii) caso a Hgb não tenha aumentado mais que 0,5 g/dl acima do valor de linha de base após 4 semanas de administração diária na dose diária inicial de Composto 1, aumentar a dose diária em 150 mg/dia de Composto 1, e aumentar a dose diária em 150 mg/dia a cada 4 semanas até que Hgb esteja acima 10,0 g/dl; (iii) caso a Hgb aumente rapidamente durante o tratamento, reduzir a dose diária em 150 mg/dia; (iv) caso a Hgb caia abaixo de 10,0 g/dl, aumentar a dose diária em 150 mg/dia; (v) caso o nível de Hgb exceda 11,0 g/dl, interromper o tratamento até que a Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos, e, depois disso, retomar a dosagem com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia; e (vi) se um ajuste de dose for exigido para manter a Hgb no nível desejado, ajustar a dose diária em 150 mg/dia.
[015] Descreve-se no presente documento um método para tratar anemia em um paciente que tem doença renal crônica não dependente de diálise que compreende: (i) administrar ao paciente uma dose diária inicial de Composto 1; (ii) se a Hgb não tiver aumentado em mais que 0,5 g/dl acima do valor de linha de base após 4 semanas de administração diária na dose diária inicial de Composto 1, aumentar a dose diária em 150 mg/dia de Composto 1, e aumentar a dose diária em 150 mg/dia a cada 4 semanas até que Hgb esteja acima de 10,0 g/dl; (iii) se a Hgb aumentar rapidamente durante o tratamento, reduzir a dose diária em 150 mg/dia; (iv) se a Hgb cair abaixo de 10,0 g/dl, aumentar a dose diária em 150 mg/dia; (v) se o nível de Hgb exceder 12,0 g/dl, reduzir a dose diária em 150 mg/dia, e se o nível de Hgb exceder 13,0 g/dl, interromper o tratamento até que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou menos, e depois disso, retomar a dosagem com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia; e (vi) se um ajuste de dose for exigido para manter a Hgb no nível desejado, ajustar a dose diária em 150 mg/dia.
[016] Descreve-se no presente documento um método para tratar anemia em um paciente que tem doença renal crônica não dependente de diálise que compreende: (i) administrar ao paciente uma dose diária inicial de Composto 1; (ii) se um ajuste de dose for exigido para manter a Hgb no nível desejado, ajustar a dose diária em 150 mg/dia; (iii) se a Hgb aumentar rapidamente durante o tratamento, reduzir a dose diária em 150 mg/dia; (iv) se a Hgb cair abaixo de 10,0 g/dl, aumentar a dose diária em 150 mg/dia; e (v) se o nível de Hgb exceder 11,0 g/dl, interromper o tratamento até que a Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos, e depois disso, retomar a dosagem com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia.
[017] Descreve-se no presente documento um método para tratar anemia em um paciente que tem doença renal crônica não dependente de diálise que compreende: (i) administrar ao paciente uma dose diária inicial de Composto 1; (ii) se um ajuste de dose for exigido para manter a Hgb no nível desejado, ajustar a dose diária em 150 mg/dia; (iii) se a Hgb aumentar rapidamente durante o tratamento, reduzir a dose diária em 150 mg/dia; (iv) se a Hgb cair abaixo de 10,0 g/dl, aumentar a dose diária em 150 mg/dia; e (v) se o nível de Hgb exceder 12,0 g/dl, reduzir a dose diária em 150 mg/dia, e se o nível de Hgb exceder 13,0 g/dl, interromper o tratamento até que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou menos, e depois disso, retomar a dosagem com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia.
[018] Em determinadas modalidades, o valor de linha de base é determinado imediatamente antes da primeira administração de Composto 1.
[019] Em determinadas modalidades, a Hgb aumenta rapidamente se a Hgb aumentar mais que 1,0 g/dl em qualquer período de 2 semanas.
[020] Em determinadas modalidades, a dose diária máxima é de 600 mg/dia.
[021] Em determinadas modalidades, a dose diária não é aumentada mais frequentemente que uma vez a cada 4 semanas durante o curso de tratamento.
[022] Em determinadas modalidades mais específicas, a diminuição na dose diária pode ocorrer mais frequentemente que uma vez a cada 4 semanas durante o curso de tratamento.
[023] Em determinadas modalidades, a dose diária inicial é de 300 mg/dia.
[024] Em determinadas modalidades, a dose diária inicial é administrada na forma de dois comprimidos de 150 mg de Composto 1 cada.
[025] Em determinadas modalidades, a dose diária inicial é de 450 mg/dia.
[026] Em determinadas modalidades, a dose diária inicial é administrada na forma de três comprimidos de 150 mg de Composto 1 cada.
[027] Em determinadas modalidades, a dose diária inicial é administrada na parte da manhã.
[028] Em determinadas modalidades, a dose diária inicial é administrada entre 7 h e 14 h.
[029] Em determinadas modalidades, o Composto 1 é administrado na forma da Formulação 1.
[030] Em determinadas modalidades, o Composto 1 é administrado na forma da Formulação 2.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[031] Figura 1A: Resultados de Biodisponibilidade Relativa - Concentração de plasma de Composto 1 administrada como Formulação 1 e Formulação 2 em comprimido, conforme descrito na Seção 0, mostrada como plotagem linear.
[032] Figura 1B: Resultados de Biodisponibilidade Relativa - Concentração de plasma de Composto 1 administrada como Formulação 1 e Formulação 2 em comprimido, conforme descrito na Seção 0, mostrada como plotagem semi-log.
[033] Figura 2A: Resultados de Efeito em Alimentos - Concentração de plasma de Composto 1 administrada como Formulação 2 em comprimido, conforme descrito na Seção 0 sob condições de alimentação e jejum, mostrada como plotagem linear.
[034] Figura 2B: Resultados de Efeito em Alimentos - Concentração de plasma de Composto 1 administrada como Formulação 2 em comprimido, conforme descrito na Seção 0 sob condições de alimentação e jejum, mostrada como plotagem semilog.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[035] Em determinadas modalidades, é fornecido no presente documento um método para tratar ou prevenir anemia em um paciente, sendo que o método compreende administrar ao paciente a quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, e Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em determinadas modalidades, o paciente tem anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise. Em determinadas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é adequada para aumentar o nível de hemoglobina em pelo menos cerca de 0,2 g/dl, 0,3 g/dl, 0,4 g/dl, 0,5 g/dl, em pelo menos cerca de 0,6 g/dl, em pelo menos cerca de 0,7 g/dl, em pelo menos cerca de 0,8 g/dl, em pelo menos cerca de 0,9 g/dl, em pelo menos cerca de 1,0 g/dl, em pelo menos cerca de 1,2 g/dl, ou em pelo menos cerca de 1,5 g/dl em relação a um nível de hemoglobina de linha de base no paciente enquanto: a) armazena ou mantém o padrão diurno de níveis de soro de EPO; e/ou b) aumenta a capacidade total de ligação de ferro; e/ou c) aumenta a capacidade total de ligação de ferro sem aumentar significativamente os níveis totais de ferro; e/ou d) não diminui significativamente níveis de hepcidina.
[036] Métodos de tratamento gerais são descritos na Seção 0. Doenças tratáveis com os compostos e métodos descritos no presente documento são descritos na Seção 0. Tratamento e regimes de dosagem que usam esses compostos são descritos na Seção 0. Terapias de combinação que usam as composições descritas no presente documento são descritas na Seção 0. As populações de pacientes específicas a serem tratadas com os compostos e métodos descritos no presente documento são descritas na Seção 0. As formulações específicas a serem usadas nos regimes de dosagem para as populações de pacientes descritas no presente documento são descritas na Seção 0.
DEFINIÇÕES E ABREVIAÇÕES
[037] Em determinadas modalidades, conforme usado por toda a descrição e reivindicações deste relatório descritivo, a palavra “compreender” e outras formas da palavra, tais como “que compreende” e “compreende”, significa incluindo, porém, sem limitação, e não se destina a excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, integrantes ou etapas. Em determinadas modalidades, conforme usado na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Desse modo, por exemplo, a referência a “uma composição” inclui misturas de duas ou mais tais composições. Em determinadas modalidades, “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou a circunstância subsequentemente descrita podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou a circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre.
[038] Conforme usado no presente documento, um grupo "alquila” é um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou não cíclico ramificado que tem, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 9 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono, ou 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila representativos incluem -metila, -etila, -n-propila, -n-butila, -n-pentila e -n-hexila; enquanto alquilas ramificadas incluem - isopropila, -sec-butila, -iso-butila, -terc-butila, -iso pentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3- dimetilbutila e semelhantes.
[039] As unidades de C1-6 alquila incluem os seguintes exemplos não limitantes: metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), iso-propila (C3), n-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), terc-butila (C4), n-pentila (C5), terc-pentila (C5), neo-pentila (C5), iso-pentila (C5), sec-pentila (C5), 3-pentila (C5), n-hexila (C6), iso-hexila (C6), neo-hexila (C6), 3-metilpentila (C6), 4- metilpentila (C6), 3-metilpentan-2-ila (C6), 4-metilpentan-2-ila (C6), 2,3-dimetilbutil (C6), 3,3-dimetilbutan-2-ila (C6), 2,3- dimetilbutan-2-ila (C6), e semelhantes.
[040] Conforme usado no presente documento, um grupo "alquenila" é um hidrocarboneto parcialmente insaturado de cadeia linear ou não cíclico ramificado que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que tem, por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquenila representativos incluem propenila e semelhantes.
[041] Conforme usado no presente documento, um grupo “alquinila” é um hidrocarboneto parcialmente insaturado de cadeia linear ou não cíclico ramificado que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que tem, por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquinila representativos incluem propinila, butinila e semelhantes.
[042] Conforme usado no presente documento, um grupo “alcóxi” é um grupo alquila-O- no qual o grupo alquila é conforme definido no presente documento. Os grupos alcóxi representativos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi.
[043] Conforme usado no presente documento, um grupo “cicloalquila” é um grupo alquila cíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono que tem um anel cíclico único. Grupos cicloalquila representativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[044] Conforme usado no presente documento, um grupo “cicloalquenila” é um grupo alquila cíclico parcialmente insaturado que contém pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono e de 3 a 6 átomos de carbono que tem um anel cíclico único. Os grupos cicloalquenila representativos incluem ciclopropenila e ciclobutenila.
[045] Conforme usado no presente documento, um grupo “cicloalcóxi” é um grupo cicloalquila-O- no qual o grupo cicloalquila é conforme definido no presente documento. Os grupos cicloalcóxi representativos incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi e ciclo-hexilóxi.
[046] Conforme usado no presente documento, um grupo “haloalquila” é um grupo alquila, conforme definido no presente documento acima, em que um ou mais (por exemplo, 1 a 5) átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. Os grupos haloalquila representativos incluem CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CF3CH2CH2 e CF3CF2.
[047] Conforme usado no presente documento, um grupo “halocicloalquila” é um grupo cicloalquila, conforme definido no presente documento acima, em que um ou mais (por exemplo, 1 a 5) átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. Os grupos halocicloalquila representativos incluem 2,2- difluorociclopropila, 2,2-diclorociclopropila, 2,2- dibromociclopropila, tetrafluorociclopropila, 3,3- difluorociclobutila e 2,2,3,3-tetrafluorociclobutila.
[048] Conforme usado no presente documento, um grupo “heterocicloalquila” é um anel saturado de 4 a 7 átomos, preferencialmente, 5 ou 6 átomos de anel, em que 1 ou 2 membros de anel são selecionados a partir do grupo que consiste em O, S e NR’’ e os átomos restantes são carbono. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes nos anéis. Os grupos heterocicloalquila representativos são piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, oxazolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila e tetra- hidrotiopiranila.
[049] Conforme usado no presente documento, um grupo “arila” é um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático que compreende 6 a 10 átomos de carbono. Os grupos arila representativos incluem fenila e naftila.
[050] Conforme usado no presente documento, uma “heteroarila” é um grupo heteroaromático de anel único, bicíclico ou benzofundido de 5 a 10 átomos compreendido de 2 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, contanto que os anéis não incluam átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes. N-óxidos dos nitrogênios de anel também são incluídos. Os grupos heteroarila de anel único representativos incluem piridila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, furanila, pirrolila, tienila, imidazolila, pirazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazinila, pirimidila, piridazinila e triazolila. Os grupos heteroarila bicíclicos representativos são naftiridila (por exemplo, 1,5 ou 1,7), imidazopiridila, piridopirimidinila e 7-azaindolila. Os grupos heteroarila benzofundidos representativos incluem indolila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, benzotienila (isto é, tianaftenila), benzimidazolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila e benzofurazanila. Todos os isômeros posicionais são contemplados, por exemplo, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila.
[051] Para os propósitos da presente revelação, os termos “composto”, “análogo” e “composição de matéria” significam de forma igualmente bem inibidores de enzima prolil hidroxilase de HIF descritos no presente documento, que incluem todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais, tautômeros e semelhantes. Os compostos revelados no presente documento incluem todas as formas de sal, por exemplo, sais de ambos os grupos básicos, entre outros, aminas, bem como sais de grupos ácidos, entre outros, ácidos carboxílicos. Os seguintes são exemplos não limitantes de ânions que podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com grupos básicos: cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartarato, fumarato, citrato e semelhantes. Os seguintes são exemplos não limitantes de cátions que podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis da forma aniônica de grupos de substituintes ácidos nos compostos descritos no presente documento: sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, bismuto e semelhantes. Os seguintes são exemplos não limitantes de cátions que podem formam sais farmaceuticamente aceitáveis da forma aniônica de grupos fenólicos, álcool arila ou substituinte álcool heteroarila nos compostos descritos no presente documento: sódio, lítio e potássio. Em determinadas modalidades, os termos “composto”, “análogo” e “composição de matéria” são usados intercambiavelmente ao longo do presente relatório descritivo.
[052] Deve-se observar que se houver uma discrepância entre uma estrutura retratada e um nome dado a tal estrutura, a estrutura retratada deve receber mais peso. Além disso, caso a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não seja indicada, por exemplo, em negrito ou linhas tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros da mesma.
[053] Conforme usado no presente documento, o termo “anemia” é reconhecido na técnica e é definido por limite de hemoglobina conforme segue:
[054] A anemia pode ser crônica (por exemplo, anemia secundária a doença renal crônica, anemia secundária a insuficiência cardíaca crônica, anemia idiopática de envelhecimento, anemia de doença crônica, tal como doença intestinal inflamatória ou artrite reumatoide, síndrome mielodisplástica, fibrose de medula óssea, e outras anemias aplásticas ou displásticas), subaguda (por exemplo, anemia induzida por quimioterapia, tal como quimioterapia para tratamento de câncer, hepatite C, ou outra doença crônica que reduz produção de medula óssea), aguda (por exemplo, perda sanguínea por ferimento ou cirurgia), relacionada a nutrição (por exemplo, deficiência de ferro ou deficiência de vitamina B12), ou hemoglobinopatias (por exemplo, doença falciforme, talassemia, etc.), ou anemia devido a prematuridade, ou anemia devido a doação de sangue autólogo.
[055] Conforme usado no presente documento, o termo “anemia não grave” se refere a um paciente que tem anemia, em que a hemoglobina é de pelo menos 9,0 g/dl. Em determinadas modalidades, anemia não grave se refere a anemia em um paciente, sendo que o paciente não exige uma transfusão.
[056] Conforme usado no presente documento, o termo “dose (ou doses)” significa uma quantidade do composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser administrado em um momento. Uma dose pode compreender uma forma de dosagem em unidade única, ou, alternativamente, pode compreender mais que uma forma de dosagem em unidade única (por exemplo, uma dose única pode compreender dois comprimidos), ou até mesmo menor que uma forma de dosagem em unidade única (por exemplo, uma dose única pode compreender metade de um comprimido). Consequentemente, caso o composto seja administrado em uma dose diária de 450 mg, uma vez por dia, então, a dose de composto pode ser de três comprimidos, sendo que cada um compreende 150 mg de composto administrado uma vez por dia.
[057] Conforme usado no presente documento, o termo “dose diária” significa uma quantidade do composto, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo que é administrado em um período de 24 horas. Consequentemente, uma dose diária pode ser administrada inteira de uma vez (isto é, dosagem uma vez por dia) ou, alternativamente, a dosagem diária pode ser dividida de modo que a administração do composto seja realizada duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou até mesmo quatro vezes ao dia. Quando uma dose diária for administrada todos os dias sem interrupção, a dosagem é chamada de dosagem "contínua".
[058] Conforme usado no presente documento, o termo “forma de dosagem em unidade (ou formas de dosagem em unidade)” inclui comprimidos; invólucros; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica macias; sachês; drágeas; trociscos; pastilhas; dispersões; pós; soluções; géis; formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou via mucosa a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas), emulsões (por exemplo, emulsões de óleo em água, ou a emulsão de líquido de água em óleo), soluções e elixires; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que pode ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou parenteral a um paciente. A forma de dosagem em unidade não deve ser necessariamente administrada como uma dose única nem uma forma de dosagem em unidade única constitui necessariamente uma dose inteira.
[059] Conforme usado no presente documento, uma “quantidade eficaz” se refere àquela quantidade de um composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento da doença ou atrasar ou minimizar os sintomas associados à doença. Determinadas quantidades eficazes preferidas são descritas no presente documento. Em determinadas modalidades, o composto é um composto revelado no presente documento.
[060] Conforme usado no presente documento, os termos “prevenir”, “que previne” e “prevenção” são reconhecidos na técnica, e quando usados com relação a uma afecção, tal como uma reincidência local (por exemplo, dor), uma doença, tal como câncer, um complexo de síndrome, tal como insuficiência cardíaca ou qualquer outra afecção médica, são bem entendidos na técnica, e incluem a administração de um composto fornecido no presente documento ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que reduz a frequência de, ou atrasa o estabelecimento, sintomas de uma afecção médica em um indivíduo com relação a um indivíduo que não recebe a composição. Em determinadas modalidades, o composto é um composto que não é revelado no presente documento. Em determinadas modalidades, a afecção é uma doença ou afecção relacionada a produção endógena diminuída de eritropoietina (EPO) ou uma doença ou afecção relacionada a deficiências em produção de hemoglobina endógena, tal como anemia ou anemia secundária a doença renal crônica.
[061] Conforme usado no presente documento, os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento” referem-se à reversão, à redução ou à interrupção dos sintomas, sinais clínicos patologia subjacente de uma afecção de modo a aprimorar ou estabilizar a afecção de um indivíduo. Os termos “tratar” e “tratamento” também se referem à erradicação ou alívio da doença ou sintomas associados à doença. Em determinadas modalidades, tais termos se referem à minimização da difusão ou piora da doença resultante da administração do composto fornecido no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo a um paciente com tal doença.
[062] Conforme usado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal preparado a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases e ácidos e bases orgânicos. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis adequados para um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, e Metabólito 2 incluem, porém, sem limitação, sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, bismuto, amônia (que inclui amônia substituída por alquila), aminoácidos (por exemplo, lisina, ornitina, arginina ou glutamina), trometamina e meglumina. Os ácidos não tóxicos adequados incluem, porém, sem limitação, ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fórmico, fumárico, furoico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico e ácido p-toluenossulfônico. Outros exemplos de sais são bem conhecidos na técnica, consultar, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 22a edição, Pharmaceutical Press, (2012).
[063] Em determinadas modalidades, “farmaceuticamente aceitável” significa um material que não é biologicamente, ou de outro modo, indesejado, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo em conjunto com o composto ativo relevante sem causar efeitos biológicos clinicamente inaceitáveis ou interagir de uma maneira prejudicial com quaisquer outros componentes da composição farmacêutica na qual o mesmo está contido.
[064] Conforme usado no presente documento, o termo “hidrato” significa um composto fornecido no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inclui adicionalmente a quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[065] Conforme usado no presente documento, o termo “solvato” significa um composto fornecido no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente, diferente de água, ligado por forças intermoleculares não covalentes.
[066] Conforme usado no presente documento, e salvo caso indicação contrária, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa um erro aceitável para um valor particular, conforme determinado por uma pessoa de habilidade comum na técnica, que depende em parte em como o valor é medido ou determinado. Em determinadas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa que está dentro de desvios padrão de 1, 2, 3 ou 4. Em determinadas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa que está dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, ou 0,05% de um determinado valor ou faixa. Em determinadas modalidades, as faixas podem ser expressadas no presente documento como a partir de “cerca de” um valor particular, e/ou a “cerca de” outro valor particular. Quando tal faixa for expressada, será incluído outro aspecto a partir do um valor particular e/ou ao outro valor particular. De modo semelhante, quando os valores são expressados como aproximações, pelo uso do antecedente “cerca de”, deve-se entender que o valor particular forma outro aspecto. Deve-se entender adicionalmente que os pontos finais de cada uma das faixas são significativos tanto em relação ao outro ponto final quanto independentemente do outro ponto final. Deve-se entender também que há uma diversidade de valores revelados no presente documento, e que cada valor também é revelado no presente documento como “cerca de” tal valor particular além do próprio valor. Por exemplo, caso o valor “10” seja revelado, então, “cerca de 10” também é revelado. Deve-se entender também que quando um valor é revelado, então “menor ou igual ao valor”, “maior ou igual ao valor” e faixas possíveis entre valores também são revelados, conforme entendido adequadamente por aqueles versados na técnica. Por exemplo, caso o valor “10” seja revelado, então, “menor ou igual a 10”, bem como “maior ou igual a 10” também é revelado. Deve-se entender também que todos os dados de aplicação são fornecidos em um número de formatos diferentes e que esses dados representam pontos finais e pontos iniciais e faixas para qualquer combinação dos pontos de dados. Por exemplo, caso um ponto de dados particular “10” e um ponto de dados particular “15” sejam revelados, deve-se entender que maior que, maior ou igual a, menor que, menor ou igual a, e igual a 10 e 15 são considerados revelados, bem como entre 10 e 15. Deve-se entender também que cada unidade entre duas unidades particulares também é revelada. Por exemplo, caso 10 e 15 sejam revelados, então, 11, 12, 13 e 14 também são revelados.
[067] Em determinadas modalidades, o termo “indivíduo” ou “paciente” pode se referir a um mamífero, tal como ser humano, camundongo, cachorro, burro, cavalo, rato, porquinho-da-índia ou macaco. Em modalidades específicas, um indivíduo ou um paciente é um indivíduo ou paciente humano.
[068] Em determinadas modalidades, um composto fornecido no presente documento é o Composto 1, a saber, ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético que tem a estrutura
[069] Em determinadas modalidades, o composto pode ser ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético, enquanto, em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um sal farmaceuticamente aceitável de ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um hidrato de ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades preferidas, a invenção se refere ao composto em sua forma parental (isto é, não é um sal, solvato ou hidrato). Em determinadas modalidades preferidas alternativas, a invenção se refere ao composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[070] Em determinadas modalidades, um composto fornecido no presente documento é o Composto 7, a saber, ácido {[5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético que tem a estrutura
[071] Em determinadas modalidades, o composto pode ser ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético, embora em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um sal farmaceuticamente aceitável de ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um solvato de ácido {[5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um hidrato de ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades preferidas, a invenção se refere ao composto em sua forma parental (isto é, não é um sal, solvato ou hidrato). Em determinadas modalidades preferidas alternativas, a invenção se refere ao composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[072] Conforme usado no presente documento, o termo “prolil hidroxilase de HIF” é reconhecido na técnica e pode ser abreviado como “PHD”. A prolil hidroxilase de HIF também é conhecida como “proteína que contém domínio de prolil hidroxilase” que pode ser abreviada como “PHD”. Nesse aspecto, há três isoformas de PHD diferentes, PHD1, PHD2 e PHD3, também referidas como EGLN2, EGLN1 e EGLN3, ou HPH3, HPH2 e HPH1, respectivamente. Em determinadas modalidades, a prolil hidroxilase de HIF pode se referir a um alvo particular da enzima (por exemplo, prolil hidroxilase de HIF-1α, prolil hidroxilase de HIF-2α e/ou prolil hidroxilase de HIF-3α).
[073] Conforme usado no presente documento, “Formulação 1” e “Formulação 2” são formulações farmacêuticas de Composto 1, conforme descrito na Seção 0.
[074] Abreviações e acrônimos adicionais são dados na tabela abaixo.
COMPOSTOS
[075] Em determinadas modalidades, um composto para uso com os métodos e as formulações fornecido no presente documento é um modulador de um prolil hidroxilase de HIF. Em modalidades mais específicas, um composto para o uso com os métodos fornecidos no presente documento é um modulador de um prolil hidroxilase de HIF-1-alfa. Em outras modalidades mais específicas, um composto para o uso com os métodos fornecidos no presente documento é um modulador de um prolil hidroxilase de HIF-2-alfa. Em determinadas modalidades ainda mais específicas, um composto para o uso com os métodos fornecidos no presente documento é um modulador de um prolil hidroxilase de HIF-2-alfa que é mais ativo contra prolil hidroxilase de HIF-2-alfa que prolil hidroxilase de HIF-1-alfa em pelo menos 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 500%, 750%, ou pelo menos 1.000%. Desse modo, em determinadas modalidades, um composto fornecido no presente documento para o uso com os métodos fornecidos no presente documento estabiliza, preferencialmente, HIF-2-alfa em vez de HIF-1-alfa. Para determinar a estabilização preferencial de HIF-2-alfa em vez de HIF-1-alfa, as concentrações de HIF-1-alfa e HIF-2-alfa em um indivíduo com e sem composto de teste podem ser determinadas com om o uso de um kit ELISA de HIF-1-alfa e um HIF-2-alfa. Deve ser tomado cuidado em que os anticorpos primários nos respectivos kits não sejam reagidos de modo cruzado com o outro HIF (isto é, o anticorpo primário contra HIF-1-alfa reage de modo imunoespecífico com HIF-1-alfa e não reage de modo cruzado com HIF-2-alfa; o anticorpo primário contra HIF-2-alfa reage de modo imunoespecífico com HIF-2-alfa e não reage de modo cruzado com HIF-1-alfa).
[076] Em determinadas modalidades, um composto da invenção que é um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa é uma carboxamida heterocíclica. Em determinadas modalidades, a carboxamida heterocíclica é selecionada a partir de uma piridila carboxamida, uma quinolina carboxamida e uma isoquinolina carboxamida.
[077] Em determinadas modalidades, o inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou estabilizador de HIF-alfa tem uma estrutura da Fórmula (I): ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R e R1 são, cada um, independentemente: (i) hidrogênio (ii) fenila substituída ou não substituída; ou (iii) heteroarila substituída ou não substituída; dita substituição selecionada a partir de: (i) C1-C4 alquila; (ii) C3-C4 cicloalquila; (iii) C1-C4 alcóxi; (iv) C3-C4 cicloalcóxi; (v) C1-C4 haloalquila; (vi) C3-C4 halocicloalquila; (vii) halogênio; (viii) ciano; (ix) NHC(O)R4; (x) C(O)NR5aR5b; e (xi) heteroarila; ou (xii) dois substituintes são considerados em conjunto para formar um anel fundido que tem de 5 a 7 átomos; R4 é uma C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; R5a e R5b são, cada um, independentemente selecionados a partir de: (i) hidrogênio; (ii) C1-C4 alquila; (iii) C3-C4 cicloalquila; ou (iv) R5a e R5b são tomados em conjunto para formar um anel que tem de 3 a 7 átomos; R2 é selecionado a partir de: (i) OR6 (ii) NR7aR7b; e R6 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; R7a e R7b são, cada um, independentemente selecionados a partir de: hidrogênio; C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; ou R7a e R7b são tomados em conjunto para formar um anel que tem de 3 a 7 átomos; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, metila e etila; L é uma unidade de aglutinação que tem uma estrutura -[C(R8aR8b)]n- R8a e R8b são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila e etila; n é um número inteiro de 1 a 3; e R9 é selecionado a partir de hidrogênio e metila. Em determinadas modalidades mais específicas, na Fórmula (I) R e R1 não são ambos hidrogênio.
[078] Em determinadas modalidades, o inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou estabilizador de HIF-alfa tem uma estrutura da Fórmula (II): ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[079] A é selecionado a partir do grupo que consiste em CR’, N, N+-O- e N+(C1-C6 alquila);
[080] R’ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquinila, C4-C7 heterocicloalquila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, NH2, NHR’’, N(R’’)2, NHC(O)R’’, NR’’C(O)R’’, F, Cl, Br, I, OH, OR’’, SH, SR’’, S(O)R’’, S(O)2R’’, S(O)NHR’’, S(O)2NHR’’, S(O)NR’’2, S(O)2NR’’2, C(O)R’’, CO2H, CO2R’’, C(O)NH2, C(O)NHR’’, C(O)NR’’2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, C(CN)3; e
[081] R’’ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, C6-C10 arila e C5-C10 heteroarila; e em que C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C4-C7 heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por oxo, NH2, NHR’’, N(R’’)2, F, Cl, Br, I, OH, OR’’, SH, SR’’, S(O)R’’, S(O)2R’’, S(O)NHR’’, S(O)2NHR’’, S(O)NR’’2, S(O)2NR’’2, C(O)R’’, CO2H, CO2R’’, C(O)NH2, C(O)NHR’’, C(O)NR’’2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, C(CN)3; e em que C6-C10 arila ou C5-C10 heteroarila são opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquinila, C4-C7 heterocicloalquila, C6 arila, C5-C6 heteroarila, NH2, NHR’’, N(R’’)2, NHC(O)R’’, NR’’C(O)R’’, F, Cl, Br, I, OH, OR’’, SH, SR’’, S(O)R’’, S(O)2R’’, S(O)NHR’’, S(O)2NHR’’, S(O)NR’’2, S(O)2NR’’2, C(O)R’’, CO2H, CO2R’’, C(O)NH2, C(O)NHR’’, C(O)NR’’2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, ou C(CN)3; e em que dois grupos R’’ em um nitrogênio podem ser tomados em conjunto para formar um anel que tem de 2 a 7 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os dois grupos R’’ são ligados; R2 é selecionado a partir de: (i) OR6; (ii) NR7aR7b; e R6 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; R7a e R7b são, cada um, independentemente selecionados a partir de: (i) hidrogênio; (ii) C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; ou (iii) R7a e R7b são tomados em conjunto para formar um anel que tem de 3 a 7 átomos.
[082] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é um composto que tem uma estrutura da Fórmula (III) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é escolhido a partir de (i) -OR1; ou (ii) -NR2R3; ou (iii) -OM1; R1 é: (i) hidrogênio; ou (ii) C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: (i) hidrogênio; (ii) C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; ou (iii) R2 e R3 podem ser tomados em conjunto para formar um anel que tem de 2 a 7 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual R2 e R3 são ligados; e M1 é um cátion; e R4 é: (i) -OH; ou (ii) -OM2; e M2 é um cátion.
[083] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é um composto que tem uma estrutura da Fórmula (IV) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é escolhido a partir de (i) -OR1; ou (ii) -NR2R3; ou (iii) -OM1; R1 é: (i) hidrogênio; ou (ii) C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: (i) hidrogênio; (ii) C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; ou (iii) R2 e R3 podem ser tomados em conjunto para formar um anel que tem de 2 a 7 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual R2 e R3 são ligados; e M1 é um cátion; e R4 é: (i) -OH; ou (ii) -OM2; e M2 é um cátion.
[084] Os compostos de inibidor de prolil hidroxilase de HIF descritos no presente documento são 3-hidroxi-piridina-2- carboxamidas não substituídas ou substituídas, que tem a estrutura mostrada na Fórmula (V) abaixo: e sais farmaceuticamente aceitáveis e tautômeros dos mesmos, em que: L é C1-6 alquila; e em que R1 e R2 são independentemente H ou C1-6 alquila.
[085] Em determinadas modalidades, o inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou estabilizador de HIF-alfa é ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético (Composto 1): ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[086] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 2 que tem a estrutura: ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[087] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 3 que tem uma estrutura ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[088] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 4 que tem uma estrutura ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[089] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 5 que tem a estrutura ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[090] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 6 que tem a estrutura ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[091] Em determinadas modalidades, o inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou estabilizador de HIF-alfa é o Composto 7 que tem a estrutura: ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[092] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 8 que tem a estrutura: ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[093] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 9 que tem uma estrutura ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[094] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 10 que tem uma estrutura ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[095] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 11 que tem a estrutura ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[096] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 12 que tem a estrutura ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[097] Em determinadas modalidades, o estabilizante de HIF é o Composto 13 que tem a estrutura que tem um nome N-(2-aminoetil)-3-hidroxi-piridina-2- carboxamida, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis e tautômeros do mesmo. Os tautômeros de Composto 13 incluem o seguinte:
[098] Em determinadas modalidades, um metabólito de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12 ou Composto 13 pode ser usado com os métodos fornecidos no presente documento. Em determinadas modalidades mais específicas, tal metabólito é a glicuronídeo fenólico ou um acil-glicuronídeo.
[099] O composto 13 pode ser preparado com o uso de reagentes e métodos conhecidos na técnica, que incluem os métodos fornecidos na Publicação de Pedido de Patente n_CN 85107182 A, publicado em 8 de abril de 1987, e na Publicação de Pedido de Patente n—DE 3530046 A1, publicado em 13 de março de 1986, cujo conteúdo de cada um é incorporado ao presente documento a título de referência.
FORMULAÇÕES FORMULAÇÕES DE COMPOSTO 1
[100] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, em que os componentes intragranulares compreendem o Composto 1, um diluente ou carreador insolúvel, um desintegrador, e um diluente ou uma carga; em que os componentes extragranulares compreendem um desintegrador, um deslizante e/ou um lubrificante; e em que os componentes de revestimento de filme compreendem um revestimento de comprimido.
[101] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, ou cerca de 90% em peso de Composto 1, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[102] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, ou cerca de 50%, em peso de um diluente ou carreador insolúvel, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[103] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 1%, cerca de 1,5%, cerca de 2,0%, cerca de 2,5%, cerca de 3%, cerca de 3,5%, cerca de 4%, cerca de 4,5%, cerca de 5,0%, cerca de 5,5%, cerca de 6,0%, cerca de 6,5%, cerca de 7%, cerca de 7,5%, cerca de 8%, cerca de 8,5%, cerca de 9,0%, cerca de 9,5%, ou cerca de 10%, em peso de um desintegrador, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[104] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,15%, cerca de 0,2%, cerca de 0,25%, cerca de 0,3%, cerca de 0,35%, cerca de 0,4%, cerca de 0,45%, cerca de 0,5%, cerca de 0,55%, cerca de 0,6%, cerca de 0,65%, cerca de 0,7%, cerca de 0,75%, ou cerca de 0,8%, em peso de um deslizante, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[105] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 0,1%, cerca de 0,15%, cerca de 0, 2%, cerca de 0,25%, cerca de 0,3%, cerca de 0,35%, cerca de 0, 4%, cerca de 0,45%, cerca de 0,5%, cerca de 0,55%, cerca de 0, 6%, cerca de 0,65%, cerca de 0,7%, cerca de 0 ,75%, ou cerca de 0 ,8%, cerca de 0,85%, cerca de 0,9%, cerca de 0,95%, cerca de 1, 0%, cerca de 1,05%, cerca de 1,1%, cerca de 1,15%, cerca de 1 ,2%, cerca de 1,2%, cerca de 1,25% , cerca de 1,3%, cerca de 1, 35%, cerca de 1,4%, cerca de 1,45% , ou cerca de 1,5%, em peso de um lubrifi cante, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[106] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 50% a cerca de 80% em peso de Composto 1, cerca de 10% a cerca de 40% em peso de um diluente ou carreador insolúvel, cerca de 1,5% a cerca de 4,5% em peso de um desintegrador, e cerca de 1% a cerca de 5% em peso de um diluente ou carga; em que o componente extragranular compreende cerca de 1,5% a cerca de 4,5% em peso de um desintegrador, cerca de 0,1% a cerca de 0,4% em peso de um deslizante, e cerca de 0,15% a cerca de 1,35% em peso de um lubrificante; e em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[107] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 55% a cerca de 75% em peso de Composto 1, cerca de 15% a cerca de 35% em peso de um diluente ou carreador insolúvel, cerca de 2,0% a cerca de 4,0% em peso de um desintegrador, e cerca de 1,8% a cerca de 3,8% em peso de um diluente ou carga; em que o componente extragranular compreende cerca de 2,0% a cerca de 4,0% em peso de um desintegrador, cerca de 0,15% a cerca de 0,35% em peso de um deslizante, e cerca de 0,35% a cerca de 1,15% em peso de um lubrificante; e em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[108] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 60% a cerca de 70% em peso de Composto 1, cerca de 20% a cerca de 30% em peso de um diluente ou carreador insolúvel, cerca de 2,5% a cerca de 3,5% em peso de um desintegrador, e cerca de 2,3% a cerca de 3,3% em peso de um diluente ou carga; em que o componente extragranular compreende cerca de 2,5% a cerca de 3,5% em peso de um desintegrador, cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de um deslizante, cerca de 0,55% a cerca de 0,95% em peso de um lubrificante; e em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de um revestimento de comprimido; e sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[109] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, em que o componente intragranular compreende cerca de 65% em peso de Composto 1, cerca de 25% em peso de um diluente ou carreador insolúvel, cerca de 3% em peso de um desintegrador, e cerca de 2,8% em peso de um diluente ou carga; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de um desintegrador, cerca de 0,25% em peso de um deslizante, cerca de 0,75% em peso de um lubrificante; e sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[110] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, em que os componentes intragranulares compreendem o Composto 1, celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio e hidroxipropil metilcelulose, sendo que os componentes extragranulares compreendem glicolato de amido de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio e, em que os componentes com revestimento de filme compreendem Opadry®.
[111] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 50% a cerca de 80% em peso de Composto 1, cerca de 10% a cerca de 40% em peso de celulose microcristalina, cerca de 1,5% a cerca de 4,5% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 1% a cerca de 5% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 1,5% a cerca de 4,5% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,1% a cerca de 0,4% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,15% a cerca de 1,35% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[112] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 55% a cerca de 75% em peso de Composto 1, cerca de 15% a cerca de 35% em peso de celulose microcristalina, cerca de 2,0% a cerca de 4,0% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 1,8% a cerca de 3,8% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 2,0% a cerca de 4,0% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,15% a cerca de 0,35% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,35% a cerca de 1,15% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[113] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 60% a cerca de 70% em peso de Composto 1, cerca de 20% a cerca de 30% em peso de celulose microcristalina, cerca de 2,5% a cerca de 3,5% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,3% a cerca de 3,3% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 2,5% a cerca de 3,5% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,55% a cerca de 0,95% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[114] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 60% em peso de Composto 1, cerca de 30% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[115] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 65% em peso de Composto 1, cerca de 25% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[116] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 70% em peso de Composto 1, cerca de 20% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[117] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 75% em peso de Composto 1, cerca de 15% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[118] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 80% em peso de Composto 1, cerca de 10% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[119] Em determinadas outras modalidades, são fornecidas no presente documento formas de dosagem em unidade que compreendem entre cerca de 100 mg e cerca de 1.200 mg, cerca de 200 mg e cerca de 1.000 mg, cerca de 400 mg e cerca de 800 mg, ou cerca de 450 mg e cerca de 600 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético).
[120] Em determinadas outras modalidades, são fornecidas no presente documento formas de dosagem em unidade que compreendem cerca de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150, ou até mesmo cerca de 1.200 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo(especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade compreende cerca de 40 mg, cerca de 120 mg, cerca de 150 mg, cerca de 185 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, ou até mesmo cerca de 315 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é uma cápsula que compreende cerca de 40 mg, cerca de 120 mg, cerca de 185 mg, cerca de 200 mg, cerca de 200, cerca de 250 mg, ou até mesmo cerca de 300 mg do composto. Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um comprimido que compreende cerca de 150 mg do composto. Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um comprimido que compreende cerca de 315 mg do composto.
FORMULAÇÕES DE COMPOSTO 7
[121] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, em que os componentes intragranulares compreendem o Composto 7, um diluente ou carreador insolúvel, um desintegrador, e um diluente ou uma carga; em que os componentes extragranulares compreendem um desintegrador, um deslizante e/ou um lubrificante; e em que os componentes de revestimento de filme compreendem um revestimento de comprimido.
[122] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, ou cerca de 90% em peso de Composto 7, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[123] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, ou cerca de 50%, em peso de um diluente ou carreador insolúvel, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[124] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 1%, cerca de 1,5%, cerca de 2,0%, cerca de 2,5%, cerca de 3%, cerca de 3,5%, cerca de 4%, cerca de 4,5%, cerca de 5,0%, cerca de 5,5%, cerca de 6,0%, cerca de 6,5%, cerca de 7%, cerca de 7,5%, cerca de 8%, cerca de 8,5%, cerca de 9,0%, cerca de 9,5%, ou cerca de 10%, em peso de um desintegrador, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[125] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,15%, cerca de 0,2%, cerca de 0,25%, cerca de 0,3%, cerca de 0,35%, cerca de 0,4%, cerca de 0,45%, cerca de 0,5%, cerca de 0,55%, cerca de 0,6%, cerca de 0,65%, cerca de 0,7%, cerca de 0,75%, ou cerca de 0,8%, em peso de um deslizante, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[126] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações de dosagem oral que compreendem cerca de 0,1%, cerca de 0,15%, cerca de 0,2%, cerca de 0,25%, cerca de 0,3%, cerca de 0,35%, cerca de 0,4%, cerca de 0,45%, cerca de 0,5%, cerca de 0,55%, cerca de 0,6%, cerca de 0,65%, cerca de 0,7%, cerca de 0,75%, ou cerca de 0,8%, cerca de 0,85%, cerca de 0,9%, cerca de 0,95%, cerca de 1,0%, cerca de 1,05%, cerca de 1,1%, cerca de 1,15%, cerca de 1,2%, cerca de 1,2%, cerca de 1,25%, cerca de 1,3%, cerca de 1,35%, cerca de 1,4%, cerca de 1,45%, ou cerca de 1,5%, em peso de um lubrificante, sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares de um comprimido.
[127] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 50% a cerca de 80% em peso de Composto 7, cerca de 10% a cerca de 40% em peso de um diluente ou carreador insolúvel, cerca de 1,5% a cerca de 4,5% em peso de um desintegrador, e cerca de 1% a cerca de 5% em peso de um diluente ou carga; em que o componente extragranular compreende cerca de 1,5% a cerca de 4,5% em peso de um desintegrador, cerca de 0,1% a cerca de 0,4% em peso de um deslizante, e cerca de 0,15% a cerca de 1,35% em peso de um lubrificante; e em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[128] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 55% a cerca de 75% em peso de Composto 7, cerca de 15% a cerca de 35% em peso de um diluente ou carreador insolúvel, cerca de 2,0% a cerca de 4,0% em peso de um desintegrador, e cerca de 1,8% a cerca de 3,8% em peso de um diluente ou carga; em que o componente extragranular compreende cerca de 2,0% a cerca de 4,0% em peso de um desintegrador, cerca de 0,15% a cerca de 0,35% em peso de um deslizante, e cerca de 0,35% a cerca de 1,15% em peso de um lubrificante; e em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[129] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 60% a cerca de 70% em peso de Composto 7, cerca de 20% a cerca de 30% em peso de um diluente ou carreador insolúvel, cerca de 2,5% a cerca de 3,5% em peso de um desintegrador, e cerca de 2,3% a cerca de 3,3% em peso de um diluente ou carga; em que o componente extragranular compreende cerca de 2,5% a cerca de 3,5% em peso de um desintegrador, cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de um deslizante, cerca de 0,55% a cerca de 0,95% em peso de um lubrificante; e em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de um revestimento de comprimido; e sendo que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[130] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, em que o componente intragranular compreende cerca de 65% em peso de Composto 7, cerca de 25% em peso de um diluente ou carreador insolúvel, cerca de 3% em peso de um desintegrador, e cerca de 2,8% em peso de um diluente ou carga; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de um desintegrador, cerca de 0,25% em peso de um deslizante, cerca de 0,75% em peso de um lubrificante; e sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[131] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, em que os componentes intragranulares compreendem o Composto 7, celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio e hidroxipropil metilcelulose, sendo que os componentes extragranulares compreendem glicolato de amido de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio e, em que os componentes com revestimento de filme compreendem Opadry®.
[132] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 50% a cerca de 80% em peso de Composto 7, cerca de 10% a cerca de 40% em peso de celulose microcristalina, cerca de 1,5% a cerca de 4,5% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 1% a cerca de 5% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 1,5% a cerca de 4,5% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,1% a cerca de 0,4% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,15% a cerca de 1,35% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[133] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 55% a cerca de 75% em peso de Composto 7, cerca de 15% a cerca de 35% em peso de celulose microcristalina, cerca de 2,0% a cerca de 4,0% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 1,8% a cerca de 3,8% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 2,0% a cerca de 4,0% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,15% a cerca de 0,35% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,35% a cerca de 1,15% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[134] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 60% a cerca de 70% em peso de Composto 7, cerca de 20% a cerca de 30% em peso de celulose microcristalina, cerca de 2,5% a cerca de 3,5% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,3% a cerca de 3,3% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 2,5% a cerca de 3,5% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,55% a cerca de 0,95% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 1,0% a cerca de 8% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[135] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 60% em peso de Composto 7, cerca de 30% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[136] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 65% em peso de Composto 7, cerca de 25% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[137] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 70% em peso de Composto 7, cerca de 20% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[138] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 75% em peso de Composto 7, cerca de 15% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[139] Em determinadas modalidades, são fornecidas no presente documento formulações que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares, e componentes de revestimento de filme, sendo que o componente intragranular compreende cerca de 80% em peso de Composto 7, cerca de 10% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de a hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de a glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; sendo que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[140] Em determinadas outras modalidades, são fornecidas no presente documento formas de dosagem em unidade que compreendem entre cerca de 25 mg e cerca de 2.000 mg, cerca de 50 mg e cerca de 1.500 mg, cerca de 100 mg e cerca de 1.200 mg, cerca de 200 mg e cerca de 1.000 mg, cerca de 400 mg e cerca de 800 mg, ou cerca de 450 mg e cerca de 600 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético.
[141] Em determinadas outras modalidades, são fornecidas no presente documento formas de dosagem em unidade que compreendem cerca de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150, ou até mesmo cerca de 1.200 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade compreende cerca de 25 mg, cerca de 40 mg, cerca de 120 mg, cerca de 150 mg, cerca de 185 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, ou até mesmo cerca de 315 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético). Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é uma cápsula que compreende cerca de 25 mg, cerca de 40 mg, cerca de 120 mg, cerca de 185 mg, cerca de 200 mg, cerca de 200, cerca de 250 mg, ou até mesmo cerca de 300 mg do composto. Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um comprimido que compreende cerca de 150 mg do composto . Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um comprimido que compreende cerca de 315 mg do composto . Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um comprimido que compreende cerca de 25 mg do composto . Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um ácido livre na forma de uma emulsão, uma microemulsão, uma solução, uma suspensão, um xarope ou um elixir farmaceuticamente aceitável, que compreende cerca de 25 mg, cerca de 40 mg, cerca de 120 mg, cerca de 185 mg, cerca de 200 mg, cerca de 200, cerca de 250 mg, ou até mesmo cerca de 300 mg do composto. Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um ácido livre na forma de uma emulsão, uma microemulsão, uma solução, uma suspensão, um xarope ou um elixir farmaceuticamente aceitável, que compreende cerca de 150 mg do composto. Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um ácido livre na forma de uma emulsão, uma microemulsão, uma solução, uma suspensão, um xarope ou um elixir farmaceuticamente aceitável, que compreende cerca de 315 mg do composto. Em determinadas modalidades, a forma de dosagem em unidade é um ácido livre na forma de uma emulsão, uma microemulsão, uma solução, uma suspensão, um xarope ou um elixir farmaceuticamente aceitável, que compreende cerca de 25 mg do composto.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[142] As composições farmacêuticas podem ser usadas na preparação de formas de dosagem unitárias únicas individuais. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem fornecidas no presente documento compreendem um composto conforme fornecido no presente documento, ou um sal, solvato, ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, o composto parente). As composições farmacêuticas e as formas de dosagem podem compreender adicionalmente um ou mais excipientes.
[143] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica de farmácia, e exemplos não limitantes dos excipientes adequados são fornecidos no presente documento. A possibilidade de um excipiente particular ser adequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica incluindo, porém, sem limitação, o modo em que a forma de dosagem será administrada a um paciente. Por exemplo, as formas de dosagem orais tais como tabletes podem conter excipientes não adequados para o uso em formas de dosagem parenterais. A adequabilidade de um excipiente particular pode também depender dos ingredientes ativos específicos na forma de dosagem. Por exemplo, a decomposição de alguns ingredientes ativos pode ser acelerada por alguns excipientes tal como lactose ou quando expostos à água. Ingredientes ativos que compreendem aminas primárias ou secundárias são particularmente suscetíveis a tal decomposição acelerada. Consequentemente, são fornecidas formas de composições e dosagem farmacêuticas que contém pouca, caso haja, lactose diferente de mono ou dissacarídeos. Conforme usado no presente documento, o termo “isento de lactose” significa que a quantidade de lactose presente, caso haja, é insuficiente para aumentar substancialmente a taxa de degradação de um ingrediente ativo.
[144] As composições livres de lactose podem compreender excipientes que são bem conhecidos na técnica e são listados, por exemplo, na Farmacopeia dos EUA (USP) 25 NF20 (2002). Geralmente, as composições livres de lactose compreendem ingredientes ativos, um ligante/carga e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, as formas de dosagem livres de lactose compreendem ingredientes ativos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.
[145] São também fornecidas composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras já que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular armazenamento a longo prazo a fim de determinar as características, tal como vida útil ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Consultar, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a Edição, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, páginas 379 e 380. Na realidade, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água em uma formulação pode ser de grande significância já que hidratação e/ou umidade são comumente encontradas durante a fabricação, manipulação, empacotamento, armazenamento, envio e uso das formulações.
[146] Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras são, em uma modalidade, embaladas com o uso de materiais conhecidos por impedir a exposição à água de modo que as mesmas possam ser incluídas em kits de formulário adequados. Os exemplos de embalagem adequada incluem, porém, sem limitação, folhas metálicas hermeticamente vedadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagem blister e embalagem de tiras.
[147] São também fornecidas composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem a taxa pela qual um ingrediente ativo irá se decompor. Tais compostos, que são referidos no presente documento como “estabilizantes”, incluem, porém, sem limitação, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal.
[148] Como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades e tipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de dosagem podem se diferenciar dependendo de fatores tais como, porém, sem limitação, a via pela qual a mesma deve ser administrada aos pacientes.
[149] As composições farmacêuticas que são adequadas para administração oral podem ser fornecidas como formas de dosagem distintas, tais como, porém, sem limitação, tabletes (por exemplo, comprimidos mastigáveis), invólucros, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes flavorizados). Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Consultar, de modo geral, Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott Williams e Wilkins (2005).
[150] As formas de dosagem orais fornecidas no presente documento são preparadas combinando-se os ingredientes ativos em uma mistura por adição íntima com pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. Os excipientes podem tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Por exemplo, os excipientes adequados para o uso nas formas de dosagem líquidas ou em aerossol orais incluem, porém, sem limitação, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes e agentes corantes. Os exemplos de excipientes adequados para o uso em formas de dosagem oral sólidas (por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas e invólucros) incluem, porém, sem limitação, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes e agentes de desintegração.
[151] Em uma modalidade, as formas de dosagem orais são tabletes ou cápsulas, em tal caso, excipientes sólidos são empregados. Em outra modalidade, os tabletes podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia. Geralmente, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas misturando-se por adição uniforme e intimamente os ingredientes ativos com carreadores líquidos, carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, conformando o produto na apresentação desejada, caso necessário.
[152] Por exemplo, um tablete pode ser preparado por compressão ou moldagem. Os tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se em uma máquina adequada os ingredientes ativos em uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umidificado com um diluente líquido inerte.
[153] Os exemplos de excipientes que podem ser usados em formas de dosagem oral fornecidos no presente documento incluem, porém, sem limitação, diluentes, ligantes, cargas, desintegradores, deslizantes, carreadores e lubrificantes insolúveis. Os ligantes adequados para o uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, porém, sem limitação, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose cálcica, carboximetil celulose sódica), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, (por exemplo, n° 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[154] Os exemplos de diluentes e carreadores insolúveis adequados para o uso nas formas de composições e dosagem farmacêuticas fornecidas no presente documento incluem, porém, sem limitação, fosfato de cálcio dibásico e celulose microcristalina. As formas adequadas de celulose microcristalina incluem, porém, sem limitação, os materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponíveis junto à FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) e misturas dos mesmos. Um ligante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose sódica vendida como AVICEL RC-581. Os excipientes ou aditivos anidros e de baixo teor de umidade incluem AVICEL-PH-103™ e Starch 1500 LM. Outras formas adequadas de celulose microcristalina incluem, porém, sem limitação, celulose microcristalina silicificada, tais como os materiais vendidos como PROSOLV 50, PROSOLV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90 LM, e misturas dos mesmos.
[155] Os exemplos de diluentes/cargas adequados para o uso nas formas de composições e dosagem farmacêuticas fornecidas no presente documento incluem, porém, sem limitação, talco, cálcio carbonato (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Methocel E5 Premium LV) e misturas dos mesmos.
[156] Em determinadas modalidades, as cargas podem incluir, porém, sem limitação, copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. Tais copolímeros em bloco podem ser vendidos como POLOXAMER ou PLURONIC e incluem, porém, sem limitação, POLOXAMER 188 NF, POLOXAMER 237 NF, POLOXAMER 338 NF, POLOXAMER 437 NF e misturas dos mesmos.
[157] Em determinadas modalidades, as cargas podem incluir, porém, sem limitação, isomalte, lactose, lactitol, manitol, sorbitol xilitol, eritritol e misturas dos mesmos.
[158] Desintegradores podem ser usados nas composições para fornecer tabletes que desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os tabletes que contém muito desintegrador podem se desintegrar em armazenamento, enquanto aqueles que contêm muito pouco, podem não se desintegrar a uma taxa desejada ou sob condições desejadas. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrador que não é nem muito nem muito pouco para alterar de modo prejudicial a liberação dos ingredientes ativos pode ser usada para formar formas de dosagem orais sólidas. A quantidade de desintegrador usada varia com base no tipo de formulação e é prontamente discernível àqueles com habilidade comum na técnica.
[159] Os desintegradores que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, porém, sem limitação, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, crospovidona, polacrilina potássica, glicolato de amido sódico (por exemplo, Explotab®), amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas e misturas dos mesmos.
[160] Os deslizantes que podem ser usados em formas de composições e dosagem farmacêuticas incluem, porém, sem limitação, sílica fumada, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal (por exemplo, Aerosil, Cab-O-Sil), amido e talco.
[161] O lubrificante que podem ser usados em formas de composições e dosagem farmacêuticas incluem, porém, sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio (por exemplo, Hyqual® 5712), óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laureato de etila, ágar e misturas dos mesmos. Os lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), um aerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O- SIL (um produto de dióxido de silicone coloidal pirogênico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) e misturas dos mesmos.
[162] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente ao ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (particularmente, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.
[163] Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, flavorizantes, colorantes, perfumantes e agentes conservantes.
[164] As suspensões, adicionalmente ao inibidor ativo (ou inibidores ativos), podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
POPULAÇÕES DE PACIENTE
[165] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar e/ou prevenir uma anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar um número suficiente de doses sucessivas de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa para um paciente que tem anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, sendo que o paciente tem pelo menos 2, 3, 4, 5 ou todos dentre (i) uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) menor que 60 ml/min/1,73 m2, em que o indivíduo não está em diálise e não espera começar diálise dentro de 3 meses a partir do começo do tratamento, (ii) um nível de hemoglobina menor que 10,0 g/dl antes de começar o tratamento, (iii) um nível de ferritina igual ou acima de 100 ng/ml dentro de 4 semanas a partir do começo do tratamento, (iv) um nível de saturação de transferrina (TSAT) igual ou acima de 20% dentro de 4 semanas a partir do tratamento, (v) uma medição de folato igual ou acima do limite inferior do normal dentro de 4 semanas a partir do começo do tratamento, (vi) uma medição de vitamina B12 igual ou acima do limite inferior do normal dentro de 4 semanas a partir do começo do tratamento, e (vii) uma idade de pelo menos 18 anos.
[166] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar e/ou prevenir uma anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar um número suficiente de doses sucessivas de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa a um paciente que tem anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, sendo que o paciente tem pelo menos 2, 3, 4, 5 ou todos dentre (i) uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) menor que 65 ml/min/1,73 m2, em que o indivíduo não está em diálise e não espera começar diálise dentro de 3 meses a partir do começo do tratamento, (ii) um nível de hemoglobina menor que 10,0 g/dl antes de começar o tratamento, (iii) um nível de ferritina igual ou acima de 50 ng/ml dentro de 4 semanas do começo do tratamento, (iv) um nível de saturação de transferrina (TSAT) igual ou acima de 15% dentro de 4 semanas a partir do começo do tratamento, (v) uma medição de folato igual ou acima do limite inferior do normal dentro de 4 semanas a partir do começo do tratamento, (vi) uma medição de vitamina B12 igual ou acima do limite inferior do normal dentro de 4 semanas a partir do começo do tratamento, e (vii) uma idade de pelo menos 18 anos.
[167] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar e/ou prevenir uma anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar um número suficiente de doses sucessivas de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa a um paciente que tem anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, sendo que o paciente não é/tem qualquer um dentre os seguintes: (i) fêmea que está grávida ou amamentando, ou que não tem a capacidade para ou desejo de usar um método aceitável de contracepção, (ii) macho sem vasectomia que não tem a capacidade para ou o desejo de usar um método aceitável de contracepção, (iii) anemia devido a uma causa diferente de CKD; por exemplo, doença falciforme, síndromes mielodisplásticas, fibrose de medula óssea, malignidade hematológica, mieloma, anemia hemolítica, talassemia, aplasia pura de hemácia, sangramento ativo ou perda sanguínea recente, (iv) transfusão de hemácias dentro de 4 a 8 semanas antes de começar de qualquer tratamento, (v) ferro intravenoso dentro de 4 a 8 semanas antes de começar o tratamento, (vi) qualquer agente estimulante da eritropoiese (por exemplo, rHuEPO; Procrit®, Eprex®, Neorecormon®, Epogen®, Aranesp™ [darbepoetina alfa]) dentro de 8 a 12 semanas antes do começo de qualquer tratamento, (vii) que recebe atualmente terapia antibiótica intravenosa para uma infecção aguda, (viii) cirurgia grande dentro de 8 a 12 semanas antes do começo de qualquer tratamento (excluindo a cirurgia de acesso vascular), (ix) evidência de disfunção de fígado (AST ou ALT >3,0 x ULN, ou bilirrubina total de >2,0 x ULN) 4 semanas antes do começo de qualquer tratamento, (x) hipertensão não controlada (pressão sanguínea diastólica >110 mmHg ou pressão sanguínea sistólica >180 mmHg) 4 semanas antes do começo de qualquer tratamento, (xi) insuficiência cardíaca congestiva Classe IV da New York Heart Association, (xii) infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva, ou derrame dentro de 8 a 12 semanas antes do começo de qualquer tratamento, (xiii) histórico de malignidade ativa nos últimos 2 anos antes da triagem, exceto para carcinoma basocelular ressecado de maneira curativa da pele, carcinoma de célula escamosa de pele, carcinoma cervical in situ, ou pólipos colônicos benignos retirados, (xiv) histórico de trombose venosa profunda (DVT) recente ou embolismo pulmonar dentro das últimas 12 semanas antes da triagem que exige tratamento ativo, (xv) histórico de hemossiderose ou hemocromatose, (xvi) histórico de transplante de órgãos anterior ou transplante de órgão programado (lista de espera de transplante de rim não está excluída), ou transplante de células-tronco ou medula óssea (transplantes de córnea não estão excluídos), (xvii) uso de uma medicação investigativa ou participação em um estudo investigativo dentro de 30 dia ou 5 meias-vidas da medicação investigativa (o que for mais longo), antes das 4 semanas antes do começo de qualquer tratamento, (xviii) recebimento do composto em outro estudo ou participação anterior em um estudo com outro inibidor de prolil-hidroxilase de fator induzido por hipóxia (HIF-PHI), ou (xix) qualquer outro motivo, que na opinião do médico responsável, tornaria o paciente não adequado para o tratamento
[168] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar e/ou prevenir uma anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar um número suficiente de doses sucessivas de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa a um paciente que tem anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, sendo que o paciente não é/tem qualquer um dentre os seguintes: (i) fêmea que está grávida ou amamentando ou mulher em idade fértil que não tem a capacidade para ou o desejo de usar um método aceitável de contracepção, (ii) macho sem vasectomia que não tem a capacidade para ou o desejo de usar um método aceitável de contracepção, (iii) um BMI > 50,0 kg/m2, (iv) anemia devido a uma causa diferente de Doença Renal Crônica, tal como hemólise (anemia hemolítica), sangramento ativo, ou perda sanguínea recente, (v) histórico de síndrome mielodisplástica ou fibrose de medula óssea, (vi) transfusão de hemácias dentro de 8 semanas antes de começar o tratamento, (vii) Ferro intravenoso dentro de 4 semanas antes de começar o tratamento, (viii) qualquer agente estimulante da eritropoiese (tal como rHuEPO; ProcritR, Eprex, Neorecormon, Epogen, Darbepoetina (aranesp)), dentro de 10 semanas antes de começar o tratamento, (ix) evidência de infecção ativa, salvo caso o médico responsável considere que o indivíduo é adequado para o tratamento, (x) histórico de doença de fígado crônica conhecida ou evidência de disfunção de fígado (AST ou ALT > 3,0x ULN, ou bilirrubina total > 2,0x ULN) 4 antes de começar o tratamento, (xi) hipertensão não controlada (pressão sanguínea diastólica >110 mmHg ou pressão sanguínea sistólica >180 mmHg) 4 semanas antes de começar o tratamento, (xii) insuficiência cardíaca congestiva Classe IV da New York Heart Association 4 semanas antes de começar o tratamento, (xiii) infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, ou derrame dentro de 12 semanas antes de começar o tratamento, (xiv) qualquer histórico de malignidade ativa ou tratamento de malignidade nos últimos 2 anos antes de começar o tratamento, exceto para carcinoma basocelular ressecado de maneira curativa da pele, carcinoma de célula escamosa de pele, carcinoma cervical in situ, ou pólipos colônicos benignos retirados, (xv) histórico de trombose venosa profunda (DVT) recente ou embolismo pulmonar dentro das últimas 12 semanas antes de começar o tratamento que exige tratamento ativo, (xvi) histórico de hemossiderose, (xvii) histórico de transplante de órgãos anterior ou transplante de órgão programado (lista de espera de transplante de rim não é excluído), ou transplante de células-tronco ou medula óssea (transplantes de córnea não são excluídos), (xviii) uso de uma medicação investigativa ou participação em um estudo investigativo dentro de 45 dias ou cinco meias-vidas da medicação investigativa, o que for mais longo, que precede o começo do tratamento, (xix) participação anterior nesse estudo ou recebimento anterior de ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético em outro estudo clínico ou recebimento anterior de outro inibidor de prolil- hidroxilase de fator induzido por hipóxia (HIF-PHI), e (xx) outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado ao tratamento e, no julgamento do médico, que tornaria o paciente inadequado para o tratamento.
[169] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica (CKD), que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem pelo menos 18 anos de idade, pelo menos 50 anos de idade, pelo menos 60 anos de idade, pelo menos 65 anos de idade, pelo menos 70 anos de idade, ou até pelo menos 80 anos de idade. Em determinadas modalidades, o paciente é um paciente geriátrico. Em determinadas modalidades, o paciente é menor de 18 anos de idade. Em determinadas modalidades, o paciente é um paciente pediátrico. Em determinada modalidade, o paciente tem pelo menos 18 anos de idade. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[170] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica (CKD), que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente é um membro de uma subpopulação selecionada a partir de Branco, Hispânico, Negro e Asiático. Em determinadas modalidades, o paciente é um membro de uma subpopulação selecionada a partir de macho e fêmea. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[171] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tais como anemia secundária a doença renal crônica (CKD), que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem uma doença ou afecção adicional selecionada a partir de câncer, AIDS, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, diabetes, hipertensão, dislipidemia, insuficiência cardíaca crônica, derrame, fadiga, depressão e deficiência cognitiva, ou qualquer do mesmos. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[172] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica (CKD), que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente é reflexivo a tratamento com um agente estimulante de Eritropoiese (“ESA”), tal como um mimético de eritropoietina. Em determinadas modalidades, a ESA é um produto de rhEPO, incluindo, porém, sem limitação, epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina ou peginesatida. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[173] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem uma taxa de filtração glomerular menor que 85, menor que 80, menor que 75, menor que 70, menor que 65, menor que 60, menor que 55 ou menor que 50 ml/min/1,73 m2. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[174] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem nível de hemoglobina menor que 15%, menor que 10% ou mesmo pelo menos 5%. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[175] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem níveis de folato iguais ou acima do limite inferior do normal. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[176] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem níveis de vitamina B12 iguais ou acima do limite inferior do normal. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[177] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem uma saturação de transferrina (TSAT) de pelo menos 15%, pelo menos 18% ou até pelo menos 20%. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[178] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem um nível de ferritina de pelo menos 50 ng/ml ou mesmo pelo menos 100 ng/ml. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[179] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem um nível de ferritina de pelo menos 50 ng/ml com saturação de transferrina de pelo menos 18%, ou um nível de ferritina de pelo menos 100 ng/ml com uma saturação de transferrina de pelo menos 15%. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[180] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente tem um índice de massa corporal (BMI) menor que 42 kg/m2 ou menor que 44 kg/m2, ou menor que 50 kg/m2. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[181] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a CKD, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0, em que o paciente teve uma transfusão de hemácias dentro de 11 semanas ou 12 semanas da iniciação do tratamento com o composto. Em determinadas modalidades alternativas, o paciente não teve uma transfusão de hemácias dentro de 11 semanas ou 12 semanas da iniciação do tratamento com o composto. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[182] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia não grave secundária a doença renal crônica, anemia não grave secundária a insuficiência cardíaca congestiva, e anemia idiopática de envelhecimento, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto revelado no presente documento, tal como Composto 1, em que o composto é administrado contínua e/ou indefinidamente.
[183] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar e/ou prevenir sobrecarga de ferro em um paciente, sendo que o dito método compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dita etapa de administrar é realizada de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0.
MÉTODO DE TRATAMENTO E PREVENÇÃO
[184] Em determinadas modalidades, é fornecido no presente documento um método para tratar e/ou prevenir anemia em um indivíduo, conforme descrito na Seção 0, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa, tal como um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que uma dose diária compreende cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg do composto, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Especificamente, tais métodos compreendem administrar a um paciente uma formulação, conforme descrito na Seção 0. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes ao dia, preferencialmente, uma vez por dia. Em determinadas modalidades, a dose diária é de 2 mg/kg, 2,1 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,3m g/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,7 mg/kg, 2,8 mg/kg, 2,9 mg/kg, 3 mg/kg, 3,1 mg/kg, 3,2 mg/kg, 3,3 mg/kg, 3,4 mg/kg, 3,5 mg/kg, 3,6 mg/kg, 3,7 mg/kg, 3,8 mg/kg, 3,9 mg/kg ou 4 mg/kg.
[185] Em determinadas modalidades, é fornecido no presente documento um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa, tal como um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em um método para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica, que compreendem administrar o inibidor de prolil hidroxilase de HIF de estabilizador de HIF-alfa em uma dose diária de cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg do composto, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia. Em determinadas modalidades, a dose diária é de 2 mg/kg, 2,1 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,3m g/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,7 mg/kg, 2,8 mg/kg, 2,9 mg/kg, 3 mg/kg, 3,1 mg/kg, 3,2 mg/kg, 3,3 mg/kg, 3,4 mg/kg, 3,5 mg/kg, 3,6 mg/kg, 3,7 mg/kg, 3,8 mg/kg, 3,9 mg/kg ou 4 mg/kg. Em determinadas modalidades, o composto é ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um solvato de ácido {[5- (3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um hidrato de ácido {[5- (3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é um solvato de ácido 2- (5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é um hidrato de ácido 2- (5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[186] Em determinadas modalidades, a dose diária compreende cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, ou cerca de 600 mg do composto, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, a dose diária compreende cerca de 150 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária compreende cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária compreende cerca de 450 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária compreende cerca de 600 mg.
[187] Em determinadas modalidades, a doença renal crônica é doença renal crônica de estágio 3, 4 ou 5. Em determinadas modalidades, a doença renal crônica é doença renal crônica pré- diálise. Em determinadas modalidades, a doença renal crônica é doença renal crônica não dependente de diálise. Em determinadas modalidades, o paciente não foi tratado anteriormente quanto anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica. Em determinadas modalidades alternativas, o paciente foi previamente tratado quanto anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica. Em determinadas modalidades, o paciente é reflexivo a tratamento com eritropoietina recombinante.
[188] Em determinadas modalidades, a dose diária é administrada continuamente. Em determinadas modalidades, a dose diária é administrada indefinidamente, tal como por mais que 42 dias consecutivos ou até mesmo mais que 90 dias consecutivos. Em determinadas modalidades alternativas, a dose diária é administrada por pelo menos uma semana e até 30 dias consecutivos, até 35 dias consecutivos, ou até mesmo 40 dias consecutivos. Em determinadas modalidades, a dose diária é administrada por via oral, uma vez por dia. Em determinadas modalidades, a dose diária é administrada por via oral como uma dose dividida administrada duas vezes por dia. Em determinadas modalidades, a dose diária é administrada em uma hora específica do dia. Em modalidades ainda mais específicas, a dose diária é administrada no início da tarde. Em uma modalidade específica, o paciente tem doença renal crônica e o composto (consultar Seção 0) é administrado na mesma hora do dia, especificamente, no fim da manhã, início da tarde, mais especificamente, logo antes o almoço, logo após o almoço, entre o almoço e 14 h, entre 10 h e 14 h, às 10 h, às 11 h, às 12 h, às 13 h ou às 14 h. Em determinadas modalidades, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0
[189] Em determinadas modalidades, a dose diária é administrada duas vezes por semana, três times por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana, todos os dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, ou uma vez a cada dois meses, ou uma vez a cada três semanas meses. Em determinadas modalidades, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[190] Em determinadas modalidades, os níveis de hemoglobina do paciente são mantidos em um nível de 8,0 g/dl e em ou abaixo de cerca de 13,0 g/dl, pelo menos cerca de 8,5 g/dl e em ou abaixo de 13,0 g/dl, pelo menos cerca de 9,0 g/dl e em ou abaixo de 13,0 g/dl, pelo menos cerca de 9,5 g/dl e em ou abaixo de 13,0 g/dl, ou pelo menos cerca de 10,0 g/dl e em ou abaixo de cerca de 13,0 g/dl. Em determinadas modalidades, os níveis de hemoglobina são mantidos em um nível de pelo menos cerca de 11,0 g/dl e em ou abaixo de cerca de 13,0 g/dl. Em determinadas modalidades, os níveis de hemoglobina são mantidos em um nível de pelo menos cerca de 11,0 g/dl e em ou abaixo de cerca de 12,0 g/dl. Em determinadas modalidades, esses valores são ajustados quanto a altitude, gênero e idade do paciente.
[191] Em determinadas modalidades, a administração de um composto fornecido no presente documento em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, resulta em um aumento do nível de hemoglobina em pelo menos cerca de 0,1 g/dl, em pelo menos cerca de 0,2 g/dl, em pelo menos cerca de 0,3 g/dl, em pelo menos cerca de 0,4 g/dl, em pelo menos cerca de 0,5 g/dl, em pelo menos cerca de 0,6 g/dl, em pelo menos cerca de 0,7 g/dl, em pelo menos cerca de 0,8 g/dl, em pelo menos cerca de 0,9 g/dl, em pelo menos cerca de 1,0 g/dl, em pelo menos cerca de 1,1 g/dl, em pelo menos cerca de 1,2 g/dl, em pelo menos cerca de 1,3 g/dl, em pelo menos cerca de 1,4 g/dl, ou em pelo menos cerca de 1,5 g/dl com relação a um nível de hemoglobina de linha de base.
[192] Em determinadas modalidades, o composto é opcionalmente administrado em combinação com outro medicamento. Em determinadas modalidades, o outro medicamento é um suplemento de ferro, tal como sulfato ferroso, gluconato ferroso ou fumarato ferroso, que pode ser administrado pelo menos duas horas após a administração do composto. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado em uma quantidade de modo que a ferritina seja mantida a um nível dentre cerca de 50 ng/ml e cerca de 300 ng/ml. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado por via oral em uma dose diária cerca de 50 mg de ferro elementar. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado em uma base conforme necessário, em que em determinadas modalidades alternativas, o suplemento de ferro é administrado contínua e/ou indefinidamente. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[193] Em determinadas modalidades, o outro medicamento é um agente estimulante da eritropoiese (ESA), tal como um mimético de eritropoietina. Em determinadas modalidades, o outro medicamento é um produto de rhEPO, tal como epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina ou peginesatida. Em determinadas modalidades, o ESA é administrado como uma terapia de resgate, em que em determinadas modalidades alternativas, o ESA é administrado contínua e/ou indefinidamente. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[194] Em determinadas modalidades, a dose diária de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo é ajustado durante o curso de tratamento. Especificamente, o tratamento é monitorado com o uso de testes de rotina, tais como, por exemplo, pressão sanguínea, hematócrito, níveis de hemoglobina e/ou contagem de hemácias. Dependendo do resultado desses testes, a dose diária é ajustada, isto é, aumentada ou diminuída. Em modalidades mais específicas, o tratamento é iniciado com o uso de uma dose diária de cerca de 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, ou em uma dose diária de cerca de 450 mg do composto, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, a dose diária é, subsequentemente, aumentada em cerca de 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária é, subsequentemente, diminuída em cerca de 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg. Em determinadas modalidades, o composto é o Composto 1 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o composto é o Composto 7 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose é ajustada conforme descrito na Seção 0.
[195] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia em um indivíduo, conforme descrito na Seção 0, com uma formulação, conforme descrito na Seção 0, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; medir o nível de hemoglobina no paciente após uma administração da dose diária do composto e, então, novamente em um período de tempo posterior, sendo que quando o nível de hemoglobina no paciente for menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em menos que cerca de 0,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente for menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tiver sido alterado até cerca de 0,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 10,0 e cerca de 10,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver diminuído em menos que cerca de 0,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; administrar uma dose diária ajustada do composto que é 150 mg maior que a dose diária. Em determinadas modalidades, o período de tempo é de cerca de uma semana a cerca de oito semanas, tal como de cerca de duas semanas a cerca de sete semanas, cerca de três semanas a cerca de seis semanas ou cerca de quatro semanas. Em uma modalidade específica, o composto é o Composto 1 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade específica, o composto é o Composto 7 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[196] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia em um indivíduo, conforme descrito na Seção 0, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; medir o nível de hemoglobina no paciente após uma administração da dose diária do composto e, então, novamente em um período de tempo posterior, sendo que quando o nível de hemoglobina no paciente for menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 10,0 e cerca de 10,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina estiver entre cerca de 11,0 e cerca de 12,2 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado entre cerca de 1,0 e cerca de 1,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina estiver entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado até cerca de 0,4 g/dl ou aumentado até cerca de 0,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em cerca de 0,5 a cerca de 0,9 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; administrar uma dose diária ajustada do composto que é 150 mg menor que a dose diária. Em determinadas modalidades, a dose diária do composto é de cerca de 450 mg. Em determinadas modalidades, o composto é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é um solvato de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é um hidrato de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0. Em determinadas modalidades, o período de tempo é de cerca de uma semana a cerca de oito semanas, tal como de cerca de duas semanas a cerca de sete semanas, cerca de três semanas a cerca de seis semanas ou cerca de quatro semanas.
[197] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia em um indivíduo, conforme descrito na Seção 0, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; medir o nível de hemoglobina no paciente após uma administração da dose diária do composto e, então, novamente em um período de tempo posterior, sendo que quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 11,0 e cerca de 12,2 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado entre cerca de 1,0 e cerca de 1,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou administrar uma dose diária ajustada do composto que é 300 mg menor que a dose diária. Em determinadas modalidades, a dose diária do composto é de cerca de 450 mg. Em determinadas modalidades, o composto é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária do composto é de cerca de 450 mg. Em determinadas modalidades, o composto é ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é um solvato de ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0. Em determinadas modalidades, o composto é um hidrato de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, o período de tempo é de cerca de uma semana a cerca de oito semanas, tal como de cerca de duas semanas a cerca de sete semanas, cerca de três semanas a cerca de seis semanas ou cerca de quarto semanas.
[198] Em determinadas modalidades, a invenção se refere a um método para tratar anemia em um indivíduo, conforme descrito na Seção 0, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que é ácido {[5- (3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que a dose diária é de cerca de 450 mg. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[199] Em determinadas modalidades, a dose diária é aumentada em cerca de 150 mg, de modo que a dose diária do composto seja de cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária é diminuída em cerca de 150 mg, de modo que a dose diária do composto seja de cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária é diminuída em cerca de 300 mg, de modo que a dose diária do composto seja de cerca de 150 mg. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[200] Em determinadas modalidades, o composto é ácido {[5- (3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é um hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[201] Em determinadas modalidades, a doença renal crônica é doença renal crônica de estágio 3, 4 ou 5. Em determinadas modalidades, a doença renal crônica é doença renal crônica pré- diálise. Em determinadas modalidades, a doença renal crônica é doença renal crônica não dependente de diálise. Em determinadas modalidades, o paciente não foi tratado anteriormente quanto anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica. Em determinadas modalidades alternativas, o paciente foi previamente tratado quanto anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica.
[202] Em determinadas modalidades, a invenção se refere a um método para tratar anemia em um indivíduo, conforme descrito na Seção 0, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que é ácido {[5- (3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; medir o nível de hemoglobina no paciente após uma administração da dose diária do composto e, então, novamente em um período de tempo posterior, sendo que quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 11,0 e cerca de 12,2 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado entre cerca de 1,0 e cerca de 1,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou administrar uma dose diária ajustada do composto que é 300 mg menor que a dose diária. Em determinadas modalidades, a dose diária do composto é de cerca de 450 mg. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
DOENÇAS ASSOCIADAS A MODULAÇÃO DE PROLIL HIDROXILASE DE HIF
[203] As formulações fornecidas no presente documento na Seção 0 podem ser usadas em métodos para tratar e/ou prevenir e/ou controlar em um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, entre outros, Doença Vascular Periférica (PVD); Doença Arterial Coronária (CAD); insuficiência cardíaca; isquemia; anemia; cicatrização de ferida; úlceras; úlceras isquêmicas; suprimento sanguíneo inadequado; circulação capilar insuficiente; aterosclerose arterial pequena; estase venosa; lesões ateroscleróticas (por exemplo, em artérias coronárias); angina; infarto do miocárdio; diabetes; hipertensão; doença de Buerger; doenças associadas a níveis anormais de VEGF, GAPDH, e/ou EPO; doença de Crohn; colite ulcerativa; psoríase; sarcoidose; artrite reumatoide; hemangiomas; doenças de vasculite de Osler-Weber; telangiectasia hemorrágica hereditária; tumores sólidos e sanguíneos e síndrome de deficiência imune adquirida; arritmias atriais; dano de tecido isquêmico em tecidos, tais como: tecido cardíaco, tal como ventrículos do miocárdio e cardíacos, músculo esquelético, tecido neurológico, tal como do cerebelo, órgãos internos, tais como estômago, intestino, pâncreas, fígado, baço, e pulmão; e apêndices distais, tais como dedos das mãos e dedos dos pés. Especificamente, são fornecidos no presente documento métodos para tratar e/ou prevenir e/ou controlar, entre outros, Doença Vascular Periférica (PVD); Doença Arterial Coronária (CAD); insuficiência cardíaca; isquemia; anemia; cicatrização de ferida; úlceras; úlceras isquêmicas; suprimento sanguíneo inadequado; circulação capilar insuficiente; aterosclerose arterial pequena; estase venosa; lesões ateroscleróticas (por exemplo, em artérias coronárias); angina; infarto do miocárdio; diabetes; hipertensão; doença de Buerger; doenças associadas a níveis anormais de VEGF, GAPDH, e/ou EPO; doença de Crohn; colite ulcerativa; psoríase; sarcoidose; artrite reumatoide; hemangiomas; doenças de vasculite de Osler-Weber; telangiectasia hemorrágica hereditária; tumores sólidos e sanguíneos e síndrome de deficiência imune adquirida; arritmias atriais; dano de tecido isquêmico em tecidos tais como: tecido cardíaco, tais como ventrículos do miocárdio e cardíacos, músculo esquelético, tecido neurológico, tal como do cerebelo, órgãos internos, tais como estômago, intestino, pâncreas, fígado, baço, e pulmão; e apêndices distais, tais como dedos das mãos e dedos dos pés, sendo que o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa em formulações fornecidas no presente documento na Seção 0, em que a quantidade farmaceuticamente eficaz é adequada para reduzir a gravidade ou frequência de pelo menos um sintoma dessas doenças enquanto: a) restaura ou mantém o padrão diurno de níveis de soro de EPO; b) aumenta a capacidade total de ligação de ferro; c) aumenta a capacidade total de ligação de ferro sem aumentar significativamente os níveis totais de ferro; e/ou d) não diminui significativamente níveis de hepcidina.
[204] A PVD aterosclerótica pode estar presente de três formas: 1) PVD assintomática diagnosticada com base em teste não invasivo (frequentemente, um exame físico); 2) Claudicação intermitente com sintomas de dor na perna com exercício; e 3) Isquemia de membro crítica com dor na perna em repouso e alterações isquêmicas ameaçadoras para membro (frequentemente, ulcerações cutâneas incuráveis ou infectadas).
[205] As revelações presentes também se referem a métodos para regular fluxo sanguíneo, distribuição de oxigênio e/ou utilização de energia em tecidos isquêmicos, sendo que os métodos podem compreender administrar a um ser humano uma quantidade eficaz de um ou mais compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou tautômeros dos mesmos, revelados no presente documento.
[206] As formulações citadas no presente documento na Seção 0 podem ter uma diversidade de utilidades, e abordarem diversas necessidades médicas não-atendidas, entre outros: 1) Fornecer composições eficazes como inibidores de prolil hidroxilase de HIF, dessa forma, estimular uma resposta angiogênica em tecido humano, dessa forma, fornecer um método para aumentar o fluxo sanguíneo, a distribuição de oxigênio e a utilização de energia em tecidos isquêmicos; 2) Fornecer composições eficazes como inibidores de prolil hidroxilase de HIF de proteína humana, e, dessa forma, aumentar a concentração de HIF-1-alfa que resulta em maior ativação e sustentação das diversas vias biológicas que são a resposta normal a hipóxia celular; 3) Fornecer composições eficazes em estimular uma resposta de EPO em células e, dessa forma, melhorar a manutenção de células hemácias controlando-se a proliferação e diferenciação de células progenitoras eritroides em células hemácias; 4) Fornece composições eficazes em estimular uma resposta angiogênica e, dessa forma, aumentar o número e a densidade de vasos sanguíneos e, desse modo, aliviar as consequências adversas de hipertensão e diabetes, entre outros, claudicação, úlceras isquêmicas, hipertensão acelerada e insuficiência renal; 5) Fornecer composições que ativam transcrição de gene de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) em células hipóxicas, desse modo, aumentando o estímulo de respostas biológicas importantes, entre outros, vasodilatação, permeabilidade vascular, e migração e proliferação de célula endotelial. 6) Fornecer composições que induzem a produção de VEGF solúvel, um inibidor de VEGF, em células hipóxicas, desse modo, aumentar o estímulo de respostas biológicas importantes, entre outros, atividades antiangiogênicas.
[207] Portanto, essas e outras necessidades médicas não atendidas são resolvidas pelos inibidores de prolil hidroxilase de HIF da presente revelação, que têm a capacidade para regular o fluxo sanguíneo, a distribuição de oxigênio e a utilização de energia em tecidos isquêmicos que são causados pela regulação insuficiente de prolil hidroxilase de HIF. Aqueles versados na técnica também reconhecerão que a inibição de enzimas prolil hidroxilase de HIF-1-alfa terá outros efeitos médicos positivos no tecido humano e no alívio de sintomas e estados de doença diferentes daqueles sintomas ou estados de doença que são especificamente destacados na presente revelação. No entanto, visto que maiores detalhes surgem com relação a estados de doença e condições relacionadas ao processo angiogênico, essas condições ainda não reveladas ou ainda desconhecidas serão positivamente afetadas pelas composições que estimulam a própria resposta do corpo a hipóxia e outras condições de baixo oxigênio sanguíneo.
[208] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado pela modulação de prolil hidroxilase de HIF que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença amenizada pela modulação de prolil hidroxilase de HIF uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, o composto é administrado de uma a três, tal como uma, duas ou três vezes no curso de um período de 24 horas. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença amenizada pela modulação de prolil hidroxilase de HIF que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado pela modulação de prolil hidroxilase de HIF uma quantidade eficaz de ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético uma vez por dia. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina- 2-carbonil]amino}acético em uma formulação, conforme fornecido no presente documento na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença amenizada pela modulação de prolil hidroxilase de HIF que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado pela modulação de prolil hidroxilase de HIF uma quantidade eficaz de ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético uma vez por dia. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético em uma formulação, conforme fornecido no presente documento na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[209] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio em um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, amenizado inibindo-se prolil hidroxilase de HIF (por exemplo, PHD1, PHD2, e/ou PHD3), que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se prolil hidroxilase de HIF uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo- se PHD1, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se PHD1 uma quantidade eficaz de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se PHD1, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se PHD1 uma quantidade eficaz de ácido 2-(5- (3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo- se PHD2, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio amenizado inibindo-se PHD2 uma quantidade eficaz de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se PHD2, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se PHD2 uma quantidade eficaz de ácido 2-(5- (3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo- se PHD3, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio amenizado inibindo-se PHD3 uma quantidade eficaz de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se PHD1, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se PHD3 uma quantidade eficaz de ácido 2-(5- (3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0.
[210] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio em um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, amenizado estabilizando-se HIF-alfa (por exemplo, HIF- 1-alfa, HIF-2-alfa e/ou HIF-3-alfa), que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-alfa uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, ou cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-1-alfa, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-1-alfa uma quantidade eficaz de ácido {[5- (3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-1-alfa, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-1-alfa uma quantidade eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-2-alfa, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se HIF-2-alfa uma quantidade eficaz de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-2-alfa, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado inibindo-se HIF-2-alfa uma quantidade eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0.
[211] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio em um paciente, por exemplo conforme descrito na Seção 0, amenizado estabilizando-se HIF-3-alfa, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-3-alfa uma quantidade eficaz de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-3-alfa, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio amenizado estabilizando-se HIF-3-alfa uma quantidade eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético, de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0.
[212] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou uma condição relacionada a produção endógena diminuída de eritropoietina (EPO) em um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio relacionado a produção endógena diminuída de EPO uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou os regimes de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[213] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir anemia (por exemplo, anemia secundária a ou associada a doença renal crônica, anemia secundária a doença cardíaca crônica, anemia idiopática de envelhecimento, anemia de doença crônica, síndrome mielodisplástica, fibrose de medula óssea, outras anemias aplásticas ou displásticas, anemia induzida por quimioterapia (incluindo quimioterapia para tratamento de câncer, hepatite C ou outra terapia com fármaco crônica que reduz a produção de medula óssea), anemia que resulta de perda sanguínea, anemia que resulta de deficiência de ferro, anemia que resulta de deficiência de vitamina B12, doença falciforme ou talassemia), que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de ácido {[5- (3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[214] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou prevenir anemia secundária a doença renal crônica (CKD), que incluem CKD não dependente de diálise, em um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia secundária a CKD uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia. Em determinadas modalidades, a dose diária é administrada uma vez por dia. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 1, 2, 3, 4 ou 5. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 3, 4 ou 5. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 1. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 2. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 3. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 4. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 5. Em determinadas modalidades, a doença renal crônica é doença renal crônica pré-diálise. Em determinadas modalidades, o paciente é um paciente de diálise, e esses pacientes podem ser referidos como tendo doença renal de estágio final (ESRD). Em determinadas modalidades, a anemia, tal como anemia secundária à CKD ou ESRD, pode ser refratária ao tratamento com um agente estimulante da eritropoiese, incluindo um produto de rhEPO, tal como epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina ou peginesatida. Em determinadas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado para anemia, embora em determinadas modalidades alternativas, o paciente não tenha sido anteriormente tratado para anemia.
[215] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio relacionado a angiogênese em um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou um distúrbio relacionado a angiogênese uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para regular angiogênese, que compreendem administrar a um paciente uma quantidade eficaz de ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético, de acordo com a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para regular angiogênese, que compreendem administrar a um paciente uma quantidade eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético, de acordo com a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[216] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir doença ou distúrbio afetado pelo nível de VEGF ou GAPDH em um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio afetado pelo nível de VEGF ou GADPH uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[217] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para promover a cicatrização de ferida, que compreendem administrar a um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, que tem uma ferida uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[218] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para melhorar a revascularização de tecidos danificados ou aumentar a vasculatura em um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, que compreendem administrar a um paciente que tem tecidos danificados uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para vascularizar tecido isquêmico, que compreendem administrar a um paciente que tem tecido isquêmico uma quantidade eficaz de ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético, de acordo com a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para vascularizar tecido isquêmico, que compreendem administrar a um paciente que tem tecido isquêmico uma quantidade eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético, de acordo com formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[219] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para promover o crescimento de substitutos de enxerto de pele, que compreendem administrar a um paciente que tem um enxerto de pele, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[220] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para promover reparo de tecido no contexto de regeneração de tecido guiada (GTR), que compreendem administrar a um paciente, por exemplo, conforme descrito na Seção 0, uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e a dose e/ou o regime de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[221] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou impedir uma doença ou um distúrbio selecionado a partir de retinopatia diabética, degeneração macular, câncer, anemia falciforme, sarcoide, sífilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão venosa, oclusão arterial, doença obstrutiva da carótida, uveíte/vitríte crônica, infecções micobacterianas, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistêmico, retinopatia da prematuridade, doença de Eales, doença de Behcet, infecções que causam retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, miopia, depressões ópticas, doença de Stargardt, pars planitis, descolamento retinal crônico, síndrome de hiperviscosidade, toxoplasmose, complicações de trauma após laser, doenças associadas a rubeose, e vitreorretinopatia proliferativa, doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatoide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu, ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos e sanguíneos, síndrome de deficiência imune adquirida, músculo esquelético e isquemia miocardial, derrame, doença arterial coronária, doença vascular periférica, e doença arterial coronária, que compreendem administrar a um paciente que tem tal doença ou distúrbio uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), de acordo com as formulações e/ou dosagens e/ou a dose e/ou os regimes de dosagem descritos no presente documento na Seção 0 e na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina- 2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)- 3-hidroxipicolinamido)acético. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
DOSES E REGIMES DE DOSAGEM
[222] As doses específicas para usos de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa descritos nessa seção podem ser administradas de qualquer maneira conhecida por aqueles versados na técnica. As doses dos compostos descritos no presente documento podem ser tomadas por via oral, tópica ou intravenosa. As doses dos compostos descritos no presente documento podem ser tomadas enquanto em jejum, em conjunto com fluidos ou em conjunto com alimentos de qualquer tipo. Em modalidades específicas, as doses dos compostos descritos no presente documento podem ser tomadas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 horas após uma refeição, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 horas antes de uma refeição. As doses dos compostos descritos no presente documento podem ser tomadas em qualquer hora do dia. Em determinadas modalidades, as doses repetidas são administradas na mesma hora durante o dia. Em determinadas modalidades, as doses são administradas na parte da manhã, por volta de meio dia ou a noite. Em determinadas modalidades, as doses são administradas entre 4 h e 14 h. Em determinadas modalidades, as doses são administradas entre 5 h e 13 h. Em determinadas modalidades, as doses são administradas entre 6 h e 12 h. Em determinadas modalidades, as doses são administradas entre 7 h e 11 h. Em determinadas modalidades, as doses são administradas entre 8 h e 10 h. Em determinadas modalidades, as doses são administradas antes, durante ou após o almoço. A administração e os regimes de dosagem podem ser ajustados conforme descrito no presente documento.
[223] Em uma modalidade específica, um indivíduo é tratado inicialmente com 3 comprimidos de 150 mg de Composto 1 diariamente (450 mg/dia). Os níveis de dose do composto incluem 150, 300, 450 e 600 mg. Após isso, a medicação é tomada uma vez por dia durante o curso de tratamento. O indivíduo deve tomar a medicação de estudo com 118,29 mililitros (4 onças) de água ou outra bebida oral, independentemente de consumo de alimentos. A dose é tomada aproximadamente no mesmo horário todos os dias, preferencialmente, entre 7 h e 14 h.
[224] Diversos parâmetros são descritos no presente documento para guiar o regime de dosagem de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa para a prevenção e/ou tratamento de diversos distúrbios e doenças, conforme descrito na Seção 0, tal como anemia (por exemplo, anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise). Essa seção fornece diversas doses específicas para tais usos de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa. Em determinadas modalidades, tal dose é a dose inicial no início de um tratamento. Em outras modalidades, tal dose é a dose ajustada em um momento posterior durante o curso de tratamento. Em determinadas modalidades, o inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizador de HIF-alfa é um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade específica, o composto é o Composto 1 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade específica, o composto é o Composto 7 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
FORMULAÇÕES DE DOSE
[225] Em determinadas modalidades específicas, as doses descritas nesta Seção 0 são as doses na forma de uma formulação que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, conforme descrito na Seção 0. Em uma modalidade específica, o componente intragranular compreende cerca de 60% em peso do Composto 1, cerca de 20% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de um glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[226] Em determinadas modalidades específicas, as doses descritas nesta Seção 0 são as doses na forma de uma formulação que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, conforme descrito na Seção 0. Em uma modalidade específica, o componente intragranular compreende cerca de 65% em peso do Composto 1, cerca de 25% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de um glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[227] Em determinadas modalidades específicas, as doses descritas nesta Seção 0 são as doses na forma de uma formulação que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, conforme descrito na Seção 0. Em uma modalidade específica, o componente intragranular compreende cerca de 70% em peso do Composto 1, cerca de 20% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de um glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[228] Em determinadas modalidades específicas, as doses descritas nesta Seção 0 são as doses na forma de uma formulação que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, conforme descrito na Seção 0. Em uma modalidade específica, o componente intragranular compreende cerca de 75% em peso do Composto 1, cerca de 15% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de um glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
[229] Em determinadas modalidades específicas, as doses descritas nesta Seção 0 são as doses na forma de uma formulação que compreendem componentes intragranulares, componentes extragranulares e componentes de revestimento de filme, conforme descrito na Seção 0. Em uma modalidade específica, o componente intragranular compreende cerca de 80% em peso do Composto 1, cerca de 10% em peso de celulose microcristalina, cerca de 3% em peso de glicolato de amido sódico, e cerca de 2,8% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; em que o componente extragranular compreende cerca de 3% em peso de um glicolato de amido sódico, cerca de 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,75% em peso de estearato de magnésio; em que o componente de revestimento de filme compreende cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
REGIMES DE DOSAGEM
[230] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente, conforme descrito na Seção 0, que tem anemia, uma dose diária de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) que está entre cerca de 100 mg e cerca de 1.200 mg, cerca de 200 mg e cerca de 1.000 mg, cerca de 400 mg e cerca de 800 mg, ou cerca de 450 mg e cerca de 600 mg, ou cerca de 300 mg e cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) está entre cerca de 150 mg e cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária do composto está entre cerca de 150 mg e cerca de 300 mg, cerca de 300 e cerca de 600 mg, ou entre cerca de 600 mg e cerca de 750 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150 mg ou até mesmo cerca de 1.200 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é de pelo menos cerca de 300 mg, pelo menos cerca de 450 mg, ou até mesmo pelo menos cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[231] Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária não é de 240 mg, 370 mg, 500 mg ou 630 mg de Composto 1. Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 240 mg, 370 mg, 500 mg ou cerca de 630 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades específicas, a dose de composto é administrada em uma formulação conforme descrito na Seção 0.
[232] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que é um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético), sendo que o composto é administrado contínua e/ou indefinidamente. Em determinadas modalidades específicas, a dose de composto é administrada em uma formulação conforme descrito na Seção 0.
[233] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente, conforme descrito na Seção 0, que tem anemia uma dose diária de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), sendo que a dose diária é de cerca de 450 mg. Em determinadas modalidades, uma dose diária de cerca de 450 mg compreende três formas de dosagem em unidade, tal como três comprimidos, em que cada um compreende cerca de 150 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, uma dose diária de cerca de 450 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) pode ser aumentado em cerca de 150 mg, de modo que a dose diária do composto seja de cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades, uma dose diária de 450 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético) pode ser diminuído em cerca de 150 mg, de modo que a dose diária do composto seja de cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, uma dose diária de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) pode ser diminuída em cerca de 300 mg, de modo que a dose diária do composto seja de cerca de 150 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, ou cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em uma quantidade entre cerca de 75 mg e 300 mg, cerca de 100 mg e cerca de 300 mg, cerca de 125 mg e cerca de 300 mg, cerca de 150 mg e cerca de 300 mg, cerca de 175 mg e cerca de 300 mg, cerca de 200 mg e cerca de 300 mg, cerca de 225 mg e cerca de 300 mg, cerca de 250 mg e cerca de 300 mg, ou cerca de 275 mg e cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em uma quantidade entre cerca de 75 mg e cerca de 250 mg, cerca de 100 mg e cerca de 225 mg, ou cerca de 125 mg e cerca de 200 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária não excede cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[234] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente, conforme descrito na Seção 0, que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), em que o composto pode ser administrado contínua e/ou indefinidamente, tal como por mais de 42 dias consecutivos. Em determinadas modalidades, uma dose diária do composto é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[235] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente, conforme descrito na Seção 0, que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), em que os níveis de hemoglobina de um paciente são mantidos em um nível de pelo menos cerca de 10,0 g/dl e em ou abaixo de cerca de 13,0 g/dl. Em determinadas modalidades, os níveis de hemoglobina são mantidos em um nível de pelo menos cerca de 11,0 g/dl e em ou abaixo de cerca de 13,0 g/dl. Em determinadas modalidades, os níveis de hemoglobina são mantidos em um nível de pelo menos cerca de 11,0 g/dl e em ou abaixo de cerca de 12,0 g/dl. Em determinadas modalidades, uma dose diária do composto é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[236] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente, conforme descrito na Seção 0, que tem anemia uma quantidade eficaz de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético), em que o nível de hemoglobina de um paciente é aumentado pelo menos cerca de 1,2 g/dl com relação a um nível de hemoglobina de linha de base. Em determinadas modalidades, uma dose diária do composto é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Em determinadas modalidades, a dose diária é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[237] Em determinadas modalidades, a administração de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) pode ser suspensa caso o nível de hemoglobina esteja em ou acima de 13,0 g/dl. Em determinadas modalidades, a administração do composto pode ser continuada uma vez que o nível de hemoglobina esteja em ou abaixo de 12,5 g/dl. Em determinadas modalidades específicas, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[238] Em determinadas modalidades, os níveis de hemoglobina são monitorados e a dose de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético) podem ser ajustados com base no nível de hemoglobina e/ou na alteração no nível de hemoglobina. Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada aumentando ou reduzindo-se a quantidade de um composto que tem uma estrutura da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou da Fórmula (V), ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético) em 150 mg ou até mesmo em 300 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
AJUSTE DE DOSE
[239] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrados em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizar, subsequentemente, uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tenha diminuído em menos que cerca de 0,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tenha sido alterado em até cerca de 0,4 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 10,0 e cerca de 10,9 g/dl e o nível de hemoglobina tenha diminuído em menos que cerca de 0,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é maior que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada do composto é cerca de 150 mg maior que a dose diária inicial.
[240] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil] amino} acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 10,0 e cerca de 10,9 g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 11,0 e cerca de 12,2 g/dl e o nível de hemoglobina tenho aumentado entre cerca de 1,0 e cerca de 1,4 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tenha diminuído em até cerca de 0,4 g/dl ou aumentado até cerca de 0,4 g/dl em comparação àquele na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado em cerca de 0,5 a cerca de 0,9 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada do composto é de cerca de 150 mg menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, o nível de dose mais baixo é de 150 mg por dia. Os pacientes que já estão no nível de dose mais baixo continuarão com 150 mg por dia, salvo caso seus Hgb aumentem para >13,0 g/dl.
[241] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 11,0 e cerca de 12,2 g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado entre cerca de 1,0 e cerca de 1,4 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado em mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada do composto é de cerca de 300 mg menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, o nível de dose mais baixo é de 150 mg por dia. Os pacientes que já estão no nível de dose mais baixo continuarão com 150 mg por dia, salvo caso seus Hgb aumentem para >13,0 g/dl.
[242] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja igual ou acima de 13,0 g/dl, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dosagem é suspensa. Em determinadas modalidades, a dosagem será suspensa caso Hgb aumentar para > 13 g/dl, e não será reiniciada até que Hgb reduza para < 12,5 g/dl. Os fatores que podem temporariamente alterar o nível de Hgb devem ser considerados antes de suspender a dose. A Hgb é avaliada a cada 2 semanas durante esse período de tempo.
[243] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja igual ou acima de 12,5 g/dl, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dosagem é suspensa. Em determinadas modalidades, a dosagem será suspensa caso a Hgb aumentar para > 12,5 g/dl, e não será reiniciada até a Hgb reduzir para < 12,0 g/dl. Os fatores que podem temporariamente alterar o nível de Hgb devem ser considerados antes de suspender a dose. A Hgb é avaliada a cada 2 semanas durante esse período de tempo.
[244] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja igual ou acima de 13,0 g/dl caso o paciente seja um homem adulto ou 12,5 g/dl caso o paciente seja uma mulher adulta, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dosagem é suspensa. Em determinadas modalidades, a dosagem será suspensa caso a Hgb aumentar para ^ 13,0 g/dl caso o paciente seja um homem adulto ou em ^ 12,5 g/dl caso o paciente seja uma mulher adulta, e não será reiniciada até a Hgb reduzir para d 12,5 g/dl caso o paciente seja um homem adulto ou <12,0 g/dl caso o paciente seja uma mulher adulta. Os fatores que podem temporariamente alterar o nível de Hgb devem ser considerados antes de suspender a dose. A Hgb é avaliada a cada 2 semanas durante esse período de tempo.
[245] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja menor que cerca de 9,5 a 10,5 g/dl ou cerca de 9,75 a 10,25 g/dl e o nível de hemoglobina tenha diminuído em menos que cerca de 0,2 a 0,8, cerca de 0,3 a 0,7, ou cerca de 0,4 a 0,6 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja menor que cerca de 9,5 a 10,5 g/dl ou cerca de 9,75 a 10,25 g/dl e o nível de hemoglobina tenho sido alterado em até cerca de 0,1 a 0,7, cerca de 0,2 a 0,6, ou cerca de 0,3 a 0,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 9,5 a 10,5 g/dl ou cerca de 9,75 a 10,25 g/dl e cerca de 10,4 a 11,4 g/dl ou cerca de 10,65 a 11,15 g/dl e o nível de hemoglobina tenha sido diminuído em menos que cerca de 0,2 a 0,8, cerca de 0,3 a 0,7, ou cerca de 0,4 a 0,6 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é maior que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada do composto é cerca de 150 mg maior que a dose diária inicial.
[246] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido{[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil] amino} acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição seja menor que cerca de 9,5 a 10,5 g/dl ou cerca de 9,75 a 10,25 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em mais que cerca de 1,2 a 1,8, cerca de 1,3 a 1,7, ou cerca de 1,4 a 1,6 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição estiver entre cerca de 9,5 a 10,5 ou cerca de 9,75 a 10,25 g/dl e cerca de 10,4 a 11,4 g/dl ou cerca de 10,65 a 11,15 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em mais que cerca de 1,2 a 1,8, cerca de 1,3 a 1,7, ou cerca de 1,4 a 1,6 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição estiver entre cerca de 10,5 a 11,5 g/dl ou cerca de 10,75 a 11,25 g/dl e cerca de 11,7 a 12,7 g/dl ou cerca de 11,95 a 12,45 g/dl g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado entre cerca de 0,7 a 1,3, cerca de 0,8 a 1,2, ou cerca de 0,9 a 1,1 g/dl e cerca de 1,1 a 1,7, cerca de 1,2 a 1,6, ou cerca de 1,3 a 1,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição estiver entre cerca de 11,8 a 12,8 g/dl ou cerca de 12,05 a 12,55 g/dl e cerca de 12,4 a 13,9 g/dl ou cerca de 12,65 a 13,15 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em até cerca de 0,1 a 0,7, cerca de 0,2 a 0,6, ou cerca de 0,3 a 0,5 g/dl ou aumentado em até cerca de 0,1 a 0,7, cerca de 0,2 a 0,6, ou cerca de 0,3 a 0,5 g/dl em comparação àquele na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição estiver entre cerca de cerca de 11,8 a 12,8 g/dl ou cerca de 12,05 a 12,55 g/dl e cerca de 12,4 a 13,9 g/dl ou cerca de 12,65 a 13,15 g/dl g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em cerca de 0,2 a 0,8, cerca de 0,3 a 0,7, ou cerca de 0,4 a 0,6 a cerca de 0,6 a 1,2, cerca de 0,7 a 1,1, ou cerca de 0,8 a 1,0g/dl em comparação ao nível na primeira medição; então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada do composto é de cerca de 150 mg menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, o nível de dose mais baixo é de 150 mg por dia. Os pacientes já sob o nível de dose mais baixo continuarão sob 150 mg por dia a menos que a Hgb dos mesmos aumente para > 12,0, 12,5 ou 13,0 g/dl.
[247] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, em que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 10,5 a 11,5 g/dl ou cerca de 10,75 a 11,25 g/dl e cerca de 11,7 a 12,7 g/dl ou cerca de 11,95 a 12,45 g/dl g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado mais que cerca de 1,2 a 1,8, cerca de 1,3 a 1,7 ou cerca de 1,4 a 1,6 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 11,8 a 12,8 g/dl ou cerca de 12,05 a 12,55 g/dl e cerca de 12,4 a 13,9 g/dl ou cerca de 12,65 a 13,15 g/dl g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado entre cerca de 0,7 a 1,3, cerca de 0,8 a 1,2, ou cerca de 0,9 a 1,1 g/dl e cerca de 1,1 a 1,7, cerca de 1,2 a 1,6 ou cerca de 1,3 a 1,5 g/dl em comparação ao nível na primeira medição; ou caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja entre cerca de 11,8 a 12,8 g/dl ou cerca de 12,05 a 12,55 g/dl e cerca de 12,4 a 13,9 g/dl ou cerca de 12,65 a 13,15 g/dl g/dl e o nível de hemoglobina tenha aumentado mais que cerca de 1,2 a 1,8, cerca de 1,3 a 1,7 ou cerca de 1,4 a 1,6 g/dl em comparação ao nível a primeira medição; então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada do composto é de cerca de 300 mg menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, o nível de dose mais baixo é de 150 mg por dia. Os pacientes já sob o nível de dose mais baixo continuarão sob 150 mg por dia a menos que a Hgb dos mesmos aumente para > 12,0, 12,5 ou 13,0 g/dl.
[248] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é o ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que se o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição for igual ou acima de 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 ou 14,0 g/dl, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dosagem é suspensa. Em determinadas tais modalidades, a dosagem será suspensa, caso a Hgb se eleve para > 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 ou 14,0 g/dl, e não será reiniciada até que a Hgb reduza para < 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 ou 13,5 g/dl. Os fatores que podem temporariamente alterar o nível de Hgb devem ser considerados antes de suspender a dose. A Hgb é avaliada a cada 2 semanas durante esse período de tempo.
[249] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é o ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizar uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e, subsequentemente, realizar uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, sendo que se o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição for igual ou acima de 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 ou 13,5 g/dl, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dosagem é suspensa. Em determinadas tais modalidades, a dosagem será suspensa, caso a Hgb se eleve para > 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 ou 13,5 g/dl, e não será reiniciada até que a Hgb seja reduzida para < 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5 ou 13,0 g/dl. Os fatores que podem temporariamente alterar o nível de Hgb devem ser considerados antes de suspender a dose. A Hgb é avaliada a cada 2 semanas durante esse período de tempo.
[250] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0; realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, em que caso o nível de hemoglobina no paciente na segunda medição esteja igual ou acima de 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 ou 14,0g/dl caso o paciente seja um macho adulto ou 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 ou 13,5 g/dl, caso o paciente seja uma fêmea adulta, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dosagem é suspensa. Em determinadas tais modalidades, a dosagem será suspensa caso a Hgb se eleve para > 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 ou 14,0g/dl, caso o paciente seja um macho adulto ou para > 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 ou 13,5 g/dl, caso o paciente seja uma fêmea adulta e não será reiniciada até que a Hgb se reduza para o < 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 ou 13,5 g/dl caso o paciente seja um macho adulto ou < 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 250.5, ou 13,0 g/dl caso o paciente seja uma fêmea adulta. Os fatores que podem temporariamente alterar o nível de Hgb devem ser considerados antes de suspender a dose. A Hgb é avaliada a cada 2 semanas durante esse período de tempo. Os métodos de ajuste de dose descritos no presente documento podem ser aplicados em regimes de tratamento com o uso de qualquer composto descrito no presente documento ou qualquer combinação dos mesmos.
ALGORITMO DE DOSAGEM
[251] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto, conforme descrito na Seção 0, administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, (especificamente, Formulação 1 ou 2; consultar a Seção 0), realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente e ajustando-se a dose, conforme descrito abaixo. Em determinadas modalidades, a primeira medição é uma medição de linha de base. Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que é o Composto 1 administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente e ajustando-se a dose, conforme descrito abaixo.
[252] Em determinadas modalidades, os níveis de hemoglobina podem ser determinados e monitorados, por exemplo, por meio de um sistema de monitoramento de Hgb por ponto de atendimento HemoCue®, ao longo do estudo para determinar se a dose de medicação de estudo será ajustada. Em determinadas modalidades, a Hgb pode ser obtida por meio de HemoCue® a cada 2 semanas para monitorar o ajuste de dose. Em determinadas modalidades, a Hgb pode ser obtida por meio de HemoCue® a cada 4 semanas, a menos que um monitoramento mais frequente seja indicado ou garantido clinicamente com base em mudanças de dosagem. Em determinadas modalidades, a Hgb pode ser obtida por meio de HemoCue® a cada 4, 6, 8, 10, 12 ou 16 semanas. Em determinadas modalidades, a hemoglobina também pode ser verificada com uma contagem sanguínea completa (CBC) através do laboratório central em busca de avaliações de eficácia e de segurança; no entanto, os ajustes de dose se baseiam no valor de Hgb por HemoCue® local. Em determinadas modalidades, a meta é aumentar e manter um nível de Hgb de 10 a 11 g/dl. Em determinadas modalidades, a meta é aumentar e manter um nível de Hgb de 10 a 12 g/dl. Em determinadas modalidades, a meta é aumentar e manter um nível de Hgb de 10 a 13 g/dl.
[253] Em determinadas modalidades, o Composto 1 é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, especificamente a Formulação 1 ou 2 (consultar a Seção 0) e é dosado de acordo com as diretrizes a seguir de algoritmo de ajuste de dose. Durante o ajuste da terapia, a taxa de elevação de Hgb, a taxa de declínio e a variabilidade são consideradas. Uma única excursão de Hgb pode não exigir uma mudança de dosagem.
PROCEDIMENTO DE AJUSTE DE DOSE EM PACIENTES COM DOENÇA RENAL CRÔNICA
[254] Em determinadas modalidades, a dosagem de um Composto 1, é ajustada durante o curso de tratamento de um paciente conforme descrito abaixo. Em determinadas modalidades específicas, a dose é ajustada para corrigir anemia em um paciente. Em determinadas modalidades específicas, o paciente tem doença renal crônica não dependente de diálise (NDD-CKD). Em uma modalidade específica, o Composto 1 é formulado como a Formulação 1 ou Formulação 2.
[255] Em determinadas modalidades, um valor de linha de base é determinado imediatamente antes da primeira administração de Composto 1. Em determinadas modalidades, a dose diária inicial administrada ao paciente é 300 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária inicial é administrada em forma de dois comprimidos de 150 mg cada. Em determinadas modalidades, a dose diária inicial administrada aos pacientes é 450 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária inicial é administrada em forma de três comprimidos de 150 mg cada. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária inicial é administrada pela manhã. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária inicial é administrada entre 7 h e 14 h.
[256] Em determinadas modalidades, a dose diária de Composto 1 não é aumentada para mais que uma vez a cada 4 semanas durante o curso de tratamento. As diminuições na dose diária podem ocorrer com mais frequência, porém, os ajustes de dose frequentes devem ser evitados.
[257] Em determinadas modalidades, caso a Hgb não tenha aumentado mais que 0,5 g/dl acima do valor de linha de base após 4 semanas de tratamento, a dose diária do composto é aumentada em 150 mg/dia. A dose diária é aumentada em 150 mg/dia a cada 4 semanas até que a Hgb esteja acima 10,0 g/dl (a dose máxima é 600 mg/dia). Em determinadas modalidades específicas, caso a Hgb não tenha aumentado mais que 0,5 g/dl acima do valor de linha de base após 4 semanas de tratamento de um paciente com NDD-CKD com uma dose diária de Composto 1, a dose diária do composto é aumentada em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, uma dose diária de Composto 1 é aumentada em 150 mg/dia a cada 4 semanas até que a Hgb no paciente com NDD-CKD esteja acima 10,0 g/dl (a dose máxima é 600 mg/dia).
[258] Em determinadas modalidades, caso a Hgb se eleve rapidamente durante o tratamento (por exemplo, mais que 1,0 g/dl em qualquer período de 2 semanas), a dose diária é reduzida em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso a Hgb em um paciente com NDD-CKD se eleve rapidamente durante o tratamento com uma dose diária de Composto 1 (por exemplo, mais que 1,0 g/dl em qualquer período de 2 semanas), a dose diária é reduzida em 150 mg/dia.
[259] Em determinadas modalidades, caso a Hgb caia abaixo de 10,0 g/dl, a dose diária é aumentada em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso a Hgb em um paciente com NDD-CKD caia abaixo de 10,0 g/dl durante o tratamento com uma dose do Composto 1, a dose diária é aumentada em 150 mg/dia.
[260] Em determinadas modalidades, caso o nível de Hgb exceda 11,0 g/dl, o tratamento é interrompido até que a Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos. Após isso, a dosagem é continuada com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso o nível de Hgb em um paciente com NDD-CKD exceda 11,0 g/dl, o tratamento com o Composto 1 é interrompido até que a Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos. Após isso, a dosagem com o Composto 1 é continuada com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia.
[261] Em determinadas modalidades, caso o nível de Hgb exceda 12,0 g/dl, a dose diária é reduzida em 150 mg. Em determinadas modalidades, caso o nível de Hgb exceda 13,0 g/dl, o tratamento é interrompido até que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou menos. Após isso, a dosagem é continuada com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso o nível de Hgb em um paciente com NDD-CKD exceda 12,0 g/dl durante o tratamento com uma dose diária de Composto 1, a dose é reduzida em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso o nível de Hgb em um paciente com NDD-CKD exceda 13,0 g/dl, o tratamento com o Composto 1 é interrompido até que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou menos. Após isso, a dosagem com o Composto 1 é continuada com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia.
[262] Em determinadas modalidades, caso um ajuste de dose seja exigido para manter a Hgb no nível desejado, a dose diária é ajustada em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso um ajuste de dose do Composto 1 seja exigido para manter a Hgb em um paciente com NDD-CKD no nível desejado, a dose diária é ajustada em 150 mg/dia.
[263] Em determinadas modalidades, a dosagem do Composto 1, é ajustada durante o curso de tratamento de um paciente conforme descrito abaixo. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária é ajustada para o tratamento de manutenção de anemia em um paciente. Em determinadas modalidades específicas, o paciente tem doença renal crônica não dependente de diálise (NDD-CKD). Em uma modalidade específica, o Composto 1 é formulado como a Formulação 1 ou Formulação 2.
[264] Em determinadas modalidades, um valor de linha de base é determinado imediatamente antes da primeira administração de Composto 1. Em determinadas modalidades, a dose diária inicial administrada ao paciente é 300 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária inicial é administrada em forma de dois comprimidos de 150 mg cada. Em determinadas modalidades, a dose diária inicial administrada aos pacientes é 450 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária inicial é administrada em forma de três comprimidos de 150 mg cada. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária inicial é administrada pela manhã. Em determinadas modalidades específicas, a dose diária inicial é administrada entre 7 h e 14 h.
[265] Em determinadas modalidades, a dose diária de Composto 1 administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, não é aumentada para mais de uma vez a cada 4 semanas durante o curso do tratamento. As diminuições na dose diária podem ocorrer com mais frequência, porém, os ajustes de dose frequentes devem ser evitados.
[266] Em determinadas modalidades, caso o ajuste de dose seja exigido para manter a Hgb no nível desejado, a dose diária do composto é ajustada em 150 mg/dia (dose máxima diária é 600 mg/dia). Em determinadas modalidades específicas, caso o ajuste de dose seja exigido para manter a Hgb no nível desejado em um paciente com NDD-CKD, a dose diária de Composto 1 é ajustada em 150 mg/dia (a dose máxima é 600 mg/dia).
[267] Em determinadas modalidades, caso a Hgb caia abaixo de 10,0 g/dl, a dose diária é aumentada em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso a Hgb em um paciente com NDD-CKD caia abaixo de 10,0 g/dl durante o tratamento com uma dose do Composto 1, a dose diária é aumentada em 150 mg/dia.
[268] Em determinadas modalidades, caso o nível de Hgb exceda 11,0 g/dl, o tratamento é interrompido até que a Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos. Após isso, a dosagem é continuada com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso o nível de Hgb em um paciente com NDD-CKD exceda 11,0 g/dl, o tratamento com o Composto 1 é interrompido até que p Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos. Após isso, a dosagem com o Composto 1 é continuada com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia.
[269] Em determinadas modalidades, caso o nível de Hgb exceda 12,0 g/dl, a dose diária é reduzida em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades, caso o nível de Hgb exceda 13,0 g/dl, o tratamento é interrompido até que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou menos. Após isso, a dosagem é continuada com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso o nível de Hgb em um paciente com NDD-CKD exceda 12,0 g/dl durante o tratamento com uma dose diária de Composto 1, a dose diária é reduzida em 150 mg/dia. Em determinadas modalidades específicas, caso o nível de Hgb em um paciente com NDD-CKD exceda 13,0 g/dl, o tratamento com o Composto 1 é interrompido até que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou menos. Após isso, a dosagem com o Composto 1 é continuada com uma dose diária reduzida em 150 mg/dia.
[270] Em determinadas modalidades, durante a administração de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, a dose pode não ser aumentada mais de uma vez a cada 4 semanas, porém, pode ser diminuída com mais frequência ao mesmo tempo que evita ajustes de dose frequentes. Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial do composto, realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente 4 semanas após isso, e caso a Hgb não tenha aumentado mais que 0,5 g/dl acima do primeiro valor após 4 semanas, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é maior que a dose diária inicial, por exemplo, uma dose ajustada que é 150 mg maior que a dose inicial. Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada adicionalmente obtendo-se 1, 2, 3, 4, 5 ou mais medições subsequentes do nível de hemoglobina no paciente, e caso a Hgb não tenha aumentado mais que 0,5 g/dl acima do valor anterior, administrar ao paciente uma dose diária do composto que seja maior que a diária anterior. Em determinadas modalidades, esse processo de ajuste é continuado até que a Hgb esteja acima de 10,0 g/dl. Em determinadas modalidades, esse processo de ajuste é continuado até que a Hgb esteja acima de 8,0 g/dl, 8,5, g/dl, 9,0 g/dl, 9,5 g/dl, 10,0 g/dl, 10,5 g/dl, 11,0 g/dl, 11,5 g/dl, 12,0 g/dl, 12,5 g/dl, 13,0 g/dl, 13,5 g/dl ou 14,0 g/dl. Em determinadas modalidades, a dose máxima diária do composto é 600 mg/dia. Em determinadas modalidades, a dose máxima diária do composto é de 400 mg/dia, 450 mg/dia, 500 mg/dia, 550 mg/dia, 600 mg/dia, 650 mg/dia, 700 mg/dia, 750 mg/dia ou 800 mg/dia.
[271] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, e caso a Hgb se eleve rapidamente (por exemplo, mais que 1 g/dl em qualquer período de 2 semanas), então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é inferior à dose diária inicial, por exemplo, uma dose ajustada que é 150 mg inferior à dose inicial.
[272] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, e caso o nível de Hgb exceda 11,0 g/dl, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial do composto, realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, e caso o nível de Hgb exceda 11,0 g/dl, então, interrompendo-se a administração da dose diária até que a Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos, e, em seguida, continuar subsequentemente o tratamento administrando-se uma dose diária ajustada do composto que é inferior à dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada do composto é 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, ou 600 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada é 1,5 vezes, 2 vezes, 2,5 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes, 4,5 vezes ou 5 vezes maior que a dose inicial. Em determinadas modalidades, a dose inicial é 1,5 vezes, 2 vezes, 2,5 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes, 4,5 vezes ou 5 vezes maior que a dose ajustada.
[273] Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0, realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, e caso o nível de Hgb exceda 12,0 g/dl, então, administrar uma dose diária ajustada do composto que é menor que a dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose pode ser ajustada administrando-se a um paciente que tem anemia uma dose diária inicial do composto, realizando-se uma primeira medição do nível de hemoglobina no paciente e realizando-se subsequentemente uma segunda medição do nível de hemoglobina no paciente, e caso o nível de Hgb exceda 13,0 g/dl, então, interromper a administração da dose diária até que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou menos, e, em seguida, continuar subsequentemente o tratamento administrando-se uma dose diária ajustada do composto que é inferior à dose diária inicial. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada é 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, ou 600 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada é 1,5 vezes, 2 vezes, 2,5 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes, 4,5 vezes ou 5 vezes maior que a dose inicial. Em determinadas modalidades, a dose inicial é 1,5 vezes, 2 vezes, 2,5 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes, 4,5 vezes ou 5 vezes maior que a dose ajustada.
DOSES DIÁRIAS
[274] Em determinadas modalidades, a dose diária de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) pode ser aumentada após um período de tempo, com o início no dia em que um paciente recebe uma dose diária do composto. Em determinadas modalidades, o período de tempo é de cerca de uma semana a cerca de oito semanas, tal como de cerca de duas semanas a cerca de sete semanas, cerca de três semanas a cerca de seis semanas ou cerca de quatro semanas. Em determinadas modalidades específicas, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[275] Em determinadas modalidades, a dose diária de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) pode ser ajustada uma vez em um período de tempo. Em determinadas modalidades, o período de tempo é de cerca de uma semana a cerca de oito semanas, tal como de cerca de duas semanas a cerca de sete semanas, cerca de três semanas a cerca de seis semanas ou cerca de quatro semanas. Em determinadas modalidades específicas, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[276] Em determinadas modalidades, a dose diária de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) não é aumentada, caso o nível de hemoglobina tenha aumentado mais que 1,2 g/dl em relação a uma linha de base nível de hemoglobina. Em determinadas modalidades específicas, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
DOSAGEM E MÉTODOS PARA TRATAR ANEMIA
[277] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que é um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético); medir o nível de hemoglobina no paciente após uma administração da dose diária do composto e, em seguida, novamente em um período de tempo posterior, em que quando o nível de hemoglobina no paciente for menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tiver diminuído em menos que cerca de 0,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo posterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente for menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tiver mudado em até cerca de 0,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo posterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 10,0 e cerca de 10,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver diminuído em menos que cerca de 0,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; administrar uma dose diária ajustada do composto que é cerca de 150 mg maior que a dose diária. Em determinadas tais modalidades, o composto é administrado uma vez por dia e pode ser administrado por via oral. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 450 mg, de modo que, quando a dose diária é aumentada em cerca de 150 mg, a dose diária ajustada seja cerca de cerca de 600 mg. Em determinadas modalidades, o período de tempo é de cerca de uma semana a cerca de oito semanas, tal como de cerca de duas semanas a cerca de sete semanas, cerca de três semanas a cerca de seis semanas ou cerca de quatro semanas. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em uma quantidade entre cerca de 75 mg e 300 mg, cerca de 100 mg e cerca de 300 mg, cerca de 125 mg e cerca de 300 mg, cerca de 150 mg e cerca de 300 mg, cerca de 175 mg e cerca de 300 mg, cerca de 200 mg e cerca de 300 mg, cerca de 225 mg e cerca de 300 mg, cerca de 250 mg e cerca de 300 mg, ou cerca de 275 mg e cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em uma quantidade entre cerca de 75 mg e cerca de 250 mg, cerca de 100 mg e cerca de 225 mg ou cerca de 125 mg e cerca de 200 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada não excede 600 mg ou 750 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[278] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tais como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que é um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil] amino} acético); medir o nível de hemoglobina no paciente após uma administração da dose diária do composto e, em seguida, novamente em um período de tempo posterior, em que quando o nível de hemoglobina no paciente for menor que cerca de 10,0 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente esteja entre cerca de 10,0 e cerca de 10,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente esteja entre cerca de 11,0 e cerca de 12,2 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado entre cerca de 1,0 e cerca de 1,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente esteja entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver diminuído em até cerca de 0,4 g/dl ou aumentado em até cerca de 0,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente esteja entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em cerca de 0,5 a cerca de 0,9 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior, administração de uma dose diária ajustada do composto que seja 150 mg menor que a dose diária. Em determinadas tais modalidades, o composto é administrado uma vez por dia e pode ser administrado por via oral. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 450 mg, de modo que, quando a dose diária é diminuída em cerca de 150 mg, a dose diária ajustada seja cerca de cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, o período de tempo é de cerca de uma semana a cerca de oito semanas, tal como de cerca de duas semanas a cerca de sete semanas, cerca de três semanas a cerca de seis semanas ou cerca de quatro semanas. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em uma quantidade entre cerca de 75 mg e 300 mg, cerca de 100 mg e cerca de 300 mg, cerca de 125 mg e cerca de 300 mg, cerca de 150 mg e cerca de 300 mg, cerca de 175 mg e cerca de 300 mg, cerca de 200 mg e cerca de 300 mg, cerca de 225 mg e cerca de 300 mg, cerca de 250 mg e cerca de 300 mg, ou cerca de 275 mg e cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em uma quantidade entre cerca de 75 mg e cerca de 250 mg, cerca de 100 mg e cerca de 225 mg ou cerca de 125 mg e cerca de 200 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada não excede 600 mg ou 750 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[279] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um composto que é um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético); medir o nível de hemoglobina no paciente após uma administração da dose diária do composto e, em seguida, novamente um período de tempo posterior, em que quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 11,0 e cerca de 12,2 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado em cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado entre cerca de 1,0 e cerca de 1,4 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo anterior; ou quando o nível de hemoglobina no paciente estiver entre cerca de 12,3 e cerca de 12,9 g/dl e o nível de hemoglobina tiver aumentado mais que cerca de 1,5 g/dl em comparação ao nível medido no período de tempo posterior, administrar uma dose diária ajustada do composto que é cerca de 300 mg menor que a dose diária. Em determinadas modalidades, o composto é administrado uma vez por dia e pode ser administrado por via oral. Em determinadas modalidades, a dose diária é 450 mg, de modo que, quando a dose diária inicial é diminuída em cerca de 300 mg, a dose diária ajustada seja cerca de cerca de 150 mg. Em determinadas modalidades, o período de tempo é de cerca de uma semana a cerca de oito semanas, tal como de cerca de duas semanas a cerca de sete semanas, cerca de três semanas a cerca de seis semanas ou cerca de quatro semanas. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em uma quantidade entre cerca de 75 mg e 300 mg, cerca de 100 mg e cerca de 300 mg, cerca de 125 mg e cerca de 300 mg, cerca de 150 mg e cerca de 300 mg, cerca de 175 mg e cerca de 300 mg, cerca de 200 mg e cerca de 300 mg, cerca de 225 mg e cerca de 300 mg, cerca de 250 mg e cerca de 300 mg, ou cerca de 275 mg e cerca de 300 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária pode ser aumentada ou diminuída em uma quantidade entre cerca de 75 mg e cerca de 250 mg, cerca de 100 mg e cerca de 225 mg ou cerca de 125 mg e cerca de 200 mg. Em determinadas modalidades, a dose diária ajustada não excede 600 mg ou 750 mg. Em determinadas modalidades específicas, a dose é administrada em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[280] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia em relação à CKD em um paciente, conforme descrito na Seção 0, que é submetido à hemodiálise, em que o dito método compreende administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 em cerca de 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas ou 1 hora ou em cerca de entre 7 horas a 8 horas, 6 horas a 7 horas, 5 horas a 6 horas, 4 horas a 5 horas, 3 horas a 4 horas, 2 horas a 3 horas, 1 hora a 2 horas ou até cerca de 1 hora antes de iniciar uma sessão de hemodiálise. Em determinadas modalidades específicas, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[281] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia em relação à CKD em um paciente, conforme descrito na Seção 0, que é submetido à hemodiálise, em que o dito método compreende administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana, todo dia, uma vez que a cada duas semanas, uma vez que a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez que a cada dois meses ou uma vez que cada três meses. Em determinadas modalidades específicas, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[282] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia em relação à CKD em um paciente, conforme descrito na Seção 0, que é submetido à hemodiálise, em que o dito método compreende administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 em cerca de 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas ou 1 hora ou em cerca de entre 7 horas a 8 horas, 6 horas a 7 horas, 5 horas a 6 horas, 4 horas a 5 horas, 3 horas a 4 horas, 2 horas a 3 horas, 1 hora a 2 horas ou até cerca de 1 hora após concluir uma sessão de hemodiálise. Em determinadas modalidades específicas, o composto é administrado em uma formulação, conforme descrito na Seção 0.
[283] Em determinadas modalidades, um método fornecido no presente documento compreende adicionalmente uma etapa de monitoramento em que a concentração de soro de um metabólito de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 é determinado. Em modalidades mais específicas, a concentração de soro do glicuronídeo fenólico e/ou o acil glicuronídeo de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 é determinado. Em modalidades ainda mais específicas, a concentração de soro do glicuronídeo fenólico e/ou o acil glicuronídeo de Composto 1, isto é, Metabólito 1 ou Metabólito 2 é determinada. Em determinadas modalidades ainda mais específicas, a dose diária é ajustada em conformidade com a concentração de soro do metabólito. Em determinadas modalidades específicas, a dose de composto é administrada em uma formulação conforme descrito na Seção 0.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[284] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica, em um paciente, conforme descrito na Seção 0, que compreendem administrar um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) em uma formulação descrita no presente documento na Seção 0 em combinação com outro medicamento. Tal terapia de combinação pode ser alcançada por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Adicionalmente, quando administrado como um componente de tal terapia de combinação, o composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) em uma formulação descrita no presente documento na Seção 0 e o outro medicamento podem ser sinérgicos, de modo que a dose diária de qualquer ou de ambos os componentes possa ser reduzida em comparação à dose de qualquer componente que é fornecido normalmente como uma monoterapia. Alternativamente, quando administrado como um componente de tal terapia de combinação, o composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1, ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) em uma formulação descrita no presente documento na Seção 0 e o outro medicamento pode ser um aditivo, de modo que a dose diária de cada um dentre os componentes seja semelhante ou igual à dose de qualquer componente que é fornecido normalmente como uma monoterapia.
[285] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar em um paciente, conforme descrito na Seção 0, anemia não grave secundária a doença renal crônica, secundária a doença renal crônica não dependente de diálise, anemia não grave secundária à insuficiência cardíaca congestiva e anemia idiopática de envelhecimento que compreende administrar a um paciente que tem anemia uma dose diária de um inibidor de prolil hidroxilase de HIF ou um estabilizante de HIF-alfa, tal como um a composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, o composto revelado no presente documento, tal como Composto 1) em uma formulação descrita no presente documento na Seção 0, em que o composto é administrado continua e/ou indefinidamente, e em que o composto é administrado com outro medicamento.
[286] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar em um paciente, conforme descrito na Seção 0, anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica, que compreende administrar um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) em uma formulação descrita no presente documento na Seção 0 a um paciente que tem anemia, em que o composto é administrado opcionalmente em combinação com um suplemento de ferro, tal como sulfato ferroso, gluconato ferroso ou fumarato ferroso. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado pelo menos uma hora, pelo menos duas horas, pelo menos três horas, pelo menos quatro horas ou até pelo menos seis horas após a administração do composto. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado em uma quantidade de modo que a ferritina seja mantida a um nível dentre cerca de 50 ng/ml e cerca de 300 ng/ml. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado oralmente em uma dose diária de pelo menos cerca de 50 mg de ferro elementar. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado oralmente em uma dose de cerca de 50 mg de ferro elementar. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado por via intravenosa. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado contínua e/ou indefinidamente, tal como por mais do que 42 dias consecutivos. Em determinadas modalidades alternativas, o suplemento de ferro é administrado em uma base de conforme necessário de modo que a ferritina seja mantida a um nível dentre cerca de 50 ng/ml e cerca de 300 ng/ml. Em determinadas tais modalidades, a dose diária do composto é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético) em uma formulação descrita no presente documento na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[287] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar em um paciente, conforme descrito na Seção 0, anemia, tal como anemia secundária a doença renal crônica, que compreendem administrar um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3- fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) em uma formulação descrita no presente documento na Seção 0 a um paciente, conforme descrito na Seção 0, que tem anemia, em que o composto é administrado opcionalmente em combinação com um agente estimulante da eritropoiese (ESA), tal como um mimético de eritropoietina. Em determinadas modalidades, o ESA é um produto de rhEPO, incluindo, porém, sem limitação, epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina ou peginesatida. Em determinadas modalidades, o ESA é administrado como uma terapia de recuperação. Em determinadas modalidades alternativas, o ESA é administrado contínua e/ou indefinidamente, tal como por mais do que 42 dias consecutivos. Em determinadas tais modalidades, a dose diária do composto é de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 750 mg de um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) ou de Fórmula (V) ou um composto selecionado a partir do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, Metabólito 1 ou Metabólito 2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (especificamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético ou ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) em uma formulação descrita no presente documento na Seção 0. Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: COMPOSTO 1 PARA A CORREÇÃO DE ANEMIA EM INDIVÍDUOS COM DOENÇA RENAL CRÔNICA NÃO DEPENDENTE DE DIÁLISE.
[288] Esse exemplo descreve um estudo de fase 3, aleatorizado, aberto e controlado-ativo para avaliar a eficácia e segurança do Composto oral 1 para a correção de anemia em indivíduos com Doença Renal Crônica não Dependente de Diálise (NDD-CKD) em aproximadamente 1.000 indivíduos. A eficácia e segurança de Composto 1 são comparadas à darbepoetina alfa para a correção e manutenção de Hgb em indivíduos com anemia secundária NDD-CKD.
[289] A população de estudo consiste em indivíduos >18 anos de idade com NDD-CKD, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ^ 60 ml/min/1,73 m2 e hemoglobina (Hgb) <10,0 g/dl, que não são tratados com um agente estimulante da eritropoiese (ESA).
[290] Em seguida de um período de triagem de até 4 semanas, os indivíduos que satisfazem todos os critérios de inclusão e de não exclusão descritos abaixo são aleatorizados 1:1 para o Composto 1 ou darbepoetina alfa. A aleatorização é estratificada por • Região geográfica (Estados Unidos [US] vs. União Europeia [EU] vs. Resto do Mundo [ROW]). • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) da Associação Cardíaca de Nova Iorque Classe 0 ou I vs II ou III. • Hgb de entrada de estudo (< 9,5 vs > 10,0 g/dl). Em seguida da aleatorização, há 4 períodos durante o estudo: • Período de correção (Semanas 0 a 23): período inicial no tratamento de estudo para a correção de Hgb. • Período de manutenção (Semanas 24 a 52): período no tratamento de estudo durante o qual a eficácia é verificada (período de verificação primário: Semanas 24 a 36; período de verificação secundário: Semanas 40 a 52). • Período de tratamento a longo prazo (Semanas 53 - Término de tratamento) tratamento de estudo continuado para verificar a segurança a longo prazo. • Período de tratamento (Término de tratamento + 4 semanas): visita pós-tratamento (tanto pessoalmente como por meio de telefone) a título de segurança.
[291] O tempo estimado para o cadastro completo de aproximadamente 1.000 indivíduos aleatorizados é de 20 meses, e é esperado que a duração de acompanhamento em média seja 1,8 ano. Todos os indivíduos permanecem no estudo até que aproximadamente 631 eventos cardiovasculares adversos principais (MACE) ocorram em 2 estudos separados de NDD CKD, a esse ponto, os indivíduos são programados para uma visita final, e o estudo é encerrado. Os sítios são notificados sobre a data de término de estudo global de aproximadamente 3 meses antes do encerramento do estudo (com base em no acúmulo de MACE nos 2 estudos) e informam os indivíduos ativos sobre a data de término de estudo global após isso.
SELEÇÃO E RETIRADA DE INDIVÍDUOS
[292] Os indivíduos são selecionados para o estudo com base em nos seguintes critérios de inclusão e de exclusão.
[293] Critérios de Inclusão. Os indivíduos precisam satisfazer todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis: 1. Mais de 18 anos de idade, inclusive; 2. Diagnóstico de doença renal crônica com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 ml/minuto/1,73 m2 na visita de triagem, com o uso da equação creatinina da Colaboração de Epidemiologia de Doença Renal Crônica (CKD-EPI) de 2009 na triagem e sem a expectativa de início de diálise dentro de 6 meses de triagem; 3. Triagem média Hgb <10,0 g/dl conforme determinado pelo cálculo em média de 2 valores de Hgb medidos pelo laboratório central durante a triagem; 4. Ferritina em soro ^ 100 ng/ml com saturação de transferrina (TSAT) > 20% durante a triagem; 5. Medição de folato e vitamina B12 > o limite inferior igual a normal durante a triagem; 6. Entender os procedimentos e exigências do estudo e fornecer consentimento informado e autorização escritos para a revelação de informações de saúde protegidas.
[294] Critérios de Exclusão. Os indivíduos que apresentam qualquer um dentre os seguintes itens não estão qualificados para ingressarem no estudo: 1. Anemia devido a uma causa diferente de CKD ou indivíduos com hemorragia ativa ou perda recente de sangue; 2. Indivíduos com doença falciforme, síndromes mielodisplásticas, fibrose na medula óssea, malignidade hematológica, mieloma, anemia hemolítica, talassemia ou aplasia de hemácia pura; 3. Transfusão de hemácias (RBC) dentro de 4 semanas antes ou durante a triagem. 4. Ferro intravenoso (IV) dentro de 4 semanas antes da triagem; 5. Qualquer ESA (por exemplo, eritropoietina humana recombinante [rhEPO] ou darbepoetina alfa) dentro de 6 semanas antes da triagem; 6. Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmico- oxalacética em soro (SGOT), alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmico-pirúvica em soro (SGPT) ou bilirrubina total >2,0 x limite superior igual a normal (ULN) na triagem. Indivíduos com um histórico de síndrome de Gilbert não são excluídos; 7. Hipertensão não controlada (pressão sanguínea diastólica confirmada >110 mmHg ou pressão sanguínea sistólica >180 mmHg) na triagem; 8. Insuficiência cardíaca grave na triagem (Classe IV da Associação Cardíaca de Nova Iorque); 9. Síndrome coronária aguda (hospitalização para angina instável ou infarto do miocárdio), revascularização coronária urgente, hospitalização para CHF ou derrame dentro de 12 semanas antes da triagem; 10. Histórico de malignidade ativa dentro de 2 anos antes da triagem, com exceção de carcinoma basocelular de pele ressecado de maneira curativa, carcinoma de célula escamosa de pele, carcinoma cervical in situ ou pólipos colônicos benignos ressecados; 11. Histórico de trombose de veia profunda (DVT) ou embolismo pulmonar (PE) que exige tratamento ativo dentro de 8 semanas antes da triagem; 12. Histórico de hemossiderose ou hemocromatose; 13. Histórico de transplante de órgão anterior ou transplante de órgão programado (indivíduos na lista de espera de transplante renal não são excluídos) ou transplante de célula-tronco ou transplante de medula óssea anterior (transplantes de córnea não são excluídos); 14. Uso de uma medicação de investigação ou participação de um estudo dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas da medicação de investigação (o que durar mais), antes da visita de triagem; 15. Participação anterior nesse estudo, recepção do Composto 1 em outro estudo, ou participação anterior em um estudo com outro inibidor de prolil hidroxilase de fator induzido por hipóxia (HIF PHI); 16. Fêmeas que estão gestantes ou lactantes. Mulheres em idade fértil que não puderam ou que não quiseram usar um método contraceptivo aceitável; 17. Indivíduos machos não submetidos à vasectomia que não puderam ou não quiseram usar um método contraceptivo aceitável; 18. Qualquer outra razão que, na opinião do Investigador, torne o indivíduo não adequado para participação no estudo.
PONTOS FINAIS DE EFICÁCIA
[295] Os pontos finais de eficácia para esse estudo são definidos de acordo com o seguinte:
PRIMÁRIOS
[296] • Mudança média em Hgb entre a linha de base (Hgb de pré-tratamento médio) e o período de verificação primário (Hgb médio das semanas 24 a 36).
CHAVES SECUNDÁRIOS
[297] • Mudança média em Hgb entre a linha de base (Hgb de pré-tratamento médio) e o período de verificação primário (Hgb médio das Semanas 24 a 36);
[298] • Proporção de indivíduos com Hgb médio entre 10,0 e 12,0 g/dl (inclusive) durante o período de verificação primário (Semanas 24 a 36);
[299] • Dose semanal média de ferro elementar intravenoso (IV) administrada da linha de base à semana 52;
[300] • Proporção de indivíduos que recebem transfusão (ou transfusões) de RBC da linha de base à semana 52.
OUTROS SECUNDÁRIOS
[301] • Progressão de CKD com base na mudança em GFR;
[302] • A proporção de valores de Hgb dentro da faixa-alvo durante o período de manutenção (Semanas 24 a 52);
[303] • Aumento de Hgb de >1,0 g/dl a partir da linha de base;
[304] • Valores de Hgb confirmados <10,0 ou >12,0 g/dl;
[305] • Resgate com ESA;
[306] • Ajustes de dose;
[307] • Manutenção de suficiência de ferro (definida como ferritina >100 ng/ml e TSAT >20%);
[308] • Recebimento de terapia de ferro IV.
PONTOS FINAIS DE SEGURANÇA
[309] Os pontos finais de segurança para esse estudo são definidos de acordo com o seguinte: • MACE; definido como uma mortalidade por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal ou derrame não fatal; • Componentes individuais de MACE; o mortalidade por qualquer causa; o infarto do miocárdio não fatal; o derrame não fatal; • eventos tromboembólicos: trombose arterial, DVT, PE ou trombose de acesso vascular; • Hgb >12,0 g/dl, >13,0 g/dl, ou >14,0 g/dl; • Aumento de Hgb >1,0 g/dl dentro de qualquer intervalo de 2 semanas ou >2,0 g/dl dentro de qualquer intervalo de 4 semanas; • eventos adversos (AEs) e eventos adversos sérios (SAEs); • sinais vitais e valores laboratoriais clínicos.
TRATAMENTO DE INDIVÍDUOS
[310] Os indivíduos são aleatorizados 1:1 para qualquer um dentre
[311] Dose inicial de Composto 1: 2 comprimidos uma vez por dia (300 mg/dia); ou
[312] Dose inicial de darbepoetina alfa (SC): com base em no rótulo de produto local aprovado
DIRETRIZES DE AJUSTE DE DOSE - TODOS OS GRUPOS DE TRATAMENTO
[313] A dosagem é iniciada na visita de linha de base, e a primeira dose de medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) é administrada no sítio investigativo após outros procedimentos de linha de base serem concluídos. A hemoglobina é monitorada por meio do dispositivo de ponto de atendimento HemoCue® ao longo do estudo para determinar se a dose de medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) será ajustada ou suspensa. Das Semanas 0 a 12, a Hgb é medida por meio de HemoCue® a cada 2 semanas para monitorar o ajuste de dose. Da semana 12 à semana 52, a Hgb é monitorada por meio de HemoCue® a cada 4 semanas. Da semana 53 até o término do estudo, a Hgb continua a ser monitorada por meio de HemoCue® para determinar se a dose de medicação de estudo será ajustada ou suspensa. A hemoglobina também é verificada com uma contagem sanguínea completa (CBC) através do laboratório central para avaliações de eficácia e de segurança; no entanto, os ajustes de dose devem se basear no valor de Hgb por HemoCue® local.
[314] A meta é aumenta e manter um nível de Hgb de 10 a 11 g/dl nos US e de 10 a 12 g/dl fora dos US ao longo do estudo.
[315] Os ajustes às doses são guiados por um sistema de resposta interativa por web (IWR) com base na concentração de Hgb e algoritmos de ajuste de dose programados. O Algoritmo de Ajuste de Dose programado para o Composto 1 segue as diretrizes de ajuste de dose (consultar abaixo). O algoritmo de ajuste de dose programado para darbepoetina alfa se baseia no rótulo de produto local.
[316] Durante o ajuste da terapia, a taxa de elevação de Hgb, a taxa de declínio e a variabilidade, assim como a condição clínica do indivíduo (isto é, doença recente, depleção de volume, sobrecarga de volume etc) são consideradas. Em casos de circunstâncias clínicas atenuantes, o Investigador pode escolher a dose fora da recomendação de dosagem de sistema de IWR para manter a Hgb dentro da faixa-alvo. Em tais casos, as circunstâncias clínicas precisam ser documentadas no registro do indivíduo e coletadas na forma de relatório de caso (CRF)
PERÍODO DE CORREÇÃO (SEMANAS 0 A 23)
[317] O Composto 1 é dosado de acordo com as seguintes diretrizes de algoritmo de ajuste de dose:
[318] Algoritmo de Ajuste de Dose para os US: • Não aumentar a dose para mais de uma vez a cada 4 semanas. Diminuições na dose podem ocorrer com mais frequência. Evitar ajustes de dose frequentes. • Caso a Hgb não seja aumentada em mais que 0,5 g/dl acima do valor de linha de base após 4 semanas, aumentar a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. Aumentar a dose em 1 comprimido a cada 4 semanas até que a Hgb esteja acima de 10,0 g/dl (a dose máxima diária de Composto 1 é 600 mg/dia [4 comprimidos]). • Caso a Hgb se eleve rapidamente (por exemplo, mais que 1 g/dl em qualquer período de 2 semanas), reduzir a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. • Caso a Hgb caia abaixo de 10,0 g/dl, aumentar a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. Caso o nível de Hgb exceda 11,0 g/dl, interromper o Composto 1 até a que a Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos, em seguida, continuar a dosagem do Composto 1 com 1 comprimido a menos por dia. • Caso um ajuste de dose seja exigido para manter a Hgb no nível desejado, a dose do Composto 1 é ajustada em 1 comprimido por dia.
[319] Algoritmo de Ajuste de Dose para Ex-US: • Não aumentar a dose para mais de uma vez a cada 4 semanas. Diminuições na dose podem ocorrer com mais frequência. Evitar ajustes de dose frequentes. • Caso a Hgb não seja aumentada em mais que 0,5 g/dl acima do valor de linha de base após 4 semanas, aumentar a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. Aumentar a dose em 1 comprimido por dia a cada 4 semanas até que a Hgb esteja acima de 10,0 g/dl (a dose máxima diária de Composto 1 é 600 mg/dia [4 comprimidos]). • Caso a Hgb se eleve rapidamente (por exemplo, mais que 1 g/dl em qualquer período de 2 semanas), reduzir a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. • Caso a Hgb caia abaixo de 10,0 g/dl, aumentar a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. • Caso o nível de Hgb exceda 12,0 g/dl, reduzir a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. Caso o nível de Hgb exceda 13,0 g/dl, interromper o Composto 1 até a que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou abaixo, em seguida, continuar a dosagem do Composto 1 com 1 comprimido a menos por dia. • Caso um ajuste de dose seja exigido para manter a Hgb no nível desejado, a dose do Composto 1 é ajustada em 1 comprimido por dia.
[320] Os indivíduos que são aleatorizados para receber darbepoetina alfa são dosados com o uso de um sistema de IWR que implanta um algoritmo de ajuste de dose com base no rótulo de produto local de darbepoetina alfa aprovado. A dosagem de darbepoetina alfa é independente da programação de visita, e a programação de dosagem pode alterar de acordo com o padrão local de cuidados e diretrizes de dosagem de darbepoetina específica por país.
[321] Período de manutenção (Semanas 24 a 52) e período de tratamento a longo prazo (Semanas 53 EOT):
[322] O Composto 1 deve continuar a ser dosado de acordo com as diretrizes de algoritmo de ajuste de dose, conforme descrito acima.
[323] Em seguida do Período de Correção, as doses subsequentes de darbepoetina alfa podem ser ajustadas em sujeitos individuais com base no rótulo de produto local de darbepoetina alfa aprovado específico para a manutenção de tratamento. O padrão local de cuidados e diretrizes regionais/nacionais devem ser considerados para o tratamento.
INSTRUÇÕES DE DOSAGEM COMPOSTO 1
[324] Todos os indivíduos iniciam com 2 comprimidos diariamente (300 mg/dia). Os níveis de dose do Composto 1 incluem 150, 300, 450 e 600 mg (resistência de comprimido disponível é 150 mg). Cada indivíduo toma a sua primeira dose de medicação de estudo no sítio investigativo na visita de linha de base. Após isso, a medicação de estudo é tomada uma vez por dia com base no paciente ambulatorial. Os indivíduos podem tomar o Composto 1 com ou sem alimento. A dose deve ser tomada aproximadamente ao mesmo tempo cada dia, de preferência, entre 7 h e 14 h. O indivíduo deve ser instruído a tomar qualquer suplemento de ferro oral pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a dose do Composto 1.
Darbepoetina alfa
[325] A darbepoetina alfa é administrada, armazenada e dispensada de acordo com o rótulo de produto local aprovado.
SUPLEMENTAÇÃO DE FERRO
[326] Os investigadores devem prescrever a suplementação de ferro conforme necessário durante o estudo para manter a ferritina >100 ng/ml e TSAT >20%. De modo geral, apenas o ferro oral deve ser usado para terapia. O uso de ferro intravenoso é restrito e deve ser administrado apenas a indivíduos que têm intolerância documentada a ferro oral e deficiência de ferro (por exemplo, ferritina < 100 ng/ml e/ou TSAT < 20%). A descontinuação de ferro IV é exigida uma vez que o indivíduo não é deficiente em ferro (ferritina >100 ng/ml e TSAT >20%). Importante: Devido ao potencial de o ferro oral reduzir a biodisponibilidade de Composto 1, a medicação de estudo não deve ser administrada concomitantemente com um suplemento de ferro oral (incluindo multivitaminas que contêm). O indivíduo deve ser instruído a tomar qualquer suplemento de ferro oral pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a dose do Composto 1.
DIRETRIZES DE TERAPIA DE RESGATE
[327] A fim de garantir a segurança dos indivíduos em estudo e para padronizar o uso de resgate no estudo, as seguintes diretrizes de terapia de resgate são fornecidas:
[328] 1. Resgate com ESA: Com o início na semana 6, permite- se que os indivíduos em ambos os braços de tratamento (embora não sejam exigidos) tenham a Hgb dos mesmos resgatada com terapia com ESA, de acordo com o padrão local de cuidados. Quando possível, um indivíduo no Composto 1 deve estar na dose máxima do Composto 1 por 2 semanas antes do resgate com ESA. Um indivíduo na darbepoetina alfa pode realizar resgate com outro ESA de acordo com o padrão de cuidados. A fim de se qualificar para o resgate com ESA, um indivíduo precisa preencher TODOS os itens a seguir: • O indivíduo apresenta uma pioria clinicamente significativa da sua anemia ou sintomas de anemia (por exemplo, fadiga, fraqueza, falta de ar, dores no peito, confusão ou tontura) em comparação à linha de base; • A Hgb do indivíduo é < 9,0 g/dl; e • A redução do risco de aloimunização e/ou outros riscos relacionados à transfusão de RBC é uma meta.
[329] A terapia de resgate com ESA deve ser administrada de acordo com as diretrizes da instituição local e de acordo com a inserção de embalagem ou SmPC. Durante o recebimento da terapia de resgate com ESA, os indivíduos precisam parar de tomar a medicação de estudo. O monitoramento de hemoglobina é realizado de acordo com os critérios na seção "Dosagem e Regimes" do protocolo de teste. O tratamento de resgate com ESA deve ser interrompido quando a Hgb for >9 g/dl. O tratamento com medicação de estudo deve ser continuado após os seguintes intervalos: • 2 dias após a última dose de resgate de epoetina; • 7 dias após a última dose de resgate de darbepoetina alfa; • 14 dias após a última dose de resgate de metoxi polietileno glicol-epoetina beta.
[330] Em seguida do resgate com ESA, a medicação de estudo deve ser continuada na mesma dose conforme usado anteriormente e ajustado de acordo com as diretrizes de ajuste de dose (seção "dosagem e regimes").
[331] 2. Transfusão de RBC: Os investigadores devem usar as diretrizes de transfusão da instituição local durante a determinação da possibilidade de realizar transfusão para um indivíduo em estudo. De modo geral, caso ocorra uma perda aguda ou grave de sangue, uma transfusão de RBC deve ser administrada conforme indicado clinicamente. Em ocorrências menos graves, porém, em que pode haver piora de anemia ou sintomas anemia moderados a graves, as transfusões de RBC são permitidas a critério do Investigador, conforme a necessidade médica. A medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) pode ser continuada durante o período de transfusão.
EXEMPLO 2: COMPOSTO 1 PARA O TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DE ANEMIA EM INDIVÍDUOS COM DOENÇA RENAL CRÔNICA NÃO DEPENDENTE DE DIÁLISE.
[332] Esse exemplo descreve um estudo de fase 3, aleatorizado, aberto e controlado-ativo para avaliar a eficácia e segurança do Composto oral 1 para o tratamento de manutenção de anemia em indivíduos com Doença Renal Crônica não Dependente de Diálise (NDD-CKD) em aproximadamente 2.100 indivíduos. A eficácia e segurança de Composto 1 são comparadas à darbepoetina alfa para o tratamento de manutenção de anemia em indivíduos com NDD-CKD após a conversão da terapia com ESA atual.
[333] A população de estudo consiste em indivíduos >18 anos de idade com NDD-CKD, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 e hemoglobina (Hgb) entre 8,0 e 11,0 g/dl (inclusivos) nos Estados Unidos (US) e entre 9,0 e 12,0 g/dl (inclusivos) fora dos US, que são tratados atualmente com um agente estimulante da eritropoiese (ESA) para anemia.
[334] Em seguida de um período de triagem de até 4 semanas, os indivíduos que satisfazem todos os critérios de inclusão e de não exclusão descritos abaixo são aleatorizados 1:1 para o Composto 1 ou darbepoetina alfa. A aleatorização é estratificada por • Região geográfica (Estados Unidos [US] vs. União Europeia [EU] vs. Resto do Mundo [ROW]). • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) da Associação Cardíaca de Nova Iorque Classe 0 ou I vs II ou III. • Hgb de entrada de estudo (< 10,0 vs > 10,0 g/dl).
[335] Em seguida da aleatorização, há 3 períodos durante o estudo: • Conversão e período de manutenção (Semanas 24 a 52): Conversão em tratamento de estudo para manter Hgb (Semanas 0 23), avaliação de eficiência primária (Semanas 24 36) e avaliação de eficácia secundária (Semanas 40 52). • Período de tratamento a longo prazo (Semanas 53 - Término de tratamento) tratamento de estudo continuado para verificar a segurança a longo prazo. • Período de tratamento (Término de tratamento + 4 semanas): visita pós-tratamento (tanto pessoalmente como por meio de telefone) a título de segurança.
[336] O tempo estimado para o cadastro completo de aproximadamente 2.100 indivíduos aleatorizados é de 20 meses, e espera-se que a duração de acompanhamento em média seja 1,8 ano. Todos os indivíduos permanecem no estudo até que aproximadamente 631 eventos cardiovasculares adversos principais (MACE) ocorram em 2 estudos separados de NDD CKD, a esse ponto, os indivíduos são programados para uma visita final, e o estudo é encerrado. Os sítios são notificados sobre a data de término de estudo global de aproximadamente 3 meses antes do encerramento do estudo (com base em no acúmulo de MACE nos 2 estudos) e informam os indivíduos ativos sobre a data de término de estudo global após isso.
SELEÇÃO E RETIRADA DE INDIVÍDUOS
[337] Os indivíduos são selecionados para o estudo com base em nos seguintes critérios de inclusão e de exclusão.
[338] Critérios de Inclusão. Os indivíduos precisam satisfazer todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis: 1. Mais de 18 anos de idade, inclusive; 2. Diagnóstico de doença renal crônica com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 ml/minuto/1,73 m2 na visita de triagem, com o uso da equação creatinina da Colaboração de Epidemiologia de Doença Renal Crônica (CKD-EPI) de 2009 na triagem e sem a expectativa de início de diálise dentro de 6 meses de triagem; 3. Mantido atualmente em terapia com ESA, com a última dose recebida dentro de 8 semanas antes da triagem; 4. Hgb de triagem média entre 8,0 e 11,0 g/dl (inclusive) nos US e entre 9,0 e 12,0 g/dl (inclusivos) fora dos US, conforme determinado pelo cálculo de média de 2 valores de Hgb medidos pelo laboratório central durante a triagem; 5. Ferritina em soro > 100 ng/ml com saturação de transferrina (TSAT) > 20% durante a triagem; 6. Medição de folato e vitamina B12 ^ o limite inferior igual a normal durante a triagem; 7. Entender os procedimentos e exigências do estudo e fornecer consentimento informado e autorização escritos para a revelação de informações de saúde protegidas.
[339] Critérios de Exclusão. Os indivíduos que apresentam qualquer um dentre os seguintes itens não estão qualificados para ingressarem no estudo: 1. Anemia devido a uma causa diferente de CKD ou indivíduos com hemorragia ativa ou perda recente de sangue; 2. Indivíduos com doença falciforme, síndromes mielodisplásticas, fibrose na medula óssea, malignidade hematológica, mieloma, anemia hemolítica, talassemia ou aplasia de hemácia pura; 3. Transfusão de hemácias (RBC) dentro de 4 semanas antes ou durante a triagem. 4. Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmico- oxalacética em soro (SGOT), alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmico-pirúvica em soro (SGPT) ou bilirrubina total >2,0 x limite superior igual a normal (ULN) na triagem. Indivíduos com um histórico de síndrome de Gilbert não são excluídos; 5. Hipertensão não controlada (pressão sanguínea diastólica confirmada >110 mmHg ou pressão sanguínea sistólica >180 mmHg) na triagem; 6. Insuficiência cardíaca grave na triagem (Classe IV da Associação Cardíaca de Nova Iorque); 7. Síndrome coronária aguda (hospitalização para angina instável ou infarto do miocárdio), revascularização coronária urgente, hospitalização para CHF ou derrame dentro de 12 semanas antes da triagem; 8. Histórico de malignidade ativa dentro de 2 anos antes da triagem, com exceção de carcinoma basocelular de pele ressecado de maneira curativa, carcinoma de célula escamosa de pele, carcinoma cervical in situ ou pólipos colônicos benignos ressecados; 9. Histórico de trombose de veia profunda (DVT) ou embolismo pulmonar (PE) que exige tratamento ativo dentro de 8 semanas antes da triagem; 10. Histórico de hemossiderose ou hemocromatose; 11. Histórico de transplante de órgão anterior ou transplante de órgão programado (indivíduos na lista de espera de transplante renal não são excluídos) ou transplante de célula-tronco ou transplante de medula óssea anterior (transplantes de córnea não são excluídos); 12. Uso de uma medicação de investigação ou participação de um estudo dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas da medicação de investigação (o que durar mais), antes da visita de triagem; 13. Participação anterior nesse estudo, recepção do Composto 1 em outro estudo, ou participação anterior em um estudo com outro inibidor de prolil hidroxilase de fator induzido por hipóxia (HIF PHI); 14. Fêmeas que estão gestantes ou lactantes. Mulheres em idade fértil que não puderam ou que não quiseram usar um método contraceptivo aceitável; 15. Indivíduos machos não submetidos à vasectomia que não puderam ou não quiseram usar um método contraceptivo aceitável; 16. Qualquer outra razão que, na opinião do Investigador, torne o indivíduo não adequado para participação no estudo.
PONTOS FINAIS DE EFICÁCIA
[340] Os pontos finais de eficácia para esse estudo são definidos de acordo com o seguinte:
PRIMÁRIOS
[341] • Mudança média em Hgb entre a linha de base (Hgb de pré-tratamento médio) e o período de verificação primário (Hgb médio das semanas 24 a 36);
CHAVES SECUNDÁRIOS
[342] • Mudança média em Hgb entre a linha de base (Hgb de pré-tratamento médio) e o período de verificação primário (Hgb médio das Semanas 24 a 36);
[343] • Proporção de indivíduos com Hgb médio entre 10,0 e 12,0 g/dl (inclusive) durante o período de verificação primário (Semanas 24 a 36);
[344] • Dose semanal média de ferro elementar intravenoso (IV) administrada da linha de base à semana 52;
[345] • Proporção de indivíduos que recebem transfusão (ou transfusões) de RBC da linha de base à semana 52.
OUTROS SECUNDÁRIOS
[346] • Progressão de CKD com base na mudança em GFR;
[347] • A proporção de valores de Hgb dentro da faixa-alvo durante o período de manutenção (Semanas 24 a 52);
[348] • Valores de Hgb confirmados <10,0 ou >12,0 g/dl;
[349] • Resgate com ESA;
[350] • Ajustes de dose;
[351] • Manutenção de suficiência de ferro (definida como ferritina >100 ng/ml e TSAT >20%);
[352] • Recebimento de terapia de ferro IV.
PONTOS FINAIS DE SEGURANÇA
[353] Os pontos finais de segurança para esse estudo são definidos de acordo com o seguinte:
[354] • MACE; definido como uma mortalidade por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal ou derrame não fatal;
[355] • Componentes individuais de MACE;
[356] o mortalidade por qualquer causa;
[357] o infarto do miocárdio não fatal;
[358] o derrame não fatal;
[359] • eventos tromboembólicos: trombose arterial, DVT, PE ou trombose de acesso vascular;
[360] • Hgb >12,0 g/dl, >13,0 g/dl, ou >14,0 g/dl;
[361] • Aumento de Hgb >1,0 g/dl dentro de qualquer intervalo de 2 semanas ou >2,0 g/dl dentro de qualquer intervalo de 4 semanas;
[362] • eventos adversos (AEs) e eventos adversos sérios (SAEs);
[363] • sinais vitais e valores laboratoriais clínicos.
TRATAMENTO DE INDIVÍDUOS
[364] Os indivíduos são aleatorizados 1:1 para qualquer um dentre
[365] Dose inicial de Composto 1: 2 comprimidos uma vez por dia (300 mg/dia); ou
[366] A dose inicial de darbepoetina alfa (SC) é conforme o seguinte:
[367] • Para indivíduos já sob darbepoetina, o regime de dosagem inicial no estudo deve se basear no regime de dosagem anterior.
[368] • Para indivíduos que tomam outros ESAs, a dose inicial de darbepoetina deve se basear no rótulo de produto local aprovado.
[369] Para todos os indivíduos, recomenda-se que nenhuma dose de ESA adicional seja administrada após a visita de triagem 2 (SV2) e antes da visita de aleatorização.
DIRETRIZES DE AJUSTE DE DOSE - TODOS OS GRUPOS DE TRATAMENTO
[370] A dosagem é iniciada na visita de linha de base, e a primeira dose de medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) é administrada no sítio investigativo após outros procedimentos de linha de base serem concluídos. Para todos os indivíduos, recomenda-se que nenhuma dose de ESA adicional seja administrada após a SV2 e antes da visita de aleatorização. A hemoglobina é monitorada por meio do dispositivo de ponto de atendimento HemoCue® ao longo do estudo para determinar se a dose de medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) será ajustada ou suspensa. Das Semanas 0 a 12, a Hgb é medida por meio de HemoCue® a cada 2 semanas para monitorar o ajuste de dose. Da semana 12 à semana 52, a Hgb é monitorada por meio de HemoCue® a cada 4 semanas. Da semana 53 até o término do estudo, a Hgb continua a ser monitorada por meio de HemoCue® para determinar se a dose de medicação de estudo será ajustada ou suspensa. A hemoglobina também é verificada com uma contagem sanguínea completa (CBC) através do laboratório central para avaliações de eficácia e de segurança; no entanto, os ajustes de dose devem se basear no valor de Hgb por HemoCue® local.
[371] A meta é manter um nível de Hgb de 10 a 11 g/dl nos US e de 10 a 12 g/dl fora dos US ao longo do estudo.
[372] Os ajustes às doses são guiados por um sistema de resposta interativa por web (IWR) com base na concentração de Hgb e em Algoritmos de Ajuste de Dose programados. O Algoritmo de Ajuste de Dose programado para o Composto 1 segue as diretrizes de ajuste de dose (consultar abaixo). O algoritmo de ajuste de dose programado para darbepoetina alfa se baseia no rótulo de produto local.
[373] Durante o ajuste da terapia, a taxa de elevação de Hgb, a taxa de declínio e a variabilidade, assim como a condição clínica do indivíduo (isto é, doença recente, depleção de volume, sobrecarga de volume etc) são consideradas. Em casos de circunstâncias clínicas atenuantes, o Investigador pode escolher a dose fora da recomendação de dosagem de sistema de IWR para manter a Hgb dentro da faixa-alvo. Em tais casos, as circunstâncias clínicas precisam ser documentadas no registro do indivíduo e coletadas na forma de relatório de caso (CRF)
[374] O Composto 1 é dosado de acordo com as seguintes diretrizes de algoritmo de ajuste de dose:
[375] Algoritmo de Ajuste de Dose para os US: • Não aumentar a dose para mais de uma vez a cada 4 semanas. Diminuições na dose podem ocorrer com mais frequência. Evitar ajustes de dose frequentes. • Caso um ajuste de dose seja exigido para manter Hgb no nível desejado, a dose do Composto 1 é ajustada em 1 comprimido por dia (a dose mínima do Composto 1 é 150 mg/dia [1 comprimido]; a dose máxima diária de Composto 1 é 600 mg/dia [4 comprimidos]). • Caso a Hgb se eleve rapidamente (por exemplo, >1 g/dl em qualquer período de 2 semanas), reduzir a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. • Caso a Hgb caia abaixo de 10,0 g/dl, aumentar a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia.
[376] Caso o nível de Hgb exceda 11,0 g/dl, interromper o Composto 1 até a que a Hgb diminua para 10,5 g/dl ou menos, em seguida, continuar a dosagem do Composto 1 com 1 comprimido a menos por dia.
[377] Algoritmo de Ajuste de Dose para Ex-US: • Não aumentar a dose para mais de uma vez a cada 4 semanas. Diminuições na dose podem ocorrer com mais frequência. Evitar ajustes de dose frequentes. • Caso um ajuste de dose seja exigido para manter Hgb no nível desejado, a dose do Composto 1 é ajustada em 1 comprimido por dia (a dose diária mínima do Composto 1 é 150 mg/dia [1 comprimido]; a dose máxima diária de Composto 1 é 600 mg/dia [4 comprimidos]). • Caso a Hgb se eleve rapidamente (por exemplo, mais que 1 g/dl em qualquer período de 2 semanas), reduzir a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. • Caso a Hgb caia abaixo de 10,0 g/dl, aumentar a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. • Caso o nível de Hgb exceda 12,0 g/dl, reduzir a dose do Composto 1 em 1 comprimido por dia. Caso o nível de Hgb exceda 13,0 g/dl, interromper o Composto 1 até a que a Hgb diminua para 12,5 g/dl ou abaixo, em seguida, continuar a dosagem do Composto 1 com 1 comprimido a menos por dia.
[378] Para indivíduos aleatorizados para a darbepoetina alfa, a dose inicial é determinada, de acordo com o seguinte: • Para indivíduos já sob darbepoetina, o regime de dosagem inicial no estudo deve se basear no regime de dosagem anterior. • Para indivíduos que tomam outros ESAs, a dose inicial de darbepoetina deve se basear no rótulo de produto local aprovado.
[379] Em seguida da conversão de dose, a darbepoetina alfa é dosada de maneira SC, com os ajustes de dose guiados por um sistema de IWR que implanta um Algoritmo de Ajuste de Dose com base no rótulo de produto local de darbepoetina alfa aprovado. A dosagem de darbepoetina alfa é independente da programação de visita, e a programação de dosagem pode alterar de acordo com o padrão local de cuidados e diretrizes de dosagem de darbepoetina específica por país.
INSTRUÇÕES DE DOSAGEM COMPOSTO 1
[380] Todos os indivíduos iniciam com 2 comprimidos diariamente (300 mg/dia). Os níveis de dose do Composto 1 incluem 150, 300, 450 e 600 mg (resistência de comprimido disponível é 150 mg). Cada indivíduo toma a sua primeira dose de medicação de estudo no sítio investigativo na visita de linha de base. Após isso, a medicação de estudo é tomada uma vez por dia com base no paciente ambulatorial. Os indivíduos podem tomar o Composto 1 com ou sem alimento. A dose deve ser tomada aproximadamente ao mesmo tempo cada dia, de preferência, entre 7 h e 14 h. O indivíduo deve ser instruído a tomar qualquer suplemento de ferro oral pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a dose do Composto 1.
Darbepoetina alfa
[381] A darbepoetina alfa é administrada, armazenada e dispensada de acordo com o rótulo de produto local aprovado.
SUPLEMENTAÇÃO DE FERRO
[382] Os investigadores devem prescrever a suplementação de ferro conforme necessário durante o estudo para manter a ferritina >100 ng/ml e TSAT >20%. De modo geral, apenas o ferro oral deve ser usado para terapia. O uso de ferro intravenoso é restrito e deve ser administrado apenas a indivíduos que têm intolerância documentada a ferro oral e deficiência de ferro (por exemplo, ferritina < 100 ng/ml e/ou TSAT < 20%). A descontinuação de ferro IV é exigida uma vez que o indivíduo não é deficiente em ferro (ferritina >100 ng/ml e TSAT >20%). Importante: Devido ao potencial de o ferro oral reduzir a biodisponibilidade de Composto 1, a medicação de estudo não deve ser administrada concomitantemente com um suplemento de ferro oral (incluindo multivitaminas que contêm). O indivíduo deve ser instruído a tomar qualquer suplemento de ferro oral pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a dose do Composto 1.
DIRETRIZES DE TERAPIA DE RESGATE
[383] A fim de garantir a segurança dos indivíduos em estudo e para padronizar o uso de resgate no estudo, as seguintes diretrizes de terapia de resgate são fornecidas: 1. Resgate com ESA: Com o início na semana 6, permite-se que os indivíduos em ambos os braços de tratamento (embora não serão exigidos) tenham a Hgb dos mesmos resgatada com terapia com ESA, de acordo com o padrão local de cuidados. Quando possível, um indivíduo no Composto 1 deve estar na dose máxima do Composto 1 por 2 semanas antes do resgate com ESA. Um indivíduo na darbepoetina alfa pode realizar resgate com outro ESA de acordo com o padrão de cuidados. A fim de se qualificar para o resgate com ESA, um indivíduo precisa preencher TODOS os itens a seguir: • O indivíduo apresenta uma pioria clinicamente significativa da sua anemia ou sintomas de anemia (por exemplo, fadiga, fraqueza, falta de ar, dores no peito, confusão ou tontura) em comparação à linha de base; • A Hgb do indivíduo é < 9,0 g/dl; e • A redução do risco de aloimunização e/ou outros riscos relacionados à transfusão de RBC é uma meta.
[384] A terapia de resgate com ESA deve ser administrada de acordo com as diretrizes da instituição local e de acordo com a inserção de embalagem ou SmPC. Durante o recebimento da terapia de resgate com ESA, os indivíduos precisam parar de tomar a medicação de estudo. O monitoramento de hemoglobina será realizado de acordo com os critérios na seção "Dosagem e Regimes" do protocolo de teste. O tratamento de resgate com ESA deve ser interrompido quando a Hgb for >9 g/dl. O tratamento com medicação de estudo deve ser continuado após os seguintes intervalos: • 2 dias após a última dose de resgate de epoetina; • 7 dias após a última dose de resgate de darbepoetina alfa; • 14 dias após a última dose de resgate de metoxi polietileno glicol-epoetina beta.
[385] Em seguida do resgate com ESA, a medicação de estudo deve ser continuada na mesma dose conforme usado anteriormente e ajustado de acordo com as diretrizes de ajuste de dose (seção "dosagem e regimes").
[386] 2. Transfusão de RBC: Os investigadores devem usar as diretrizes de transfusão da instituição local durante a determinação da possibilidade de realizar transfusão para um indivíduo em estudo. De modo geral, caso ocorra uma perda aguda ou grave de sangue, uma transfusão de RBC deve ser administrada conforme indicado clinicamente. Em ocorrências menos graves, porém, em que pode haver piora de anemia ou sintomas anemia moderados a graves, as transfusões de RBC são permitidas a critério do Investigador, conforme a necessidade médica. A medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) pode ser continuada durante o período de transfusão.
PROCEDIMENTOS DE ESTUDO, ANÁLISE DE PROGRAMAÇÃO E DE DADOS PARA OS EXEMPLOS 1 E 2 CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS ANÁLISE DE PONTO FINAL DE EFICÁCIA PRIMÁRIO
[387] O ponto final de eficácia primário é definido como a mudança de Hgb médio da linha de base (Hgb de pré-tratamento médio) ao Hgb médio das Semanas 24 a 36 (inclusive). A análise primária usa uma análise de variância (ANOVA), estratificada pelas camadas de aleatorização com camadas pesadas pelo tamanho de camada. Um intervalo de 95% de confiança de 2 lados é calculado em relação à diferença entre o grupo de Composto 1 e grupo de controle. A não inferioridade do Composto 1 é estabelecida, caso o limite inferior desse intervalo de confiança seja > 0,5 g/dl.
ANÁLISE DE MACE
[388] O ponto final de MACE (resultado adjudicado) é analisado como o tempo da primeira dose de medicação de estudo aos primeiros MACE. Os indivíduos que não sofrerem um MACE adjudicado por fechamento de estudo são censurados como do último tempo de verificação dos mesmos.
[389] Os eventos cardiovasculares adversos principais são analisados com o uso de um modelo de riscos proporcional de Cox estratificado com um modelo que contém grupo de tratamento. As camadas de aleatorização são usadas nessa análise. A análise de MACE primária ocorre na conclusão de estudo e se baseia em todos os indivíduos na população de segurança. A razão de risco (Composto 1/controle) é estimada junto do intervalo de 95% de confiança da mesma. Uma vez que esse estudo individual não foi alimentado para fornecer uma estimativa autônoma da razão de risco para os MACE, esse intervalo é considerado como descritivo. O tempo para os primeiros MACE também é apresentado graficamente com o uso das curvas Kaplan Meier.
[390] A análise primária para MACE é realizada com o uso da população de segurança. Essas análises são repetidas com uma censura que ocorre 4 semanas em seguida da descontinuação precoce de medicação de estudo. Um centro de análise estatística independente realiza análises em apoio ao Comitê de Monitoramento de Dados Independentes (IDMC).
PROCEDIMENTOS E AVALIAÇÕES DE ESTUDO AVALIAÇÕES CLÍNICAS
[391] As avaliações clínicas a seguir são conduzidas durante o curso desse estudo:
[392] Histórico médico, informações demográficas e exame físico (incluindo altura) são coletados na SV2. Após a SV2, um exame físico abreviado direcionado por sintoma deve ser realizado a critério do Investigador, conforme indicado clinicamente. Os sinais vitais que incluem a frequência cardíaca e pressão sanguínea são coletados na SV1, na SV2, na linha de base, durante visitas de estudo e de EOT e devem ser obtidos antes de extrações de sangue quando possível. O peso é coletado para todos os indivíduos na SV2, nas Semanas 12, 24, 36 e 52, anualmente após disso, e na visita de EOT. Para indivíduos na darbepoetina alfa, os indivíduos são pesados em relação à dosagem de acordo com o padrão local de cuidados. O eletrocardiograma com 12 fios (ECG): é realizado na linha de base e é revisado pelo Investigador em busca de presença de ritmos de preocupação potencial clínica. Em cada visita de estudo pós-aleatorização, o indivíduo precisa ser questionado especificamente quanto à ocorrência de qualquer evento de ponto final de MACE potencial desde a última visita de estudo. Iniciando com a primeira dose de medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) e através do término de estudo global (visita de acompanhamento), o Investigador e a equipe de estudo revisam cada constatação de avaliação clínica e laboratorial do indivíduo e consultam o indivíduo diretamente quanto a eventos adversos. Todas as medicações (tanto de receita quanto de não receita e incluindo vitaminas, à base de ervas, tópicas, inaladas e intranasais) tomadas dentro de 30 dias antes do início da medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) e através da visita de EOT devem ser registradas.
AVALIAÇÕES LABORATORIAIS
[393] As avaliações laboratoriais a seguir são conduzidas durante o curso desse estudo:
[394] Um teste de gravidez em soro é realizado na SV2 para fêmeas em idade fértil e precisa estar disponível e precisa ser negativo antes que o indivíduo tome a primeira dose de medicação de estudo. Uma CBC com diferencial é realizada na linha de base e duas vezes ao ano nas Semanas 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208. Em todas as outras visitas verificadas, incluindo SV1 e SV2, uma CBC sem diferencial é realizada. A CBC com diferencial inclui: A Hgb, o hematócrito, os RBCs, volume corpuscular médio (MCV), hemoglobina corpuscular média (MCH), concentração de hemoglobina corpuscular média (MCHC), largura de distribuição de hemácias (RDW), contagem de leucócitos (WBC) com diferencial (neutrófilos, linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos) e plaquetas. A hemoglobina verificada pelo laboratório central CBC é usada para avaliações de eficácia e de segurança, porém, não deve ser usada para ajustes de dose. De preferência, os níveis de Hgb verificados por HemoCue® devem ser usados para ajustes de dose.
[395] A título de elegibilidade para o estudo no Exemplo 1, caso a Hgb na SV1 seja 10,0 a 10,5 g/dl, 1 CBC de reteste deve ser realizada antes da SV2. Caso a Hgb de reteste seja >10,0 g/dl, o indivíduo não deve prosseguir com a SV2. Caso a Hgb em SV1 seja >10,5 g/dl, o indivíduo não deve prosseguir com qualquer triagem adicional nesse momento.
[396] A título de elegibilidade no Exemplo 2, caso a Hgb na SV1 seja 11,1 a 11,5 g/dl nos US ou 12,1 12,5 g/dl fora dos US, 1 CBC de reteste deve ser realizada antes da SV2. Caso a Hgb de reteste seja >11,0 g/dl no US ou >12,0 g/dl fora dos US, o indivíduo não deve prosseguir com a SV2. Caso a Hgb na SV1 seja >11,5 g/dl nos US ou >12,5 g/dl fora dos US, o indivíduo não deve prosseguir com qualquer triagem adicional nesse momento.
[397] Com o uso de HemoCue®, a Hgb é monitorada ao longo do estudo determinar se a dose de medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) está ajustada ou suspensa, conforme descrito nas Diretrizes de Dosagem e de Dose. Uma contagem de reticulócitos automatizada (tanto absoluta quanto em porcentagem) é realizada na linha de base e nas Semanas 4, 12, 28, e 52. As amostras de sangue são extraídas na linha de base para verificar o tempo de protrombina (PT), o tempo de tromboplastina parcial (PTT) e a razão normalizada parcial (INR). Uma amostra de sangue é extraída na SV2 para verificar os níveis de Folato e a Vitamina B12. Uma amostra de urina isolada casual deve ser coletada no sítio investigativo durante a visita de linha de base para fornecer a razão entre albumina na urina e creatinina (uACR). Uma amostra de sangue para proteína C- reativa é coletada na visita de linha de base.
[398] Química em soro: As amostras de sangue para verificar a química em soro são coletadas na SV2 [Exemplo 2 apenas], na linha de base, e duas vezes por ano nas Semanas 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208. Em todas as outras visitas observadas: Creatinina em soro e eGFR são realizadas. A química em soro inclui o ensaio a seguir: sódio, potássio, bicarbonato, cloreto, cálcio, magnésio, fósforo, glicose, creatinina, nitrogênio ureico sanguíneo (BUN), creatina fosfoquinase (CPK), ácido úrico, albumina e proteína total. Observação: Quando um declínio de >50% em eGFR a partir do valor de linha de base é observado, uma medida de repetição de central de laboratório deve ser realizada dentro de 30 a 60 dias.
[399] As amostras de sangue para verificar a função hepática são coletadas na SV2, na linha de base, a cada 4 semanas até a semana 28, a cada 8 semanas da semana 28 à semana 52 e duas vezes por ano da semana 53 até o término do estudo. As amostras de sangue também são coletadas na visita de EOT. O teste de função hepática inclui: bilirrubina total, fosfatase alcalina, ALT/SGPT, AST/SGOT e lactato desidrogenase (LDH).
[400] As amostras de sangue para verificar os índices de ferro são coletadas na SV1, na linha de base, a cada 4 semanas até a semana 12, a cada 8 semanas da semana 12 à semana 52 e a cada 12 semanas da Semana 53 até o término do estudo. As amostras de sangue também são coletadas na visita de EOT. As verificações incluem os seguintes índices: ferritina, ferro, TIBC e TSAT.
[401] As amostras de sangue são coletadas na visita de linha de base, de Semana 28 e de Semana 52 para verificar os níveis de colesterol e são testadas em relação aos seguintes tipos de lipídios: total colesterol, lipoproteína de alta densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos. As amostras para a análise de biomarcador (hepcidina, fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]) são extraídas nas visitas de linha de base, de Semana 12, de Semana 28 e de EOT. As amostras de sangue para a análise de EPO são obtidas na linha de base e nas Semanas 4, 12, 28 e 52.
[402] As amostras de plasma para a avaliação PK são coletadas para alisar tanto o composto parente (Composto 1) quanto os metabólitos dos mesmos apenas. Os instantes no tempo de coleta para PK incluem as Semanas 4, 12, 28 e 52.
[403] São coletadas na linha de base e na semana 28 as amostras adicionais de sangue e de urina que podem ser usadas para medição exploratória de biomarcadores (por exemplo, fatores em relação à ativação da via de HIF). Os indivíduos também são solicitados a fornecerem um consentimento opcional a fim de obter e armazenar uma amostra de sangue para análises genéticas futuras (por exemplo, DNA, mRNA).
[404] Para o Exemplo 2 apenas: Um Teste de estímulo com ACTH (cosintropina) é realizado na linha de base e nas Semanas 12 e 52 (ou na visita de EOT, caso o indivíduo descontinue permanentemente a medicação de estudo muito antes da visita de estudo de Semana 52) em um subconjunto de 200 indivíduos na EU. Durante o teste de estímulo, o cortisol em soro é medido antes da administração de cosintropina e novamente 30 e 60 minutos após administração de cosintropina. A cosintropina é administrada em uma injeção IV de 0,25 mg (frasco completo). Dependendo dos resultados do teste, as medições de cortisol e de ACTH matinais podem ser exigidas para confirmar a significância clínica dos resultados nos sujeitos individuais.
PROGRAMAÇÃO DE ATIVIDADES
[405] Todos os esforços devem ser feitos para aderir a essa programação de procedimento, e todas as verificações devem ser concluídas em cada visita de estudo.
Visita Pré-Triagem
[406] A fim de minimizar as falhas de triagem, há uma visita pré-triagem opcional que possibilita que o indivíduo tenha uma Hgb por HemoCue® antes de prosseguir com a triagem. Para o estudo no Exemplo 1, caso a Hgb por HemoCue® Pré-Triagem seja <10,0 g/dl, o sítio investigativo pode prosseguir com a SV1 que ocorrerá, de preferência, no mesmo dia que a pré-triagem. Para o estudo no Exemplo 2, caso a Hgb por HemoCue® Pré-triagem esteja entre 8,0 e 11,0 g/dl (inclusivos) nos US ou entre 9,0 e 12,0 g/dl (inclusivos) fora dos US, o sítio investigativo pode prosseguir com a SV1 que ocorrerá, de preferência, no mesmo dia da pré-triagem.
VISITAS DE TRIAGEM
[407] O período de triagem é um máximo de 28 dias em duração. Duas visitas de triagem (SV1 e SV2) precisam ser realizadas dentro de 28 dias antes da dosagem (visita de linha de base ou Dia 1). Deve haver um mínimo de 4 dias entre as 2 visitas de triagem e um mínimo de 4 dias entre a SV2 e a visita de linha de base.
[408] Visita de Triagem 1 (SV1):
[409] Na SV1, as seguintes atividades/procedimentos são realizadas: • Consentimento informado. Para o estudo no Exemplo 2: Inclui também um consentimento opcional adicional para um subestudo de função adrenal e um subconjunto de 200 indivíduos na EU.); • Revisão de critérios de elegibilidade; • Sinais vitais incluindo frequência cardíaca e pressão sanguínea (verificados em posição sentada após 5 minutos de repouso e antes de extrações de sangue); • Procedimentos laboratoriais: CBC (sem diferencial); índices de ferro.
[410] Para o estudo no Exemplo 1, caso a Hgb na SV1 seja 10,0 a 10,5 g/dl, 1 CBC de reteste deve ser realizada antes da SV2. Caso a Hgb de reteste seja >10,0 g/dl, o indivíduo não deve prosseguir com a SV2. Caso a Hgb em SV1 seja >10,5 g/dl, o indivíduo não deve prosseguir com qualquer triagem adicional nesse momento.
[411] Para o estudo no Exemplo 2, caso a Hgb na SV1 seja 11,1 a 11,5 g/dl nos US ou 12,1 12,5 g/dl fora dos US, 1 CBC de reteste deve ser realizada antes da SV2. Caso a Hgb de reteste seja >11,0 g/dl no US ou >12,0 g/dl fora dos US, o indivíduo não deve prosseguir com a SV2. Caso a Hgb na SV1 seja >11,5 g/dl nos US ou >12,5 g/dl fora dos US, o indivíduo não deve prosseguir com qualquer triagem adicional nesse momento.
[412] Visita de Triagem 2 (SV2):
[413] Na SV2, as seguintes atividades/procedimentos são realizadas: • Revisão de critérios de elegibilidade; • Exame físico; • Histórico médico e demográfico; • Sinais vitais incluindo frequência cardíaca e pressão sanguínea (verificados em posição sentada após 5 minutos de repouso e antes de extrações de sangue), assim como altura e peso; • Procedimentos Laboratoriais: Níveis de folato e de vitamina B12; CBC (sem diferencial), Química em soro incluindo creatinina em soro e eGFR; Teste de função hepática; Teste de gravidez em soro para fêmeas em idade fértil (indivíduos elegíveis serão aconselhados a usarem um método contraceptivo adequado); • Uso de medicação anterior e atual.
[414] Para o estudo no Exemplo 1, a média entre 2 valores de Hgb do laboratório central precisa ser <10,0 g/dl para qualificar para inclusão no teste. Caso o Hgb do indivíduo não se qualifique após SV1 e/ou SV2 +/- um Hgb de reteste, o indivíduo deve ser considerado como uma falha de triagem.
[415] Para o estudo no Exemplo 2, a média entre 2 valores de Hgb do laboratório central precisa estar entre 8,0 e 11,0 g/dl (inclusive) nos US ou entre 9,0 e 12,0 g/dl (inclusive) fora dos US para se qualificar a inclusão no teste. Caso o Hgb do indivíduo não se qualifique após SV1 e/ou SV2 +/- um Hgb de reteste, o indivíduo deve ser considerado como uma falha de triagem.
RETESTE DO INDIVÍDUO
[416] Os indivíduos que inicialmente falham em se qualificar para o estudo com base nos resultados de teste laboratoriais podem ser retestados uma vez dentro do período de triagem de 28 dias, de acordo com o critério do Investigador.
[417] Retriagem de Indivíduo:
[418] Os indivíduos que falham em satisfazer os critérios de qualificação para Hgb ou eGFR durante o período de triagem podem ser considerados para a retriagem a critério do Investigador, caso seja suspeitado que o estado do indivíduo regrediu e que o indivíduo agora pode se qualificar para o estudo. Adicionalmente, os indivíduos que falham em se qualificar para o estudo com base em valores baixos de TSAT, ferritina, folato ou B12 podem ser considerados para a retriagem após receber a terapia de substituição. A triagem está limitada a 3 tentativas (triagem e 2 tentativas de retriagem adicionais).
[419] A visita de linha de base (dia 1):
[420] A visita de linha de base precisa ser realizada dentro de 28 dias das 2 visitas de triagem (SV1 e SV2), e um mínimo de 4 dias precisa decorrer entre a última visita de triagem (SV2) e a visita de linha de base.
[421] Na visita de linha de base, as seguintes atividades/procedimentos são realizadas: • Aleatorização; • ECG com 12 fios (antes das verificações de sinais vitais e extrações de sangue); • Sinais vitais incluindo frequência cardíaca e pressão sanguínea (verificados em posição sentada após 5 minutos de repouso e antes de extrações de sangue); • Procedimentos Laboratoriais: Amostra de urina isolada casual para uACR; Testes de coagulação; proteína C-reativa; CBC (incluindo diferencial); Contagem de reticulócitos; Química em soro e eGFR; Teste de função hepática; Índices de ferro; perfil de lipídio; EPO; Biomarcadores (hepcidina, VEGF); Amostras exploratórias; Para o estudo no Exemplo 2 apenas: Teste de estímulo com ACTH (cosintropina) (para um subconjunto de indivíduos na EU) • Revisão de histórico médico para novas condições desde a visita de triagem; • Uso de medicação desde a visita de triagem; • Verificações e procedimentos de medicação de estudo: o O indivíduo tomará a primeira dose de medicação de estudo no sítio investigativo durante a visita de linha de base; o Hgb pela HemoCue® para iniciação de dose; o Dispensação de Composto 1; o Dispensação de darbepoetina alfa (por rótulo de produto local); o Suplementação de ferro oral, conforme necessário, para manter a ferritina >100 ng/ml e TSAT >20% (por rótulo de produto local; consultar a Seção 8.4.6, Suplementação de Ferro); • Verificação de AE, conforme necessário, (após receber a primeira dose de medicação de estudo). Visitas de Período de Tratamento no Ano 1 (Dia 2 a semana 52): Durante as visitas de período de tratamento no Ano 1 nas Semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 e 52, as seguintes atividades/procedimentos são realizadas: Sinais vitais incluindo frequência cardíaca e pressão sanguínea (verificados em posição sentada após 5 minutos de repouso e antes de extrações de sangue); • Peso (Semanas 12, 24, 36 e 52); • Procedimentos laboratoriais: CBC (Semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 e 52; diferencial nas Semanas 28 e 52); Contagem de reticulócitos (Semanas 4, 12, 28, e 52); Química em soro (Semanas 28 e 52); Creatinina em soro e eGFR (Semanas 4, 8, 12, 20, 36 e 44; também nas Semanas 28 e 52 como parte da química em soro); Teste de função hepática (Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 36, 44 e 52); Índices de ferro (Semanas 4, 8, 12, 20, 28, 36, 44 e 52); Perfil de lipídio (Semanas 28 e 52); EPO (Semanas 4, 12, 28 e 52); Biomarcadores (Semanas 12 e 28); PK (Semanas 4, 12, 28 e 52; amostras a serem retiradas apenas para indivíduos aleatorizados em relação ao Composto 1); Amostras exploratórias (semana 28); Para o estudo no Exemplo 2 apenas: Teste de estímulo com ACTH (cosintropina) (Semanas 12 e 52 for a subconjunto de indivíduos na EU); • Data e hora de registro da última do indivíduo do Composto 1 antes da amostra de PK (Semanas 4, 12, 28 e 52); • Verificações de segurança: Verificação de AE; Transfusões de RBC e coleta de resgate com ESA; Coleta de flebotomia terapêutica; Questionário de ponto final de MACE; Verificações e Procedimentos de Medicação: Revisão de medicações concomitantes; Hgb por HemoCue® para o ajuste de dose; a Reconciliação de fármaco - Medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) será conduzida de acordo com as instruções de manual de farmácia; dispensação do Composto 1 conforme necessário; dispensação de darbepoetina alfa (por rótulo de produto local); Suplementação de ferro, conforme necessário, para manter ferritina >100 ng/ml e TSAT >20% (por rótulo de produto local).
[422] Visitas de Período de Tratamento no Ano 2 (Semanas 53 a 104)
[423] Durante as Visitas de Período de Tratamento no Ano 2 nas Semanas 64, 76, 88 e 104, as seguintes atividades/procedimentos são realizadas: • Sinais vitais incluindo frequência cardíaca e pressão sanguínea (verificados em posição sentada após 5 minutos de repouso e antes de extrações de sangue); • Peso (semana 104); • Procedimentos laboratoriais: CBC (Semanas 64, 76, 88, e 104; diferencial nas Semanas 76 e 104); Química em soro incluindo creatinina em soro e eGFR (Para o estudo no Exemplo 1: Semanas 64, 76 e 104. Para o estudo no Exemplo 2: Semanas 76 e 104); Teste de função hepática (Semanas 76 e 104); Índices de ferro (Semanas 64, 76, 88 e 104); • Verificações de segurança: Verificação de AE; Transfusões de RBC e coleta de resgate com ESA; Coleta de flebotomia terapêutica; Questionário de ponto final de MACE; • Verificações e Procedimentos de Medicação: Revisão de medicações concomitantes; Hgb por HemoCue® para o ajuste de dose; Reconciliação de fármaco: A reconciliação de medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) será conduzida de acordo com as instruções de manual de farmácia; Dispensação do Composto 1 conforme necessário; Dispensação de darbepoetina alfa (por rótulo de produto local); Suplementação de ferro para manter ferritina >100 ng/ml e TSAT >20% (por rótulo de produto local);
[424] Visitas de Período de Tratamento no Ano 3/4 (Semanas 116 a 208)
[425] Durante as Visitas de Período de Tratamento no Ano 3/4, as Semanas 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 e 208, as seguintes atividades/procedimentos são realizadas: • Sinais vitais incluindo frequência cardíaca e pressão sanguínea (verificados em posição sentada após 5 minutos de repouso e antes de extrações de sangue); • Peso (Semanas 156 e 208); • Procedimentos laboratoriais: CBC (Semanas 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192, e 208; diferencial em Semanas 128, 156, 180 e 208); Química em soro incluindo creatinina em soro e eGFR (Semanas 128, 156, 180, e 208); Teste de função hepática (Semanas 128, 156, 180, e 208); Índices de ferro (Semanas 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 e 208); • Verificações de segurança: Verificação de AE; Transfusões de RBC e coleta de resgate com ESA; Coleta de flebotomia terapêutica; Questionário de ponto final de MACE; • Verificações e Procedimentos de Medicação: Revisão de medicações concomitantes; Hgb por HemoCue® para o ajuste de dose; a Reconciliação de fármaco - Medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) será conduzida de acordo com as instruções de manual de farmácia; dispensação do Composto 1 conforme necessário; dispensação de Darbepoetina alfa (por rótulo de produto local); Suplementação de ferro para manter ferritina >100 ng/ml e TSAT >20% (por rótulo de produto local);
TÉRMINO DE VISITA DE TRATAMENTO
[426] As verificações de término de tratamento são realizadas quando o estudo é terminado. Os indivíduos que descontinuam prematuramente a medicação de estudo por qualquer razão devem frequentar todas as visitas de estudo definidas por protocolo subsequentes e devem ser monitorados continuamente de acordo com uma Programação de Atividades para a duração do estudo.
[427] Na visita de EOT, as seguintes atividades/procedimentos são realizadas: • Sinais vitais incluindo frequência cardíaca e pressão sanguínea (verificados em posição sentada após 5 minutos de repouso e antes de extrações de sangue), assim como peso; • Procedimentos Laboratoriais: CBC (sem diferencial); Creatinina em soro e eGFR; Teste de função hepática; Índices de ferro; biomarcadores (hepcidina, VEGF); Para o estudo no Exemplo 2 apenas: Teste de estímulo com ACTH (cosintropina) (o teste será realizado apenas na visita de EOT para indivíduos que fazem parte do subestudo de função adrenal e que descontinuaram permanentemente a medicação de estudo muito antes da visita de estudo de Semana 52.); • Verificações de Segurança: Verificação de AE; Transfusões de RBC e coleta de resgate com ESA; Coleta de flebotomia terapêutica; Questionário de ponto final de MACE; • Registro de medicações concomitantes; • Reconciliação de fármaco: A reconciliação de medicação de estudo (Composto 1 ou darbepoetina alfa) será conduzida pelas instruções de manual de farmácia;
VISITA DE ACOMPANHAMENTO
[428] A visita de acompanhamento será conduzida pessoalmente ou por meio do telefone 4 semanas após a visita de EOT. As seguintes atividades/procedimentos são realizadas: • Verificação de AE; • Transfusões de RBC e Coleta de Resgate com ESA; • Coleta de flebotomia terapêutica; • Questionário de ponto final de MACE.
ANÁLISE DE DADOS ANÁLISES DE EFICÁCIA
[429] O ponto final de eficácia primário assim como todos os pontos-chave finais e outros secundários são resumidos com o uso de estatística descritiva por grupo de tratamento, assim como pela visita de estudo e/ou período de análise, conforme apropriado. Os valores médios de Hgb, assim como outros parâmetros de eficácia selecionados são plotados ao longo das visitas de estudo/período pelo grupo de tratamento.
ANÁLISE DE PONTO FINAL DE EFICÁCIA PRIMÁRIO
[430] O ponto final de eficácia primário é definido como a mudança de Hgb médio da linha de base (Hgb de pré-tratamento médio) ao Hgb médio das Semanas 24, 36 (inclusive).
ANÁLISE PRIMÁRIA DE PONTO FINAL DE EFICÁCIA PRIMÁRIO
[431] A análise primária usa uma análise de variância (ANOVA) estratificada pelas camadas aleatorizadas. Dentro desse modelo, as diferenças de camadas específicas entre os tratamentos são combinadas com o uso de pesos proporcionais ao tamanho de camada. Um intervalo de 95% de confiança de 2 lados para a diferença entre o grupo do Composto 1 e o grupo da darbepoetina alfa é obtido a partir desse modelo. A não inferioridade do Composto 1 à darbepoetina alfa é estabelecida comparando-se o limite inferior do intervalo de 95% de confiança à diferença entre grupos de tratamento (Composto 1 menos darbepoetina alfa) obtidos a partir desse modelo à margem de não inferioridade de -0,5 g/dl.
[432] A análise primária é realizada com o uso da população de análise completa e do tratamento atribuído. Todos os dados coletados durante o estudo para indivíduos incluídos na população de análise completo no tempo de análise, incluindo dados coletados em qualquer ponto após a iniciação de terapia de resgate assim como após a descontinuação precoce de tratamento de medicação de estudo, são usados para a análise primária. Os dados ausentes são manipulados com o uso de um retorno à imputação de linha de base (Exemplo 1), ou os dados de Hgb mais próximos ao período de verificação (Exemplo 2).
[433] Nas geografias em que a aprovação regulatória não exige uma análise formal de MACE, as análises de eficácia e de segurança podem ser realizadas mediante a conclusão de 52 semanas de acompanhamento pós-aleatorização em um número suficiente de indivíduos para sustentar o registro nessa geografia. Os detalhes são fornecidos em um SAP de geografia específica.
ANÁLISE DE PONTOS-CHAVE FINAIS DE EFICÁCIA SECUNDÁRIOS
[434] As análises de pontos finais de eficácia secundária são realizadas com o uso das populações de análise aleatorizada e completa e o tratamento atribuído. A análise para os pontos- chave finais de eficácia secundários é repetida com o uso da população de PP com o tratamento real recebido. A fim de controlar a taxa de erro de Tipo I geral, os procedimentos de teste hierárquicos são aplicados aos pontos finais de eficácia primários e secundários, e os detalhes são fornecidos no SAP.
[435] Análise da Mudança Média no Valor de Hgb entre a linha de base (Pré-tratamento Médio Hgb) e o Período de Verificação Secundário (Semanas 40 a 52): Esse ponto final é analisado com o uso da mesma metodologia conforme especificado para o ponto final de eficácia primário, incluindo o mesmo método de imputação na ausência de quaisquer medições durante o período de verificação secundário (Semanas 40 52). As análises de sensibilidade semelhantes àquelas do ponto final de eficácia primário são realizadas, e os detalhes são fornecidos no SAP.
[436] Análise de proporção de indivíduos com Hgb médio dentro da Faixa-Alvo durante o Período de Verificação Primário (Semanas 24 a 36): Cada indivíduo é classificado com o uso de uma variável binária ("sim"/"não") para a análise desse ponto final. Uma classificação de "sim" é atribuída a qualquer indivíduo com um Hgb médio dentro da faixa-alvo durante o período de verificação primário (Semanas 24 a 36). Todos os outros indivíduos, incluindo aqueles sem valores disponíveis durante o período de verificação primário, são classificados como a categoria "não". A diferença entre tratamentos é resumida com um intervalo de confiança que usa a ponderação de Cochran Mantel Haenszel (CMH).
[437] Análise de Dose Semanal Média de Ferro Elementar IV Administrada da Linha de Base à Semana 52: Para cada indivíduo, uma dose semanal média (mg) de ferro elementar IV administrada a qualquer momento com início no Dia 1 à Semana 52 é calculada com base nos dados observados. A mesma é calculada como uma dose cumulativa total (mg) de ferro elementar IV administrada do Dia 1 à Semana 52 dividida pelo número de semanas que o indivíduo permaneceu no estudo até a visita de Semana 52. A diferença entre tratamentos é resumida com um intervalo de confiança semelhante àqueles usados para o ponto final primário.
[438] Análise de Proporção dos Indivíduos que Recebem Transfusão (ou Transfusões) de RBC da Linha de Base à Semana 52: Cada indivíduo é classificado com o uso de uma variável binária ("sim"/"não") para a análise desse ponto final. Uma classificação de "sim" é atribuída a qualquer indivíduo que recebe a transfusão (ou transfusões) de RBC a qualquer momento com início no Dia 1 à semana 52. Todos os outros indivíduos são classificados na categoria "não". A diferença entre tratamentos é resumida com um intervalo de confiança que usa a ponderação de CMH. O tempo para a primeira transfusão de RBC também é resumido.
[439] Análise de Pontos Finais de Eficácia Secundários Adicionais: Os sumários descritivos de todos os pontos finais eficazes secundários são apresentados com o uso dos dados observados sem imputação. As análises consistem na apresentação de estatísticas pelo grupo de tratamento junto da apresentação de intervalos de confiança a 95% de 2 lados para as diferenças de tratamento. Os sumários descritivos dos pontos finais secundários são produzidos sem estratificação.
ANÁLISE DE SEGURANÇA ANÁLISE DE MACE
[440] O ponto final de segurança primário, tempo para o primeiro MACE adjudicado, é analisado como [data do primeiro MACE — a data da primeira dose de medicação de estudo]. Um MACE é definido como uma mortalidade por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal ou derrame não fatal. Os indivíduos que não sofreram um MACE pelo fechamento do estudo são censurados na data da última verificação de estudo dos mesmos. A razão de risco (Composto 1/darbepoetina alfa) e o intervalo de 95% de confiança da mesma são obtidos a partir de um modelo de riscos proporcional de Cox estratificado. Visto que esse estudo não foi projetado para fornecer uma verificação autônoma de MACE, essa análise é considerada uma análise descritiva. Uma análise semelhante, conforme descrito para a análise primária do ponto final de MACE, é realizada com a censura de indivíduos por 4 semanas em seguida da descontinuação do tratamento de estudo, caso os mesmos não tenham um MACE antes desse momento.
[441] A análise de MACE primário se baseia em todos os eventos que se acumulam sobre 2 estudos de NDD-CKD planejados separadamente (Exemplo 1 e Exemplo 2).
ANÁLISE DE EVENTOS ADVERSOS
[442] Os eventos adversos são resumidos com o uso do número e porcentagem de indivíduos com AEs para todos os indivíduos na população de segurança. Todos os AEs são codificados com o uso de MedDRA. Os AEs emergentes de tratamento e pós-tratamento são resumidos por Classe de Órgão de Sistema e Termo Preferencial para cada grupo de tratamento. Os eventos adversos são resumidos pela gravidade máxima dos mesmos. Os sumários também são fornecidos para os seguintes tipos de AEs: • SAEs • Os AEs relacionados (incluindo todas as categorias para relação à medicação de estudo diferente de “Não relacionado(a)", conforme determinado pelo Investigador) • Os AEs que causam uma descontinuação precoce de medicação de estudo
PONTOS FINAIS DE SEGURANÇA RESTANTES
[443] Os pontos finais de segurança a seguir são analisados com o uso dos métodos de análise tempo-até-o-evento: • Os componentes individuais (óbito, infarto do miocárdio, derrame) de MACE • Os eventos tromboembólicos (definidos como trombose arterial, DVT, PE ou trombose de acesso vascular)
[444] Para esses pontos finais, a incidência ("sim"/"não") do ponto final é apresentada para cada braço de tratamento. As curvas de Kaplan-Meier são apresentadas para cada ponto final como o tempo da sobrevivência livre de ponto final (isto é, o tempo até o ponto final ou óbito). A análise de proporção dos indivíduos com Hgb >12,0 g/dl, >13,0 g/dl ou >14,0 g/dl após a linha de base classifica um indivíduo como um "sim" caso: • Qualquer valor Hgb >12,0 g/dl a qualquer momento após o Dia 1 • Qualquer valor confirmado Hgb >12,0 g/dl a qualquer momento após o Dia 1 • Qualquer valor Hgb >13,0 g/dl a qualquer momento após o Dia 1 • Qualquer valor confirmado Hgb >13,0 g/dl a qualquer momento após o Dia 1 • Qualquer valor Hgb >14,0 g/dl a qualquer momento após o Dia 1 • Qualquer valor confirmado Hgb >14,0 g/dl a qualquer momento após o Dia 1
[445] Um valor de Hgb acima de um limiar definido é considerado como confirmado, caso haja 2 valores consecutivos acima desse limiar. A segunda dentre as 2 verificações consecutivas deve ser feita em no máximo 12 semanas após a primeira verificação. Os indivíduos sem dados disponíveis após a linha de base são excluídos dessa análise. Todos os outros indivíduos são classificados na categoria "não".
[446] A análise de proporção de indivíduos com qualquer aumento de Hgb >1,0 g/dl dentro de qualquer intervalo de 2 semanas ou >2,0 g/dl dentro de qualquer intervalo de 4 semanas após a linha de base classifica um indivíduo como um "sim", caso pelo menos 1 dentre os seguintes critérios em qualquer ponto após o Dia 1 seja satisfeito: • aumento de Hgb > 1,0 g/dl dentro de qualquer intervalo de 2 semanas • aumento de Hgb > 2,0 g/dl dentro de qualquer intervalo de 4 semanas
[447] Os indivíduos sem dados disponíveis após a linha de base são excluídos dessa análise. Todos os outros indivíduos são classificados na categoria "não".
[448] Os valores observados de parâmetros e mudanças contínuas e categóricas da linha de base para parâmetros contínuos a cada visita de estudo são resumidos de maneira descritiva para sinais visitais e para resultados de laboratórios clínicos. As exibições de parâmetros laboratoriais selecionados também são fornecidas.
VERIFICAÇÕES ADICIONAIS
[449] Medicações concomitantes:
[450] Medicações anteriores e concomitantes são codificadas com o uso do Dicionário de Fármacos da Organização Mundial de Saúde (OMS). Medicações anteriores são definidas como quaisquer medicações que foram tomadas antes da data da primeira dose de medicação de estudo. As medicações concomitantes são definidas como quaisquer medicações tomadas a qualquer momento a partir da data da primeira dose de medicação de estudo através da data da última dose da medicação de estudo. O número total de transfusões, terapias de resgate com ESA e de coletas de flebotomia terapêutica é resumido pelo período assim como após a linha de base de modo geral.
[451] Biomarcadores: Os biomarcadores (hepcidina e VEGF) são resumidos de maneira descritiva na linha de base e pela visita após linha de base.
[452] Farmacocinética: Os sumários descritivos e gráficos são gerados para medições de PK.
EQUAÇÃO DE CREATININA CKD-EPI
[453] A taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) é calculada a partir da creatinina em soro (espectrometria de massa de diluição de isótopo [IDMS] calibrada em mg/dl) com o uso da equação de creatina da Colaboração de Epidemiologia de Doença Renal Crônica (CKD EPI) (Levey et al. 2009).
[454] A equação de creatina de CKD-EPI é:
[455] eGFR = 141 x min(SCr/k,1)α x max(SCr/k,1)-1,209 x 0,993 Idade x [1,018 caso fêmea] x [1,159, caso negro], em que: SCr é creatinina em soro (em mg/dl) k = 0,7 para fêmeas k = 0,9 para machos α = -0,329 para fêmeas α = -0,411 para machos min = o mínimo de SCr/k ou 1 max = o máximo de SCr/k ou 1
TESTE DE ESTÍMULO COM ACTH (COSINTROPINA) PARA MONITORAMENTO DE FUNÇÃO ADRENAL
[456] O teste de estímulo de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) avalia a função das glândulas adrenais e a habilidade das mesmas para responder ao ACTH. O hormônio adrenocorticotrópico é um hormônio produzido na glândula pituitária que estimula as glândulas adrenais a liberarem cortisol. A cosintropina é uma forma sintética de ACTH. O Teste de estímulo com ACTH é reconhecido como o ensaio de padrão de excelência de insuficiência adrenal.
[457] Os testes de estímulo de ACTH (cosintropina) sequenciais são conduzidos nos sítios da União Europeia (EU) nos primeiros 200 indivíduos aleatorizados e que concordaram em participar do teste (aproximadamente 100 indivíduos por braço de tratamento). O teste é realizado na linha de base (pré-dose) nas visitas de Semana 12, de Semana 52 e de estudo ou nas visitas de término de tratamento (EOT), caso o indivíduo descontinue permanentemente a medicação de estudo muito antes da visita de estudo de Semana 52. Os indivíduos-fêmea que tomaram estrogênios dentro de 30 dias da primeira dose da medicação de estudo devem ser excluídos do subestudo de monitoramento de função adrenal.
[458] Detalhes de teste: • Obter amostra de sangue para pré-testar medição de cortisol em soro (coletada antes de administrar a cosintropina) • Administrar 0,25 mg de cosintropina por meio de injeção intravenosa (IV) • Obter amostras de sangue para medições de cortisol em soro em 30 minutos e 60 minutos após dosagem de cosintropina.
EXEMPLO 3: FARMACOCINÉTICA DE FORMULAÇÕES SELECIONADAS
[459] Um estudo foi realizado para verificar o perfil farmacocinético de duas formulações de comprimido do Composto 1, conforme descrito no presente documento. A Formulação 1 foi um comprimido que compreendeu os seguintes componentes intragranulares: 150 mg do Composto 1, 158,4 mg de celulose microcristalina, 9,53 mg de isomalte, 10,70 mg de glicolato de amido de sódio, 3,57 mg de lauril sulfato de sódio e 8,92 mg de povidona. A Formulação 1 compreendeu adicionalmente os seguintes componentes extragranulares: 14,28 mg de glicolato de amido de sódio; 0,89 mg de dióxido de silício coloidal, e 0,71 mg de estearato de magnésio. A Formulação 2 foi um comprimido que compreendeu os seguintes componentes intragranulares: 150 mg do Composto 1, 57,46 mg de celulose microcristalina, 6,90 mg de glicolato de amido de sódio e 6,44 mg de hidroxipropilmetilcelulose. A Formulação 2 compreendeu adicionalmente os seguintes componentes extragranulares: 6,9 mg de glicolato de amido de sódio, 0,575 mg de dióxido de silício coloidal e 1,725 mg de estearato de magnésio e um componente de revestimento de filme de cerca de 2,0% a cerca de 6,0% em peso de Opadry®. A Formulação 2 é usada nos exemplos descritos acima, ao passo que a Formulação 1 foi usada em estudos clínicos anteriores.
[460] Os objetivos primários desse estudo foram verificar a biodisponibilidade de dose única da Formulação 2, em relação à Formulação de referência 1 fornecida sob condições em jejum e verificar o efeito de uma dieta do indivíduo (alimentado vs. em jejum) na biodisponibilidade de dose única de uma Formulação 2. Os objetivos secundários do estudo serviram para caracterizar os parâmetros farmacocinéticos das Formulações 1 e 2 administradas sob condições alimentadas (Formulação 2) e em jejum (Formulações 1 e 2) e para monitorar a segurança e a tolerabilidade de uma dose única do Composto 1.
[461] O estudo foi um estudo aberto, de dose única, aleatorizado de biodisponibilidade relativa em voluntários saudáveis, utilizando um projeto de cruzamento de três períodos, seis sequências. Houve um período de repouso (washout) de pelo menos 3 dias entre administrações de dose sucessivas. Os indivíduos foram atribuídos aleatoriamente aos seguintes tratamentos: • Tratamento A: Formulação 1 fornecido no estado em jejum. • Tratamento B: Formulação 2 fornecido no estado em jejum. • Tratamento C: Formulação 2 fornecida no estado alimentado.
[462] Os indivíduos no grupo alimentado receberam a refeição a seguir com alto teor de gordura antes da administração de dose: 2 ovos fritos em manteiga, 2 tiras de bacon de porco, 2 fatias de torrada com manteiga, 12 quilos (4 onças) de batatas hash brown e 0,24 l (8 onças fluidas) de leite integral. A administração de dose ocorreu dentro de 5 minutos de conclusão da refeição com alto teor de gordura.
[463] As amostras de sangue em série (6 ml cada) foram coletadas em 0 horas (pré-dose) e em 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16 e 24 horas após cada administração de dose. As amostras de sangue foram centrifugadas para separar o plasma, e o plasma foi estabilizado com uma solução de ácido cítrico e foi armazenado congelado em ou abaixo de -70° C até que emitido a um laboratório de bioanálise. As amostram foram analisadas para o Composto 1 com o uso de um método de HPLC/MS-MS validado em WIL Research Laboratories, Ashland, Ohio.
[464] Os parâmetros farmacocinéticos a seguir para o Composto 1 foram estimados a partir das concentrações de plasma com o uso dos métodos padrões da análise não comportamental: • Cmax - concentração de plasma observada máxima • Tmax - tempo para concentração de plasma máxima • AUC (0-t) - área sob a curva concentração-tempo do tempo zero à última concentração quantificável, calculada como uso da regra trapezoidal linear • AUC (0-inf) - área sob a curva concentração-tempo extrapolada ao infinito • T1/2 - Meia vida exponencial terminal
[465] As análises estatísticas incluíram a razão de média geométrica de teste e produtos de referência para Cmax, AUC(0-t) e AUC(0-inf). Os parâmetros foram transformados em log antes da análise.
[466] Um total de 18 indivíduos concluiu o estudo (12 machos e 6 fêmeas). As doses foram bem toleradas, e nenhum efeito adverso significativo foi relatado. A Figura 1A e a Figura 1B mostram a concentração de plasma de Composto 1 entregue como as Formulações 1 e 2 sob condições em jejum. Ambas as formulações mostraram perfis semelhantes. De modo análogo, os parâmetros- chave farmacocinéticos não exibiram diferença estatisticamente significativa entre os grupos, conforme mostrado na Tabela 1 (Razões e intervalos de confiança são expressas como porcentagens). TABELA 1:
[467] A Figura 2A e a Figura 2B mostram a concentração de plasma do Composto 1 entregue como a Formulação 2 sob condições em jejum e sob alimentação. As curvas de concentração sob as duas condições exibiram um alto grau de semelhança. No entanto, os parâmetros-chave farmacocinéticos exibiram diferenças significativamente estatísticas entre grupos, conforme mostrado na Tabela 2 (Razões e intervalos de confiança são expressos como porcentagens). A AUC foi aproximadamente 20% inferior e Cmax foi 28% inferior para a Formulação 2 quando administrada imediatamente em seguida de um café da manhã com alto teor gordura em comparação às condições em jejum. Isso indica que a farmacocinética do Composto 1 administrado como a Formulação 2 é afetada significativamente pela dieta do indivíduo. TABELA 2:
[468] Todas as condições de dosagem foram bem toleradas, e nenhum evento adverso significativo foi relatado. De modo geral, a Formulação 2 demonstrou bioequivalência geral à Formulação 1. A AUC e a Cmax foram reduzidas significativamente quando uma única dose oral de 150 mg de tabletes de Formulação 2 foi administrada com alimento em comparação à formulação de comprimido de teste administrada sob condições em jejum.

Claims (16)

1. Formulação de dosagem oral que é um comprimido compreendendo um componente intragranular, um componente extragranular e um componente de revestimento de filme caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 55% a 75% em peso de ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético, 15% a 35% em peso de celulose microcristalina, 2,0% a 4,0% em peso de glicolato de amido sódico, e 1,8% a 3,8% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; sendo que o componente extragranular compreende 2,0% a 4,0% em peso de um glicolato de amido sódico, 0,15% a 0,35% em peso de dióxido de silício coloidal, e 0,35% a 1,15% em peso de estearato de magnésio; em que o componente de revestimento de filme compreende 1,0% a 8% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
2. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 60% a 70% em peso de Composto 1, 20% a 30% em peso de celulose microcristalina, 2.5 % a 3,5% em peso de glicolato de amido sódico, e 2.6 % a 3,3% em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; sendo que o componente extragranular compreende 2.7 % a 3,5% em peso de um glicolato de amido sódico, 0,2% a 0,3% em peso de dióxido de silício coloidal, e 0,55% a 0,95% em peso de estearato de magnésio; em que o componente de revestimento de filme compreende 1,0% a 8% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
3. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 65% em peso de Composto 1, 25% em peso de celulose microcristalina, 3% em peso de glicolato de amido sódico, e 2.9 % em peso de uma hidroxipropil metilcelulose; sendo que o componente extragranular compreende 3% em peso de um glicolato de amido sódico, 0,25% em peso de dióxido de silício coloidal, e 0,75% em peso de estearato de magnésio; em que o componente de revestimento de filme compreende 2,0% a 6,0% em peso de um revestimento de comprimido; e em que o peso é o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares.
4. Formulação de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 75 mg, 150 mg, 300mg, 450 mg, ou 600 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético.
5. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 75 mg de Composto 1.
6. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 150 mg de Composto 1.
7. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 300mg de Composto 1.
8. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 450 mg de Composto 1.
9. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende 600 mg de Composto 1.
10. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente intragranular compreende: 150 mg de Composto 1, 57,46 mg de celulose microcristalina, 6,90 mg de glicolato de amido sódico, e 6,44 mg de hidroxipropil metilcelulose; e em que o peso total de todos os componentes intragranulares e extragranulares é de 230 mg.
11. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o componente extragranular compreende: 6,9 mg de glicolato de amido sódico, 0,575 mg de dióxido de silício coloidal, e 1,725 mg de estearato de magnésio.
12. Uso de uma formulação de dosagem oral, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito uso é para o preparo de um medicamento para tratar anemia em um paciente.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a anemia é anemia secundária a doença renal crônica não dependente de diálise.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a dose diária compreende 150 mg/dia, 300 mg/dia, 450 mg/dia, 600 mg/dia ou 750 mg/dia de Composto 1.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 12 ou 14, caracterizado pelo fato de que a dose diária compreende 300 mg/dia ou 450 mg/dia de Composto 1.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a dose diária compreende dois ou três comprimidos de 150 mg de Composto 1.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 31/03/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS