KR20070095456A - 레베티라세탐의 서방형 제제 - Google Patents

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라제쉬 크쉬르사가르
마얀크 조쉬
요제쉬 라이찬다니
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알렘빅 리미티드
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Abstract

1일 1회 투여 방법을 취하는 레베티라세탐의 서방형 약학적 조성물 및 그 제조 방법. 레베티라세탐 및 물에 분산 가능한 속도 조절 고분자를 포함하는 핵을 갖는 레베티라세탐의 상기 서방형 정제, 그리고 물에 비분산 및/또는 물에 분산 가능한 고분자의 복합물을 포함하면서 선택적으로 기능성 코팅된 상기 정제 핵. 그것은 24시간 동안에 걸쳐 환자의 혈장 내의 최저 및 최고 농도를 제거함으로써 신경정신병적 부작용의 발생률을 감소시키는 치료법상 효과적인 혈장 농도를 제공하고, 약 8 내지 약 16 시간에 걸친 레베티라세탐의 최고 혈장 농도를 제공하는 서방형 정제를 필요한 만큼 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다. 상기 핵은 습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 압축에 의해 제조되고 선택적으로 상기 정제 핵은 코팅 팬 또는 유동층 시스템에서 코팅된다.
레베티라세탐

Description

레베티라세탐의 서방형 제제{Extended Release Formulation of Levetiracetam}
본 발명은 1일 1회 처방하는 레베티라세탐(Levertiracetam)의 서방형 약학적 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
서방형 또는 제어 방출 약학적 조성물을 생산하기 위하여 고점도 등급의 친수성 및 소수성 고분자(hydrophilic and the hydrophobic polymers)를 이용이 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 방출 시간을 늘리기 위하여, 상기 약물을 포함하는 정제 또한 고점도 등급의 고분자로 구성된다. 필요하다면 상기 정제는 소수성 고분자 및 기포제(pore forming agent)로 코팅된다. 상기 고체 투여 제형이 주변의 매질과 접촉함과 동시에, 기공이 형성되고 상기 약물은 이 기공 통하여 확산된다. 상기 매질이 상기 정제 핵(tablet core)으로 들어가서 마찬가지로 약물의 방출을 조절하는 상기 고분자를 수화시킨다. 방출 속도를 제어하는 것은 혈장 활성 성분 농도를 일정하게 유지하고 투약을 줄여, 환자가 상기 투약방법(dosage regimen)에 순응하도록 개선함으로써 치료에 도움을 준다. 본 발명은 인체에 1일 1회 투여하 기에 적합한 레베티라세탐의 서방형 정제의 약학적 조성물을 제공한다.
레베티라세탐의 화학명은 (-)-(S)-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드이고 분자식은 C8H14N202이며 분자량은 170.21이다. 레베티라세탐은 백색 내지 회색을 띤 백색 결정형 분말이고 수용해도(aqueous solubility)가 104gm/㎖이다. 레베티라세탐은 클로로포름(65.3g/100㎖) 및 메탄올(53.6g/100㎖)에 잘 용해되고 에탄올(16.5g/100㎖)에 용해되며 아세토니트릴(5.7g/100㎖)에 약간 용해되고 n-헥산에는 거의 용해하지 않는다. 레베티라세탐는 미합중국 특허 제4,837,223, 4,943,639호 및 제6,107,492호에 개시되어있다.
레베티라세탐은 간질에 걸린 성인의 부분 발작의 치료에 보조 요법으로서 필요하다. 레베티라세탐이 항간질(antiepileptic) 효과에 미치는 정확한 메카니즘은 알려져 있지 않고, 억제 및 흥분 신경 전달과 관련해 알려진 메카니즘과의 어떤 상호 작용으로부터 유래하는지도 알려져 있지 않다. 레베티라세탐은 100% 경구 생체이용률로 빠르게 흡수된다. 음식물은 레베티라세탐의 흡수량에 영향을 주지 않지만 Cmax를 20% 감소시키고 Tmax를 1.5시간 지연시킨다. 레베티라세탐의 약동학(pharmacokinetics)은 500 내지 5000mg의 투약 범위에서 선형이고, 1일 투여량의 2배로 투약한 후 정상상태 동역학 (steady state kinetics)에 도달하는데 2일이 걸린다. 그것은 혈장 단백질과 10% 이하로 결합한다. 레베티라세탐은 0.6L/Kg의 분포량(volume of distrivution)에 7±1시간의 혈장 소실반감기를 가진다. 총 신체 청소율(total body clearance)은 0.9㎖/min/kg이고 신장 청소율(renal clearance) 은 0.6㎖/min/kg이다. 상기 배출은 크레아티닌(creatinine) 청소율과 상호 관련이 있다. 연령, 성별, 인종 또는 주기 영향(circadian effect)은 없다.
현재 레베티라세탐은 종래의 즉방형 정제로서 성인에게 투여된다. 현재의 투약용법(dose regimen)은 1일 2회 투약을 포함한다. 속방형 제제로 이용가능한 레베티라세탐은 미국을 포함한 여러 나라에서 상표명 KEPPRATM (UCB Pharma.)으로 판매에 대해 승인되어 있다. KEPPRATM는 속방형 정제 제제로서 250,500 및 750mg 농도로 입수할 수 있다.
생물약제학적 분류 체계(Biopharmaceutics Classification System)에 있어서, 용해도가 높고(1.04g/㎖), 투과성이 높으며(F＞90%) 3가지 다른 pH의 매질에서 15분 내에 상기 총정제의 85% 이상이 방출되기 때문에 제1군(Class I)에 속한다.
속방형(immediate-release) 레베티라세탐 정제에 대한 일일 2회 복용량 처방은 졸음, 피로, 정합이상(coordination difficulties) 및 행동이상(behavioral abnormalities)과 같은 신경정신병적 부작용이 거의 발생하지 않을 만큼 상당히 내성이 있다. 상기 부작용은 상기 약물의 혈장 농도에 비례하여 그 결과 상기 치료 효능을 개선하고, 부작용의 발생률을 감소시키며 환자의 순응성을 향상시키기 위하여 서방형 제제의 1일 1회 용법이 본 발명에서 조사되었다.
국제공개 WO/01/51033는, 활성 성분, 배합물(compound) 총중량에 대하여 5 내지 95 중량%이며 비활성 매트릭스, 친수성 또는 지질 매트릭스, 비활성 및 지질 매트릭스의 혼합물, 그리고 친수성 및 비활성 매트릭스의 혼합물로부터 선택된 적 어도 하나의 매트릭스 부형제; 상기 배합물 총중량에 대하여 2 내지 50 중량%인 적어도 하나의 장용(entero-soluble) 고분자 그리고 상기 배합물의 총 중량에 대하여 적어도 0.5 내지 50 중량%이고 생리적 pH조건하의 물상에 가용성인 적어도 하나의 알칼리화제(alkalinizing agent)를 포함하는 균일한 혼합물로 이루어진, 경구 투여 가능하고, 레베티라세탐일 수 있는 적어도 하나의 활성 성분을 제어 방출(controled release)하는, 고체상 약학 배합물을 제공한다.
국제 공개 WO/0(3/101428은 레베티라세탐일 수 있는 활성 성분을 서서히 방출하는 제약 화합물의 제조방법을 제공한다. 활성 성분 및 방출을 늦추는 고분자의 혼합물은 온도가 40℃ 이상이고 단위 롤러 폭 당 15 내지 40 kN/cm 이상의 압축력이 가해지는 두 개의 롤러로 그들을 통과시킴으로써 압축된다. 상기 압축된 혼합물은 상기 바람직한 입자 크기로 분쇄되고 필요하다면 상기 공정이 반복된다.
[발명의 목적]
본 발명의 목적은 섭취한 후 오랜 시간 동안, 플래토 효과(plateau effect)를 갖는 혈장 농도가 되는 레베티라세탐의 서방형 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 예정된 방식으로 레베티라세탐을 방출하는 약학적 조성물을 생산하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1일 1회 투여 방법을 위한 레베티라세탐의 서방형 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 레베티라세탐, 선택적으로 바인더(binder), 친수성 속도 조절 고분자(hydrophilic rate controlling polymer) 및 종래의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 레베티라세탐의 서방형 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 혼합물은 정제로 압축되며 상기 형성된 정제는 소수성 속도 조절 고분자(hydrophobic rate controlling polymer)를 포함하는 기능성 코팅제로 추가적으로 코팅된다. 상기 기능성 코팅제는 친수성 고분자 또는 수용성 물질일 수 있는 채널링제(channeling agent)를 선택적으로 포함한다. 상기 조성물은 폴리머계 비기능성 코팅제로 추가적으로 코팅될 수 있다. 상기 구성성분은 예정된 방식으로 레베티라세탐을 서서히 방출하도록 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 약 30 중량% 내지 약 85 중량%의 레베티라세탐, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 친수성 고분자 및 선택적으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 바인더를 포함하는 서방형 제제에 관한 것이다. 이 모든 중량은 상기 핵 정제(core tablet)의 중량에 관계된다. 상기 정제는 추가적으로 소수성 고분자로 기능성 코팅되고, 핵 정제 중량의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%를 포함한다. 상기 코팅제는 상기 코팅층의 총 중량의 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 채널링제를 선택적으로 포함한다. 추가적으로 상기 코팅된 정제는 상기 조성물의 총중량의 약 1 중량% 내지 약 3 중량%를 포함하는 비 기능성 코팅이 된다.
보다 바람직하게는 본 발명은 레베티라세탐의 약 50 중량% 내지 약 75 중량%, 폴리비닐 피롤리돈(Polyvinyl pyrrolidone)의 약 0.5% 내지 약 5% 및 하이드록 시프로필 메틸셀룰로오즈(Hydroxypropyl Methylcellulose)의 약 20 중량% 내지 약 45 중량%를 포함하는 서방형 제제에 관한 것이다. 상기 정제에 입힌 기능성 코팅제는 상기 조성물의 총 중량의 약 2 중량% 내지 약 5 중량%를 포함한다. 상기 코팅제는 기능성 고분자로서 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 에틸 셀룰로오즈 및 채널링제로서 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함한다.
본 발명에 따라,
i. 속도 조절 고분자를 가진 건식 또는 습식 과립화(granulation)에 의해 제조된 레베티라세탐 또는 그 과립을 혼합하는 단계,
ii. 혼합된 혼합물을 윤활하고 적절한 형태의 정제로 압축하는 단계,
iii. 수불용성 및 수용성 고분자의 수성 분산액으로 상기 정제를 코팅하는 단계,
iv. 상기 비기능성 코팅 고분자의 수성 분산액으로 상기 정제를 코팅하는 단계
를 포함하는 상기 방법에 따라 기능성 코팅에 뒤이어 매트릭스 정제의 압축에 의해 상기 서방형 제제는 제조된다.
도 1은 100 rpm과 37℃에서 USP 타입 I을 사용하는 매트릭스 내의 4 개의 다른 약물 조성물로부터 레베티라세탐의 약물 방출 프로파일(drug release profile) 을 보여주는 플롯이다.
도 2는 음식물 공급 조건(Fed condition)하에서 건강한 자원자에 투약한 경우의 레베티라세탐의 혈장 농도 프로파일(plasma level profile)을 보여주는 플롯이다.
본 발명의 실시예에서, 상기 서방형 정제는 활성 성분, 수용성 속도 조절 고분자 및 선택적으로 바인더를 포함하는 종래의 부형제를 포함한다. 이 정제는 수불용성 고분자의 복합물로 코팅된다. 상기 코팅제는 수용성 고분자 또는 채널링제와 같은 물질을 선택적으로 포함한다. 상기 기능성 코팅 정제는 비기능성 코팅제와 같은 수용성 고분자로 추가적으로 코팅된다.
본 발명의 실시예에 따라 상기 결정 형태(crystal morphology)가 직접 압축(direct compression)에 알맞은 경우, 상기 활성 성분은 상기 바인더를 포함하거나 배제하여 사용된다. 그러나, 상기 입자(particles)가 직접 압축에 적합하지 않고 과립화가 요구된다면, '건식 과립화' 또는 '습식 과립화' 어느 쪽으로든 수행된다. 상기 건식 과립화 방법은 약물을 바인더와 함께 또는 상기 속도 조절 친수성 고분자와 직접 또는 둘다와 혼합하는 단계를 포함하고, 이어서 정제 프레스(tablet press)상에서 또는 롤 분쇄 압축기(roll compactor)를 사용하여 슬러그를 형성하는 단계(slug formation)가 뒤따른다. 상기 습식 과립화 방법은 수성 또는 비수성 과립화를 포함한다. 상기 습식 과립화 방법은 상기 활성 성분과 '희석제(diluent)' 또는 '희석제'와 속도 조절 친수성 고분자의 혼합물을 혼합하는 단계, 그리고 상기 혼합물과 바인더 매스(binder mass)를 과립화하여 습윤체(wet mass)를 형성하는 단계에 이어지는 건조 단계 및 분립(sizing)단계를 포함한다. 상기 바인더는 선택적으로 상기 건조된 혼합물과 혼합될 수 있고 과립화는 수성 또는 비수성 용매로 수행한다. 상기 비수성 과립화용 용매는 에탄올, 이소프로필 알콜 및 디클로로메탄으로부터 선택된다.
본 발명에 따라, 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서 레베티라세탐을 포함한다. 상기 레베티라세탐은 서방형 조성물의 중량의 약 40% 내지 약 80%, 보다 바람직하게는 약 50% 내지 약 75%의 중량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예 중 레베티라세탐은 바인더 용액과 함께 수성 과립화를 이용하여 과립화된다. 사용된 바인더는 압축성(compressibility), 흐름성(flow property) 및 강도/경도(strength /hardness)를 주기 위하여 본질적으로 중요하다. 상기 바인더는 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(저점도 등급), 메틸 셀룰로오즈, 녹말, 전호화 전분(pregelatinized starch), 변성 콘스타치(modified cornstarch), 폴리아크릴 아미드(polyacryl amide), 폴리-N-비닐 아미드(poly-N-vinyl amide), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈(sodium carboxymethyl cellulose), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 젤라틴(gelatin), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), 트래거캔스 고무(tragacanth), 알긴산(alginic acid), 기타 이들의 혼합물 및 당업자에게 일반적으로 알려진 기타 물질 중에서 선택될 수 있다. 상기 바인더는 상기 서방형 조성물의 중량의 약 0.01% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5%의 중량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따라 상기 활성 과립은 상기 매트릭스 시스템의 일부분으로서 고점도 등급의 친수성 속도 조절 고분자와 혼합된다. 상기 고점도 등급은 2 중량%의 용액에서 15 cps 이상의 점도를 제공하는 것이다. 상기 매트릭스 시스템에서 상기 친수성 속도 조절 고분자는 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 소듐 알기네이트(sodium alginate), 카보머(carbomer)(카보폴™(carbopol™)), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 잔탄 검(xanthan gum), 구아검(guar gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 폴리비닐 알콜(polyvinyl alcohol) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(고점도 등급)를 포함한다. 상기 매트릭스 형성 고분자는 상기 코팅된 서방형 조성물의 중량의 약 1% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 40%를 포함한다.
상기 성분 외에도 본 명세서에서 설명된 상기 서방형 정제는 또한 윤활제(lubricant), 점착방지제(anti adherent) 및 활제(glidant)를 포함한다. 점착방지제는, 실시예에 의하여 그리고 제한 없이, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 탈크(talc), 스테아린산 칼슘(calcium stearate), 글리세릴 비헤네이트(glyceryl behenate), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycols), 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil), 미네랄 오일(mineral oil), 스테아르산(stearic acid) 및 당업자에게 일반적으로 알려진 기타 물질을 포함한다. 활제는 콘스타치(cornstarch), 탈크(talc), 규산화 칼슘(calcium silicate), 규산화 마그네슘(magnesium silicate), 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide), 실리콘 하이드로겔(silicon hydrogel) 및 당업자에게 일반적으로 알려진 기타 물질을 포함한다. 윤활제는, 실시예에 의하여 그리고 제한 없이, 스테아린산 칼슘(calcium stearate), 스테아린산 마스네슘(magnesium stearate), 소듐 스테아릴 푸머레이트(sodium stearyl fumerate), 팔미토스테아린산 글리세린(glyceryl palmitostearate), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 미네랄 오일(mineral oil), 스테아르산(stearic acid) 및 스테아르산 아연(zinc strearate) 및 당업자에게 일반적으로 알려진 기타 물질을 포함한다. 상기 활제, 윤활제, 점착방지제는 각각 상기 코팅된 정제의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 범위로 존재한다. 바람직하게는 상기 활제, 점착방지제 및 윤활제는 상기 코팅된 정제의 약 0.5% 내지 약 4%의 중량으로 단독 또는 복합물로 존재한다.
상기 형성된 서방형 정제는 소수성 속도 조절 고분자 코팅제로 코팅되고 상기 속도 조절 고분자 코팅제는 소수성 고분자, 소수성 또는 친수성 가소제(plasticizer) 및 친수성 기공 형성 고분자(pore forming polymer)(채널링제)로 구성된다. 상기 소수성 박막 형성 고분자(film forming polymer)는 에틸 셀룰로오즈(ethyl cellulose)와 같은 셀룰로오즈 에테르, 셀룰로오즈 아세테이트(cellulose acetate), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 메타크릴산 에스테르 중성 고분자(methacrylic acid esters neutral polymer), 폴리비닐 알콜-말레산 무수물 공중합체(polyvinyl alcohol-maleic anhydride copolymers) 및 이와 유사한 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상업적으로 이용가능한 필름 형성제 분산제, 즉 유드래짓(Eudragit) L-30D, 유드래짓(Eudragit) NE 30D, 아쿠아코트(aquacoat) ECD-30, 슈어리즈(Surelease) E-7, 유드래짓(Eudragit) RS 30D, 유드래짓(Eudragit) RL 30D 등도 속도 조절 코팅제를 공급할 목적으로 사용될 수 있다. 상기 속도 조절 코팅제 내의 친수성 기공 형성 고분자는 코폴리비돈(copolyvidone), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 하이드록시에틸 셀룰로오즈(Hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(Hydroxypropyl Methylcellulose)(저점도 등급)으로부터 선택된다고 한다. 본 실시예에서, 상기 수불용성 고분자는 서방형 조성물의 기능성 코팅층 중량의 약 40% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 50% 내지 약 80%로 존재한다. 상기 수용성 기포 형성 고분자는 상기 포팅층의 약 10% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 15% 내지 약 35%의 중량으로 존재한다. 게다가 상기 코팅 분산제는 또한 상기 압축된 정제의 코팅제에 사용되는 고분자의 성질 및 특성을 변화시키기 위한 가소제로 구성될 수 있다. 본 발명에 유용한 가소제는, 실시예에 의하여 그리고 제한 없이, 저분자량 고분자, 올리고머(oligomers), 공중합체, 오일, 작은 유기 분자, 지방족하이드록실기를 갖는 저분자량 폴리올(polyols), 에스테르형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중 블록 고분자(multi-block polymers), 단 블록 고분자(single block polymers), 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르형 가소제(citrate ester-type plasticizers), 트리아세틴(triacetin), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 글리세린(glycerin)를 포함할 수 있다. 이러한 가소제는 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 1,2-부틸렌 글리콜(1,2-butylene glycol), 2,3-부틸렌 글리콜(2,3-butylene glycol), 스티렌 글리콜(styrene glycol), 디에틸렌 글리콜(diethylene glycol), 트리에틸렌 글리콜(triethylene glycol), 테트라에틸렌 글리콜(tetraethylene glycol) 및 다른 폴리(에틸렌 글리콜) 혼합물, 모로프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르(monopropylene glycol monoisopropyl ether), 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르(propylene glycol monoethyl ether), 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(ethylene glycol monoethyl ether), 디에틸렌 글리콜 모노에틸렌 에테르(diethylene glycol monoethyl ether), 솔비톨 락테이트(sorbitol lactate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 부틸 락테이트(butyl lactate), 에틸 글리콜레이트(ethyl glycolate), 디부틸 세바케이트(dibutylsebacate), 아세틸트리부틸시트레이트(acetyltributylcitrate), 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 아세틸 트리에틸 시트레이트(etyl triethyl citrate), 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate) 및 알릴 글리콜레이트(allyl glycolate) 또한 포함할 수 있다. 또한 상기 가소제의 복합물도 본 제제에 사용될 수 있다. 본 실시예의 조성물은 바람직하게는 상기 코팅된 정제의 단위 중량당 소수성 고분자의 1.0 내지 10.0%; 선택적으로 상기 코팅된 정제의 친수성 기공 형성 고분자의 단위 중량당 5 % 에 이르는 중량 및 선택적으로 상기 코팅된 정제의 단위 중량당 가소제의 2% 에 이르는 중량을 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 비기능성 코팅제가 오파드라이(OPADRY)와 같이 즉시 분산제를 형성하는 군으로부터 선택된다. 상기 오파드라이는 상기 친수성(저 점도 등급) 필름형성 고분자, 적절한 착색제 및 불투명화제(opacifying agent)로 구성된다. 불투명화제는 티타늄 디옥사이드 및 당업자에게 일반적으로 알려진 다른 물질을 포함한다. 착색제는, 실시예에 의해 그리고 제한 없이, FD&C 레드 No. 3, FD&C 레드 No. 20, FD&C 옐로우 No. 6, FD&C 블루 No. 2, D&C 그린 No. 5, D&C 오렌지 No. 5, D&C 레드 No. 8, 캬라멜, 및 산화철(ferric oxide), 레드, 다른 F.D. & C. 염료 및 포도껍질 추출물, 비트 붉은 가루(beet red power), 베타-카로틴, 아나토(annato), 카민(carmine), 심황(turmeric), 파프리카 및 당업자에게 일반적으로 알려진 다른 물질과 같은 천연 착색제를 포함한다.
약제학적 제제 분야에서 사용되는 배합물이 일반적으로 다양한 기능 또는 목적을 제공한다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 명명된 배합물이 단 한번만 언급되거나 하나 이상의 용어가 정의되어 사용된다면, 그 목적 또는 기능이 그 명명된 목적 또는 기능에만 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
다음의 실시예들이 망라적인 것이 아니라, 본 발명에 의해 예상되는 많은 실시예 중 단지 몇 가지의 예시로서 고려되어야 한다.
실시예1-2
표 1
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 1 실시예 2
1 레베티라세탐 500.00 500.00
2 포비돈 05.00 05.00
3 순수 q. s. q. s.
4 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 (HV) 300.00 300.00
5 스테아린산 마그네슘 10.00 10.00
6 콜로이드성 이산화 규소 5.00 5.00
7 에틸 셀룰로오즈의 수성 분산액(고체함량) - - 24.30
총계 820 844.30
q.s.는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 500㎎을 40 메쉬 s.s.체로 거르고 난 후 수성 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 과립화하였고 상기 과립체를 50℃에서 건조시켰다. 상기 건조시킨 과립을 20 메쉬 s.s.체로 분류하였고 이러한 과립을 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 혼합하였으며 스테아린산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화 규소로 윤활시켰고 상기 윤활된 과립을 압축하여 정제로 만들었다.
표 1에서 언급된 바와 같이 실시예 2의 정제를 소수성 속도 조절 에틸 셀룰로오즈의 수성 분산액으로 추가적으로 코팅하여 상기 압축된 정제의 2.96 중량%가 되었다. 상기 기능성 코팅 후 상기 정제를 55℃에서 1시간 동안 경화(cured)시켰다.
실시예 3
표 2
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 3
1 레베티라세탐 500.00
2 포비돈 05.00
3 순수 q. s.
4 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 (HV) 300.00
5 스테아린산 마그네슘 10.00
6 콜로이드성 이산화 규소 5.00
7 에틸 셀룰로오즈의 수성분산액(고체함량) 35.82
8 오파드라이 42.98
총계 898.80
q.s.는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 500㎎을 40 메쉬 s.s.체로 거르고 난 후 수성 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 과립화하였고 상기 과립체를 50℃에서 건조시켰다. 상기 건조된 과립을 20 메쉬 s.s.체로 분류하였고 이러한 과립을 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 혼합하였고 스테아린산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화 규소로 윤활시켰으며 상기 윤활된 과립을 압축하여 정제로 만들었다. 상기 압축된 정제를 에틸 셀룰로오즈 및 오파드라이의 수성 분산액의 혼합물로 코팅하여 상기 압축된 정제의 9.60 중량%가 되었다. 상기 기능성 코팅 후 상기 정제를 55℃에서 1시간 동안 경화시켰다.
실시예4
표 3
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 4
1 레베티라세탐 500.00
2 포비돈 10.00
3 순수 q. s.
4 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 (HV) 285.00
5 스테아린산 마그네슘 10.00
6 콜로이드성 이산화 규소 5.00
7 오파드라이 16.30
8 탈크 5.00
총계 831.30
q.s.는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 500㎎을 40 메쉬 s.s.체로 거르고 난 후 수성 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 과립화하였고 상기 과립체를 50℃에서 건조시켰다. 상기 건조된 과립을 20 메쉬 s.s.체로 분류하였고 이러한 과립을 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 혼합하였고 스테아린산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화 규소로 윤활시켰으며 상기 윤활된 과립을 압축하여 정제로 만들었다. 상기 압축된 정제를 에틸 셀룰로오즈 및 오파드라이의 수성 분산액의 혼합물로 코팅하여 상기 압축된 정제의 2 중량%가 되었다.
실시예 5-6
표 4
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 5 실시예 6
1 레베티라세탐 500.00 500.00
2 포비돈 10.00 10.00
3 순수 q. s. q. s.
4 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 (HV) 285.00 285.00
5 스테아린산 마그네슘 10.00 10.00
6 콜로이드성 이산화 규소 5.00 5.00
7 에틸 셀룰로오즈의 수성 분산액(고체함량) 15.28 30.56
8 오파드라이 16.71 17.12
9 탈크 5.00 5.00
10 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 (LV) 5.10 10.19
총계 852.09 872.87
q.s.는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 500㎎을 40 메쉬 s.s.체로 거르고 난 후 수성 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 과립화시켰고 상기 과립체를 50℃에서 건조시켰다. 상기 건조된 과립은 20 메쉬 s.s.체로 분류하였고 이러한 과립을 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 혼합하였고 스테아린산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화 규소로 윤활시켰으며 상기 윤활된 과립을 압축하여 정제로 만들었다.
실시예 5 및 6의 정제를, 표 4에서 언급된 바와 같이, 75 대 25(고체함량)의 비율로 에틸 셀룰로오즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(LV;저점도)의 수성 분산액의 혼합물로 코팅시켰다. 상기 정제를 각각 실시예 5 및 6에 대한 압축된 정제의 2.5 중량% 및 5.0 중량%를 얻을 목적으로 코팅시켰다. 상기 코팅 후에 상기 정제를 65℃에서 1시간 동안 경화시켰다.
상기 코팅된 정제를 오파드라이로 추가로 코팅시켜 상기 기능성 코팅 정제의 2 중량%를 얻었다.
실시예 7
실시예 1 내지 실시예 6의 서방형 정제를 용해 매질로서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 900㎖를 사용하여 37℃에서 100 rpm의 40 메쉬 바스켓(USP 타입 1)내에서 레베티라세탐의 용해에 대해 실험하였다.
표 5
용해 프로파일
시간 ( hrs) 용해된 레베티라세탐 비율
실시예1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
1 26 0 16 30 16 10
2 40 3 30 43 30 23
3 51 7 41 53 41 34
4 60 14 51 61 51 43
6 75 27 67 74 66 58
8 88 41 81 83 80 69
10 98 54 94 90 90 78
12 105 66 103 94 99 85
실시예 8
표 6
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 8
1 레베티라세탐 750.00
2 포비돈 15.00
3 순수 q. s.
4 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HV) 316.00
5 스테아린산 마그네슘 12.00
6 콜로이드성 이산화 규소 6.00
7 탈크 6.00
8 에틸 셀룰로오즈의 수성 분산액(고체함량) 16.58
9 오파드라이 22.54
10 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈(LV) 5.52
총계 1149.64
q.s.는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 750㎎을 40 메쉬 s.s.체로 거르고 난 후 수성 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 과립화시켰고 상기 과립체를 50℃에서 건조시켰다. 상기 건조된 과립을 20 메쉬 s.s.체로 분류하였고 이러한 과립을 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 와 혼합하였으며 스테아린산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화 규소 및 탈크로 윤활시켰고 상기 윤활된 과립을 압축하여 정제로 만들었다.
표 6에서 언급된 바와 같은 정제를 75 대 25(고체함량)의 비율로 에틸 셀룰로오즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(LV;저점도)의 수성 분산액의 혼합물로 코팅하였다. 상기 정제를 2.0 중량%를 얻을 목적으로 코팅하였다. 상기 코팅 후에 상기 정제를 65℃에서 1시간 동안 경화시켰다.
상기 코팅된 정제를 오파드라이로 추가로 코팅시켜 상기 기능성 코팅 정제의 2 중량%를 얻었다.
실시예 9
표 7
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 9
1 레베티라세탐 750.00
2 카보폴(carbopol)(71 G) 330
3 글리세릴 비헤네이트(glyceryl behenate) 15
4 콜로이드성 이산화 규소 5
5 탈크 5
총계 1105
q.s. 는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 750㎎ 및 카보폴(carbopol)을 30 메쉬 s.s.체로 거르고 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 글리세릴 비헤네이트(glyceryl behenate), 콜로이드성 이산화 규소 및 탈크로 윤활시켰고 상기 윤활된 혼합물을 압축하여 정제로 만들었다.
실시예 10
표 8
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 10
1 레베티라세탐 750.00
2 폴리비닐 아세테이트 275
3 글리세릴 비헤네이트 15
4 콜로이드성 이산화 규소 5
5 탈크 5
6 에틸 셀룰오로즈의 수성 분산액(고체함량) 15.00
7 오파드라이 20
8 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈(LV) 5
총계 1145
q.s. 는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 750㎎ 및 콜리돈 에스알(Kollidon SR)(폴리비닐 아세테이트:폴리비닐 피롤리돈, 8:2)을 30 메쉬 s.s.체로 거르고 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 글리세릴 비헤네이트, 콜로이드성 이산화 규소 및 탈크로 윤활시켰고 상기 윤활된 혼합물을 압축하여 정제로 만들었다.
표 8에서 언급된 바와 같은 정제를 75 대 25(고체함량)의 비율로 에틸 셀룰로오즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(LV;저점도)의 수성 분산액의 혼합물로 코팅하였다. 상기 정제를 상기 비코팅 정제의 1.90 중량%를 얻을 목적으로 코팅하였다. 상기 코팅 후에 상기 정제를 65℃에서 1시간 동안 경화시켰다.
상기 기능성 코팅 정제를 오파드라이로 추가로 코팅하여 상기 기능성 코팅 정제의 1.87 중량%를 얻었다.
실시예 11
표 9
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 11
1 레베티라세탐 750.00
2 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HV) 350
3 스테아린산 마그네슘 12.00
4 콜로이드성 이산화 규소 6.00
5 탈크 6.00
6 에틸 셀룰로오즈의 수성 분산액(고체함량) 15.00
7 오파드라이 20
8 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈(LV) 5
총계 1164
q.s. 는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 750㎎ 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(HV)를 40 메쉬 s.s.체로 거르고 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 롤 분쇄 압축기(Chilsonator)를 사용하여 압축시켜 슬러그(slugs)를 형성하였다. 상기 슬러그를 20 메쉬 체를 사용하여 진동식 과립기(oscillating granulator)로 분류하였다. 얻어진 과립을 스테아린산 마그네슘, 콜로이드성 이산화 규소 및 탈크로 윤활시켰다. 상기 윤활된 혼합물을 압축하여 정제로 만들었다.
표 9에서 언급된 바와 같은 정제를 75 대 25(고체함량)의 비율로 에틸 셀룰로오즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(LV;저점도)의 수성 분산액의 혼합물로 코팅하였다. 상기 정제를 상기 비코팅 정제의 1.78 중량%를 얻을 목적으로 코팅하였다. 상기 코팅 후에 상기 정제를 65℃에서 1시간 동안 경화시켰다.
상기 기능성 코팅 정제를 오파드라이로 추가로 코팅하여 상기 기능성 코팅 정제의 1.75 중량%를 얻었다.
실시예 12
표 10
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 12
1 레베티라세탐 750.00
2 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 (HV) 271
3 하이드록시프로필 셀룰로오즈 45.00
4 스테아린산 마그네슘 12.00
5 콜로이드성 이산화 규소 6.00
6 탈크 6.00
7 에틸 셀룰로오즈의 수성 분산액(고체함량) 15.00
8 오파드라이 20
9 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 (LV) 5
총계 1164
q.s.는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 750㎎ 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(HV)를 40 메쉬 s.s.체로 거르고 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 상기 바인더로서 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 사용한 비수성 과립화를 이용하여 과립화시켰다. 상기 과립체를 45℃에서 건조시켰다. 상기 건조된 과립을 20 메쉬 체로 분류하였고 상기 과립을 스테아린산 마그네슘, 탈크 및 콜로이드성 이산화 규소로 윤활시켰다. 상기 윤활된 혼합물을 압축하여 정제로 만들었다.
표 10에서 언급된 바와 같은 정제를 75 대 25(고체함량)의 비율로 에틸 셀룰로오즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(LV;저점도)의 수성 분산액의 혼합물로 코팅하였다. 상기 정제를 상기 비코팅 정제의 1.78 중량%를 얻을 목적으로 코팅하였다. 상기 코팅 후에 상기 정제를 65℃에서 1시간 동안 경화시켰다.
상기 코팅 정제를 오파드라이로 추가로 코팅하여 상기 기능성 코팅 정제의 1.75 중량%를 얻었다.
실시예 13
표 11
조성물
번호 성분 중량(mg)
실시예 13
1 레베티라세탐 750.00
2 하이드록시프로필 셀룰로오즈 45.00
3 하이드록시에틸 셀룰로오즈 271
4 스테아린산 마그네슘 12.00
5 콜로이드성 이산화 규소 6.00
6 탈크 6.00
7 에틸 셀룰로오즈의 수성 분산액(고체함량) 15.00
8 오파드라이 20
9 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 (LV) 5
총계 1164
q.s. 는 충분한 양을 의미한다.
레베티라세탐 750㎎을 40 메쉬 s.s.체로 거르고 난 후 비수성 하이드록시프로필 셀룰로오즈 용액으로 과립화하였고 상기 과립체를 45℃에서 건조시켰다. 상기 건조시킨 과립을 20 메쉬 s.s.체로 분류하였고 이러한 과립을 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 혼합하였으며 스테아린산 마그네슘, 콜로이드성 이산화 규소 및 탈크로 윤활시켰다. 상기 윤활된 과립을 압축하여 정제로 만들었다.
표 11에서 언급된 바와 같은 정제를 75 대 25(고체함량)의 비율로 에틸 셀룰로오즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(LV;저점도)의 수성 분산액의 혼합물로 코팅하였다. 상기 정제를 상기 비코팅 정제의 1.78 중량%를 얻을 목적으로 코팅하였다. 상기 코팅 정제를 65℃에서 1시간 동안 경화시켰다.
상기 기능성 코팅 정제를 오파드라이로 추가로 코팅하여 상기 기능성 코팅 정제의 1.75 중량%를 얻었다.
실시예 14
실시예 8 내지 실시예 13의 서방형 정제를 용해 매질로서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 900㎖를 사용하여 37℃에서 100 rpm의 40 메쉬 바스켓(USP 타입 1)내에서 레베티라세탐의 용해에 대해 실험하였다.
상기 용해 프로파일을 표 12에 기록하였다.
표 12
용해 프로파일
시간 ( hrs) 용해된 레베티라세탐의 비율
실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13
1 17 23 9 18 6 6
2 30 44 26 33 12 30
3 41 59 45 45 22 48
4 49 72 59 55 31 60
6 63 91 78 72 49 82
8 76 101 93 85 66 94
10 85 99 98 95 79 99
12 91 98 97 101 91 97
실시예 15
속방형 레베티라세탐 정제로 한 기준 치료와 대조함으로써 실시예 8의 서방형 정제로 제제된 레베티라세탐의 생체 이용가능성을 평가하기 위해 생체내 연구를 건강한 자원자에게 수행하였다.
방법
상기 연구는 공개 레이블, 두 가지 치료, 두 기간, 음식물 공급 조건(fed condition)하에서 건강한 성인 남성 피실험자로 상대적인 경구 생체 이용가능성 연구를 따랐다. 피실험자들은 단일 임상기관에서 수행된 상기 연구 과정 동안 두 가지 치료를 각각 받았다. 상기 피실험자들에게 경구 복용량 1500㎎의 레베티라세탐을 주었다. 케프라 정제로서 제공된 상기 IR(속방형) 제제의 경우, 아침에 시작하여 12시간 간격으로 균일하게 분배된 복용량 750㎎을 각각 주었다. 실시예 8의 서방형 제제의 경우, 아침에 1회 750㎎의 2알의 정제를 주었다. 혈장 레베티라세탐 농도를 HPLC 방법으로 정량하였다. 모든 샘플 농도가 정량 한도 내에 있었기 때문 에 샘플을 먼저 희석시키지 않고 분석하였다. 레베티라세탐에 대한 약물동력학(Pharmacokinetics)적 매개변수를 비구분된 방법으로 측정하였다. 상기 매개변수 Tmax, Cmax, AUC 0->t, AUC 0-> inf를 상기 연구 동안 측정하였고 표 13에 기록하였다.
결과
36 시간 평가 기간 동안의 평균 혈장 레베티라세탐 농도가 도 2에 나타나 있다.
표13:
매개변수 단위 실시예8의 제제 케프라(Keppra) 정제 750㎖
Cmax ㎍/㎖ 17.194±4.23 22.23±5.44
Tmax Hrs 12 - 13 2-3 및 14-15
AUC (0->t) ㎍.h/㎖ 345.81±105.45 375.267±76.86
AUC (0->inf) ㎍.h/㎖ 383.855±125.87 413.854±91.50

Claims (16)

  1. 레베티라세탐(Levetiracetam) 및 물에 분산 가능한 속도 조절 고분자를 포함하는 핵(core)을 갖고, 상기 정제 핵(tablet core)이 선택적으로 물에 비분산 및/또는 물에 분산 가능한 고분자의 복합물을 포함하고 기능성 코팅되어 있는, 레베티라세탐의 서방형 정제.
  2. 약 30 중량% 내지 약 85 중량%의 레베티라세탐 및 약 1 중량% 내지 55 중량%의 물에 분산 가능한 속도 조절 고분자를 포함하는 핵을 갖고, 상기 정제 핵이 핵 의 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 기능성 코팅제를 포함하며 상기 기능성 코팅제가 물에 비분산 및/또는 물에 분산 가능한 고분자의 복합물을 포함하는, 레베티라세탐의 서방형 정제.
  3. 환자의 혈장 내 최저 및 최고 약물 농도를 제거함으로써 신경정신병적 부작용의 발생을 감소시키면서 24시간 동안에 걸쳐 연장되고 치료상 유효한 혈장 농도를 제공하고, 레베티라세탐을 필요로 하는 환자에게 약 8 내지 약 16 시간 동안 혈장 내 레베티라세탐의 최고 농도를 제공하는 서방형 정제를 경구 투여하는 것을 포함하는, 레베티라세탐의 서방형 제제.
  4. 제1항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 정제가 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 레베티라세탐 , 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 선택적으로 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 포비돈을 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  5. 제1항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 정제 핵이 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 레베티라세탐 , 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오,즈 및 선택적으로 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 포비돈으로 구성되고 상기 핵이 에틸 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함하는 기능성 코팅제로 코팅된 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  6. 제5항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 핵이 제제의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 12 중량%에 이르는, 필름 코팅제의 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 에틸 셀룰로오즈 및 필름 코팅제의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함하는 필름 코팅제로 코팅된 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  7. 제5항에 따른 서방형 제제에 있어서, 필름 코팅제의 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 에틸 셀룰로오즈 및 필름 코팅제의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 락토오즈로 구성되고 제제의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 12 중량%인 필름 코팅제로 상기 핵이 코팅된 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  8. 37℃, 순수(purified water)에서 100 rpm인 USP 기구 1(바스켓) 내에서 다음의 용해 프로파일을 갖는 레베티라세탐의 서방형 제제.
    시간 (hours) 방출되는 레베티라세탐의 평균%
    2 <35
    4 35-75
    12 >75
  9. 제1항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 정제가 약 61 중량% 내지 약 73 중량%의 레베티라세탐, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 및 선택적으로 약 1.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 포비돈을 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  10. 제1항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 정제 핵이 약 61 중량% 내지 약 73 중량%의 레베티라세탐 , 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 및 선택적으로 약 1.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 포비돈을 포함하고 상기 핵이 에틸 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함하는 기능성 코팅제로 코팅된 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  11. 제10항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 핵이, 제제의 총 중량의 약 1.5 중량% 내지 약 4.8 중량%에 이르는 필름 코팅제의 약 75중량%의 에틸 셀룰로오즈 및 필름 코팅제의 약 25 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함하는 필름 코팅제로 코팅된 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  12. 제1항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 기능성 필름 코팅제가 총 중량의 1 중량% 내지 6중량%인 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  13. 제1항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 필름 조성물이 44.0% 내지 51.0%의 에톡시기(ethoxy groups) 함량을 갖는 에틸 셀룰로오즈 그리고 28.0% 내지 30.0%의 메톡시기 함량 및 7.0% 내지 12.0%의 하이드록시프로폭시기 함량을 갖고 2%의 수용액에서 2 cps 내지 6 cps의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  14. 제1항에 따른 서방형 제제에 있어서, 상기 핵이 습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 압축에 의해 제조되고 선택적으로 상기 정제 핵이 코팅 팬(coating pan) 또는 유동층 시스템(Fluidized bed system)에서 코팅되는 것임을 특징으로 하는 서방형 제제.
  15. 제1항에 따른 레베티라세탐의 서방형 제제에 있어서, 37℃, 순수(purified water)에서 100 rpm인 USP 기구 1(바스켓) 내에서 다음의 용해 프로파일을 갖는 레베티라세탐의 서방형 제제.
    시간 (hours) 방출되는 레베티라세탐의 평균%
    2 10-35
    4 35-75
    12 >80
  16. 제1항에 따른 서방형 제제에 있어서, 친수성 고분자로 추가적으로 코팅되어 그 외관을 개선하고, 상기 고분자가 예를 들어 Opadry™과 같이 미리 혼합한 형태인 서방형 제제.
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