CN101647789B

CN101647789B - 左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂

Info

Publication number: CN101647789B
Application number: CN2009100703148A
Authority: CN
Inventors: 马克; 刘亚梅; 杨昕; 周学海; 杨艳红
Original assignee: TIANJIN MEDICINE RESEARCH INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: TIANJIN MEDICINE RESEARCH INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2009-09-01
Filing date: 2009-09-01
Publication date: 2011-08-17
Anticipated expiration: 2029-09-01
Also published as: CN101647789A

Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂及其制备方法。它的各成份的质量组成：左乙拉西坦50-70％，空白丸芯15-30％，羟丙甲基纤维素或聚维酮5-10％，乙基纤维素或丙烯酸树脂7-15％，滑石粉1-8％，胶体二氧化硅0.5-2％。将左乙拉西坦细粉通过粘合剂包裹到空白丸芯上，制成含药微丸，在含药微丸上进行隔离层包衣，对包隔离层后的含药微丸包缓释衣膜制得缓释微丸，将缓释微丸和滑石粉和胶体二氧化硅混合后填充于胶囊。通过采用微丸和缓释技术将左乙拉西坦制成缓释胶囊制剂，既可以达到缓释制剂平稳血药浓度，降低副作用发生的频率和程度，更可以从根本上解决片剂受胃幽门括约肌影响大和胃排空个体差异大的问题。

Description

左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C₈H₁₄N₂O₂，分子量：170.21。水溶解性较好(104mg/ml)。左乙拉西坦口服后迅速吸收，绝对生物利用度接近100％。给药0.6-1.3小时后血药浓度达到最大值。血药浓度与计量呈线性关系。健康成年人血浆半衰期7±1小时。老年人约10-11小时，与肾功能下降有关。左乙拉西坦的主要副作用有嗜睡、乏力、头晕、协调困难和行为失常等。这些副作用与药物血浆浓度成比例，所以制成缓释制剂后随着药物峰谷浓度差的降低，可以降低这些副作用发生的频率和程度。

左乙拉西坦属于抗癫痫药，用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。左乙拉西坦最早由比利时UCB公司研制，在美国于2000普通片剂上市，用于成人部分性癫痫发作。2005年美国FDA又批准了用于4岁及以上儿童部分性癫痫发作的普通片剂和口服液。在2008年美国FDA批准了左乙拉西坦缓释片剂。在我国2006年批准进口商品名为开普兰的左乙拉西坦普通片剂。关于左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂未见报导。

发明内容

本发明目的是提供一种左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂及其制备方法。通过采用微丸和缓释技术将左乙拉西坦制成缓释胶囊制剂，既可以达到缓释制剂平稳血药浓度，降低副作用的效果，又可以从根本上解决片剂受胃幽门括约肌影响大和胃排空个体差异大的问题。

本发明提供的一种左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂的各组份的质量组成为：

左乙拉西坦： 50-70％

空白丸芯： 15-30％

羟丙甲基纤维素或聚维酮： 5-10％

乙基纤维素或丙烯酸树脂： 7-15％

滑石粉： 1-8％

胶体二氧化硅： 0.5-2％

制备工艺：首先将左乙拉西坦细粉通过粘合剂包裹到空白丸芯上，制成含药微丸，在含药微丸上进行隔离层包衣，然后再包缓释衣膜，制得缓释微丸，来控制主药释放。最后是将缓释微丸和滑石粉和胶体二氧化硅混合后填充于胶囊中，制得缓释微丸胶囊制剂。

其中空白丸芯的直径可用范围为250微米-550微米，优选350微米-450微米。

羟丙甲基纤维素(HPMC)选自E3、E5或E15，优选E5。

聚维酮为聚维酮K30、聚维酮K90，优选聚维酮K30。

乙基纤维素可用粉末或水分散体，优选乙基纤维素水分散体，更优选E-7-19040型号。

丙烯酸树脂为EUDRAGIT RL，EUDRAGIT RS，EUDRAGIT NE 30D，优选EUDRAGITNE30D。

所述的微丸直径为600微米-1400微米，优选800微米-1000微米。

本发明提供的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂的制备方法包括如下的步骤：

1)按处方计量，将左乙拉西坦粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素或聚维酮用纯化水配置成水溶液作为粘合剂使用。将空白丸芯(优选直径350微米-450微米)加入糖衣包衣机(直径60厘米)中，调整转速20-25转/分钟，仰角10-20°，使空白丸芯处于运动状态，然后将粘合剂经喷枪喷入(雾化压力0.02MPa，雾化距离10-20厘米)，进行空白丸芯的润湿过程。约10-15分钟后，待空白丸芯充分润湿后，将左乙拉西坦粉末均匀加入，进行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹过程。然后重复喷液-加粉过程，至左乙拉西坦粉末全部加入，即制得了含左乙拉西坦的含药微丸。

2)含药微丸经60℃干燥4小时后，进行筛分，选取800微米-1000微米的含药微丸再加入流化床包衣机中使用剩余的粘合剂进行隔离层包衣。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度50-60℃，喷液速度约20-40克，雾化压力0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在38-42℃。至剩余的粘合剂全部包完后，将微丸进行干燥(60℃干燥4小时)。

3)干燥后进行筛分，选取800微米-1000微米的包隔离层后的含药微丸再加入流化床包衣机中准备进行缓释膜包衣。按照乙基纤维素水分散体∶纯化水＝3∶2的比例在搅拌状态下将乙基纤维素水分散体缓慢加入纯化水中，持续搅拌，作为包衣液备用。或将处方量丙烯酸树脂水分散体固体含量一半的滑石粉加入适量的纯化水中分散后在搅拌状态下加入丙烯酸树脂水分散体中，持续搅拌，制成含丙烯酸树脂12.5％的丙烯酸树脂水分散体包衣液备用。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度40-50℃，喷液速度约10-20克，雾化压力0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在30-36℃。缓释包衣结束后，将微丸在40℃固化4小时，筛分(优选800微米-1000微米)既得左乙拉西坦缓释微丸。

4)最后将左乙拉西坦缓释微丸与滑石粉和胶体二氧化硅混合后填充于适宜胶囊中，按含量计每粒胶囊含左乙拉西坦250mg，制得左乙拉西坦缓释微丸胶囊。

本发明制备的缓释微丸胶囊与现有的普通制剂相比，它有许多其他口服制剂无法相比的优点。①服用后广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激；②微丸在胃肠道的转运不受胃幽门括约肌和胃排空个体差异大的影响，从根本上解决了片剂(尤其是体积较大的片剂)胃排出时间差异大的缺点；③一个胶囊由几百个(通常300-500个)微丸组成，个别微丸的损坏不影响胶囊整体的释药性，所以缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好，更安全；④可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊，以满足不同的需要；⑤由不同微丸组成的复方胶囊，有较好的稳定性，减少药物之间的相互作用；⑥微丸流动性较好，有利于制剂分装或进一步成型等。

总之，由于本剂型缓慢释放的特点，可以持续在12小时内释药，降低了血药浓度峰谷波动，减少了副作用的发生率和程度；减少了给药次数，提高了患者的顺应性。本发明制备的缓释微丸胶囊与现有的缓释或控释片剂相比具有口服后不受胃幽门括约肌和胃排空影响、胃排出时间个体差异小的优点。本发明缓释胶囊维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，还具有毒副作用减小、服用更加方便的特点。因此，开发研制本品必将取得广泛的社会效益和经济效益。

附图说明：

图1：单剂量左乙拉西坦普通片剂和实施例1在Beagle犬体内血药浓度-时间曲线。

图2：单剂量左乙拉西坦普通片剂和实施例1在健康人体内血药浓度-时间曲线。

图3：实施例1、2、3、4和5体外释放度曲线。

图4：左乙拉西坦普通片剂和实施例1体外释放度曲线。

具体实施方式：

实施例1

左乙拉西坦缓释微丸胶囊处方：(质量)

左乙拉西坦 62％

空白丸芯(直径350微米-450微米) 18％

羟丙甲基纤维素E5 6.5％

乙基纤维素水分散体E-7-19040(固体含量) 12％

滑石粉 1％

胶体二氧化硅 0.5％

左乙拉西坦缓释微丸胶囊制备方法：

按处方计量，将左乙拉西坦粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素E5用纯化水配置成5％的溶液作为粘合剂使用。将空白丸芯(直径350微米-450微米)加入糖衣包衣机(直径60厘米)中，调整转速20-25转/分钟，仰角10-20°，使空白丸芯处于运动状态，然后将5％的羟丙甲基纤维素E5水溶液粘合剂经喷枪喷入(雾化压力0.02MPa，雾化距离10-20厘米)，进行空白丸芯的润湿过程。约10-15分钟后，待空白丸芯充分润湿后，将左乙拉西坦粉末均匀加入，进行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹过程。然后重复喷液-加粉过程，至左乙拉西坦粉末全部加入，即制得了含左乙拉西坦的含药微丸。

含药微丸经60℃干燥4小时后，进行筛分，选取800微米-1000微米的含药微丸再加入流化床包衣机中使用剩余的5％羟丙甲基纤维素水溶液进行隔离层包衣。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度50-60℃，喷液速度约20-40克，雾化压力0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在38-42℃。至剩余的5％羟丙甲基纤维素水溶液全部包完后，将微丸进行干燥(60℃干燥4小时)。

干燥后进行筛分，选取800微米-1000微米的包隔离层后的含药微丸再加入流化床包衣机中准备进行缓释膜包衣。按照乙基纤维素水分散体E-7-19040∶纯化水＝3∶2的比例在搅拌状态下将乙基纤维素水分散体E-7-19040缓慢加入纯化水中，持续搅拌，作为包衣液备用。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度40-50℃，喷液速度约10-20克，雾化压力 0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在32-36℃。缓释包衣结束后，将微丸在40℃固化4小时，筛分(优选800微米-1000微米)既得左乙拉西坦缓释微丸。

最后将左乙拉西坦缓释微丸与滑石粉和胶体二氧化硅混合后填充于0号胶囊，按含量计每粒胶囊含左乙拉西坦250mg，制得左乙拉西坦缓释微丸胶囊。

测试和结果：

用实施例1制备的缓释胶囊，其体外释放实验方法如下：选用中国药典2005版附录XC溶出度测定法的I法，以0.01M盐酸为释放介质，转速为100转/分，在规定的时间点(1，2，4，8，12，16h)取样，测定左乙拉西坦的浓度。以时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制释放曲线。

图4已经清晰的显示出与普通片剂相比，本发明制得的缓释胶囊具有明显的缓释效果，显著的延长了释放时间。

用实施例1制备的缓释胶囊，其动物(Beagle犬)体内药物代谢动力学实验方法如下：选择健康的Beagle狗6只，体重约为10kg，随机分为两组，每组3只，禁食过夜，分别口服左乙拉西坦普通片1片和本发明制得的缓释胶囊1粒。间隔7天后，以相同剂量自身交叉给药。在在规定的时间点(0.5，1，2，4，6，10，16，24h)抽取静脉血进行血药浓度检测。以时间为横坐标，浓度为纵坐标，绘制血药浓度-时间曲线。

图1可以清晰的显示出与普通片剂相比，本发明制得的缓释胶囊显著的降低最大血药浓度，延长了代谢半衰期的时间，而曲线下面积无显著性差异。

实施例1制备的缓释胶囊，其健康人体内药物代谢动力学实验方法如下：选择健康的志愿者10人，随机分为两组，每组5人，分别口服左乙拉西坦普通片1片和本发明制得的缓释胶囊1粒。间隔7天后，以相同剂量自身交叉给药。在在规定的时间点(0.5，1，2，4，6，10，16，24h)抽取静脉血进行血药浓度检测。以时间为横坐标，浓度为纵坐标，绘制血药浓度-时间曲线。

图2可以清晰的显示出与普通片剂相比，本发明制得的缓释胶囊显著的降低最大血药浓度，延长了代谢半衰期的时间，而曲线下面积无显著性差异。

实施例2

左乙拉西坦缓释微丸胶囊处方：(质量)

左乙拉西坦 62％

空白丸芯(直径350微米-450微米) 18％

羟丙甲基纤维素E5 6.5％

EUDRAGIT NE 30D(固体含量) 8％

滑石粉 5％

胶体二氧化硅 0.5％

左乙拉西坦缓释微丸胶囊制备方法：

按处方计量，将左乙拉西坦粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素E5用纯化水配置成5％的溶液作为粘合剂使用。将空白丸芯(直径350微米-450微米)加入糖衣包衣机(直径60 厘米)中，调整转速20-25转/分钟，仰角10-20°，使空白丸芯处于运动状态，然后将5％的羟丙甲基纤维素E5水溶液粘合剂经喷枪喷入(雾化压力0.02MPa，雾化距离10-20厘米)，进行空白丸芯的润湿过程。约10-15分钟后，待空白丸芯充分润湿后，将左乙拉西坦粉末均匀加入，进行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹过程。然后重复喷液-加粉过程，至左乙拉西坦粉末全部加入，即制得了含左乙拉西坦的含药微丸。

干燥后进行筛分，选取800微米-1000微米的包隔离层后的含药微丸再加入流化床包衣机中准备进行缓释膜包衣。将处方量4％的滑石粉(剩下1％作为混合用辅料使用)加入适量的纯化水中分散后在搅拌状态下加入丙烯酸树脂(EUDRAGIT NE 30D)水分散体中，持续搅拌，制成含丙烯酸树脂12.5％的丙烯酸树脂水分散体包衣液备用。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度40-50℃，喷液速度约10-20克，雾化压力0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在30-34℃。缓释包衣结束后，将微丸在40℃固化4小时，筛分(优选800微米-1000微米)既得左乙拉西坦缓释微丸。

实施例3

左乙拉西坦缓释微丸胶囊处方：(质量)

左乙拉西坦 60％

空白丸芯(直径350微米-450微米) 18％

聚维酮K30 8.5％

乙基纤维素水分散体E-7-19040(固体含量) 12％

滑石粉 1％

胶体二氧化硅 0.5％

左乙拉西坦缓释微丸胶囊制备方法：

按处方计量，将左乙拉西坦粉碎过100目筛，将聚维酮K30用纯化水配置成5％的溶液作为粘合剂使用。将空白丸芯(直径350微米-450微米)加入糖衣包衣机(直径60厘米)中，调整转速20-25转/分钟，仰角10-20°，使空白丸芯处于运动状态，然后将5％的聚维酮K30水溶液粘合剂经喷枪喷入(雾化压力0.02MPa，雾化距离10-20厘米)，进行空白丸芯的润湿过程。约10-15分钟后，待空白丸芯充分润湿后，将左乙拉西坦粉末均匀加入，进行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹过程。然后重复喷液-加粉过程，至左乙拉西坦粉末全部加入，即制得了含左乙拉西坦的含药微丸。

含药微丸经60℃干燥4小时后，进行筛分，选取800微米-1000微米的含药微丸再加入流化床包衣机中使用剩余的5％聚维酮K30水溶液进行隔离层包衣。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度50-60℃，喷液速度约20-40克，雾化压力0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在38-42℃。至剩余的5％聚维酮K30水溶液全部包完后，将微丸进行干燥(60℃干燥4小时)。

干燥后进行筛分，选取800微米-1000微米的包隔离层后的含药微丸再加入流化床包衣机中准备进行缓释膜包衣。按照乙基纤维素水分散体E-7-19040∶纯化水＝3∶2的比例在搅拌状态下将乙基纤维素水分散体E-7-19040缓慢加入纯化水中，持续搅拌，作为包衣液备用。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度40-50℃，喷液速度约10-20克，雾化压力0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在32-36℃。缓释包衣结束后，将微丸在40℃固化4小时，筛分(优选800微米-1000微米)既得左乙拉西坦缓释微丸。

实施例4

左乙拉西坦缓释微丸胶囊处方：(质量)

左乙拉西坦 62％

空白丸芯(直径350微米-450微米) 23％

羟丙甲基纤维素E5 6.5％

乙基纤维素水分散体E-7-19040(固体含量) 7％

滑石粉 1％

胶体二氧化硅 0.5％

左乙拉西坦缓释微丸胶囊制备方法：

实施例5

左乙拉西坦缓释微丸胶囊处方：(质量)

左乙拉西坦 54％

空白丸芯 18％

羟丙甲基纤维素E5 8.5％

EUDRAGIT NE 30D(固体含量) 12％

滑石粉 7％

胶体二氧化硅 0.5％

左乙拉西坦缓释微丸胶囊制备方法：

干燥后进行筛分，选取800微米-1000微米的包隔离层后的含药微丸再加入流化床包衣机中准备进行缓释膜包衣。将处方量4％的滑石粉(剩下1％作为混合用辅料使用)加入适量的纯化水中分散后搅拌状态下加入丙烯酸树脂(EUDRAGIT NE 30D)水分散体中，持续搅拌，制成含丙烯酸树脂12.5％的丙烯酸树脂水分散体包衣液备用。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度40-50℃，喷液速度约10-20克，雾化压力0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在30-34℃。缓释包衣结束后，将微丸在40℃固化4小时，筛分(优选800微米-1000微米)既得左乙拉西坦缓释微丸。

Claims

1.一种左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于它的各组份的质量组成为：

制备方法包括如下的步骤：

1)按处方计量，将左乙拉西坦粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素或聚维酮用纯化水配置成水溶液作为粘合剂使用，将空白丸芯加入糖衣包衣机中，调整转速20-25转/分钟，仰角10-20°，使空白丸芯处于运动状态，然后将粘合剂经喷枪喷入，雾化压力0.02MPa，雾化距离10-20厘米，进行空白丸芯的润湿过程；10-15分钟待空白丸芯充分润湿后，将左乙拉西坦粉末均匀加入，进行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹过程，然后重复喷液一加粉过程，至左乙拉西坦粉末全部加入，即制得了含左乙拉西坦的含药微丸；

2)含药微丸经60℃干燥4小时后，进行筛分，含药微丸再加入流化床包衣机中使用剩余的粘合剂进行隔离层包衣；调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度50-60℃，喷液速度约20-40克，雾化压力0.02MPa，物料温度控制在38-42℃，至剩余的粘合剂全部包完后，将微丸60℃干燥4小时；

3)干燥后进行筛分，含药微丸再加入流化床包衣机中准备进行缓释膜包衣，按照乙基纤维素水分散体∶纯化水＝3∶2的比例在搅拌状态下将乙基纤维素水分散体缓慢加入纯化水中，持续搅拌，作为包衣液备用；或将处方量丙烯酸树脂水分散体固体含量一半的滑石粉加入适量的纯化水中分散后搅拌状态下加入丙烯酸树脂水分散体中，持续搅拌，制成含丙烯酸树脂12.5％的丙烯酸树脂水分散体包衣液备用；调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度40-50℃，喷液速度约10-20克，雾化压力0.02MPa，物料温度控制在30-36℃；缓释包衣结束后，将微丸在40℃固化4小时，过800-1000微米筛，既得左乙拉西坦缓释微丸；

2.按照权利要求1所述的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于所述的空白丸芯的直径为250微米-550微米；所述的羟丙甲基纤维素选自E3、E5或E15；所述的聚维酮为聚维酮K30或K90；所述的乙基纤维素是乙基纤维素粉末或水分散体；所述的丙烯酸树脂为EUDRAGIT RL，EUDRAGIT RS或EUDRAGIT NE 30D；所述的微丸直径为600微米-1400微米。

3.按照权利要求1或2所述的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于所述的空白丸芯的直径为350微米-450微米。

4.按照权利要求1或2所述的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素E5。

5.按照权利要求1或2所述的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于所述的聚维酮为聚维酮K30。

6.按照权利要求1或2所述的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于所述的乙基纤维素为乙基纤维素水分散体E-7-19040。

7.按照权利要求1或2所述的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于所述的丙烯酸树脂为EUDRAGIT NE30D。

8.按照权利要求1所述的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于它的质量组成是：

9.按照权利要求1所述的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂，其特征在于步骤2)所述的含药微丸为800-1000微米。