CN108096220B - 一种盐酸坦洛新的缓控释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸坦洛新的缓控释制剂及其制备方法。该缓控释制剂，包括：(i)丸芯，其原料为：微晶纤维素微丸丸芯135‑165重量份；(ii)缓释层，其原料为：盐酸坦洛新0.36‑0.44重量份，缓控释材料145‑200重量份，致孔剂3.8‑58重量份。溶出度实验结果表明：由空白丸芯和含药缓释包衣层组成的盐酸坦洛新的缓控释制剂在较大的pH范围内(pH值1.2、4、6.8)均具有缓释效果，表现出pH不依赖的缓释特性，解决了进食导致胃肠道pH变化进而影响盐酸坦洛新吸收的问题，因此本发明的盐酸坦洛新的缓控释制剂既可以在餐前服用也可以在餐后服用，且均不影响盐酸坦洛新吸收，服用更方便。

Description

一种盐酸坦洛新的缓控释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸坦洛新的缓控释制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸坦洛新为选择性α1肾上腺素能受体阻断剂，主要用于良性前列腺增生(BPH)所引起的排尿障碍，其主要作用机理是通过选择性阻断前列腺中的α1肾上腺素能受体，松弛前列腺平滑肌，从而改善排尿困难等症状。当以普通片或胶囊给药时，盐酸坦洛新在体内快速释放导致其血药浓度突然升高，进而导致产生直立性低血压等不良反应。
为了解决上述问题，日本山之内制药公司(即：现在的安斯泰来制药集团)通过研究发现：采用微丸与缓释技术相结合的方法能够保证盐酸坦洛新缓慢吸收。如：该公司申请的专利文献中公开了盐酸坦洛新缓释微丸的组成——盐酸坦洛新、微晶纤维素和释放控制剂。使用上述技术生产的盐酸坦洛新缓释胶囊(商品名：哈乐)显著降低了盐酸坦洛新在胃肠道的释放速率，减少了不良反应的发生。但是，上述制剂的吸收受到饮食的影响，正如市售品哈乐的药品说明书中所述“在空腹条件下达血药峰浓度的时间是4-5小时，而在饱腹条件下达血药峰浓度的时间是6-7小时”，即：空腹患者和进食患者服药后的药物的生物吸收度或生物利用度不同。
进一步为了解决上述问题，现有技术中有文献公开了：一种盐酸坦洛新缓释微丸，包括含药微丸、包衣层，所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：盐酸坦洛新、空白丸芯、填充剂、润滑剂、粘合剂，所述的包衣层包括：尤特奇NE30D、滑石粉，其制备方法的工序为：1、备料；2、混合；3、粘合剂的配制；4、制丸；5、包衣剂的配制；6、包衣；7、灌装；8、铝塑、成品。然而，上述制备工艺不仅步骤较为繁琐、制备周期长，而且由于工序较多导致重现性差。
因此，研究新型的盐酸坦洛新的缓控释制剂具有重要的意义。
发明内容
为此，本发明要解决的第一个技术问题是空腹和进食导致盐酸坦洛新的缓控释制剂的生物利用度不同。
本发明要解决的第二个技术问题是盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备工艺较为繁琐、制备周期长，而且重现性差。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明提供一种盐酸坦洛新的缓控释制剂，包括：
(i)丸芯，其原料为：空白微晶纤维素微丸丸芯135-165重量份；
(ii)缓释层，其原料为：盐酸坦洛新0.36-0.44重量份，缓控释材料145-200重量份，致孔剂3.8-58重量份。
优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂，所述缓释层由缓释层A和缓释层B组成，
缓释层A的原料为：盐酸坦洛新0.27-0.33重量份，缓控释材料55-95重量份，致孔剂2.2-28重量份；
缓释层B的原料包括：盐酸坦洛新0.09-0.11重量份，缓控释材料50-145重量份，致孔剂1-30重量份。
进一步优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂，所述缓释层B的原料还包括：增塑剂1.35-1.65重量份。
进一步优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
进一步优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂，所述缓控释材料为水分散体。
进一步优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂，所述水分散体选自苏丽丝水分散体、尤特奇NE30D水分散体、AquacoatECD水分散体中的至少一种。
除非有另外说明，本发明的权利要求书和说明书的术语具有下述含义。
苏丽丝水分散体是指：乙基纤维素水分散体，尤特奇NE30D水分散体是指：丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物，AquacoatECD水分散体是指：乙基纤维素水分散体。
进一步优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂，所述致孔剂选自羟丙甲纤维素、PVA-g-PEG共聚物、滑石粉中的至少一种。
进一步优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂，所述缓控释制剂为缓控释胶囊。
第二方面，本发明还提供一种上述盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取选定重量份的盐酸坦洛新，加入至适量水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，搅拌下加入选定重量份的致孔剂，继续搅拌至溶解；
(3)取步骤(2)制备得到的溶液，搅拌下加入选定重量份的缓控释材料，继续搅拌至分散均匀；
(4)过筛，得包衣液，使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯喷液，包衣结束后进行干燥，即得。
优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备方法，所述使用流化床底喷包衣技术喷液步骤中，包衣液喷液速度为0.0005L/min～1L/min，雾化压力为0.05Mpa～0.2Mpa，进风温度为25℃～55℃。
第三方面，本发明还提供一种上述盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取缓释层A中选定重量份的盐酸坦洛新，加入至适量水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，搅拌下加入缓释层A中选定重量份的致孔剂，继续搅拌至溶解；
(3)取步骤(2)制备得到的溶液，搅拌下加入缓释层A中选定重量份的缓控释材料，继续搅拌至分散均匀；
(4)过筛，得包衣液A；
(5)取缓释层B中选定重量份的盐酸坦洛新，加入至适量水中，搅拌至完全溶解；
(6)取步骤(5)制备得到的溶液，搅拌下加入缓释层B中选定重量份的致孔剂，继续搅拌至溶解；
(7)取步骤(6)制备得到的溶液，搅拌下加入缓释层B中选定重量份的缓控释材料，继续搅拌至分散均匀；
(8)过筛，得包衣液B；
(9)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯喷液，先用包衣液A进行喷液包衣，再用包衣液B进行喷液包衣，包衣结束后进行干燥，即得。
优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备方法，用包衣液A进行喷液包衣步骤中，包衣液喷液为0.0005L/min～1L/min，雾化压力为0.08Mpa～0.12Mpa，进风温度为30℃～40℃；
用包衣液B进行喷液包衣步骤中，包衣液喷液为0.0005L/min～1L/min，雾化压力为0.08Mpa～0.12Mpa，进风温度为30℃～40℃。
进一步优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备方法，过筛是指过80目筛。
第四方面，本发明提供上述制备方法所制备得到的盐酸坦洛新的缓控释制剂。
优选地，上述盐酸坦洛新的缓控释制剂为盐酸坦洛新的缓控释微丸。
本发明的技术方案具有如下优点：
(1)本发明经过研究发现，由于原料药盐酸坦洛新的剂量小、在处方中所占比例极低，将原料药连同缓释层一同包覆在空白丸芯上，使用缓释包衣层作为缓释骨架，同样能够达到缓释效果。溶出度实验结果表明：由空白丸芯和含药缓释包衣层组成的盐酸坦洛新的缓控释制剂在较大的pH范围内(pH值1.2、4、6.8)均具有缓释效果，表现出pH不依赖的缓释特性，解决了进食导致胃肠道pH变化进而影响盐酸坦洛新吸收的问题，因此本发明的盐酸坦洛新的缓控释制剂既可以在餐前服用也可以在餐后服用，且均不影响盐酸坦洛新的吸收，服用更方便，适用于更广泛的患者群体。
(2)本发明通过进一步研究发现，当盐酸坦洛新的缓控释制剂由空白丸芯和两层含药缓释包衣层组成时，释放特性更加优越，其24h溶出曲线近似零级释放曲线，保证了盐酸坦洛新在释放周期内以恒定的速率释放。
(3)本发明盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备工艺，由于仅仅需要在流化床包衣后充填胶囊即可，因此不仅工艺简单、制备周期较短，而且重现性良好，适合于工业化生产。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1是实验例1中哈乐在pH值分别为1.2、4、6.8和水四种介质中的24h溶出曲线；
图2是实验例1中实施例1制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊在pH值分别为1.2、4、6.8和水四种介质中的24h溶出曲线；
图3是实验例1中实施例2制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊在pH值分别为1.2、4、6.8和水四种介质中的24h溶出曲线；
图4是实验例1中实施例3制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊在pH值分别为1.2、4、6.8和水四种介质中的24h溶出曲线；
图5是实验例1中实施例4制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊在pH值分别为1.2、4、6.8和水四种介质中的24h溶出曲线；
图6是实验例1中实施例5、6、2制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊在pH值为6.8的介质中的24h溶出曲线；
图7是实验例1中实施例7、8、2制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊在pH值为6.8的介质中的24h溶出曲线。
具体实施方式
本发明实施例中的所有原料和溶剂均为市售品。
实施例1
本实施例2000粒盐酸坦洛新缓控释胶囊的内容物的处方具体如下：
Figure BDA0001502949650000061
Figure BDA0001502949650000071
本实施例胶囊内容物的制备方法如下：
(1)将0.4g盐酸坦洛新溶解于120g水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，在搅拌状态下加入10g羟丙甲纤维素，搅拌30min；
(3)将150g苏丽丝水分散体加入至步骤(2)制备得到的溶液中，搅拌30min；
(4)过80目筛，得到包衣液；
(5)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，喷液速度为4mL/min，雾化压力为0.08Mpa，进风温度为30～50℃，包衣结束后进行干燥，得到缓控释微丸。
实施例2
本实施例2000粒盐酸坦洛新缓控释胶囊的内容物的处方具体如下：
Figure BDA0001502949650000072
本实施例胶囊内容物的制备方法如下：
(1)将0.3g盐酸坦洛新溶解于60g水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，在搅拌状态下加入5g羟丙甲纤维素，搅拌30min；
(3)将75g苏丽丝水分散体加入至步骤(2)制备得到的溶液中，搅拌30min；
(4)过80目筛，得到包衣液A；
(5)包衣液B配置方法同包衣液A；
(6)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，先用包衣液A进行喷液，再用包衣液B不间断地进行喷液，喷液速度为4mL/min，雾化压力为0.08Mpa，进风温度为30～50℃；
(7)包衣结束后进行干燥，得到缓控释微丸。
实施例3
本实施例2000粒盐酸坦洛新缓控释胶囊的内容物的处方具体如下：
Figure BDA0001502949650000081
本实施例胶囊内容物的制备方法如下：
(1)将0.3g盐酸坦洛新溶解于90g水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，在搅拌状态下加入2.5g柠檬酸三乙酯，搅拌30min；
(3)将95g尤特奇NE30D加入步骤(2)制备得到的溶液中，搅拌30min；
(4)将28g滑石粉加入到步骤(3)制备得到的分散液中，搅拌至完全分散；
(5)过80目筛，得到包衣液A；
(6)包衣液B配置方法同包衣液A；
(7)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，先用包衣液A喷液结束后包衣液B不间断地进行微丸包衣，喷液速度为1mL/min，雾化压力为0.1Mpa，进风温度为25～45℃；
(8)包衣结束，干燥，得到缓控释微丸。
实施例4
本实施例2000粒盐酸坦洛新缓控释胶囊的内容物的处方具体如下：
Figure BDA0001502949650000091
本实施例胶囊内容物的制备方法如下：
(1)将0.3g盐酸坦洛新溶解于50g水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，在搅拌状态下加入2.2g PVA-PEG共聚物，搅拌30min；
(3)将65g Aquacoat ECD加入步骤(2)制备得到的溶液中，搅拌30min；
(4)过80目筛，得到包衣液A；
(5)包衣液B配置方法同包衣液A；
(6)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，先用包衣液A喷液，再用包衣液B进行喷液，喷液速度为4mL/min，雾化压力为0.08Mpa，进风温度为30～50℃；
(7)包衣结束后干燥，得到缓控释微丸。
实施例5
本实施例2000粒盐酸坦洛新缓控释胶囊的内容物的处方具体如下：
Figure BDA0001502949650000101
本实施例胶囊内容物的制备方法如下：
(1)将0.3g盐酸坦洛新原料溶解于76g水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，在搅拌状态下加入6.3g羟丙甲纤维素，搅拌30min；
(3)将95g苏丽丝水分散体加入步骤(1)制备得到的溶液中，搅拌30min；
(4)过80目筛，得到包衣液A；
(5)包衣液B配置方法同包衣液A；
(6)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，先用包衣液A进行喷液，再用包衣液B进行喷液，喷液速度为4mL/min，雾化压力为0.08Mpa，进风温度为30～50℃；
(7)包衣结束后进行干燥，得到缓控释微丸。
实施例6
本实施例2000粒盐酸坦洛新缓控释胶囊的内容物的处方具体如下：
Figure BDA0001502949650000111
本实施例胶囊内容物的制备方法如下：
(1)将0.3g盐酸坦洛新原料溶解于44g水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，在搅拌状态下加入3.7g羟丙甲纤维素，搅拌30min；
(3)将55g苏丽丝水分散体加入步骤(2)制备得到的溶液中，搅拌30min；
(4)过80目筛，得到包衣液A；
(5)包衣液B配置方法同包衣液A；
(6)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，先用包衣液A进行喷液，再用包衣液B进行喷液，喷液速度为4mL/min，雾化压力为0.08Mpa，进风温度为30～50℃；
(7)包衣结束后干燥，得到缓控释微丸。
实施例7
本实施例2000粒盐酸坦洛新缓控释胶囊的内容物的处方具体如下：
Figure BDA0001502949650000121
本实施例胶囊内容物的制备方法如下：
(1)将0.3g盐酸坦洛新原料溶解于76g水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，在搅拌状态下加入3g羟丙甲纤维素，搅拌30min；
(3)将75g苏丽丝水分散体加入步骤(2)制备得到的溶液中，搅拌30min；
(4)过80目筛，得到包衣液A；
(5)包衣液B配置方法同包衣液A；
(6)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，先用包衣液A进行喷液，再用包衣液B进行喷液，喷液速度为4mL/min，雾化压力为0.08Mpa，进风温度为30～50℃；
(7)包衣结束后干燥，得到缓控释微丸。
实施例8
本实施例2000粒盐酸坦洛新缓控释胶囊的内容物的处方具体如下：
Figure BDA0001502949650000131
本实施例胶囊内容物的制备方法如下：
(1)将0.3g盐酸坦洛新原料溶解于44g水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，在搅拌状态下加入7g羟丙甲纤维素，搅拌30min；
(3)将75g苏丽丝水分散体加入步骤(2)制备得到的溶液中，搅拌30min；
(4)过80目筛，得到包衣液A；
(5)包衣液B配置方法同包衣液A；
(6)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，先用包衣液A进行喷液，再用包衣液B进行喷液，喷液速度为4mL/min，雾化压力为0.08Mpa，进风温度为30～50℃；
(7)包衣结束后干燥，得到缓控释微丸。
实验例124h溶出曲线实验
1、实验目的
测定本发明实施例1-8制备的盐酸坦洛新的缓控释制剂的24h溶出曲线。
2、实验方法
以安斯泰来制药集团生产的盐酸坦洛新缓释胶囊(商品名：哈乐)为对照品，以实施例1-8制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊分别为供试品1-8，分别以pH1.2的盐酸溶液、pH4.0的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液和纯化水4种介质各900mL为溶出介质，浆法，转速为50转/分钟，然后分别在时间点15min、30min、60min、90min、120min、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h取样测定其释放度，绘制溶出曲线，即得对照品和供试品1-8的24h溶出曲线。
3、实验结果
具体实验结果如图1-7所示。
通过对比图1和图2-7可知，与市售品哈乐相比，实施例1-8制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊在pH值分别为1.2、4、6.8和水四种介质中均体现pH不依赖的24小时溶出缓释特性。
通过对比图2-5可知，与实施例1制备的盐酸坦洛新单层缓控释胶囊相比，实施例2-4制备的盐酸坦洛新双层缓控释胶囊的释放特性更加优越，均近似零级释放曲线。
实施例5、6与实施例2的处方的种类一致，但缓释层A和缓释层B增重比例不同。由图6可知，不改变整体缓释增重、通过调整缓释层A、B用量比例，可有效调整释放程度和快慢。
实施例7、8与实施例2的处方的种类一致，但缓释层A和缓释层B中致孔剂的用量不同。由于图7可知，通过调整致孔剂用量，可有效控制的释放速率和程度。
实验例2生物利用度实验
1、实验目的
研究本发明盐酸坦洛新缓控释胶囊的生物利用度。
2、实验方法
以安斯泰来制药集团生产的盐酸坦洛新缓释胶囊(商品名：哈乐)为对照品，以实施例2制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊分别为供试品，空腹和餐后生物利用度实验均以20名健康成年男子作为受试者，各受试者分别单次给予对照品0.2mg(以盐酸坦洛新计)和供试品0.2mg(以盐酸坦洛新计)，并分别对其口服给药后体内血药浓度进行监测(监测点分别为：服药后1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、15h、24h、36h)，分别得到其药代动力学参数AUC、Cmax、t1/2、Tmax。
3、实验结果
具体实验结果如表1所示。
表1生物利用度实验的具体实验结果
Figure BDA0001502949650000151
由表1可知，从生物利用度看，市售品哈乐空腹服用与餐后服用相比，吸收较快且生物利用度有明显的下降；而实施例2制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊空腹服用和餐后服用二者相比吸收无明显变化。
这表明，与市售品哈乐相比，实施例2制备的盐酸坦洛新缓控释胶囊降低了用药风险，服用更方便，适用于更广泛的患者群体。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (4)

1.一种盐酸坦洛新的缓控释制剂，其特征在于，包括：
(i)丸芯，其原料为：微晶纤维素微丸丸芯135-165重量份；
(ii)缓释层，其原料为：盐酸坦洛新0.36-0.44重量份，缓控释材料145-200重量份，致孔剂3.8-58重量份,
所述缓释层由缓释层A和缓释层B组成，
缓释层A的原料为：盐酸坦洛新0.27-0.33重量份，缓控释材料55-95重量份，致孔剂2.2-28重量份；
缓释层B的原料包括：盐酸坦洛新0.09-0.11重量份，缓控释材料50-145重量份，致孔剂1-30重量份；
所述缓控释材料为水分散体；
所述水分散体选自苏丽丝水分散体、尤特奇NE30D水分散体、AquacoatECD水分散体中的至少一种；
所述致孔剂选自羟丙甲纤维素、PVA-g-PEG共聚物、滑石粉中的至少一种；
所述盐酸坦洛新的缓控释制剂由内到外依次为丸芯、缓释层A、缓释层B。
2.一种权利要求1所述的盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取缓释层A中选定重量份的盐酸坦洛新，加入至适量水中，搅拌至完全溶解；
(2)取步骤(1)制备得到的溶液，搅拌下加入缓释层A中选定重量份的致孔剂，继续搅拌至溶解；
(3)取步骤(2)制备得到的溶液，搅拌下加入缓释层A中选定重量份的缓控释材料，继续搅拌至分散均匀；
(4)过筛，得包衣液A；
(5)取缓释层B中选定重量份的盐酸坦洛新，加入至适量水中，搅拌至完全溶解；
(6)取步骤(5)制备得到的溶液，搅拌下加入缓释层B中选定重量份的致孔剂，继续搅拌至溶解；
(7)取步骤(6)制备得到的溶液，搅拌下加入缓释层B中选定重量份的缓控释材料，继续搅拌至分散均匀；
(8)过筛，得包衣液B；
(9)使用流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸丸芯喷液，先用包衣液A进行喷液包衣，再用包衣液B进行喷液包衣，包衣结束后进行干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的盐酸坦洛新的缓控释制剂的制备方法，其特征在于，用包衣液A进行喷液包衣步骤中，包衣液喷液为0.0005L/min～1L/min，雾化压力为0.05～0.2Mpa，进风温度为25～55℃；
用包衣液B进行喷液包衣步骤中，包衣液喷液为0.0005L/min～1L/min，雾化压力为0.05Mpa～0.2Mpa，进风温度为25～55℃。
4.权利要求2或3所述的制备方法所制备得到的盐酸坦洛新的缓控释制剂。
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