CN112336696B - 一种长效脉冲制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种长效脉冲制剂及其制备方法。长效脉冲制剂包括脉冲控释层，降血糖药物担载在所述脉冲控释层上，所述脉冲控释层为pH敏感控释层，所述脉冲控释层的溶解起始pH为4。本发明通过将降糖药物担载在pH敏感的脉冲控释层上，利用餐后胃内pH值波动，控制释药，从而可以实现降血糖药物在病人每顿进餐胃内pH值上升后再释药、空腹时pH值下降后不释药的效果，可以显著降低服药次数，并有效避免因餐后血糖上升和降糖药释放时机匹配不准确带来的不良反应，诸如低血糖症状的发生。

Description

一种长效脉冲制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种长效脉冲制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢疾病，糖尿病患者的高血糖主要是由于胰岛素分泌缺陷或其他生物作用受损引起，因此，糖尿病又分为1型糖尿病和2型糖尿病，1型糖尿病通常是人体胰岛受损，不能分泌胰岛素，表现为胰岛素依赖，单用口服药物通常无效，2型糖尿病多发于成人，又叫成人发病型糖尿病，患者体内产生胰岛素的能力并未完全丧失，表现为胰岛素相对缺乏，可以通过口服药物刺激体内胰岛素的分泌。目前，针对2型糖尿病人所研制的药物通常包括(1)双胍类；(2)磺脲类；(3)噻唑烷二酮类；(4)苯甲酸衍生物类；(5)α-葡萄糖苷酶抑制剂五大类。

一般的，人体内胃内pH值的波动与血糖波动趋势相对应。在空腹状态，胃内pH值较低(pH为1～2)，就餐后随着食物的稀释以及消化，胃内pH值逐渐升高(pH达到4～6)，此时血糖也逐步升高，直至胃排空后胃内pH值再次下降，此时血糖也逐步下降。

目前，降血糖的药物大多是就餐前提前或者就餐时同时服用，且是即时释放的，因此，降血糖药物释放时机未能与血糖上升时机准确匹配，容易导致提起服用药物后未及时就餐而出现低血糖症等诸多不良反应。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的降血糖药物释药时机与血糖波动不匹配的缺陷，从而提供一种长效脉冲制剂及其制备方法。

本发明技术方案，具有如下优点：

一种长效脉冲制剂，包括：脉冲控释层，降血糖药物担载在所述脉冲控释层上，所述脉冲控释层为pH敏感控释层，所述脉冲控释层的溶解起始pH为4。

可选的，在介质溶液pH为4～6范围内，所述长效脉冲制剂2h的药物溶出度≥92％。

可选的，所述脉冲控释层包括pH敏感成膜材料以及辅助成膜助剂，所述pH敏感成膜材料的质量占所述脉冲控释层总质量的61.8-72.7％。

可选的，所述辅助成膜助剂包括增塑剂、致孔剂以及抗粘剂中的至少一种。

可选的，按照重量份计，所述脉冲控释层包括控释pH敏感成膜材料62-73份、增塑剂9-13份、致孔剂9-13份和抗粘剂4-7份。

可选的，所述控释pH敏感成膜材料为聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素偏苯三甲酸酯或醋酸羟丙甲纤维素顺丁烯二酸酯中的至少一种。

可选的，所述增塑剂为甘油三醋酸酯、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或聚山梨酯的至少一种。

可选的，所述致孔剂为滑石粉、二氧化钛中的至少一种。

可选的，所述抗粘剂为二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁中的至少一种。

可选的，所述降血糖药物的添加量占所述脉冲控释层总质量的1.1％～2.6％。

可选的，所述长效脉冲制剂还包括漂浮物，所述脉冲控释层与所述漂浮物配合构成可漂浮于胃液中的整体结构。

可选的，所述漂浮物为漂浮片层，所述漂浮片层与所述脉冲控释层构成双层结构。

可选的，所述漂浮物为空心空白丸芯，所述脉冲控释层包裹在所述空心空白丸芯上。

可选的，所述空心空白丸芯的材质为微晶纤维、蔗糖、淀粉或乳糖中的至少一种。

可选的，所述空心空白丸芯的直径为6～10mm，壁厚1mm。

一种制备如上述所有方案中任一项所述的长效脉冲制剂的方法，包括以下步骤：

将降糖药物与脉冲控释层的原料混合制成包衣液并干燥。

可选的，在干燥前还包括将包衣液喷洒在空心空白丸芯上的步骤。

可选的，脉冲控释层与空心空白丸芯的质量比为(0.487-1.207)：1。

1.本发明提供的长效脉冲制剂，脉冲释放机理是利用胃内pH波动控制药物释放。由于胃在空腹状态下为强酸性，pH为1～2，食物和药物在进食后都在胃内滞留和消化，此时胃内的pH会上升，一般餐后胃内pH维持在4～6，本发明通过将降糖药物担载在pH敏感的脉冲控释层上，且脉冲控释层的溶解起始pH为4，即脉冲控释层在pH大于等于4的环境内都可以溶解，在pH小于4的环境内则无法溶解。也就是说，当胃内pH达到4时，脉冲控释层才开始溶解，随后，随着食物的消化，胃内pH持续上升，一般胃内pH上升不会超过6，脉冲控释层持续释药，直至胃内排空后，胃内pH逐渐下降至4以下，脉冲控释层停止释药，从而可以有效地实现降血糖药物在病人进餐后胃内pH上升后再释放，空腹状态pH下降后则不再释放的效果，准确匹配血糖波动与释药时机，避免如常规的提前服用降血糖药物而导致低血糖症状的发生。

2.本发明提供的长效脉冲制剂，通过将脉冲控释层的原料设置为包括pH敏感成膜材料以及辅助成膜助剂，其中，pH敏感成膜材料在特定的pH下溶解，辅助成膜助剂的作用是为了辅助pH敏感成膜材料，形成机械性能优异的脉冲控释层，如增加pH敏感成膜材料的强度或韧性，从而避免pH敏感成膜材料在生产过程中因脆性太大而断裂等现象发生，通过对pH敏感材料的含量进行控制，从而控制溶解速度以确保每次释药量，进而使得降血糖药物的释放可以与餐后血糖波动相匹配，避免提前服用降血糖药物而导致低血糖症状的情况发生。本发明中的降血糖药物包括伏格列波糖、阿卡波糖在内的α-葡萄糖苷酶抑制剂。

3.本发明提供的长效脉冲制剂，通过设置漂浮物，漂浮物与长效脉冲制剂配合构成可漂浮于胃液中的整体结构，从而使得长效脉冲制剂可以悬浮或漂浮在胃液中，进而使得长效脉冲制剂可以达到在胃内滞留并长期有效的目的，加之本申请通过利用进食后胃内pH值变化规律来进行释药，使得漂浮的长效脉冲制剂可以实现定时定点多次释药的功能，一次服药可以进行多次释药，从而可以显著降低患者的服药次数，提高患者的顺应性，降低血糖波动。

4.本发明提供的长效脉冲制剂，通过将漂浮物设置为空心空白丸芯，脉冲控释层包裹在空心空白丸芯上维持球形，从而使得在经过多次溶蚀后，长效脉冲制剂的表面积也不会产生明显的变化，从而有利于保证多次释药过程中释药速度的稳定性。

5.本发明提供的长效脉冲制剂的制备方法，生产工艺简单、制备周期短，重现性良好，适于工业化大生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例1的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图2是本发明实施例2的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图3是本发明实施例3的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图4是本发明实施例4的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图5是本发明实施例5的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图6是本发明实施例6的第一个取样周期的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图7是本发明实施例6的第二个取样周期的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图8是本发明实施例6的第三个取样周期的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图9是本发明实施例6的第四个取样周期的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图10是本发明实施例6的第五个取样周期的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图11是本发明实施例6的第六个取样周期的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图12是本发明实施例6的第七个取样周期的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图；

图13是本发明实施例7的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图。

图14是本发明对比例1的体外模拟餐前、餐后溶出曲线图。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

需说明的是，脉冲控释层的溶解起始pH为4含义是，脉冲控释层在pH大于等于4的环境下均可溶解，在pH小于4的环境下则不溶解。

本发明中的长效脉冲制剂中的降血糖药物并不局限于实施例中提到的伏格列波糖，对于其他降血糖药物也同样适用，如包括阿卡波糖在内的α-葡萄糖苷酶抑制剂类降血糖药物。

在实施例中，降血糖药物的添加量即为其含药量。包衣增重量即为脉冲控释层质量。

实施例1

本实施例提供一种降血糖用的长效脉冲片剂，其采用胃内滞留双层设计，其包含漂浮片层和脉冲控释层，降血糖药物担载在脉冲控释层上，降血糖药物的担载量为脉冲释放三次。

本实施例所使用的原料具体种类及用量见表1所示，需说明的是，该用量是以5000片长效脉冲片剂计的。

表1.实施例1中各原料种类及用量

本实施例的制备方法如下：

一、漂浮层制备：

(1)将30.0g的聚维酮加入50％的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解。再将360.0g的羟丙甲纤维素加入到上述溶液中，搅拌至完全溶解；

(2)将120.0g的碳酸氢钠和84.0g的交联羧甲纤维素钠投入湿法制粒机中，加入上述步骤(1)溶液进行湿法制粒，参数控制搅拌速度150rpm，剪切速度1200rpm，制粒完成后，出料并干燥；

(3)将6.0g硬脂酸镁加入到上述步骤(2)的干燥颗粒中混合，混合颗粒备用；

二、脉冲控释层制备

(1)将4.5g的伏格列波糖原料加入230g的水中，搅拌至完全溶解；

(2)将31.0g的聚维酮加入到步骤(1)中的溶液中，搅拌至完全溶解；

(3)将114.0g的聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)加入到异丙醇中，并加入步骤(2)中的水溶液，搅拌1h以上直至完全溶解。再向溶液中加入二氧化硅，搅拌分散均匀；

(4)将250.5g微晶纤维素加入流化床中，预热。物料温度达到30℃以上时，将上述步骤(3)中的溶液作为粘合剂溶液，开启喷液。喷液过程中，依据制粒情况调整各工艺参数，物料温度维持28～32℃、进风温度60～69℃、雾化压力0.12Mpa、泵速6～10rpm、风速20～30Hz。喷液完成后，对颗粒进行干燥；

(5)将硬脂酸镁加入上述步骤(4)中，进行混合，混合颗粒备用；

三、压片

采用双层压片机压片，冲模选用10mm*5.5mm椭圆形异形冲，片重203mg(控制范围±5％)，硬度80N(控制范围±20N)，片厚4.0mm(控制范围±0.3mm)。

实施例2

本实施例涉及一种长效脉冲丸剂，其包括空心空白丸芯以及脉冲控释层，其中，降糖药物担载在脉冲控释层内。

在本实施例中，降糖药物的载药量为脉冲释放3次，具体的，本实施例各原材料的种类及用量见表2，需说明的是，该用量是以1000粒长效脉冲丸剂计的。

表2.实施例2各原材料种类及用量

*本品为确保包衣增重在±5％范围内，包衣中实际用量增投5％，达到包衣增重后即停止包衣。

本实施例的长效脉冲丸剂的制备方法如下：

(1)将0.945g的伏格列波糖原料溶解于36.0g水中，搅拌至完全溶解；

(2)将步骤(1)中的水溶液加入到144.0g的异丙醇溶液中，分散均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入26.9g的聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，搅拌30min直至溶解完全；

(4)依次将柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化硅加入到步骤(3)的溶液中，分散均匀，得到包衣液；

(5)将空心空白丸芯加入包衣机中预热，设置进风温度60℃，包衣锅转速5rpm。锅内物料温度达到45℃后，开启喷雾，控制雾化压力为0.50Mpa，开枪气压力为0.45MPa，泵速逐步加大到10rpm。此过程中，物料温度控制在43～48℃。

(6)达到包衣增重35.2mg(控制范围±5％)/粒后，利用余温进行干燥，得到长效脉冲控制丸剂。

实施例3

本实施例涉及一种长效脉冲丸剂，其包括丸芯以及脉冲控释层，其中，丸芯为空心结构，降糖药物担载在脉冲控释层内。

在本实施例中，降糖药物的载药量为脉冲释放3次，具体的，本实施例各原材料的种类及用量见表3，需说明的是，该用量是以1000粒长效脉冲丸剂计的。

表3.实施例3各原材料种类及用量

*本品为确保包衣增重在±5％范围内，包衣中实际用量增投5％，达到包衣增重后即停止包衣。

本实施例的长效脉冲丸剂的制备方法如下：

(1)将0.945g的伏格列波糖原料溶解于107.0g水中，搅拌至完全溶解；

(2)将步骤(1)中的水溶液加入到250.0g的乙醇溶液中，分散均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入21.1g的羟丙甲纤维素酞酸酯，搅拌30min直至溶解完全；

(4)依次将柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化硅加入到步骤(3)的溶液中，分散均匀，得到包衣液；

(5)将空心空白丸芯加入包衣机中预热，设置进风温度60℃，包衣锅转速5rpm。锅内物料温度达到45℃后，开启喷雾，控制雾化压力为0.50Mpa，开枪气压力为0.45MPa，泵速逐步加大到10rpm。此过程中，控制物料温度42～49℃。

(6)达到包衣增重31.0mg(控制范围±5％)/粒后，进行干燥，得到长效脉冲控制丸剂。

实施例4

本实施例涉及一种长效脉冲丸剂，其包括丸芯以及脉冲控释层，其中，丸芯为空心结构，降糖药物担载在脉冲控释层内。

在本实施例中，降糖药物的载药量为脉冲释放3次，具体的，本实施例各原材料的种类及用量见表4，需说明的是，该用量是以1000粒长效脉冲丸剂计的。

表4.实施例4各原材料种类及用量

*本品为确保包衣增重在±5％范围内，包衣中实际用量增投5％，达到包衣增重后即停止包衣。

本实施例的长效脉冲丸剂的制备方法如下：

(1)将0.945g的伏格列波糖原料溶解于177.0g水中，搅拌至完全溶解，再加入4.2g的羟丙甲纤维素，搅拌至完全溶解；

(2)将步骤(1)中的水溶液加入到177.0g的乙醇溶液中，分散均匀。再向上述溶液中加入355g的丙酮，分散均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入23.1g的羟丙甲纤维素偏苯三甲酸酯，搅拌30min直至溶解完全；

(4)依次将聚乙二醇、聚山梨酯、滑石粉、二氧化硅加入到步骤(3)的溶液中，分散均匀，得到包衣液；

(5)将空心空白丸芯加入包衣机中预热，设置进风温度60℃，包衣锅转速5rpm。锅内物料温度达到45℃后，开启喷雾，控制雾化压力为0.50Mpa，开枪气压力为0.45MPa，泵速逐步加大到10rpm。此过程中，控制物料温度43～47℃。

(6)达到包衣增重35.6mg(控制范围±5％)/粒后，进行干燥，得到长效脉冲控制丸剂。

实施例5

本实施例涉及一种长效脉冲丸剂，其包括丸芯以及脉冲控释层，其中，丸芯为空心结构，降糖药物担载在脉冲控释层内。

在本实施例中，降糖药物的载药量为脉冲释放3次，具体的，本实施例各原材料的种类及用量见表5，需说明的是，该用量是以1000粒长效脉冲丸剂计的。

表5.实施例5各原材料种类及用量

*本品为确保包衣增重在±5％范围内，包衣中实际用量增投5％，达到包衣增重后即停止包衣。

本实施例的长效空心丸剂的制备方法如下：

(1)将0.945g的伏格列波糖原料溶解于177.0g水中，搅拌至完全溶解，再加入4.2g的羟丙甲纤维素，搅拌至完全溶解；

(2)将步骤(1)中的水溶液加入到177.0g的乙醇溶液中，分散均匀。再向上述溶液中加入355g的丙酮，分散均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入24.2g的醋酸羟丙甲纤维素顺丁烯二酸酯，搅拌30min直至溶解完全；

(4)依次将聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅加入到步骤(3)的溶液中，分散均匀，得到包衣液；

(5)将空心空白丸芯加入包衣机中预热，设置进风温度60℃，包衣锅转速5rpm。锅内物料温度达到45℃后，开启喷雾，控制雾化压力为0.50Mpa，开枪气压力为0.45MPa，泵速逐步加大到10rpm。此过程中，控制物料温度41～47℃。

(6)达到包衣增重36.6mg(控制范围±5％)/粒后，进行干燥，得到长效脉冲控制丸剂。

实施例6

本实施例涉及一种长效脉冲丸剂，其包括丸芯以及脉冲控释层，其中，丸芯为空心结构，降糖药物担载在脉冲控释层内。

在本实施例中，降糖药物的载药量为脉冲释放3次，具体的，本实施例各原材料的种类及用量见表6，需说明的是，该用量是以1000粒长效脉冲丸剂计的。

表6.实施例6各原材料种类及用量

*本品为确保包衣增重在±5％范围内，包衣中实际用量增投5％，达到包衣增重后即停止包衣。

本实施例的长效脉冲丸剂的制备方法如下所述：

(1)将6.615g的伏格列波糖原料溶解于250.0g水中，搅拌至完全溶解；

(2)将步骤(1)中的水溶液加入到1007.0g的异丙醇溶液中，分散均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入188.2g的聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，搅拌30min直至溶解完全；

(4)依次将柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛加入到步骤(3)的溶液中，分散均匀，得到控释层溶液；

(5)将空心空白丸芯加入包衣机中预热，设置进风温度60℃，包衣锅转速5rpm。锅内物料温度达到45℃后，开启喷雾，控制雾化压力为0.50Mpa，开枪气压力为0.45MPa，泵速逐步加大到10rpm。此过程中，控制物料温度44～49℃。

(6)达到包衣增重246.4mg(控制范围±5％)/粒后，进行干燥，得到长效脉冲控制丸剂。

实施例7

本实施例涉及一种长效脉冲丸剂，其包括丸芯以及脉冲控释层，其中，降糖药物担载在脉冲控释层内。

在本实施例中，降糖药物的载药量与实施例1～6一致，为脉冲释放3次的量，但与实施例不同的是本对比例中，丸芯为实心丸芯。具体的，本实施例各原材料的种类及用量见表7。

表7.实施例7各原材料种类及用量

*本品为确保包衣增重在±5％范围内，包衣中实际用量增投5％，达到包衣增重后即停止包衣。

本实施例的长效脉冲丸剂的制备方法如下：

(1)将0.945g的伏格列波糖原料溶解于36.0g水中，搅拌至完全溶解；

(2)将步骤(1)中的水溶液加入到144.0g的异丙醇溶液中，分散均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入26.9g的聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，搅拌30min直至溶解完全；

(4)依次将柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化硅加入到步骤(3)的溶液中，分散均匀，得到包衣液；

(5)将空心空白丸芯加入包衣机中预热，设置进风温度60℃，包衣锅转速5rpm。锅内物料温度达到45℃后，开启喷雾，控制雾化压力为0.50Mpa，开枪气压力为0.45MPa，泵速逐步加大到10rpm。此过程中，物料温度控制在40～50℃。

(6)达到包衣增重35.2mg(控制范围±5％)/粒后，利用余温进行干燥，得到长效脉冲控制丸剂。

对比例1

本对比例涉及一种长效脉冲丸剂，其包括丸芯以及脉冲控释层，其中，降糖药物担载在脉冲控释层内。

在本对比例中，降糖药物的载药量与实施例1～6一致，为脉冲释放3次的量，但与实施例不同的是，本对比例中，pH敏感成膜材料选用pH溶解敏感点更高的丙烯酸树脂，溶解起始pH为5，在pH为5及以上才会溶解。具体的，本对比例各原材料的种类及用量见表8。

表8.对比例1各原材料种类及用量

*本品为确保包衣增重在±5％范围内，包衣中实际用量增投5％，达到包衣增重后即停止包衣。

本实施例的长效脉冲制剂的制备方法如下：

(1)将0.945g的伏格列波糖原料溶解于258g乙醇溶液中，搅拌至完全溶解；

(2)将步骤(1)中的水溶液加入30.0g的丙烯酸树脂，搅拌30min直至溶解完全；

(3)依次将柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛加入到步骤(2)的溶液中，分散均匀，得到控释层混悬液，过40目筛网，得到包衣液；

(5)将空心空白丸芯加入包衣机中预热，设置进风温度60℃，包衣锅转速8rpm。锅内物料温度达到45℃后，开启喷雾，控制雾化压力为1.2bar，开枪气压力为1.5bar，供液速率5g/min/kg，喷枪与物料距离12cm。随着包衣的进行，逐步增加包衣锅转速至12rpm，供液速率至10g/min/kg，此过程中，控制物料温度34～42℃。

(6)达到包衣增重45mg(控制范围±5％)/粒后，进行干燥，得到长效脉冲控制丸剂。

试验检测

一、实验介质

按如下方法依次配制空腹胃液、餐后胃液以及餐后肠液：

1、空腹胃液

准确称取0.6g的氯化钠，2.1g的盐酸(约1.8ml)和0.3g的Triton100，一并加入容器中，并加水充分搅拌，溶解后加水定容至300ml，即得到pH为1.2的空腹胃液。

2、餐后人工胃液

准确称取13.85g的氯化钠、1.02g的醋酸(约1.0ml)和2.44g的醋酸钠，一并加入容器中，加水充分搅拌，溶解后加水定容至1000ml，得到缓冲溶液，然后按照牛奶：缓冲溶液的质量比为1:1的比例向缓冲溶液中加入牛奶，最后用0.1mol/L盐酸调节pH至5.0，得到餐后人工胃液。

3、餐后肠液

准确称取8.07g的牛磺胆酸钠、2.84g的卵磷脂、8.65g的醋酸(约8.2ml)和15.2g的氯化钾，一并加入到容器中，加水充分搅拌，溶解后加水定容至1000ml，最后用氢氧化钠溶液调节pH至5.0，得到餐后肠液。

二、对实施例1-7及对比例1提供的长效脉冲制剂进行模拟胃液漂浮能力测试。

测试方法：将上述组别中的样品投入装有300mL空腹胃液的烧杯中，并将烧杯置于恒温水浴锅中(37℃)，观察样品的漂浮情况。

测试结果：

实施例1样品投入后，水分透过漂浮片层的凝胶骨架深入片内，其中部分辅料遇酸反应快速产生二氧化碳气泡，导致整个片子体积膨大，密度降低，逐步从模拟胃液中漂浮，并维持在胃液中达12小时以上。

实施例2-6以及对比例1的样品投入后，由于外层为pH敏感的脉冲控释层，在空腹胃液pH条件下不溶解，包衣层致密水分无法渗入，且由于中心为空心丸球，整体密度低于胃液密度，投入后即漂浮于模拟胃液的上部，可持续漂浮12小时以上，其中实施例6样品可持续漂浮168小时以上。

实施例7的样品由于是实心丸球，在空腹胃液pH条件下不溶解，但沉于烧杯底部。

二、对实施例1-7以及对比例1提供的长效脉冲制剂进行pH-溶解度关系测试。

测试方法：分别配置pH1.0的盐酸溶液、pH2.0的盐酸溶液、pH3.0的磷酸盐溶液、pH4.0的磷酸盐溶液、pH5.0的磷酸盐溶液和pH6.0的磷酸盐溶液，分别将实施例1-7和对比例1的样品投入溶液中检测样品在各pH值条件下2h的溶出度，溶出度检测采用智能溶出仪，根据《中国药典2020版》第一法篮法，在转速75rpm，温度37±0.5℃下进行检测，检测结果见表9，其中，药物溶出度＝药物溶出量/(药物总添加量/脉冲释放次数)。

表9.各实施例及对比例提供的长效脉冲制剂的pH-溶解度关系

从上表可以看出，本发明实施例1-7的长效脉冲制剂，在pH为4～6的磷酸盐缓冲液中，2h的药物溶出度≥92％；说明本发明实施例1～7的脉冲控释层在pH为4～6范围内的环境中2h内能够溶解完全。

而对比例1在pH为4～5的磷酸盐缓冲液中，2h的药物溶出度为0；在pH为6的磷酸盐缓冲液中，2h药物溶出度为94％；说明对比例1的脉冲控释层在pH为4～5的环境中2h内不能溶解，需要在更高的pH为6的条件下才能溶出，但实际上餐后胃液能够维持pH为6的时间远远达不到2h。因此，对比例1提供的长效脉冲制剂不符合胃溶制剂的要求。

三、对实施例1-7及对比例1提供的长效脉冲制剂进行体外释放检测。

检测方法：采用智能溶出仪，根据《中国药典2020版》第一法篮法，在转速75rpm，温度37±0.5℃下进行检测。

溶出介质：空腹胃液介质体积300mL(pH1.2)；餐后人工胃液介质体积500mL(pH5.0)；餐后肠液介质体积500mL(pH5.0)。

药物溶出度＝药物溶出量/(药物总添加量/脉冲释放次数)。

实施例1-5及对比例1的采样方法为：将样品投样于餐后胃液中依法测试，一个取样周期包括，首先将样品介质设置为餐后胃液，取样时间点设置为在将样品投入餐后胃液后0.25h时、0.5h时、1h时、1.5h时、2h时，共计取样2h；然后将样品介质更换为空腹胃液，取样时间点设置为更换后1h时、2h时、3h时、4h时，共计取样4h；每个取样时间点取样5mL。实施例1-5及对比例1的检测包括3个取样周期，其中,对第3个取样周期只进行餐后胃液检测，取样即结束。

实施例6的取样方法：将样品投样于餐后胃液中依法测试，一个取样周期包括，首先将样品介质设置为餐后胃液，取样时间点设置为在将样品投入餐后胃液后0.25h时、0.5h时、1h时、1.5h时、2h时，共计取样2h；然后将样品介质更换为空腹胃液，取样时间点设置为更换后1h时、2h时、3h时、4h时，共计4h；再将样品介质更换为餐后胃液，取样时间点设置为更换后0.25h时、0.5h时、1h时、1.5h时、2h时，共计取样2h；再将样品介质更换为空腹胃液，取样时间点设置为更换后1h时、2h时、3h时、4h时，共计取样4h；再将样品介质更换为餐后胃液，取样时间点设置为更换后0.25h时、0.5h时、1h时、1.5h时、2h时，共计取样2h；再将样品介质更换为空腹胃液，取样时间点设置为更换后1h时、2h时、3h时、4h时、5h时、6h时、7h时、8h时、9h时、10h时，共计取样10h；实施例6检测包括7个取样周期，其中第7个取样周期无需再进行10h的空腹胃液溶出试验。

实施例7的采样方法为：将样品投样于餐后胃液中依法测试，一个取样周期包括，首先将样品介质设置为餐后胃液，取样时间点设置为将样品置于样品介质后0.25h时、0.5h时、1h时、1.5h时、2h时，共计取样2h；再将样品介质更换为餐后肠液中，取样时间点设置为更换后1h时、2h时、3h时、4h时、5h时、6h时、7h时、8h时、9h时、10h时，共计取样10h；每个取样时间点取样5mL，共计一个取样周期。

检测结果(见图1-14)。

总结：

实施例1(图1)由于采用双层片设计，也可以满足胃内漂浮要求，但是由于脉冲释放层会随着溶蚀体积减小，释放面积会呈现显著的改变，药物释放数据表明多次释放后释药不稳定，释药速度越来越慢，无法满足后期释药要求。

实施例2(图2)、实施例3(图3)、实施例4(图4)、实施例5(图5)、对比例1(图14)均采用球形空心丸剂设计，释药层通过包衣在空心丸芯表面，包衣层仅1mm厚度，即便多次溶蚀释药表面积也不会产生明显变化。其中，对比例1由于pH敏感成膜材料的溶解起始pH值高于餐后人工胃液pH值，因此释药困难，即对比例1的pH敏感成膜材料不适于作为胃溶性包衣材料。实施例2～5包衣层中的pH敏感成膜材料溶解pH值在胃内pH波动范围内，且匹配范围理想，故能够制成胃漂浮制剂，满足一天中多次在餐后胃液中脉冲释药以及在空腹胃液中稳定。

实施例7(图13)采用实心丸芯设计，释药层与实施例2一致，并通过包衣负载在实心丸芯上。但由于实心丸芯不具备漂浮能力，因此在第一次胃排空后就被排到小肠，由于小肠部位pH值也高于脉冲控释层的pH溶解起始点，因此药物将持续释放。即对比例2的脉冲制剂适宜将载药量设置为释药一次，而不适合做成长效制剂，释药结束后即可随胃排空而排出。

实施例6(图6-图12)是在实施例2～5的设计基础上，增加丸芯体积并增加载药量，能够满足数天的多次餐后胃液脉冲释药以及空腹胃液中的稳定释药，为本发明超长效脉冲控释丸剂优选处方工艺。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种长效脉冲制剂，其特征在于，包括：脉冲控释层，降血糖药物担载在所述脉冲控释层上，所述脉冲控释层为pH敏感控释层，所述脉冲控释层的溶解起始pH为4；

所述长效脉冲制剂还包括漂浮物，所述漂浮物为空心空白丸芯，所述脉冲控释层包裹在所述空心空白丸芯上；

按照重量份计，所述脉冲控释层包括控释pH敏感成膜材料62-73份、增塑剂9-13份、致孔剂9-13份和抗粘剂4-7份；

所述控释pH敏感成膜材料为聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素偏苯三甲酸酯或醋酸羟丙甲纤维素顺丁烯二酸酯中的至少一种；

所述降血糖药物的添加量占所述脉冲控释层总质量的1.1%～2.6%；

所述空心空白丸芯的直径为6～10mm，壁厚1mm。

2.根据权利要求1所述的长效脉冲制剂，其特征在于，在介质溶液pH为4~6范围内，所述长效脉冲制剂2h的药物溶出度≥92%。

3.根据权利要求1所述的长效脉冲制剂，其特征在于，

所述增塑剂为甘油三醋酸酯、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或聚山梨酯的至少一种；和/或，

所述致孔剂为滑石粉、二氧化钛中的至少一种；和/或，

所述抗粘剂为二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的长效脉冲制剂，其特征在于，所述空心空白丸芯的材质为微晶纤维素、蔗糖、淀粉或乳糖中的至少一种。

5.一种制备如权利要求1-4中任一项所述的长效脉冲制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

将降糖药物与脉冲控释层的原料混合制成包衣液并干燥。

6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，在干燥前还包括将包衣液喷洒在空心空白丸芯上的步骤。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，脉冲控释层与空心空白丸芯的质量比为（0.487-1.207）：1。

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