DK174992B1

DK174992B1 - Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse samt anvendelse af visse additiver i sådanne til opnåelse af langsom frigivelse

Info

Publication number: DK174992B1
Application number: DK198801587A
Authority: DK
Inventors: Yoshimitsu Iida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 2004-04-13
Also published as: FI881409A0; GR3005818T3; NO881296L; EP0284039A2; FI881409A; DE3872739T2; NO881296D0; IE880855L; AU603878B2; FI94094B; EP0284039A3; AU1351788A; DE3872739D1; US5057317A; NO175405C; ES2051782T3; KR960005141B1; DK158788A; FI94094C; DK158788D0

Description

i DK 174992 B1

Opfindelsen angår et farmaceutisk præparat med langsom frigivelse samt anvendelse af visse additiver i sådanne til opnåelse af langsom frigivelse.

Selv om mange forbindelser er nyttige som farma-5 kologisk aktive midler, har visse sådanne temmelig korte biologiske halveringstider og må indgives adskillige gange daglig, for at man kan opnå fuld nytte af dem. Et mindre antal indgivelser vil imidlertid ikke blot reducere besværlighederne for patienten, men også gøre ham 10 mere forligelig med præparatet, og man ville således opnå en større terapeutisk virkning. Til opfyldelse af sådanne krav må medikamenter frigøre deres aktive ingredienser langsomt, således at de fører til opretholdelse af effektive niveauer i blodet i udstrakte tids-15 perioder. Hvis den aktive substans i et medikament kan blive frigivet et forudbestemt tidsinterval efter dets indgivelse, bliver det derudover muligt at tillade en frigivelse af en større mængde aktiv substans et bestemt sted i et organ såsom i fordøjelseskanalen, hvor-20 ved man opnår en forstærket terapeutisk virkning.

Det vigtigste mål for opfindelsen er derfor at tilvejebringe et farmaceutisk præparat, der er konstrueret, så det enten langsomt vil frigive dets aktive substans i løbet af tiden eller frigive den aktive sub-25 stans ved et forudbestemt tidinterval efter dets indgivelse .

Man har foreslået forskellige teknikker til fremstilling af farmaceutiske præparater med langsom frigivelse, som er i stand til at opretholde koncentrationen 30 af deri indeholdte aktive substanser i blodet i en udstrakt tidsperiode.

I GB-A 1 155 036 vises et farmaceutisk præparat til langsom frigivelse på form af en injektionsvæske omfattende et metaboliserbart stof som cystein eller 35 tyrosin kombineret med en farmaceutisk aktiv substans.

2 DK 174992 B1 I EP-A O 218 148 angives et fast farmaceutisk, præparat til langsom frigivelse, der ud over den farmaceutisk aktive substans omfatter tryptophan.

De fleste indtil nu foreslåede farmaceutiske præ-5 parater med langsom frigivelse benytter et antal højmolekylære materialer, eksempelvis: hydroxypropylcellu- lose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmeth-ylcellulose phthalat, pullulan, gelatine, collagen, casein, agar, gummi arabicum, dextrin, ethylcellulose, 10 methylcellulose, chitin, chitosan, mannan, carboxymeth-ylethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, poly-ethylenglycol, natriumalginat, poly(vinylalkohol), celluloseacetat, poly(vinylpyrrolidon), silicone, polyvinylacetal ) diethylaminoacetat og albumin (se herved 15 "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel Dekker, Inc., 1978; Yakkyoku (Pharmacy), 35, 2, 575-583, 1984 samt offentliggjort JP patent skrift nr. 62521/1984).

Anvendelsen af de ovenfor opregnede højmolekylære 20 materialer til fremstilling af farmaceutiske præparater med langsom frigivelse giver mange problemer: (1) mange højmolekylære materialer, især sådanne, der er opløselige i vand, har et så stort fugtighedsind-hold, at en heri indføjet farmakologisk substans lider 25 risiko for nedbrydning såsom ved hydrolyse og ofte ikke kan tåle langvarig opbevaring; (2) højmolekylære materialer har visse molekylvægtfordelinger, og molekylvægtfordelingen og middelmolekylvægten varierer almindeligvis fra portion til portion 30 trods eksistensen af visse grænser, der skal overholdes, hvorfor farmaceutiske præparater til langsom frigivelse, der benytter sådanne højmolekylære materialer, vil udvise betydelige forskelle i opløsningshastighed for medikamenter, ligegyldig hvor streng kvalitetskon-35 trollen er under fremstillingsprocesserne; 3 DK 174992 B1 (3) visse farmaceutiske præparater til langsom frigivelse, der anvender højmolekylære materialer, anvendes så de skal implanteres i kroppen, men mange højmolekylære materialer nedbrydes overhovedet ikke i menneske- 5 kroppen eller nedbrydes kun langsomt, hvorfor de må fjernes fra kroppen, når de har frigivet den farmaceutisk aktive substans; selv højmolekylære materialer, der kan nedbrydes i menneskelegemet, afhænger i de fleste tilfælde af tilstedeværelse af nedbrydningsenzymer, 10 hvis hastigheden for ders nedbrydning skal være tilfredsstillende, og dette gælder også for afgivelseshastigheden af den aktive substans; ydermere vil selv højmolekylært, nedbrydeligt materiale ikke fuldstændigt nedbrydes til monomerer, og der er stor risiko for, at 15 kun en del af sådant bliver nedbrudt, idet hovedmængden forbliver som polymerer og absorberes af væv, hvor de kan blive antigener, der kan føre til et anafylaktisk shock (se Seiyaku Kongyo (Pharmaceutical Factory), 3, 10, 552-557 (1983) og Kagaku no Ryoiki (Region of Che-20 mistry), Special Issue, 134, 151-157, Nankodo); (4) i farmaceutiske præparater til langsom frigivelse af matrixtype og sådanne, hvori de aktive substanser (d.v.s. medikamenter) frigives gennem en semipermeabel membran, er frigivelseshastigheden for medikamentet i 25 så høj grad afhængig af opløseligheden af mediakmentet, at sådanne typer farmaceutiske præparater til langsom frigivelse ikke er egnede, når det drejer sig om tungt-opløselige medikamenter; og (5) farmaceutiske præparater med overtræk af vanduoplø-30 selige, højmolekylære stoffer vil øjeblikkelig kvælde voldsomt op og kan ikke i længere tid forhindre frigivelse af medikament; enteriske, højmolekylære substanser er ikke i stand til at frigive medikamenter ved værdier for pH under 5,0-5,5, men vil øjeblikkelig fri-35 give dem ved højere værdier for pH, og de er altså ikke 4 DK 174992 B1 i stand til at udføre en tidsafhængig, men ikke pH-af-haengig kontrol af frigivelse af medikament.

Man har udført forskellige forsøg for at udvikle en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk 5 præparat til langsom frigivelse, der er fri for de ovennævnte problemer ved den kendte teknik. Herved fandt man uventet, at varigheden af den forlængede frigivelse af en farmaceutisk aktiv substans kan forlænges, eller man kan opnå, at den frigives et forudbe-10 stemt tidsinterval efter indgivelse af præparatet, hvis man benytter i det mindste en forbindelse udvalgt blandt adenin, cystin og tyrosin, der alle er stoffer med lav molekylvægt. Cystin og tyrosin forekommer på isomere former, men deres effektivitet er uafhængig af 15 om de forekommer som D-, L- eller DL-former.

I overenstemmelse hermed er det omhandlede farmaceutiske præparat med langsom frigivelse ejendommeligt ved, at det omfatter mindst en af forbindelserne adenin, cystin og tyrosin sammen med mindst en farmaceu-20 tisk aktiv substans, idet præparatet dog ikke er en injektionsvæske. Anvendelsen i farmaceutiske præparater er en anvendelse i farmaceutiske præparater af adenin, cystin og/eller tyrosin som additiver til opnåelse af langsom frigivelse, idet dog et sådant præparat ikke 25 er en injektionsvæske.

PÅ TEGNINGEN VISER

f ig. 1 opløsningsprofilen for de lagdelte tabletter fremstillet i Eksempel 1; 30 fig. 2 opløsningsprofilerne for tabletterne fremstillet i Eksempel 2 (—o—) og i Sammenligningseksempel 1 (- -O- -) ; fig. 3 opløsningsprofilen for granulatet fremstil let i Eksempel 3; 35 5 DK 174992 B1 fig. 4 opløsningsprofilerne for de lagdelte tabletter fremstillet i Eksempel 5; fig. 5 profilen for frigivelse af medikament fra tabletterne fremstillet i Eksempel 6 (—o—) 5 og i Sammenligningseksempel 2 (- -O- -) ; fig. 6 profilen for frigivelse af medikament fra tabletterne fremstillet i Eksempel 7; fig. 7 opløsningsprofilen for tabletterne fremstil let i Eksempel 8; 10 fig. 8 opløsningsprofilen for tabletterne fremstillet i Eksempel 9; fig. 9 opløsningsprofilen for kapslerne fremstillet i Eksempel 10; fig. 10 opløsningsprofilen for kapslerne fremstillet 15 i Eksempel 11; fig. 11 resultaterne fra en Puchs-afprøvning udført på det fine granulat fremstillet i Eksempel 12 (—O—) og MgO alene (—o—); og fig. 12 den tidsafhængige ændring i reticulocyttal 20 efter anbringelse af implantatet fremstillet i Eksempel 13 (-) og erythropoietin i fysiologisk saltvand (---).

Man fremstiller det farmaceutiske præparat til langsom frigivelse ifølge opfindelsen på følgende måde: 25 forudbestemte mængder af en farmaceutisk aktiv substans og en excipiens afvej es; en forudbestemt mængde af et udvalgt additiv til langsom frigivelse afvej es, og de enkelte komponenter sammenblandes ifølge kendt teknik.

Mængden af anvendt farmaceutisk aktiv substans varierer 3 0 med faktorer som type og dosisform af det farmaceutiske middel og er sædvanligvis mindre end 90% og foretrukket mindre end 75% af den totale vægt af præparatet. Mængden af indføjede additiver til langsom frigivelse er sædvanligvis mere end 2% og fortrinsvis mere end 5% af 3 5 den totale vægt af præparatet.

6 DK 174992 B1

Anvendelsen af en excipiens er ikke strengt nødvendig, men hvis den skal benyttes, er foretrukne exci-pienser lactose, mannitol, inositol, calciumcitrat, dibasisk calciumphosphat, fumarsyre, hærdede olier, majs-5 olie, sesamolie, stearinsyre, et cetera. Mængden af eventuelt i kombination med additiv til langsom frigivelse benyttet excipiens er oftest i området 0-95% og foretrukket 0-80% af den totale vægt af præparatet.

Det farmaceutiske præparat til langsom frigivelse 10 ifølge opfindelsen kan benyttes med praktisk talt alle typer medikamenter, uafhængigt af, om de er vandopløselige eller tungt opløselige i vand, deriblandt hypotensive midler, antipyretiske, analgetiske og antiin-flammatoriske midler, immunregulatorer, adrenocorticale 15 hormoner, antidiabetika, vasodilatorer, cardiotonica, antiarrhytmiske midler, anti-arteriosclerotiske midler og modgifte.

Betegnelsen "tungt opløselig(t) i vand" vil anvendt på medikamenter betyde, at deres opløselighed i 20 vand påvirker deres absorption i menneskelegemet. Med tungtopløselige medikamnter, dvs. med vandopløseligheder, der ikke overstiget 0,1% (Nakai og Hanono, Seizai-gaku (Pharmaceutics), side 296, 20. september 1974,

Nanzando), kan man opnå god virkning, hvad angår lang-25 som frigivelse, idet man maler medikamentet til partikler med en middelstørrelse på ikke mere end 10 /itn, og idet man benytter hydroxypropylcellulose med lav grad af substitution og hydroxypropylcellulose som excipi-enser. Man kan fremstille medikamentpartikler med en 3 0 middelstørrelse på ikke over 10 μτη under brug af en strålemølle (model FS-4, Seishin Enterprise Co., Ltd.) .

Til det således fremstillede blandede pulver, som indeholder den farmaceutisk aktive substans, sætter man et additiv til langsom frigivelse og evt. en excipiens, 35 et smøremiddel såsom magnesiumstearat, calciumstearat 7 DK 174992 B1 eller talkum, og andre nødvendige komponenter, hvorefter man presser den opnåede blanding til tabletter. Om ønsket kan man bearbejde blandingen til en dosisform, der er egnet til implantation i menneskelegemet.

5 Det blandede pulver kan også blandes med saccharo se, et aromastof, et farvestof og alle andre passende komponenter og derefter presses til dannelse af dulci-blettae med forudbestemt struktur. Om ønsket kan man formulere blandingen som et farmaceutisk præparat til ^ Et lag (A) , der indeholder en farmaceutisk SiCtiv substans, kan anbringes oven på det andet lag (E), der ikke indeholder en sådan aktiv substans, hvorefter man komprimerer de to lag til dannelse af en dobbeltlagstablet til opnåelse af en forstærket afgivelse af den ef-15 fektive substans efter en givet tidsperiode. To modifikationer af denne mangelagstablet er som følger: en tablet, der er fremstillet ved kompression af et lag med sammensætning ifølge opfindelsen og et lag til hurtig frigivelse, der indeholder den samme farmaceutisk aktive 20 substans, og an tablet fremstillet ved somme—presning af de følgende tre lag, idet det første lag har en sammensætning ifølge opfindelsen, det andet lag indeholder -» det mindste st additiv’ tul langsom frigivelse, og det 25 tredie lag er et lag til hurtig frigivelse med indhold sf en farmaceutisk aktiv substans der er den samme som i ferste lag.

Det ovenfor beskrevne blandede pulver kan yderligere blandes med et passende bindemiddel, såsom hy-30 droxypropylcellulose, hydroxypropylmethyiceilulose eller majsstivelse opløst enten i vand eller et organisk opløsningsmiddel, hvorefter man granulerer blandingen, tørrer den og sigter den til opnåelse af et granulat. Hvis det ønskes kan et granulat med denne sammen-35 sætning blandes med et granulat til hurtig frigivelse, 8 DK 174992 B1 der indeholder de samme farmaceutisk aktive substanser.

Man kan fremstille enterisk granulat med langsom frigivelse ved at overtrække det ferste granulat med ente-risk basismateriale, såsom hy d r c :-;y p r opy 1 me t hy 1 c e 11 u 1 o -5 se phthalat og carboxymethylethylcellulose. Ovennævnte farste granulat kan overtrækkes med vanducplcseligt basismateriale og det således overtrukne granulat kan evt. blandes med granulat til hurtig frigivelse, der indeholder den samme farmaceutiske aktive substans.

10 Granulatet til hurtig frigivelse der indeholder en farmaceutisk aktiv substans, kan overtrækkes med i det mindste ét additiv til langsom frigivelse til omdannelse til granulat til langsom frigivelse, der frigiver medikamentet en given tid efter indgivelsen.

15 Man kan om ønsket presse sådanne granulater til langsom frigivelse til dannelse af tabletter til langsom frigivelse; blandinger af et sådant granulat med vand·· ’uopløseligt basismateriale kan sammenpresses til tabletter; og de således fremstillede tabletter kan over-20 trækkes med enterisk basismateriale eller vanduopløse-ligt basismateriale. Disse tabletter kan forsynes med et sukkerovertræk, der evt. kan indeholde den samme type farmaceutisk aktive substans, som findss — mid^Bu Bi tabletterne. Kore/skaitype tabletter til langsom frigi-2!^ veIse kan fremstilles, idet man presser de ovennævnte tabletter, efter at de er blevet overtrukket med en blanding til hurtig frigivelse, der indeholde^ den sam me farmaceutisk aktive substans. I dette til^æ^de ka,& man tilvejebringe et overtræk af i det mindste et addi-30 tiv til langsom frigivelse mellem koren i tabletten og skallen med sammensætning til hurtig frigivelse. Man kan overtrække en koretablet til hurtig frigivelse, der indeholder en farmaceutisk aktiv substans, ferst med et lag, der indeholder i det mindste ét additiv til langsom frigivelse, cg derefter med enterisk basismateriale 9 DK 174992 B1 såsom hydropropylmethylcellulose phthalat eller carbo-xymethylethylcellulose til dannelse af en enterisk tablet, der frigiver den aktive substans en bestemt tid efter indgivelsen.

2 Man kan indkapsle en hvilken som helst type af de ovennævnte granulater i kapsler. Hvis det ønskes, kan det ovennævnte granulat til langsom frigivelse inkorporeres i stikpillebasismateriale til opnåelse af stikpiller med langsom frigivelse. Alternativt kan man 10 fremstille stikpiller til langsom frigivelse ved at overtrække de ovennævnte tabletter med langsom frigivelse med basismateriale til stikpiller. Additivet til langsom frigivelse, der skal indfores i det farmaceutiske præparat med langsom frigivelse ifølge opfindel-15 sen, kan benyttes enten uafhængigt eller opblandet i hvilke som helst passende forhold. Kvis man tilsætter vandopløseligt materiale såsom lactose, mannitol og inositol, eller forbindelser såsom calciumcitrat og dibasisk calciumphosphat, der enten er vandopløselige el- η λ ler i høj grad kan befugtes med vand, kan man fremme oplosningen af en farmaceutisk aktiv substans. Omvendt ka,i „.an forsinke oplosningen af den aktive suostans ved at tilsætte olier såsom majsolie, sesamolie eller voksarter såsom hærdede olier eller stearinsyre. Opløs— 25 nmgshastigheden af den aktive substans kan varieres med pH af omgivelserne, hvis man tilsætter enterisk basismateriale såsom hydroxypropylmethylcellulose phthalat eller carboxymethylethylcellulose, eller en organisk syre såsom fumarsyre. Det er også muligt at opret-30 w holde et i det væsentlige konstant hastighed for oplo-seligheden ved alle pH-værdier i omgivelserne.

Det farmaceutiske præparat med langsom frigivelse ifølge opfindelsen frigiver sin aktive substans sam-tidig med, at additivet til langsom frigivelse langsomt tabes, hvorfor den farmaceutisk aktive substans, der kan 10 DK 174992 B1 benyttes, kan være vandoplcselig eller tungt opløselige i vand,og den er ikke er begrænset til nogen speciel type.

Man bør naturligvis forstå at når man benytter 5 det farmaceutiske præparat med langsom frigivelse ifølge opfindelsen, kan man tilsætte farvestoffer, aromastoffer stabilisatorer og alle andre passende additiver efter behov.

Opfindelsen beskrives nu mere detaljeret med re-10 ference til udførelseseksempler og sammenligningseksempler,

Evcpyo?r i

Lagdelt tablet nedre 1 ci g midter lag o/re lag 15 I — — \ f — — \ ~ \ _ t '“M /_t I v J“H i_

Nicerandri i — 3

Adenin 52,6 29,3

Lactose - - 16,S

Krystallinsk 20 cellulose - - 10 _C a 1 c rums t ear a t_0,4 0,2 0,2 TOTAL 60,0 30,0 30,0 25

Man afvejede 7 g nicorandii, 52,6 g adenin og 0,4 g calciumstearat og blandede dem grundigt i en polyet-hyienpose til opnåelse af et blandet pulver A.

I et andet trin afvejede man 29,8 g adenin og 0,2 30 g calciumstearat og blandede det grundigt i en polyet-hylenpose til dannelse af et blandet pulver E.

Nu afvejede man 3 g nicorandii, 16,S g lactose, 10 g krystallinsk cellulose og 0,2 g calciumstearat og blandede dem grundigt i en polyethylenpose til dannelse 35 af et blandet pulver C.

11 DK 174992 B1

Man fremstillede mangelagstabletter på et enkeltslagsmaskine forsynet med en form (7 mmc) og flade stempler: forst anbragte man 60 mg af det blandede pulver A i formen og pressede let; derefter anbragte 5 man 30 mg af det blandede pulver B oven på den ferste fyldning og pressede let; derefter anbragte man 30 mg af det blandede pulver C på den anden fyldning og pressede med totaltryk på ca. 1 ton.

De dannede mangelagstabletter havde en opløs-ningsprofil som vist i Fig. 1, tallene blev opnået ved udførelse af en opløsningsprøve med et apparat af typen beskrevet i "Metode I, roterende kurv") japansk farmakopé , 11. revision; man benyttede 500 ml væske 2 (pH * 6,S) ti! anvende Ise som prove væske og man roterede kur— *•5 ven med 100 c/m.

EKSEMPEL 2 20 Tablet

Thiamazol 5 ' (mg) L-tyrosin 70

Adenin 70,5

Majsstivelse 2,5 2 5 „ ______Maqnesiumstearat 2 TOTAL 150,0 mg

Man blandede grundigt 70 g L-tyrosin og 70,5 g adenin i en morter til dannelse af en præblanding, der 30 derefter blev blandet med 20,8 g 12¾ majsstivelsespasta. Blandingen blev granuleret efter passage af en 35-mesh-sigte, tørret ved 50°C i bakker i 5 timer og presset gennem en 32 mm sigte til opnåelse af et granulat.

35 Man afvejede 5 g thiamazol, 143 g af granulatet og 2 g 12 DK 174992 B1 magnesiumstearat og blandede dem grundigt i en polyet-hylenpose.

Blandingen blev anbragt i en enkelslags tablet-maskine forsynet med en form (8 mm °) og flade stempler 5 og komprimeret med et totaltryk på 1,2 tons til fremstilling af tabletter, der hver vejede 150 mg.

Sammenlicninqseksemoel l

Tablet

Thiamazol 5 (mej}

Lactose 121

Crystallinsk cellulose 20

Majsstivelse 2

Magnesiumstearat ? 15 TOTAL 150

Man blandede grundigt 121 g lactose og 16,7 g majsstivelsespasta i en morter. Blandingen blev granuleret ved passage gennem en 35-mesh sigte, tørret ved 50°C i bakker i 5 timer, og presset gennem en 32-mesh sigte til opnåelse af granulat. Man afvejede 5 g thiamazol, 123 g af granulatet, 20 g krystallinsk cellulose, og 2 g magnesiumstearat og blandede komponenterne grundigt i en polyethylenpose.

25

Man anbragte blandingen i et enkeltslagsmaskine forsynet med en form (8 mm0) og flade stempler og pressede med totaltryk på 1,2 tons til fremstilling af tabletter, der hver vejede 150 mg.

Tabletterne fremstillet i Eksemoel 2 og i Sammen-30 ligningseksempel 1 havde opløsningsprofiler vist i Fig.

2. Man opnåede data i Fig. 2 ved at udføre opløsningsforsøg med et apparat af type vist i "metode II omrø-rermetoden) i opløsningsprøver". Japansk Farmakopé 11. revision; 500 ml af væske 2 (pH & 6.8) blev benyttet som prøvevæske( og man drev omrøreren med 100 o/m.

DK 174992 B1 13 EKSEMPEL 3

Grsnulst (or*, 500 n*Ci)

Theophyllin 150 (mg) DL'Cystin 330 5 Majsolie 10

Carboxymethylcellalose 10 ΤΛΦΛΤ C Λ Λ - .1 W * I^ W w

Man afvejede 150 mg theophyllin og 330 DL-cystin 10 og blandede dem grundigt i en morter. Til denne blanding satte man en blanding af 10 g majsolie og 100 g af en 10¾1s oplosning af carboxymethylethylcellulose i ethanol, hvorefter man blandede grundigt. Blandingen blev granuleret i en roterende granulator forsynet med 15 et net (1,2 rom0), man torrede ved 45°C i bakker i 6 timer, hvorefter man fremstillede granulat ved hjælp af en 10-mesh sigte.

Granulatet havde opløsningsprofilen, der er vist i Fig. 3, og man fandt denne ved at udfore en oplosnings-20 forsog på 200 mg af granulatet med et apparat af typen specificeret i "Metode I" (roterende kurv) af oplos-ningsprover", japansk farmakopé, il. revision; Man benyttede 500 ml væske I (pH =: 1,2) som provevæske og roterede kurven med 100 o/m.

25 EKSEMPEL 4

Overtrukket tablet Koretablet

Picibanii (frysetørret pulver, 5ΚΞ) 14 (mg) 30 Lactose 31,5

Hydroxypropyicei1uioss med lav grad afr substition 50/0

Hydr oxyp ropylcellulose 4 _Calciums tear at___p, 5 35 Subtotal 100 ; 14 DK 174992 B1

Ydre lag

Adenin 100 (mg) L-cystin 50

Dibasisk calciumphosphat 45 5 Hydroxypropylraethylcelluiose 4 _Calciumstearat_1

Subtotal 200 10 Enterisk overtræks lag

Eudragit L30D 55 (torret} 30 (mg)

Triacetin 3 _Talkum_1_ _ Subtotal_40 15 Total 340

Man afvejede 14 g Picibanil (frysetørret pulver), 31,5 g lactose og 50 g hydroxypropylcellulose med lav grad af substitution og blandede dem grundigt i en mor-20 ter. Til denne blanding satte man 40 g af en 10¾ vandig oplosning af hydroxypropylcellulose og blandede komponenterne grundigt, hvorefter man sigtede blandingen gennem en 16-mesh sigte, granulerede, torrede i en desiccator fyldt med silicagel i en dag og passerede blan-25 dingen gennem en 12-mesh sigte. Man blandede 99,5 g af granulatet og 0,5 g calciumstearat grundigt j en poly-ethylenpose.

Blandingen blev fyldt i en enkeitslags tabletmaskine forsynet med en form (7 mm°) og slagstempler 30 (R=10 mm}, og sammenpresset med et totaltryk på S tons til fremstilling af koretabletter der hver vejede 100 mg.

Man afvejede 100 g adenin, 50 g L-cystin og 45 g dibasisk calciumphosphat og blandede dem grundigt i en 35 morter. Til denne blanding satte man 40 g af en 10¾ 15 DK 174992 B1 vandig oplosning af hydroxypropylmethylcellulose og blandede. Blandingen blev passeret gennem en 20-mesh sigte og granuleret, tarret ved 50eC i bakker i 5 timer og presset gennem en 16-mesh sigte. 199 g af granulatet 5 og 1 g calciumstearat blev grundigt blandet i en po-lyethylenpose til fremstilling af granulat til det ydre lag.

Man anbragte en form (10 mm0) og slagstempler (R = 14 mm) på en enkeltslags tabletmaskine og fyldte 70 10 mg af granulatet til det ydre lag i formen. På centrum af granulatet anbragte man koretabletten og anbragte yderligere 130 mg af granulatet til det ydre lag i formen. Fyldningen blev presset sammen med et totaltryk på ca. 1,5 tons til fremstilling af dobbeltiagstablet-15 ter. Man oplaste 3 g triacetin og 7 g talkum i 140 g vand under omroring, og derefter tilsatte man 100 g af en 30¾ dispersion af eudragit L300D 55 til fremstilling af en enterisk overtræksopløsning.

Man fyldte 30 g af dobbeltlagstabletterne (ca.

20 100 tabletter) og 200 g tidligere fremstillede dummytabletter (9 mm ®, R = 13 mm, vægt af hver tablet 210 mg i en Flow Coater (UNI-GLATT fra Okawara Mfg. Co.,

Ltd.) og udførte en overtrækning ved kendt teknik, indtil alle dobbeltlagstabletterne var overtrukket med 40 25 mg af den tidligere fremstillede opløsning til enterisk overtræk.

De således fremstillede dobbeltlagstablettor med enterisk overtræk havde en oplosningsprofil som vist i

Tabel 1. Man fremskaffede data i Tabel 1 ved at udfare 30 en jprove med mikrobefrigivelse på tabletterne med et apparat som angivet i "Metode II" (omrører fremgangsmåde) i oplosningsprøver" Japansk farmakopé, 11. revision; man benyttede 500 ml af vaske I (pH - 6.8) som provevæske og roterede omroreren med 100 o/m. Man fast· 35 16 DK 174992 B1

Slog mikrobefrigivelse ved mikroskopisk observation af provsvs skerne.

TABEL 1 5 ------- \Tid 0.5 1 2 3 4 5 prøvevaske t ______

10 T T

11 ---- + + ingen synlige jnikrobeceller +: synlige mikrobeceller 15 EKSEMPEL 5

Lagdelt tablet -gyre lag (mg) nedre lag (mg)

Phenacetin 50 , aa 20 Lactose 37

HydroxypropyIcelluiose med lav substitutionsgrad ic _ L-tyros in. — 25 Kydroxypropylcellulose 2 5

Calc j-vAmStearat 1 n - - ** c.

TOTAL 100 200

Man malede phenacetin cg L-tyrosin på en stråle-30 molle (model FS-4, Seishin Enterprise Co., Ltd.) til partikler med en gennemsnitsstørrelse på 2-3 μη (partikler tilvejebragt ved maling ved en strålemølle vil herefter blive betegnet som pulver malet på strålemølle ) .

35 17 DK 174992 B1 50 g phenacetin (pulver malet på strålemolle), 37 g lactose og 10 g hydroxypropylcellulose med lav substitutionsgrad blev afvejet cg blandet grundigt i en morter. Hertil satte man 20 g af en 10¾ vandig oplos-^ ning af hydroxypropylcellulose og 12 g vand og blandede grundigt. Blandingen blev passeret gennem en 14-mesh sigte, torret ved 50°C i bakker i 5 timer og presset gennem en 10-mesh sigte. Til 99 g af granulatet satte man 1 g calciumstearat og blandede grundigt i en po-10 lyethylenpose. Det opnåede granulat blev betegnet granulat A.

Man afvejede 100 g phenacetin (pulver malet på strålemalle) og 93 g L-tyrosin (pulver malet på stråle-malle) og blandede dem grundigt i en morter, cg hertil 25 satte man 50 g af en 10¾ vandig oplosning af hydroxypropylcellulose og 44 g vand og blandede grundigt. Man granulerede blandingen efter passage gennem en 14-mesh sigte, torrede ved 50 C i bakker j 5 timer og pressede gennem en 10-mesh sigte. Til 193 g af granulatet satte 2ø ma.. £. g Ccilcuumstearat og blandede grundigt i en ρο— lyethylenpose. Dat opnåede granulat blev betegnet gra- 1 »,4· / V\ \ i . α o v. \ M / .

Ma r. fremstillede r.angelagstablet ter på en en-Jce itslagsmaskme fors ynet med en form (10 mm^) cg f 1 a* I

25 de stempler: forst anbragte man 2C0 mg granulat (b) i formen og pressede let, derefter anbragte man 100 mg granulat (a) ovenpå fors te lag og pressede med et totaltryk på ca. 2 tons.

De fremstillede dobbeltlagstabletter havde en 30 oplosningsprofil som vist i Fig. 4, resultaterne blev opnået ved en oplosningsprove med et apparat af typen beskrevet i "Metode XX (omrcrermetode) i oplosnings-prøver", japansk farmakopé, li. revision; man benyttede 900 ml destilleret vand som provevæske og lod om-35 roreren rotere med 100 o/m.

DK 174992 B1 18

Eksempel S

Tablet

Griseofulvin 125 (mg) L-tyrosin 40 ^ Fumarsyre 126

Eydroxypropylcellulose 6

Macrnesiumstearat_3 TOTAL 300 10 Man afvejede 125 g griseofulvin (pulver malet på strålemolle, gennemsnitlig partikelsterrelse 1-2 μιη) , 40 g L-tyrosin (pulver malet på strålenolie, gennemsnitlig partikelsterrelse 2-3 μη) og 126 g fumarsyre (pulver malet på strålemølle, gennemsnitlig partikel-15 storrelse 4-5 μη) og blandede dem grundigt i en morter.

Hertil satte man 60 g af en 10¾ vandig oplosning af hy-droxypropyIce 1 lulose og 6 2 g vand og man blandede grundigt, hvorefter man granulerede blandingen efter passage gennem en 14-mesh sigte, torrede ved 60°C på bakker i 3 20 timer og pressede gennem en 10 mesh-sigte. Til 297 g af granulatet satte man 3 g magnesiumstearat cg blandede grundigt i en polyethylenpose.

Blandingen blev fyldt i en enkeltslagstabletmaskine forsynet med en form (1C mm®) og flade stempler og 2 5 man pressede med total tryk på ca. 2 tons til fremstilling af tabletter, der hver vejede 300 mg.

Sammenliqninqsekse ifipe 1 2 I

30 Tablet

GjT.issofii.lv ail 12 5 (mej j

La c tose 166

Hydroxypropylcellulose 6

Magnesiumstearat_3 35 TOTAL 300 19 DK 174992 B1

Man afvejede 125 g griseofulvin (pulver malet på stråiemølle, gennemsnitlig partikelstørrelse 1-2 prr.) og 166 g lactose og blandede dem grundigt i en morter.

Hertil satte man 60 g af en 10¾ vandig oplosning af hy-5 droxypropylcellulose og 14 g vand og man blandede grundigt. Blandingen blev granuleret efter passage gennem en 14-mesh sigte, tcrret ved 60°C i bakker i 3 timer og presset gennem en 10-mesh sigte. Til 237 g af granulatet satte man 3 g magnesiumstearat og blandede grundigt 10 i en polyethylenpose.

Blandingen blev fyldt på en enkeltslagstabletma-skine forsynet med en form (10 mmfl) og flade stempler, og man pressede med et totaltryk på ca. 2 tons til fremstilling af tabletter, der hver vejede 300 mg.

15 Tabletterne fremstillet i Eksempel 6 og Sammen ligningseksempel 2 havde frigivelsesprofiler for medi-ka»ue>iw so». v-ist j. F i g. 5 (grrseofulvin var uopløseligt i vand, så man undersøgte dispersionen af de fine partikler heraf ved måling af turbiditet). Man opnåede da-2 0 5 ved at udfore en f r igivelsesprove ved et apparat som specificeret i "Prøve for henfald", japansk ^ u — t ^1 . a e v is ion j man benyttede 1000 ml destil leret vand som prøvevæske og glassene, der indeholdt prøvevæsken, bevægedes op og ned 20 gange i minuttet.

25

Eksempel 7

Tablet

Griseofulvin 125 (mg) 30 Lactose 166

Hydroxypropylcellulose 6

Magnesiumstearat_Ξ TOTAL 300 35 20 DK 174992 B1

Man afvejede 125 g griseofulvin (pulver »?.alet på strålemølle, gennemsnitlig partikelstørrelse (1-2 μιπ) og 166 g L-tyrosin (pulver malet på strålemølle, gennemsnitlig partikelstorrelse 2-3 μ,τ.) cg blandede grun-5 digt i en morter. Hertil satte man 60 g af en 10¾ vandig oplosning af hydroxypropylcellulose og 58 g vand og man blandede grundigt. Blandingen blev granuleret efter pct3S3Cj£ QønriGm en 14-mesh sigte, torret ved 60°C i bakker I

i 3 timer og presset gennem en 10-mesh sigte. Til 297 g 10 af granulatet satte man 3 g magnesiumstearat og blandede grundigt i en polyethylenpose.

Man fyldte blandingen i en enkeltslagstabletmaskine forsynet med en form (10 mir»0) og flade stempler og pressede med et total tryk på ca. 2 tons til fremstilling af 15 tabletter, der hver vejede 300 mg.

Tabletterne havde en profil for frigivelse af medikament som vist i Fig. 6 (griseofulvin var uopløseligt i vand, så man fandt tilstanden med dispersion af de fine partikler deraf ved måling af turbiditet). Man op-20 nåede data i Fig. 6 ved at udføre en frigivelsesprove med et apparat som specificeret i "Prøve for henfald", japansk farmakopé, 11. revision; man benyttede 1.000 ml destilleret vand som prøvevæske og glasrørerne, der indeholdt prcvevæsken, blev bevæget op og ned 20 gange i 25 minuttet.

Eksempel S

Tablet

Digoxin 0,25 (mg)

Lactose 8,75 30 L-cystein 153

Hyd r oxyp r o p y1ce11u1ose med lav grad af substitution 120

Hydroxypropylcellulose 15 _Calciumstearat_3 35 TOTAL 300 21 DK 174992 B1

Man opløste 0,25 g digoxin 1 135 g ethanol og satte til oplosningen 15 g hydroxypropylcellulose til fremstilling af en binderoplosning {en film fremstillet ved tørring af denne opløsning havde digoxinpartikler, 5 hvis størrelse ikke var mere end 1 μιη) .

I næste trin af vejede man 8,75 g lactose, 153 g L-cystin og 120 g hydroxypropylcellulose med lav grad af substitution og blandede grundigt i en morter. Hertil satte man den adskilt fremstillede bindeoplos-10 ning og blandede grundigt. Man granulerede blandingen efter passage gennem en 14-mesh sigte, torrede ved 50° i bakker i 5 timer og pressede gennem en 10-mesh sigte.

Til 707 g af granulatet satte man 3 g calciumstearat og blandede grundigt i en polyethylenpose.

15 Man fyldte blandingen i en enkeltslagstabletma- .rkine forsynet med en form (10 mm°J og flade stempler og pressede med totalt tryk på ca. 2 tons til fremstilling af tabletter, der hver vejede 300 mg.

Tabletterne besad oplosningsprofiler som vist i 20 FiS· 7, hvor data blev opnået ved udførelse af en opløsningspr ø ve med et apparat som beskrevet i "Metode IX (omrorerraetode) af oplosningsprøver", japansk farmakopé, 11. Tsvision; man benyttede 900 ml destilleret vand som pro ve væske og drev otnrøreren med 10 0 o/m.

25

Eksempel 9

Tablet

Indometacin oc , *·3 t*·*» /

Hyd roxyp ro py1c e11u1o s e med 30 lav grad af substitution 24

Hydroxypropylcellulose 3 L-cystein 92 Hærdet castorolie c o _Calciumstearat_—1 35 TOTAL iso 22 DK 174992 B1

Man afvejede 25 g indometacin (pulver malet på strålemolle, gennemsnitlig partikelstorrelsa ε-7 μη·) og 24 g hydroxypropylcellulcse med lav grad af substitution og blandede dem grundigt i en morter. Hertil satte 5 man 10 g af en 10¾ vandig oplosning af hydroxypropyl-ceilulose og 10 g vand og blandede grundigt. Blandingen blev granuleret efter passage gennem en 24-mesh sigte, torret ved 60°C i bakker i 3 timer og presset gennem en 20-mesh sigte. Det dannede granulat blev betegnet gra-10 nulat (a).

Man afvejede 92 g L-cystein og 5 g hærdet costo-rolie og blandede grundigt i en morter. Hertil satte man 20 g af en 10¾ vandig oplosning af hydroxypro-pylceliulose og 18 g vand og blandede grundigt. Blan-15 dingen blev granuleret ved passage gennem en 24-mesh sigte, torret ved 50° i bakker i 3 timer og presset gennem en 20-mesh sigte. Det dannede granulat blev betegnet granulat (b),

Man blandede 50 g granulat (a) , 99 g granulat 20 (b) og 1 g cal c i uns tear at i en polyethylenpose.

Blandingen blev fyldt i en enkeltslagstabletmaskine i or syr.et med er. ferm (8 rr.mD) og flade stempler og presset med totalt tryk ρå 1,5 tons til fremstilling tablet— ter, der hver vejede 150 mg.

25

Tabletterne havde oplosningsprofiler som vist i Fig. 8, disse blev opnået ved en oplosnir.gsafprovning med et apparat som specificeret i "Metode I (roterende kurv) af opløsningsprover", japansk farmakopé, 11. revision,· man benvttede 900 ml væske II (pH - 5.8) som 30 prøvevæske og roterede kurven ved 100 o/m.

23 DK 174992 B1

Eksempel 10

Kaosel

Ketoprofen 75 (mg) L—cystrn 49 5 L-tyrosin 50

Stearinsyre 20 _Ethylcellulose_6 TOTAL 200 10 Man afvejede 75 g ketoprofen, 49 . g L-cyst in (pulver malet på strålemalle, gennemsnitlig partikelstørrelse 3-4 μΐΰ) , 50 g L-tyrosin (pulver malet på strå-lemoile, gennemsnitlig partikelstarrelse 2-3 μη) og 20 g stearinsyre (pulver malet på strålemsIle, gennemsnitslig partiklestsrrelse 5-6 pm) og blandede dem grundigt i en morter. Hertil satte man 60 g af en 10¾ opløsning af ethylcellulose i ethanol og blandede grundigt. Blandingen blev granuleret i en roterende granulator med et net (1,2 mm°), tørret ved 50°C i bakker i 6 timer og op-20 kedet til ca. 30°C og holdt der i ca. 15 minutter. Nu pressede man granulatet gennem en 10-mesh sigte og fyldte det i kapsler i portioner på 200 mg.

Kapslerne havde oplosningsprofilen vist i Fig. 9, opnås t ved en cplosningsprcve med et apparat som spec i — ^~*xicerei· * "Metode I (rotterende kurv af oplssningsprø-ver", japansk farmakopé, 11. revision; man benyttede 900 fluid 2 (pH ^ 6,S) som prøvevæske og roterede kurven med 100 o/m.

DK 174992 B1 24

Eksempel 11

KaoseI

Sfærisk granulat

Theophy11In 100 {mg) 5 Lactose 7

Krystallinsk cellulose 40

Kydroxypropylmethylcel lu lose_3 SUBTOTAL 150 10 Overtrakslag

Ethylcellulose 22,5 (mg)

Triacetln 2,5 L-tyrosin_25 SUBTOTAL_50 15 TOTAL 200

Man afvejede 100 g theophyllln, 7 g lactose og 40 g krystallinsk cellulose og blandede den grundigt i en morter. Hertil satte man 60 g af en 5¾ vandig oplosning 20 af hydroxypropylmethylcellulose og blandet grundigt. Blandingen, blev granuleret i en roterende granulator forsynet med et net (1,0 mm®) og derefter afrundet på en Marumerizer maskine (Model Q-236 Fuji Powdal K.X.), og torret ved 60°C i bakker i 3 timer.

25 Man opløste 22,5 g ethylcellulose og 2,5 g tria- cetin og 200 g ethanol og dispergerede 25 g L-tyrosin {palver malet pé strålemølle, gennemsnitlig partikel-størrelse 2-3 μιτ.) heri under kraftig omrøring til frem-3 f ^ 12mg af en cvertræksopløsning.

De særligt fremstillede sfærisk granulater (150 g; blev fyldt i en Flow Coater (UNT-GLATT Okawara Mfg.

Co., Ltd.) og sprayet med 250 g af den overtræksoplosningen. Man fyldte det sfæriske granulat med et evertrækkende lag i hårde kapsler i doser på 200 mg.

25 DK 174992 B1

Kapslerne havde opløsningsprofi len vist i Flg.

-C, opr.se v. ved en oplosningsafprovnmg mod et apparat af en type beskrevet i "Metode I (roterende kurv) af op-esn: r.gsprover , japansk farmakope/ 12 . revision man 5 benyttede 500 m2 destilleret vand som prøvevssske og ro cS:sde kurven med 100 o/m.

Eksempel 12 10 Flr.t granulat (pr. gram)

Magnesiumoxid 300 (mg) Γ — M ♦· m Λ Λ

V ^ O t All *5 Δ. KJ

Stearinsyre 100 .\rvstal 1 insk cellulose __3 30 15 TOTAI· 1.000

Man afvejede 60 g nagr.esiumoxid, 64 g L-cystin, 20 g stearinsyre og 56 g krystalinsk cellulose og blandede dem grundigt i en morter. Hertil satte man 80 g 20 vand og blandede godt, hvorefter man granulerede blandingen efter passage af en 24-mesh sigte og afrundede granulatet med en Marumerizer maskine (Model Q-234 Fuji Powdal K.K.). Det opnåede fine granulat blev tørret ved 60°C i bakker i 3 timer.

25 Man udførte en syrekontrolprove (Fuchs prøve) på dette fine granulat og resultatet vises på Fig. 11.

Eksempel 13 T «· μ 1 ^ «s im Jio.j c cl w 30 Erythropoietin 0,016 (mg) L-cystin 3,9S4

Stssr insyrs ___i TOTAL 10 26 DK 174992 B1 I forste trin afvejede man 0,16 ir.g erythropoietin {f rysetcrret} ( 89^84 m g L~cyst in o g 10 r.y stearinsyre og blandede de.” grundigt i er. r.orter. Denne blanding (10 mg) blev fyldt i en ferm (2 mm0) og presset med en 5 hydraulisk presse med et totaltryk på 200 kg. De således fremstillede implantater blev anbragt under huden på rotter, og man undersøgte den tidsafhængige ændring i antallet af reticulocytter i forhold til antallet af erythrocytter i blodet. Resultaterne er vist i Fig. 12 10 sammen med sammenligningsdata for subkutan injektion af erythropoietin i fysiologisk saltvand.

Eksempel 14 15 Flydende tabletter

Oxethazain 10 (mg) L-cystin 80 _Stearinsyre_10 TOTAL 100 20

Man afvejede 1 gram oxethazain, 8 g L-cystin, 1 g stearinsyre og 5 g dl-menthol og blandede dem grundigt i en morter. Blandingen blev fyldt i en enkeltslagstab- letmaskine forsynet med en form (7 mm0) og flade stemp- 2 5 ler og presset med totaltryk på ca. 1,5 tons til fremstilling af tabletter, der hver vejede 150 mg. Tabletterne blev ophedet til 50°C under vakuum i 30 minutter med det formål at sublimere dl-mentholen. Nu ophedede man yderligere tabletterne til 8C°C for at smelte stea- 3 0 e Λ n rinsyren, hvorefter man afkølede til opnåelse ai gydende tabletter. Når disse tabletter blev kastet i vand, flod de på overfladen og blev der i det mindste i S X iinø r · DK 174992 B1 27

EkS6mp6l 15

Dulciblettae

Scopolamm, hydrobromid 0,2 (mg)

L-cystin 35 , S

5 DL-tryptophan 30 Hærdet castorolie 10

Majsstivelse 3 _Calciumstearat_1

TOTAL SO

10

Man afvejede ZOO mg scopolamin, hydrobromid, 35,S g L-cystin (pulver malet på strålemølle, gennemsnitlig partikelstørrelse 3-4 pm) , 30 g DL-tryptophan (pulver malet på strålemølle, gennemsnitlig partikelstorrelse 15 2-3 pm) og 10 g hærdet ricinusolie (pulver malet på strålemølle, gennemsnitlig partikelstorrelse 3-4 pm) og blandede grundigt i en morter. Hertil satte man 30 g 10¾ majsstivelsespasta og blandede grundigt. Blandingen blev granuleret efter passage gennem en 14-mesh sigte, 20 tørret ved 50eC i bakker i 5 timer og presset gennem en 10-mesh sigte. Til 79 g af granulatet satte man 1 g calciumstearat og blandede grundigt i en polyethylenpo-se.

Blandingen blev fyldt i en enkeltslagstabletma-2^ skine forsynet mad en form (7 mm®) og flade stempler og presset med et totaltryk på 1,5 tons til fremstilling af tabletter, der hver vejede 80 mg.

De således fremstillede dulciblettae smeltede langsomt i munden og forblev der i mindst 8 timer.

30 3 35

Claims

28 DK 174992 B1

1. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse, kendetegnet ved, at det omfatter mindst en af forbindelserne adenin, cystin og tyrosin sammen med 5 mindst en farmaceutisk aktiv substans, idet præparatet dog ikke er en injektionsvæske.

2. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den farmaceutisk aktive substans er et tungtopløseligt medi- 10 kament med en opløselighed, der ikke overskrider 0,1%.

3. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det tungtopløselige medikament er på form af partikler med en gennemsnitlig størrelse på ikke mere end 10 μπι.

4. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder hydroxypropylcellulose med lav grad af substitution og hydroxypropylcellulose.

5. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse 20 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er en dobbeltlagstablet bestående af et lag, der indeholder den farmaceutisk aktive substans, og et lag, der ikke indeholder farmaceutisk aktiv substans.

6. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse 25 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en del deraf, der indeholder den farmaceutisk aktive substans, er overtrukket med et lag, der ikke indeholder farmaceutisk aktiv substans.

7. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse 30 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et granulat indeholdende den farmaceutisk aktive substans.

8. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et implantat indeholdende den farmaceutisk aktive 35 substans. 29 DK 174992 B1

9. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er en indkapslet dosisform indeholdende den farmaceutisk aktive substans.

10. Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse ifølge krav i, kendetegnet ved, at det er en dulcibletta indeholdende den farmaceutisk aktive substans .

11. Anvendelse i farmaceutiske præparater af ade-10 nin, cystin og/eller tyrosin som additiver til opnåelse af langsom frigivelse, idet dog et sådant præparat ikke er en injektionsvæske.