NO175405B

NO175405B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat med sakte frigivelse, som ikke er et injeksonsfluid

Info

Publication number: NO175405B
Application number: NO881296A
Authority: NO
Inventors: Yoshimitsu Iida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-24
Publication date: 1994-07-04
Also published as: DK158788A; EP0284039A2; IE62487B1; ATE78157T1; EP0284039B1; AU1351788A; DK158788D0; CA1324081C; NO881296D0; US5057317A; ES2051782T3; KR960005141B1; KR880010758A; FI94094C; DE3872739T2; NO881296L; DK174992B1; IE880855L; AU603878B2; FI881409A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med sakte frigivelse, som ikke er et injeksjonsfluid.

Disse og andre trekk fremgår av de etterfølgende patentkrav.

Selv om mange forbindelser er kjent å være nyttige som farmakologisk aktive substanser, har noen av dem forholdsvis korte biologiske halveringstider og må tilføres flere ganger daglig for at de skal fremvise sin fulle virkning. En nedsettelse i antallet tilførsler vil imidlertid ikke bare redusere belast-ningen på pasienten men vil også øke hans tilpasning og således tilveiebringe større terapeutiske virkninger. For å tilfredsstille dette krav må medisiner frigi sine aktive bestanddeler sakte slik at de opprettholder effektive nivåer i blodet i en forlenget tidsperiode. I tillegg, hvis den aktive substans i en medisin kan frigis ved et forut bestemt tidspunkt etter dens tilførsel, blir det mulig å la en større mengde av den aktive substans bli frigitt ved et spesielt sted i et organ, som f.eks. en fordøyelseskanal, slik at det frem-bringes forbedrede terapeutiske virkninger.

Det vesentlige formål for den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk middel som er bygget opp på den måte at det enten sakte vil frigi sin aktive substans over tiden eller frigi den aktive substans ved et forut bestemt tidspunkt etter dets tilførsel.

Forskjellige metoder har vært foreslått for å fremstille farmasøytiske midler med sakte frigivelse som kan opprettholde konsentrasjonene av deres aktive substanser i blodet i en forlenget tidsperiode. De fleste av de farmasøytiske preparater med sakte frigivelse som er foreslått hittil anvender en rekke forskjellige materialer med høy molekylvekt som inklu-derer: hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, pullulan, gelatin, kol-lagen, casein, agar, gummiarabikum, dekstrin, etylcellulose, metylcellulose, kitin, kitosan, mannan, karboksymetyletylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyetylenglykol, natriumalginat, poly(vinylalkohol), celluloseacetat, poly-(vinylpyrrolidon), silikon, poly(vinylacetal)dietylaminoacetat og albumin (se Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., 1978; Yakkyoku (Pharmacy), vol. 35, nr. 2, s. 575-583, 1984; samt Japansk patentpublikasjon nr. 62521/1984).

Bruken av de i det foregående anførte materialer med høy molekylvekt ved.fremstilling av farmasøytiske preparater med sakte frigivelse innbefatter flere problemer: (1) mange materialer med høy molekylvekt, særlig dem som er oppløselige i vann, har et så høyt fuktighetsinnhold at de farmakologisk aktive substanser som er innlemmet deri har tendens til å spaltes, f.eks. ved hydrolyse, og vil ofte ikke kunne motstå langvarig lagring; (2) materialer med høy molekylvekt har visse fordelinger i molekylvekt og deres molekylvektfordeling og gjennomsnittlige molekylvekt vil generelt være forskjellige fra det ene til det annet til tross for eksisterende begrens-ninger som må overholdes og farmasøytiske preparater med sakte frigivelse som anvender slike materialer med høy molekylvekt vil medføre betraktelige variasjoner i oppløsningstakten av den aktive substans uansett hvor streng kvalitetskontrollen er under fremstillingsprosessen; (3) noen av de farmasøytiske preparater med sakte frigivelse som anvender materialer med høy molekylvekt anvendes i en tilstand hvor de blir implantert i menneskekroppen, men mange materialer med høy molekylvekt spaltes overhodet ikke i menneskekroppen eller spaltes bare sakte, slik at de må fjernes fra menneskekroppen etter at de har frigitt den farmasøytisk aktive substans. Endog de materialer med høy molekylvekt som kan spaltes i menneskekroppen er i de fleste tilfeller avhengig av nærvær av spalt-ningsenzymer hvis takten for deres spaltning skal være til-fredsstillende, og dette er tilfellet også for takten for frigivelse av den aktive substans. Videre, selv de spaltbare materialer med høy molekylvekt blir ikke fullstendig spaltet til monomerer og der er stor mulighet for at bare en del av dem vil bli spaltet, idet de fleste av dem blir tilbake som polymerer og absorberes av vevene og blir et mulig antigen som kan bevirke et anafylaktisk sjokk (se Seiyaku Kogyo (Pharma-ceutical Factory), vol 3, nr. 10, s. 552-557 (1983); og Kagaku no Ryoiki (Region of Chemistry), Special Issue, No. 134, s. 151-157, Nankodo); (4) i farmasøytiske preparater med sakte frigivelse av matrikstypen og i preparater hvori de aktive substanser frigis gjennom en semipermeabel membran, er fri-givelsestakten for den aktive substans så sterkt avhengig av oppløseligheten av den aktive substans at slike typer av farmasøytiske preparater med sakte frigivelse ikke er egnet for bruk sammen med lite oppløselige aktive substanser; og (5) farmasøytiske preparater med belegg av vannuoppløselige substanser med høy molekylvekt er ikke i stand til å frigi den aktive"substans i en forut bestemt tid etter deres tilførsel; vannoppløselige substanser med høy molekylvekt vil øyeblik-kelig svelle i en ubestemt grad og vil ikke være i stand til å inhibere frigivelse av den aktive substans i en forlenget periode. Enteriske substanser med høy molekylvekt er ikke i stand til å frigi den aktive substans ved pH under 5,0 - 5,5 men vil umiddelbart frigi den ved høyere pH-verdier, og vil følgelig ikke være i stand til å utøve tidsavhengig, ikke pH-avhengig, styring av frigivelse av den aktive substans.

Ved den foreliggende oppfinnelse ble det gjennomført forskjellige undersøkelser for å utvikle en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk middel med sakte frigivelse som er fritt for de ovennevnte problemer ved de tidligere kjente produkter. Som et resultat ble det uventet funnet at varigheten av den forsinkede frigivelse av en farmasøytisk aktiv substans kan forlenges eller dens frigivelse ved et forut bestemt tidspunkt etter tilførsel av den aktive substans kan oppnås ved å anvende minst ett "sakte frigivningsgivende tilsetningsmiddel" valgt fra gruppen bestående av adenin, cystin og tyrosin, som alle er substanser med lav molekylvekt. Cystin og tyrosin forekommer i isomere former men deres effek-tivitet er avhengig av om de er i D-, eller DL-form.

Fig. 1 avbilder oppløsningsprofilen av de lagdelte tabletter fremstilt i eksempel 1. Fig. 2 avbilder oppløsningprofilene for tablettene fremstilt i eksempel 2 (-0-) og i sammenlikningseksempel 1 (--0--). Fig. 3 avbilder oppløsningsprofilen av granulene fremstilt i eksempel 3. Fig. 4 avbilder oppløsningsprofilen av de lagdelte tabletter fremstilt i eksempel 5. Fig. 5 avbilder frigivningsprofilene av den aktive substans i tablettene fremstilt i eksempel 6 (-0-) og sammenlikningseksempel 2 (--0--). Fig. 6 avbilder frigivningsprofilen i tablettene fremstilt i eksempel 7. Fig. 7 avbilder oppløsningsprofilen av tablettene fremstilt i eksempel 8. Fig. 8 avbilder oppløsningsprofilen av tablettene fremstilt i eksempel 9. Fig. 9 avbilder oppløsningsprofilen av kapslene fremstilt i eksempel 10. Fig. 10 avbilder oppløsningsprofilen av kapslene fremstilt i eksempel 11. Fig. 11 viser resultatene av en Fuchs-test gjennomført på de fine granuler fremstilt i eksempel 12 (-0-) og MgO alene (--0--), og Fig. 12 viser den tidsavhengige endring i retikulocytt-tallet etter innsetting av implantatene fremstilt i eksempel 13 (-) og erytropoietin i fysiologisk saltløsning ( ).

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med sakte frigivelse, som ikke er et injeksjonsfluid, og er kjennetegnet ved at 2 - 99 vekt%, basert på den totale vekten til preparatet, av i det minste en av substansene adenin, cystin og tyrosin kombineres med 0,01 - 90 vekt%, basert på den totale vekten til preparatet, av minst en farmasøytisk aktiv substans, og evt. 0-95 vekt%, basert på den totale vekten til preparatet, av et hjelpestoff.

Det ved oppfinnelsen fremstillbare farmasøytiske preparat fremstilles ved hjelp av følgende prosedyrer: forut bestemte mengder av en farmasøytisk aktiv substans og evt. et hjelpestoff veies, en forut bestemt mengde av et utvalgt "sakte frigivningsgivende tilsetningsmiddel" veies, og de indivi-duelle komponenter blandes ved hjelp av en rutinemetode. Mengden av farmasøytisk aktiv substans som anvendes varierer med slike faktorer som type og doseform av det farmasøytiske preparat og er vanligvis mindre enn 90 %, foretrukket mindre enn 75 %, av den totale vekt av preparatet. Mengden av det "sakte frigivelses-givende" tilsetningsmiddel for innlemmelse er vanligvis mer enn 2 %, foretrukket mer enn 5 % av den totale vekt av preparatet.

Anvendelsen av et hjelpestoff er eventuell, men hvis et slikt skal anvendes er foretrukne hjelpestoffer laktose, mannitol, inositol, kalsiumcitrat, tobasisk kalsiumfosfat, fumarsyre, herdede oljer, maisolje, sesamolje, stearinsyre, etc. Mengden av hjelpestoff, hvis et slikt anvendes i det hele tatt i kombinasjon med det "sakte frigivelses-givende" tilsetningsmiddel, er i området fra 0 til 95 %, foretrukket fra 0 til 80 %, av den totale vekt av preparatet.

Det ved oppfinnelsen fremstillbare farmasøytiske preparat med sakte frigivelse kan anvendes sammen med praktisk talt alle typer av aktive substanser uansett om de er vannoppløselige eller svakt vannoppløselige, inklusive hypotensive midler, antipyretiske analgetiske antiinflammatoriske midler, immunoregulatorer, adrenokortikale hormoner, antidiabetiske midler, vasodilatorer, kardiotoniske midler, antiarytmiske midler, anti-arteriosklerotiske midler og antidoter.

Betegnelsen "lite vannoppløselige" i forbindelse med aktive substanser betyr at deres vannoppløselignet påvirker deres absorpsjon i menneskekroppen. Med lite oppløselige aktive substanser med vannoppløseligheter på ikke mer enn 0,1 %

(Nakai og Hanano, "Seizaigaku (Pharmaceutics)", s. 296, 20. september 1974, Nanzando), kan gode sakte-frigivelsesvirk-ninger oppnås ved å male den aktive substans til partikler med en gjennomsnitts-størrelse på ikke mere enn 10 |i.m og med hydroksypropylcellulose med lav substitusjonsgrad og hydroksypropylcellulose anvendt som hjelpestoffer. Aktiv substans-partikler med gjennomsnitts-størrelse på ikke mer enn 10 Jim kan fremstilles ved å anvende en jetmølle (modell FS-4 fra Seishin Enterprise Co., Ltd.).

Til det blandede pulver fremstilt på denne måte og som inneholder den farmasøytisk aktive substans, tilsettes et "sakte frigivelsesgivende" tilsetningsmiddel og eventuelt et hjelpestoff, et smøremiddel som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller talkum, og hvilke som helst andre nødvendige komponenter tilsettes og den resulterende blanding komprimeres til tabletter. Om ønsket kan blandingen opparbeides til doseform egnet for implantering i menneskekroppen.

Det blandede pulver kan også blandes med sukrose, et aroma-stoff, et fargestoff og hvilke som helst andre passende komponenter og den resulterende blanding blir så komprimert til å danne pastiller med forut bestemte faser. Om ønsket kan blandingen sammensettes som et farmasøytisk preparat for tilførsel i munnen.

Et lag (A) inneholdende en farmasøytisk aktiv substans kan anbringes på en annet lag (B) som ikke inneholder noen slik aktiv substans og de to lag blir så komprimert sammen til å danne en tolags tablett som oppnår forbedret tilførsel av den effektive substans etter en gitt tidsperiode. To modifika-sjoner av denne flerlagstablett er som følger: en tablett som fremstilles ved å komprimere et lag med sammensetning oppnådd i samsvar med oppfinnelsen og et hurtig-frigivningslag inneholdende den samme farmasøytiske aktive substans, samt en tablett fremstilt ved å komprimere de følgende tre lag sammen, nemlig det første lag med den ved oppfinnelsen oppnådde sammensetning, det annet lag inneholdende i det minste et "sakte frigivnings-givende" tilsetningsmiddel, og det tredje lag i form av et hurtig-frigivningslag inneholdende en farma-søytisk aktiv substans som er det samme som det som er til-stede i det første lag.

Det blandede pulver beskrevet i det foregående kan blandes med et passende bindemiddel, som f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller maisstivelse, oppløst enten i vann eller et organisk løsningsmiddel, og blandingen granu-leres, tørkes og klassifiseres for oppnåelse av granuler. Om ønsket kan et granulert preparat med denne sammensetning blandes med et granulert preparat for hurtig frigivelse inneholdende den samme farmasøytisk aktive substans. Enteriske granuler med sakte frigivelse kan fremstilles ved å belegge det første granulerte preparat med enteriske baser som f.eks. hydroksypropylmetylcelluloseftalat og karboksymetyletylcellulose. Det nevnte første granulerte preparat kan belegges med vannuoppløselige baser og de således belagte granuler kan eventuelt blandes med granuler for hurtig frigivelse inneholdende den samme farmasøytiske aktive substans. Granulene~ for hurtig frigivelse inneholdende en farmasøytisk aktiv substans kan belegges med minst et "sakte frigivelses-givende" tilsetningsmiddel for å omdanne dem til granuler for sakte frigivelse som frigir den aktive substans en forut bestemt tid etter deres tilførsel.

Om ønsket kan disse granuler med sakte frigivelse bli komprimert til å danne tabletter med sakte frigivelse; blandinger av de nevnte granuler med vannuoppløselige baser kan komprimeres til tabletter; og de således dannede tabletter kan belegges med enteriske baser eller vannuoppløselige baser.

Disse tabletter kan forsynes med et sukkerbelegg som eventuelt kan inneholde en farmasøytisk aktiv substans som er av samme type som den som er innlemmet i midten av tablettene. Tabletter med sakte frigivelse av kjerne/skall-typen kan fremstilles ved å komprimere de ovennevnte tabletter etter at de er blitt belagt med en sammensetning for hurtig frigivelse inneholdende den samme farmasøytiske aktive substans. I dette tilfelle kan et belegg av i det minste et "sakte frigivelses-givende" tilsetningsmiddel anordnes mellom kjernetabletten og skallet i sammensetningen for hurtig frigivelse. Kjernetabletten for hurtig frigivelse inneholdende en farmasøytisk aktiv substans kan belegges først med et lag inneholdende i det minste et "sakte frigivelses-givende" tilsetningsmiddel og deretter med en enterisk base som f.eks. hydroksypropylmetylcelluloseftalat eller karboksymetyletylcellulose for å danne en enterisk tablett som frigir den aktive substans en forut bestemt tid etter tilførsel av preparatet.

En hvilket som helst type av de ovennevnte granuler kan inn-kapsles for å danne kapsler. Om ønsket kan de ovennevnte granuler med sakte frigivelse innlemmes i stikkpillebasiser for å danne stikkpiller for sakte frigivelse. Alternativt kan stikkpiller for sakte frigivelse fremstilles ved å belegge de ovennevnte tabletter med sakte frigivelse med stikkpillebasiser.

Det "sakte frigivelses-givende" tilsetningsmiddel som skal innlemmes i det ved oppfinnelsen fremstillbare farmasøytiske preparat med sakte frigivelse kan anvendes enten uavhengig eller i blanding i hvilke som helst passende mengdeforhold. Ved hjelp av tilsetning av vannoppløselige materialer som laktose, mannitol og inositol, eller forbindelser som f.eks. kalsiumsitrat og tobasisk kalsiumfosfat som enten er vann-oppløselige eller meget fuktbare med vann, kan oppløsningen av en farmasøytisk aktiv substans fremmes. I motsetning kan oppløsningen av den aktive substans forsinkes ved å til sette oljer som f.eks. maisolje og sesamolje eller voksarter som f.eks. herdede oljer og stearinsyre. Oppløsningstakten for den aktive substans kan varieres med pH i bruksomgivelsene ved tilsetning av en enterisk base som f.eks. hydroksypropylmetylcelluloseftalat eller karboksymetyletylcellulose, eller en organisk syre som f.eks. fumarsyre. Det er også mulig å opprettholde en hovedsakelig konstant oppløsningstakt ved alle pH-verdier i omgivelsene.

Det ved oppfinnelsen fremstillbare farmasøytiske preparat med sakte frigivelse frigir sin aktive substans ettersom det "sakte frigivelses-givende" tilsetningsmiddel sakte tapes, slik at den farmasøytisk aktive substans som kan innlemmes kan være vannoppløselig eller lite vannoppløselig og er ikke begrenset til noen spesiell type.

Det er selvfølgelig klart at ved å ta i bruk det ved oppfinnelsen fremstillbare farmasøytiske preparat for sakte frigivelse kan fargestoffer, aromastoffer, stabiliseringsmidler og hvilke som helst andre passende tilsetningsmidler tilsettes etter behov.

Oppfinnelsen er mer detaljert beskrevet i det følgende med henvisning til utførelseseksempler og sammenlikningseksempler.

Eksempel 1

7 g nik.orand.il, 52,6 g adenin og 0,4 g kalsiumstearat ble innveiet og blandet godt i en polyetylenpose for å danne et blandet pulver A.

I et separat trinn ble 29,8 g adenin og 0,2 g kalsiumstearat innveiet og blandet godt i en polyetylenpose til å danne et blandet pulver B.

Deretter ble 3 g nikorandil, 16,8 g laktose, 10 g krystallinsk cellulose og 0,2 g kalsiumstearat innveiet og blandet godt i en polyetylenpose til å danne et blandet pulver C.

Flerlagstabletter ble fremstilt på en enkeltstansemaskin utstyrt med en form (7 mm diameter) og plane stanser. Først ble 60 mg av det blandede pulver A anbragt i formen og forkomprimert svakt. 30 mg av det blandede pulver B ble så anbragt på den første fylling og svakt forkomprimert. Deretter ble 30 mg av det blandede pulver C anbragt på den annen fylling og komprimert med et totalt trykk på omtrent 1 tonn.

De resulterende flerlagstabletter hadde oppløsningsprofilen avbildet i fig. 1, oppnådd ved å gjennomføre en oppløsnings-test med et apparat med typen angitt i "Method I (rotary basket method)", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 500 ml Fluid 2 (pH - 6,8) ble anvendt som et testefluid og kurven ble rotert ved 100 omdr. pr. min.

Eksempel 2

70 g L-tyrosin og 70,5 g adenin ble blandet godt i en morter for å danne et pulver som ble godt blandet med 20,8 g 12% maisstivelsepasta. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 35 mesh sikt, tørket ved 50°C i en skål tørker i 5 timer og klassifisert på en 32 mesh sikt for å danne et granulert preparat. 5 g thiamazol, 143 g av det granulerte preparat og 2 g av magnesiumstearat ble veiet og blandet godt i en polyetylenpose.

Blandingen ble innført i en enkeltstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med en form (8 mm diameter) og plane stanser og komprimert med et totalt trykk på 1,2 tonn for fremstilling av

tabletter som hver veide 150 mg.

Sammenlikningseksempel 1

Laktose (121 g) og 12 % maisstivelsepasta (16,7 g) ble blandet godt i en morter. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 35 mesh sikt, tørket ved 50°C i en skåltørker i 5 timer og klassifisert på en 32 mesh sikt for oppnåelse av et granulert preparat. 5 g thiamazol, 123 g av det granulerte preparat, 20 g krystallinsk cellulose og 2 g magnesiumstearat ble veiet og blandet godt i en polyetylenpose.

Blandingen ble innført i en enkeltstansemaskin utstyrt med en form (8 mm diameter) og plane stanser, og komprimert med et totalt trykk på 1,2 tonn for fremstilling av tabletter som hver veide 150 mg.

Tablettene fremstilt i eksempel 2 og sammenlikningseksempel 1 hadde oppløsningsprofilene vist i fig. 2. Data i fig. 2 ble oppnådd ved å gjennomføre oppløsningstestene med et apparat av typen vist i "Method II (puddle method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 500 ml av Fluid 2 (pH lik eller ca. 6,8) ble anvendt som et testfluid og rotoren ble rotert ved 100 omdr. pr. min.

Eksempel 3

150 theofyllin og 330 g DL-cystin ble innveiet og blandet godt i en morter. Til det resulterende pulver ble en blanding av 10 g maisolje med 100 g av en 10% oppløsning av karboksymetyletylcellulose i etanol tilsatt og blandet godt. Blandingen ble granulert i en roterende granulator utstyrt med en netting (1,2 mm diameter), tørket ved 45°C i en skåltørker i 6 timer og klassifisert på en 10 mesh sikt for fremstilling av granuler.

Granulene hadde oppløsningsprofilen vist i fig. 3, oppnådd ved å gjennomføre en oppløsningstest på 200 mg av granulene med et apparat av typen angitt i "Method I (rotary basket method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 500 ml av Fluid I (pH lik eller omtrent 1,2) ble anvendt som testfluid og kurven ble rotert ved 100 omdr. pr. min.

Eksempel 4

Belagt tablett

Kj ernetablett

14 g "Picibanil" (frysetørket pulver), 31,5 g laktose og 50 g hydroksypropylcellulose med lav substitusjonsgrad ble veiet inn og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 40 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og de enkelte komponenter ble blandet sammen. Blandingen ble siktet gjennom en 16 mesh sikt, granulert, tørket ved hen-setning i en silikagelfylt eksikator i et døgn, og klassifisert på en 12 mesh sikt. Det granulerte preparatet (99,5 g) og kalsiumstearat (0,5 g) ble blandet godt i en polyetylenpose .

Blandingen ble innfylt i en enkeltstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med en form (7 mm diameter) og stanser (R = 10 mm) og komprimert med et totalt trykk på 0,8 tonn for fremstilling av kjernetabletter som hver veide 100 mg.

100 g adenin, 50 g L-cystin og 45 g tobasisk kalsiumfosfat ble innveiet og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 40 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose og de enkelte komponenter ble blandet sammen. Blandingen ble siktet gjennom en 20 mesh sikt, granulert, tørket ved 50°C i en skåltørke i 5 timer og klassifisert på en 16 mesh sikt. Det granulerte preparatet (199 g) og kalsiumstearat (1 g) ble intimt blandet i en polyetylenpose for fremstilling av granuler for det ytre lag.

En form (10 mm diameter) og stanser (R = 14 mm) ble montert på en enkeltstanse-tabletteringsmaskin og 70 mg av granulene for det ytre lag ble innført i formen. Kjernetabletten ble anbragt på midten av det granulerte preparat og ytterligere 130 mg av granulene for det ytre lag ble innført i formen. Ladningen ble komprimert med et totalt trykk på omtrent 1,5 tonn for fremstilling av tolagstabletter.

Triacetin (3 g) og talkum (7 g) ble oppløst i 140 g vann under omrøring. Deretter ble 100 g "Eudragit" L30D 55 (30% dispersjon) tilsatt for fremstilling av en enterisk beleggopp-løsning.

30 g av de tolagstabletter (ca. 100 stk.) og 200 g av særskilt fremstilte sammenligningstabletter (9 mm diameter, R = 13 mm; vekt av hver tablett 210 mg) ble innført i en "Flow Coater"

(UNI-GLATT levert av Okawara Mfg. Co., Ltd.) og en belegg-operasjon ble gjennomført ved hjelp av standard prosedyrer inntil hver av tolagstablettene var belagt med 40 mg av den tidligere fremstilte enteriske beleggoppløsning.

De således fremstilte tolagstabletter med et enterisk belegg hadde oppløsningsprofilene vist i tabell 1. Data i tabell 1 ble oppnådd ved å gjennomføre en mikrobiell test på tablettene med et apparat av typen angitt i "Method II (puddle method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, med 500 ml av hvert av Fluid 1 (pH er lik eller omtrent 1,2) og Fluid 2 (pH er lik eller omtrent 6,8) anvendt som testfluider idet rotoren ble rotert ved 100 omdr. pr. min.

Mikrobiell testing ble foretatt ved mikroskopisk iakttagelse av testfluidene. Eksempel 5

Fenacetin og L-tyrosin ble malt med en jetmølle (modell FS-4 fra Seishin Enterprise Co., Ltd.) til partikler med gjennom-snitts-størrelse 2 til 3 um (partiklene oppnådd ved maling med en jetmølle blir i det følgende benevnt "jetmøllemalt pulver"). 50 g fenacetin {jetmøllemalt pulver), 37 g laktose og 10 g hydroksypropylcellulose med lav substitusjonsgrad ble veiet og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 20 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og 12 g vann og det ble blandet godt. Blandingen ble malt etter passering gjennom en 14 mesh sikt, tørket ved 50°C i en skål-tørke i 5 timer og klassifisert på en 10 mesh sikt. Til 99 g av det granulerte preparat ble det tilsatt 1 g kalsiumstearat og de to komponenter ble blandet godt i en polyetylenpose.

Det resulterende granulerte preparat ble betegnet granulert preparat (a).

100 g fenacetin (jetmøllemalt pulver) og 93 g L-tyrosin (jetmøllemalt pulver) ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 50 g av en 10 % vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og 44 g vann ble tilsatt og det ble blandet godt. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 14 mesh sikt, tørket ved 50°C i en skåltørke i 5 timer og klassifisert på en 10 mesh sikt. Til 198 g av det granulerte preparat ble det tilsatt 2 g kalsiumstearat og de to komponenter ble blandet godt i en polyetylenpose. Det resulterende granulerte preparat ble betegnet granulert preparat (b).

Flerlags tablettering ble gjennomført på en enkeltstansemaskin utstyrt med en form (10 mm diameter) og plane stanser.

Først ble 2 00 mg av granulert preparat (b) anbragt i formen og forkomprimert lett. Deretter ble 100 mg av granulert preparat (a) anbragt på den første fylling og komprimert med et totalt trykk på omtrent 2 tonn.

De resulterende tolagstabletter hadde oppløsningsprofilen avbildet i fig. 4, oppnådd ved å gjennomføre en oppløsnings-test med et apparat av typen angitt i "Method II (puddle method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 900 ml av destillert vann ble anvendt som testfluid og rotoren ble rotert ved 100 omdr. pr. min.

125 g griseofulvin (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittlig partikkelstørrelse 1-2 (im) , 40 g L-tyrosin (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittlig partikkelstørrelse 2-3 [lm) og 126 g fumarsyre (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittlig partikkel-størrelse 4-5 |im) ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 60 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og 62 g vann og det ble blandet godt. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 14 mesh sikt, tørket ved 60°C i en skåltørke i 3 timer og klassifisert på en 10 mesh sikt. Til 297 g av det granulerte preparat ble det tilsatt 3 g magnesiumstearat og de to komponenter ble blandet godt i en polyetylenpose.

Blandingen ble innført i en enkelstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med en form (10 mm diameter) og plane stanser, og komprimert med et totalt trykk på omtrent 2 tonn for fremstilling av tabletter som hver veide 300 mg.

Sammenlikningseksempel 2

12 5 g griseofulvin (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittlig partikkelstørrelse 1-2 [im) og 166 g laktose ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 60 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og 14 g vann og det ble blandet godt. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 14 mesh sikt, tørket ved 60°C i en skål-tørke i 3 timer, og klassifisert på en 10 mesh sikt. Til 297 g av det granulerte preparat ble det tilsatt 3 g magnesiumstearat og de to komponenter ble blandet godt i en polyetylenpose .

Blandingen ble innført i en enkelstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med en form (10 mm diameter) og plane stanser, og komprimert med et totalt trykk på omtrent 2 tonn for fremstilling av tabletter som hver veide 3 00 mg.

Tablettene fremstilt i eksempel 6 og sammenlikningseksempel 2 hadde frigivelsesprofiler for aktiv substans vist i fig. 5 (griseofulvin var uoppløselig i vann slik at tilstanden av dispersjon av dets fine partikler ble bestemt ved hjelp av uklarhetsmåling). Data i fig. 5 ble oppnådd ved å gjennom-føre en frigivelsestest med et apparat av typen angitt i "Method of Disintegration Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 1000 ml destillert vann ble anvendt som testfluid og glassrørene inneholdende testfluidet ble beveget opp og ned 2 0 ganger i min.

Eksempel 7

125 g av griseofulvin (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittlig partikkelstørrelse 1-2 \ im) og 166 g L-tyrosin (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittspartikkelstørrelse 2-3 |lm) ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 60 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og 58 g vann ble tilsatt og blandet godt. Blandingen ble granulert

etter passering gjennom en 14 mesh sikt, tørket ved 60°C i en skåltørke i 3 timer og klassifisert på en 10 mesh sikt. Til 297 g av det granulerte preparat ble det tilsatt 3 g magnesiumstearat og de to komponenter ble blandet godt i en polyetylenpose .

Blandingen ble innført i en enkeltstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med en form (10 mm diameter) og plane stanser, og komprimert med et totalt trykk på omtrent 2 tonn for fremstilling av .tabletter som hver veide 300 mg.

Tablettene hadde frigivelsesprofiler for aktiv substans vist i fig. 6 (griseofulvin var uoppløselig i vann så dispersjons-tilstanden for dets fine partikler ble bedømt ved uklarhetsmåling). Data i fig. 6 ble oppnådd ved å gjennomføre en frigivelsestest med et apparat av typen angitt i "Method of Disintegration Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 1000 ml destillert vann ble anvendt som testfluid og glassrørene inneholdende testfluidet ble beveget opp og ned 20 ganger i min.

Eksempel 8

Digoksin (0,25 g) ble oppløst i 135 g etanol. Til oppløs-ningen ble det tilsatt 15 g hydroksypropylcellulose for å fremstille en bindemiddeloppløsning (en film fremstilt ved å tørke denne oppløsning hadde digoksinpartikler med en stør-relse på ikke mer enn 1 |im) .

I det neste trinn ble 8,75 g laktose, 153 g L-cystin og 120 g hydroksypropylcellulose med lav substitusjonsgrad veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble den separat fremstilte bindemiddeloppløsning tilsatt og innblandet godt. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 14 mesh sikt, tørket ved 50°C i en skåltørke i 5 timer, og klassifisert på en 10 mesh sikt. Til 2 97 g av det granulerte preparat ble det tilsatt 3 g kalsiumstearat og de to komponenter ble blandet godt i en polyetylenpose.

Tablettene hadde oppløsningsprofilene vist i fig. 7, oppnådd ved å gjennomføre en oppløsningstest med et apparat av typen beskrevet i "Method II (puddle method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 900 ml destillert vann ble anvendt som et testfluid og rotoren ble rotert med 100 omdr. pr. min.

Eksempel 9

25 g indometacin (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittlig partik-kelstørrelse 6-7 Jim) og 24 g hydroksypropylcellulose med lav substitusjonsgrad ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 10 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og 10 g vann ble tilsatt og blandet godt. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 24 mesh sikt, tørket ved 60°C i en skåltørke i 3 timer og klassifisert på en 20 mesh sikt. Det resulterende granulerte preparat ble betegnet granulert preparat (a). 92 g L-cystin og 5 g herdet castorolje ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 20 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose 18 g vann og blandet godt. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 24 mesh sikt, tørket ved 60°C i en skåltørke i 3 timer og klassifisert på en 20 mesh sikt. Det resulterende granulerte preparat ble betegnet granulert preparat (b).

50 g granulert preparat (a), 99 g granulert preparat (b) og

1 g kalsiumstearat ble blandet godt i en polyetylenpose. Blandingen ble innført i enkelstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med en form (8 mm diameter) og plane stanser og komprimert med et totalt trykk på omtrent 1,6 tonn for fremstilling av tabletter som hver veide 150 mg.

Tablettene hadde oppløsningsprofiler vist i fig. 8, oppnådd ved å gjennomføre en oppløsningstest med et apparat med typen angitt i "Method I (rotary basket method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 900 ml av Fluid 2 (pH er lik eller omtrent 6,8) ble anvendt som testfluid og kurven ble rotert med 100 omdr. pr. min.

Eksempel 10

Kapsel

75 g ketoprofen, 49 g L-cystin (jetmøllemalt pulver, gjen-nomsnittspartikkelstørrelse 3-4 |im) , 50 g L-tyrosin (jet-møllemalt pulver, gjennomsnittlig partikkelstørrelse 2 3 (im) og 20 g stearinsyre (jetmøllemalt pulver, gjennomsnitts-partikkelstørrelse 5-6 (im) ble veid og blandet godt i en morter. Til pulvere ble det tilsatt 60 g av en 10 % opp-løsning av etylcellulose i etanol og det ble blandet godt. Blandingen ble granulert på en roterende granulator utstyrt med en netting (1,2 mm diameter), tørket ved 50°C i en skål-tørke i 6 timer og oppvarmet til omtrent 80°C idet granulene ble holdt ved denne temperatur i 15 min. Granulene ble så klassifisert på en 10 mesh sikt og innført i kapsler i doser på 200 mg.

Kapslene hadde oppløsningsprofilen vist i fig. 9, oppnådd ved å gjennomføre en oppløsningstest med et apparat av typen angitt i "Method I (rotary basket method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 900 ml av Fluid 2 (pH er lik eller omtrent 6,8) ble anvendt som testfluid og kurven ble rotert med 100 omdr. pr. min.

Eksempel 11

Kapsel

Kuleformede granuler

Belegglag

100 g theofyllin, 7 g laktose og 40 g krystallinsk cellulose ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 60 g av en 5 % vandig oppløsning av hydroksypropyl-

metylcellulose og det ble blandet godt. Blandingen ble granulert i en roterende granulator utstyrt med en netting (1,0 mm diameter). Granulene ble gjort kuleformet ved hjelp av en Marumerizer-maskin (modell Q-236 fra Fuji Powdal K.K.), og tørket ved 60°C i en skåltørke i 3 timer.

Etylcellulose (22,5 g) og triacetin (2,5 g) ble oppløst i etanol (200 g) og 25 g L-tyrosin (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittlig partikkelstørrelse 2-3 |im) ble dispergert med kraftig omrøring for fremstilling av en beleggoppløsning.

De separat fremstilte kuleformede granuler (150 g) ble innført i en Flow Coater (UNI-GLATT fra Okawara Mfg. Co., Ltd.)

og sprøytet med 250 g av belegningsoppløsningen. De kuleformede granuler med et. belegglag ble innført i harde kapsler i doser på 200 mg.

Kapslene hadde oppløsningsprofilen vist i fig. 10, oppnådd ved å gjennomføre en oppløsningstest med et apparat av typen angitt i "Method I (rotary basket method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11. reviderte utgave, 500 ml destillert vann ble anvendt som et testfluid og kurven ble rotert med 100 omdr. pr. min.

Eksempel 12

60 g magnesiumoksyd, 64 g L-cystin, 20 g stearinsyre og 56 g krystallinsk cellulose ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 80 g vann og det ble blandet godt. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 24 mesh sikt og det granulerte preparat ble gjort kuleformet ved hjelp av en Marumerizer-maskin (modell Q-234 fra Fuji Powdal

K.K.). De resulterende fine granuler ble tørket ved 60°C i en skåltørke i 3 timer.

En syrekontrolltest (Fuchs-test) ble gjennomført på disse fine granuler og resultatene er vist i fig. 11.

Eksempel 13

Implantat

I det første trinn ble 0,16 mg erytropoietin (frysetørket) , 89,84 mg L-cystin og 10 mg stearinsyre veid og blandet godt i en morter. Pulveret (10 mg) ble så innført i en form ( 2 mm diameter) og komprimert ved en hydraulisk presse under et totalt trykk på 200 kg. De således fremstilte implantater ble innført under huden på rotter og den tidsavhengige endring i tallet av retikulocytter i forhold til erytrocytter i blodet ble undersøkt. Resultatene er vist i fig. 12 sammen med sammenlikningsdata for subkutan injeksjon av erytropoietin i fysiologisk saltløsning.

Eksempel 14

Flytende tablett

1 g oksethazain, 8 g L-cystin, 1 g stearinsyre og 5 g dlmentol ble veid og blandet godt i en morter. Pulveret ble innført i en enkeltstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med en form (7 mm diameter) og plane stanser, og komprimert med et totalt trykk på omtrent 1,5 tonn for fremstilling av tabletter som hver veide 150 mg. Tablettene ble oppvarmet ved 50°C under vakuum i 3 0 min. for sublimering av dl-mentol. Tablettene ble ytterligere oppvarmet til 80°C for å smelte stearinsyren og deretter avkjølt for å oppnå flytende tabletter. Når de kastes i vann vil disse tabletter flyte på overflaten av vannet og de forble flytende i minst 8 timer.

Eksempel 15

Pastill

200 mg scopolaminhydrobromid, 35,8 g L-cystin (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittlig partikkelstørrelse 3-4 |lm) , 30 g DL-tryptofan (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittspartikkel-størrelse 2-3 |im) og 10 g herdet castorolje (jetmøllemalt pulver, gjennomsnittspartikkelstørrelse 3-4 fim) ble veid og blandet godt i en morter. Til pulveret ble det tilsatt 30 g 10 % maisstivelsespasta og det blandet godt. Blandingen ble granulert etter passering gjennom en 14 mesh sikt, tørket ved 50°C i en skåltørke i 5 timer og klassifisert på 10 mesh sikt. Til 79 g av det granulerte preparat ble det tilsatt 1 g kalsiumstearat og de to komponenter ble blandet godt i en polyetylenpose.

Blandingen ble innført i en enkelstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med en form (7 mm diameter) og plane stanser, og komprimert med et totalt trykk på 1,5 tonn for fremstilling av

tabletter som hver veide 80 mg.

De således fremstilte pastiller smeltet sakte i munnen og forble der i minst 8 timer.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med sakte frigivelse, som ikke er et injeksjonsfluid, karakterisert ved at 2-99 vekt%, basert på den totale vekten til preparatet, av i det minste en av substansene adenin, cystin og tyrosin kombineres med 0,01 - 90 vekt%, basert på den totale vekten til preparatet, av minst en farmasøytisk aktiv substans, og evt. 0-95 vekt%, basert på den totale vekten til preparatet, av et hjelpestoff.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som farmasøytisk aktiv substans anvendes en lite vannoppløselig aktiv substans med en oppløselighet på høyst 0,1%.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det som lite vannopp-løselig aktiv substans anvendes partikler med gjennomsnitts-størrelse høyst 10 |im.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at det ytterligere innlemmes hydroksypropylcellulose med lav substitusjonsgrad og hydroksypropylcellulose.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av en tolags tablett, karakterisert ved først etablering av et lag inneholdende den farmasøytisk aktive substans og deretter kombineres dette med et lag som ikke innholder noen farma-søytisk aktiv substans.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en del inneholdende den farmasøytisk aktive substans belegges med et lag som ikke inneholder noen farmasøytisk aktiv substans.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at preparatet fremstilles i form av granuler inneholdende den farmasøytisk aktive substans.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at preparatet fremstilles i form av en implantat inneholdende den farmasøytisk aktive substans.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at preparatet fremstilles i form av en innkapslet doseform inneholdende den farmasøytisk aktive substans.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den gjennomføres for fremstilling av en pastill inneholdende den farmasøytisk aktive substans.