FI94094C

FI94094C - Kantajakoostumus kestovaikutteiselle lääkeainevalmisteelle

Info

Publication number: FI94094C
Application number: FI881409A
Authority: FI
Inventors: Yoshimitsu Iida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-24
Publication date: 1995-07-25
Also published as: FI881409A0; GR3005818T3; NO881296L; EP0284039A2; FI881409A; DE3872739T2; NO881296D0; IE880855L; AU603878B2; FI94094B; EP0284039A3; AU1351788A; DE3872739D1; US5057317A; NO175405C; ES2051782T3; KR960005141B1; DK158788A; DK158788D0; DK174992B1

Description

94094

Kantajakoostumus kestovaikutteiselle lääkeainevalmisteelle

Vaikka tunnetaan monia yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä farmakologisesti aktiivisina aineina, on joilla-5 kin niistä suhteellisen lyhyt biologinen puoliintumisaika ja niitä on annettava useita kertoja päivässä, jotta ne toimisivat täydellisesti. Kuitenkin lääkkeen antamiskerto-jen vähentyminen ei ainoastaan vähennä potilaan kuormitusta, vaan lisää hänen mukautuvuuttaan ja saa siten aikaan 10 suurempia terapeuttisia vaikutuksia. Tämän edellytyksen täyttämiseksi on lääkkeiden vapautettava aktiiviset ainesosansa hitaasti, jotta ne säilyttävät tehokkaan pitoisuustason veressä pitemmän ajanjakson ajan. Lisäksi, jos lääkkeen aktiivinen ainesosa voidaan vapauttaa etukäteen 15 määrätyn ajan kuluttua sen antamisesta, tulee mahdolliseksi antaa suurempien määrien aktiivista ainesta vapautua tiettyyn elimen kohtaan, kuten ruoansulatuskanavaan, tuottaen siten suuremman terapeuttisen vaikutuksen.

Sen vuoksi kyseisen keksinnön päätavoite on saada 20 aikaan valmiste eli farmaseuttinen aine, joka on suunniteltu siten, että se joko vapauttaa hitaasti aktiivisen aineksensa ajan kuluessa tai vapauttaa aktiivisen aineksen etukäteen määrätyn ajan kuluttua lääkkeen antamisesta.

Hitaasti vapautuvien farmaseuttisten aineiden val---25 mistamiseksi on ehdotettu erilaisia menetelmiä, jotka far maseuttiset aineet pystyvät säilyttämään niiden aktiivisten aineiden konsentraatiot veressä pitemmän ajanjakson. Useimmissa tähän mennessä ehdotetuissa farmaseuttisista aineista käytetään erilaisia korkean moolimassan omaavia 30 materiaaleja, joihin kuuluvat hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyy-liselluloosaftalaatti, pullulaani, gelatiini, kollageeni, kaseiini, agar, arabikumi, dekstriini, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, kitiini, kitosaani, mannaani, karboksi-35 metyylietyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloo- 2 94094 sa, polyetyleeniglykoli, natriumalginaatti, poly(vinyyli-alkoholi), selluloosa-asetaatti, poly(vinyylipyrrolidoni), silikoni, poly(vinyyliasetaali)dietyyliaminoasetaatti ja albumiini (katso Sustained and Controlled Release Drug 5 Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., 1978; Yakkyoku (Pharmacy), vol. 35, nro 2, ss. 575 - 583, 1984; ja JP-patenttijulkaisu nro 62 521/1984).

Yllä lueteltujen korkean moolimassan omaavien materiaalien käyttö valmistettaessa hitaasti vapautuvia farma-10 seuttisia aineita sisältää useita ongelmia: (1) monilla korkean moolimassan omaavilla materiaaleilla, erityisesti niillä, jotka ovat vesiliukoisia, on niin korkea kosteuspitoisuus, että niihin sekoitetut farmakologisesti aktiiviset ainekset ovat alttiita hajoamaan, esimerkiksi hydro-15 lysoitumaan eivätkä ne usein kestä pitempää varastointia; (2) korkean moolimassan omaavilla materiaaleilla on tietty moolimassajakauma, ja niiden moolimassajakauma ja keskimääräinen moolimassa yleensä poikkeavat toisistaan kestämättä tiettyjen rajojen olemassaoloa ja sen vuoksi hitaas-20 ti vapautuvilla farmaseuttisilla aineilla, joissa käytetään sellaisia korkean moolimassan omaavia materiaaleja, on merkittäviä eroja lääkkeen liukenemisnopeudessa, huolimatta siitä, miten huolellinen laaduntarkkailu on valmistuksen aikana; (3) joitakin hitaasti vapautuvia farma-25 seuttisia aineita, joissa käytetään korkean moolimassan omaavia materiaaleja, käytetään siirrostettaessa niitä ihmiskehoon, mutta monet korkean moolimassan omaavat materiaalit eivät hajoa ihmiskehossa lainkaantai hajoavat ainoastaan hieman, joten ne on poistettava ihmiskehosta 30 sen jälkeen, kun ne ovat vapauttaneet farmaseuttisesti aktiivisen aineksen; myös ne korkean moolimassan omaavat materiaalit, jotka voivat hajota ihmiskehossa, ovat useimmissa tapauksissa riippuvaisia hajottavien entsyymien läsnäolosta, jotta niiden hajoamisnopeus olisi tyydyttävä, ja 35 tämä koskee myös aktiivisen aineksen vapautumisnopeutta; 94094 3 lisäksi edes hajoavat, korkean moolimassan omaavan materiaalit eivät hajoa täydellisesti monomeereiksi ja on suuri mahdollisuus, että vain osa niistä hajoaa, suurimman osan jäädessä polymeereiksi ja absorboituessa kudoksiin 5 tullakseen mahdolliseksi vasta-aineen muodostajaksi, joka voi aiheuttaa anafylaktisen shokin (katso Seiyaku Kogyo (Pharmaceutical Factory), voi 3, nro 10, ss. 552 - 557 (1983); ja Kagaku no Ryoiki (Region of Chemistry), Special Issue, nro 134, ss. 151 - 157, Nankodo); (4) sellaisissa 10 hitaasti vapautuvissa farmaseuttisissa aineissa, jotka ovat matriisityyppiä, ja joissa aktiiviset ainekset (s.o. lääkkeet) vapautuvat puoliläpäisevän membraanin läpi, on lääkkeen vapautumisnopeus niin suuresti lääkkeen liukoisuudesta riippuvainen etteivät sen tyyppiset, hitaasti 15 vapautuvat farmaseuttiset aineet ole sopivia käytettäväksi niukkaliukoisissa lääkkeissä; ja (5) farmaseuttiset aineet, jotka on päällystetty veteen liukenemattomilla, korkean moolimassan omaavilla aineilla, eivätkä pysty vapauttamaan aktiivista ainetta etukäteen määrätyn ajan kuluttua 20 niiden antamisesta; vesiliukoiset, korkean moolimassan omaavat aineet välittömästi turpoavat rajattomasti eivätkä kykene estämään lääkkeen vapautumista pitennettyä aikaa; suolistossa korkean moolimassan omaavat aineet eivätkä kykene vapauttamaan lääkettä pH:ssa, joka on alle 5,0 ---25 5,5, mutta vapauttavat välittömästi sen korkeammissa pH:issa, ja siten ne eivät kykene säätelemään lääkkeen vapautumista ajasta riippuen, pH-riippuvuuden sijasta.

Kyseiset keksijät suorittivat erilaisia tutkimuksia kehittääkseen valmistusmenetelmän sellaiselle hitaasti va-30 pautuvalle farmaseuttiselle aineelle, johon ei liity edellä mainittuja, aiemman tietämyksen mukaisten tuotteiden ongelmia. Tuloksena kyseiset keksijät odottamatta havaitsivat, että farmaseuttisesti aktiivisen aineen pidätetyn vapautumisen kestoa voidaan pidentää tai sen vapautuminen 35 voidaan toteuttaa etukäteen määrätyn ajanjakson kuluttua 4 94094 lääkkeen antamisesta käyttämällä vähintään yhtä "hitaasti vapautuvaksi tekevää lisäainetta", joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat adeniini, kystiini ja tyrosiini, jotka kaikki ovat alhaisen moolimassan omaavia aineita. Kystiini 5 ja tyrosiini esiintyvät isomeerisinä muotoina, mutta niiden tehokkuus ei riipu siitä, ovatko ne D-, L- vai DL-muo-toja.

Keksinnön kohteena on siten koostumus, joka on tarkoitettu käytettäväksi hitaasti aktiivista ainetta vapaut-10 tavassa farmaseuttisessa valmisteessa, joka on muu kuin injektioneste, yhdessä ainakin yhden farmaseuttisesti aktiivisen aineen kanssa, joka farmaseuttisesti aktiivinen aine on tarkoitus vapauttaa hitaasti valmisteesta, ja mahdollisesti yhdessä täyte- ja/tai lisäaineiden kanssa, 15 jolle koostumukselle on tunnusomaista, että se sisältää adeniinia, kystiiniä tai tyrosiinia, tai kystiinin ja ty-rosiinin yhdistelmää, tai adeniinin ja kystiinin yhdistelmää, jolloin näiden määrä on 10 - 99,5 paino-% laskettuna farmaseuttisesti aktiivista ainetta sisältävän kerroksen 20 painosta.

Kuvio 1 kuvaa esimerkissä 1 valmistettujen kerros-tablettien liukenemisprofiilia; kuvio 2 kuvaa esimerkissä 2 (-0-) ja vertailuesi-merkissä 1 (—0—) valmistettujen tablettien liukenemis-25 profiileja; kuvio 3 kuvaa esimerkissä 3 valmistettujen rakeiden liukenemisprofiilia; kuvio 4 kuvaa esimerkissä 5 valmistettujen tablettien liukenemisprofiilia; 30 kuvio 5 kuvaa esimerkissä 6 (-0-) ja vertailuesi- merkissä 2 (—0—) valmistettujen tablettien lääkkeen va-pautumisprofiilej a; kuvio 6 kuvaa esimerkissä 7 valmistettujen tablettien lääkkeen vapautumisprofiilia; 35 kuvio 7 kuvaa esimerkissä 8 valmistettujen tablet tien liukenemisprofiilia; » 94094 5 kuvio 8 kuvaa esimerkissä 9 valmistettujen tablettien liukenemisprofiilia; kuvio 9 kuvaa esimerkissä 10 valmistettujen kapseleiden liukenemisprofiilia; 5 kuvio 10 kuvaa esimerkissä 11 valmistettujen kapse leiden liukenemisprofiilia; kuvio 11 kuvaa esimerkissä 12 (-0-) valmistettujen pienten rakeiden ja MgO:n yksistään (—0—) Fuchsin testin tuloksia; 10 kuvio 12 osoittaa ajasta riippuvan muutoksen reti- kulosyyttien määrässä esimerkissä 13 (-) valmistettujen siirrosten peittämisen jälkeen sekä punasolujen synnyn fysiologisessa suolaliuoksessa (---).

Keksinnön mukaista koostumusta sisältävä hitaasti 15 vapautuva farmaseuttinen aine valmistetaan seuraavasti: punnitaan etukäteen määrätyt määrät farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja täyteainetta; punnitaan etukäteen määrätty määrä valittua "hitaasti vapautuvaksi tekevää lisäainetta"; ja yksittäiset komponentit sekoitetaan tavan-20 omaisella menetelmällä. Farmaseuttisesti aktiivisen aineen i käytetty määrä vaihtelee riippuen sellaisista tekijöistä kuten farmaseuttisen aineen tyyppi ja annostelumuoto, ja se on yleensä alle 90 %, edullisesti alle 75 % koostumuksen kokonaispainosta. Mukaan sekoitettavan "hitaasti va--- 25 pautuvaksi tekevän" lisäaineen määrä on tavallisesti yli 2 %, edullisesti yli 5 %, koostumuksen kokonaispainosta.

Täyteaineen käyttö on valinnaista, mutta jos sitä käytetään, edullisia täyteaineita ovat laktoosi, mannitoll, inositoli, kalsiumsitraatti, kaksiemäksinen kalsium-30 fosfaatti, fumaarihappo, kovetetut öljyt, maissiöljy, see-samiöljy, steariinihappo, jne. Jos täyteainetta käytetään "hitaasti vapautuvaksi tekevän" lisäaineen kanssa yhdistelmänä, on sen määrä tavallisesti 0 - 95 %, edullisesti 0 - 80 %, koostumuksen kokonaispainosta.

35 Keksinnön mukaista "hitaasti vapautuvaksi tekevää lisäainetta" sisältävää koostumusta voidaan käyttää käy- 6 94094 tännössä kaiken tyyppisten lääkkeiden kanssa riippumatta siitä, ovatko ne vesiliukoisia tai niukasti vesiliukoisia, mukaan lukien verenpainetta alentavat aineet, kuumetta hoitavat ja kivuntunnetta turruttavat, tulehdusta ehkäise-5 vät aineet, vasta-aineita säätelevät aineet, lisämunuaiskuori hormonit, sokeritautia ehkäisevät aineet, verisuonia laajentavat aineet, sydänlääkkeet, rytmihäiriöitä ehkäisevät aineet, valtimon kovettumista ehkäisevät aineet ja vasta-aineet.

10 Termi "niukasti vesiliukoinen" lääkkeistä puhut taessa tarkoittaa, että niiden vesiliukoisuus vaikuttaa niiden absorboitumiseen ihmiskehoon. Niukasti liukoisilla lääkkeillä, joiden vesiliukoisuus ei ole enempää kuin 0,1 % (Nakai ja Hanano, "Seizaigaku (Pharmaceutics)", 15 s. 296, 20.9.1974, Nanzando), voidaan saavuttaa hyvät hitaasti vapautuvaksi tekevät vaikutukset jauhamalla lääkkeet partikkeleiksi, joiden keskimääräinen koko ei ole yli 10 pm, ja käyttämällä täyteaineina hydroksipropyylisellu-loosaa, jolla on pieni substituutioaste, sekä hydroksipro-20 pyyliselluloosaa. Lääkepartikkeleita, joiden keskimääräinen koko ei ole yli 10 pm, voidaan valmistaa suihkumylly-jauhimella (malli FS-4, Seishin Enterprise Co., Ltd.)

Siten valmistettuun sekoitettuun jauheeseen, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivisen aineen, "hitaasti 25 vapautuvaksi tekevän" lisäaineen ja valinnaisesti täyteaineen, lisätään voiteluaine, kuten magnesiumstearaatti, kalsiumstearaatti tai talkki, ja muita tarpeellisia komponentteja ja tuloksena saatava seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa seos voidaan työstää sopivaan annostelu-30 muotoon siirrostettavaksi ihmiskehoon.

Sekoitettuun jauheeseen voidaan sekoittaa myös sakkaroosia, hajustetta, väriainetta ja mitä tahansa muita sopivia komponentteja ja tuloksena saatava seos puristetaan sitten pillereiksi, joilla on etukäteen määrätyt faa-35 sit. Haluttaessa seos voidaan muodostaa lääkkeeksi annettavaksi poskeen.

94094 7

Kerros (A), joka sisältää farmaseuttisesti aktiivisen aineen, voidaan panna toisen kerroksen (B) päälle, joka ei sisällä aktiivista ainetta ja kaksi kerrosta puristetaan sitten yhdessä kaksikerroksisen tabletin muodos-5 tamiseksi, jolla tabletilla on parempi tehollisen aineen kulkeutuminen annetun ajan kuluttua. Tämän monikerrostab-letin kaksi muunnelmaa ovat seuraavat: tabletti, joka valmistetaan puristamalla kerros, jonka koostumus vastaa edellä määritellyn farmaseuttisen aineen koostumusta, sekä 10 nopeasti vapautuva kerros, joka sisältää samaa farmaseuttisesti aktiivista ainetta; ja tabletti joka valmistetaan puristamalla seuraavat kolme kerrosta yhteen, ensimmäisen kerroksen koostumuksen vastatessa edellä määritellyn farmaseuttisen aineen koostumusta, toisen kerroksen sisältä-15 essä vähintään yhden "hitaasti vapautuvaksi tekevän" lisäaineen, ja kolmannen kerroksen ollessa nopeasti vapautuva kerros, joka sisältää saman farmaseuttisesti aktiivisen aineen kuin ensimmäinen kerros.

Yllä kuvattu sekoitettu jauhe voidaan sekoittaa 20 sopivan sideaineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan, hydroksipropyylimetyyliselluloosan tai maissitärkkelyksen kanssa, liuotettuna joko veteen tai orgaaniseen liuotti-meen, ja seos rakeistetaan, kuivataan ja lajitellaan rakeiden aikaansaamiseksi. Haluttaessa tämän koostumuksen ...25 omaava rakeistus voidaan sekoittaa nopeasti vapautuvaan rakeistumaan, joka sisältää samaa farmaseuttisesti aktiivista ainetta. Suolistossa hitaasti vapautuvia rakeita voidaan valmistaa päällystämällä ensimmäinen rakeistus suolistoemäksillä, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloo-30 saftalaatilla ja karboksimetyylietyyliselluloosalla. Mai nittu ensimmäinen rakeistus voidaan päällystää veteen liukenemattomilla emäksillä ja siten pinnoitetut rakeet voidaan valinnaisesti sekoittaa nopeasti vapautuviin rakeisiin, jotka sisältävät samaa farmaseuttisesti aktiivista 35 ainetta. Nopeasti vapautuvat rakeet, jotka sisältävät far- 8 94094 maseuttisesti aktiivista ainetta, voidaan päällystää vähintään yhdellä "hitaasti vapautuvaksi tekevällä" lisäaineella niiden muuntamiseksi hitaasti vapautuviksi rakeiksi, jotka vapauttavat lääkkeen etukäteen määrätyn ajan 5 kuluttua niiden antamisesta.

Haluttaessa nämä hitaasti vapautuvat rakeet voidaan puristaa hitaasti vapautuvien tablettien muotoon; mainittujen rakeiden ja veteen liukenemattomien emäksien seokset voidaan puristaa tableteiksi; ja siten muodostetut table-10 tit voidaan päällystää suolistoemäksillä tai veteen liukenemattomilla emäksillä. Nämä tabletit voidaan päällystää sokerilla, joka voi valinnaisesti sisältää farmaseuttisesti aktiivisen aineen, joka on samaa tyyppiä kuin tablettien keskustaan sekoitettu. Ydin-kuori-tyyppisiä hitaasti 15 vapautuvia tabletteja voidaan valmistaa puristamalla edel lä mainittuja tabletteja sen jälkeen, kun ne on päällystetty nopeasti vapautuvalla koostumuksella, joka sisältää samaa farmaseuttisesti aktiivista ainetta. Tässä tapauksessa päällyste, jossa on vähintään yhtä "hitaasti vapau-20 tuvaksi tekevää" lisäainetta, voi olla ydintabletin ja nopeasti vapautuvan kuorikoostumuksen välissä. Nopeasti vapautuva ydintabletti, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivisen aineen, voidaan päällystää ensin kerroksella, joka sisältää vähintään yhtä "hitaasti vapautuvaksi teke-25 vää" lisäainetta, sitten suolistoemäksellä, kuten hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla tai karboksimetyy-lietyyliselluloosalla, sellaisen tabletin muodostamiseksi, joka suolistossa vapauttaa aktiivisen aineen etukäteen määrätyn ajan kuluttua lääkkeen antamisesta.

30 Minkä tahansa tyyppistä edellä mainituista rakeista voidaan koteloida kapseleiden muodostamiseksi. Haluttaessa edellä mainitut hitaasti vapautuvat rakeet voidaan sekoittaa emäksisiin peräpuikkoihin hitaasti vapautuvien peräpuikkojen muodostamiseksi. Vaihtoehtoisesti hitaasti 35 vapautuvia peräpuikkoja voidaan valmistaa päällystämällä 94094 9 edellä mainittuja hitaasti vapautuvia tabletteja emäksisellä peräpuikkomateriaalilla.

Kyseisen keksinnön hitaasti vapautuvaan farmaseuttiseen aineeseen sekoitettavaa "hitaasti vapautuvaksi te-5 kevää" lisäainetta voidaan käyttää joko itsenäisesti tai seoksina missä tahansa sopivassa suhteessa. Lisäämällä vesiliukoisia materiaaleja kuten laktoosia, mannitolia ja inositolia, tai yhdisteitä kuten kalsiumsitraattia ja kak-siemäksistä kalsiumfosfaattia, jotka ovat joko vesiliukoi-10 siä tai suuresti vedessä kostuvia, voidaan edistää farmaseuttisesti aktiivisen aineen liukenemista. Päinvastaises-ti aktiivisen aineen liukenemista voidaan hidastaa lisäämällä öljyjä kuten maissiöljyä ja seesamiöljyä tai vahoja kuten kovetettuja öljyjä ja steariinihappoa. Aktiivisen 15 aineen liukenemisastetta voidaan vaihdella käyttöympäristön pH:n mukaan lisäämällä suolistoemästä, kuten hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaattia tai karboksimetyyli-etyyliselluloosaa, tai orgaanista happoa kuten fumaarihap-poa. On myös mahdollista säilyttää liukenemisaste vakiona 20 kaikissa ympäristön pH-arvoissa.

Kyseisen hitaasti vapauttava farmaseuttinen aine vapauttaa aktiivisen aineensa, kun "hitaasti vapautuvaksi tekevä" lisäaine on hitaasti hävinnyt, joten farmaseuttisesti aktiivinen aine, joka voidaan sekoittaa, voi olla 25 vesiliukoinen tai niukasti vesiliukoinen eikä rajoitu mi-hinkään tiettyyn tyyppiin.

Tulee tietysti ymmärtää, että käytettäessä kyseistä hitaasti vapautuvaa farmaseuttista ainetta siihen voidaan tarvittaessa lisätä väriaineita, makuaineita, stabilisaat-30 toreita ja mitä tahansa muita sopivia lisäaineita.

Kyseistä keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin viitaten toimiviin esimerkkeihin ja vertailu-esimerkkiin.

10 94094

Esimerkki 1

Alempi ker- Keskimmäinen Ylempi

Kerrostablettl ros (mg)_kerros (mg) kerros (mg)

Nikorandiili 7 3 5 Adeniini 52,6 29,8

Laktoosi - - 16,8

Kiteinen selluloosa - 10

Kalsiumstearaatti 0,4_0,2_0,2

Kokonaismäärä 60 30 30 10 Punnittiin 7 g nikorandiilia, 52,6 g adeniinia ja 0,4 g kalsiumstearaattia ja sekoitetaan hyvin polyetylee-nipussissa sekoitetun jauheen A muodostamiseksi.

Erillisessä vaiheessa punnittiin 29,8 g adeniinia ja 0,2 g kalsiumstearaattia ja sekoitettiin hyvin polyety-15 leenipussissa sekoitetun jauheen B muodostamiseksi.

Sen jälkeen punnittiin 3 g nikorandiilia, 16,8 g laktoosia, 10 g kiteistä selluloosaa ja 0,2 g kalsiumstearaattia ja sekoitettiin hyvin polyetyleenipussissa sekoitetun jauheen C muodostamiseksi.

20 Monikerrostabletointi suoritettiin yksittäislävis- tyskoneella, joka oli varustettu lävistimellä (7 mm^) ja litteäpintaisilla pakottimilla: ensin 60 mg sekoitettua jauhetta A pantiin lävistimeen ja esipuristettiin kevyesti; 30 mg sekoitettua jauhetta B pantiin ensimmäisen täyt-25 teen päälle ja kevyesti esipuristettiin; sen jälkeen 30 mg sekoitettua jauhetta C pantiin toisen täytteen päälle ja puristettiin kokonaispainon ollessa noin 1 tonni.

Tuloksena saaduilla monikerrostableteilla oli kuviossa 1 esitetty liukenemisprofiili, joka saatiin suorit-30 tamalla liukenemistesti laitteella, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method I (rotary basket method)", the Japanese Pharmacopoeia, 11th rev.; testinesteenä käytettiin 500 ml nestettä 2 (pH ^ 6,8) ja koria pyöritettiin nopeudella 100 rpm.

94094 11

Esimerkki 2 Tabletti

Tiamatsoli 5 (mg) L-tyrosiini 70 5 Adeniini 70,5

Maissitärkkelys 2,5

Magnesiumstearaatti 2_

Kokonaismäärä 150 70 g L-tyrosiinia ja 70,5 g adeniinia sekoitettiin 10 hyvin huhmareessa jauheen muodostamiseksi, joka sekoitettiin hyvin 20,8 grammaa 12 % maissitärkkelystä. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli läpäissyt 35 meshin seulan, jonka silmän leveys on 0,417 mm, kuivattu 50 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 5 tunnin ajan ja lajiteltu 32 meshin 15 seulalla, jonka silmän leveys on 0,495 mm, rakeistuman aikaansaamiseksi. 5 g tiamatsolia, 143 g rakeistumaa ja 2 g magnesiumstearaattia punnittiin ja sekoitettiin hyvin polyetyleenipussissa.

Seos pantiin yksittäislävistystabletointikoneeseen, 20 joka oli varustettu lävistimellä (8 mm^) ja litteäpintai-silla pakottimilla, ja puristettiin 1,2 tonnin kokonaispainolla, jotta valmistettiin tabletteja, joista kukin painoi 150 mg.

Vertailuesimerkki 1 25 Tabletti

Tiamatsoli 5 (mg)

Laktoosi 121

Kiteinen selluloosa 20

Maissitärkkelys 2 30 Magnesiumstearaatti_2_

Kokonaismäärä 150

Laktoosi (121 g) ja 12 % maissitärkkelystahna (16,7 g) sekoitettiin hyvin huhmareessa. Seos rakeistettiin sen läpäistyä 35 meshin seulan, kuivattiin 50 °C:ssa 35 tarjotinkuivaimessa 5 tunnin ajan ja lajiteltiin 32-meshin 12 94094 seulalla rakeistuman aikaansaamiseksi. 5 g tiamatsolia, 123 g rakeistumaa, 20 g kiteistä selluloosaa ja 2 g magne-siumstearaattia punnittiin ja sekoitettiin hyvin polyety-leenipussissa.

5 Seos pantiin yksittäislävistyskoneeseen, joka oli varustettu lävistimellä (8 mm^) ja litteäpintaisilla pa-kottimilla, ja puristettiin 1,2 tonnin kokonaispainolla, jotta valmistettiin tabletteja, joista kukin painoi 150 mg.

10 Esimerkissä 2 ja vertailuesimerkissä 1 valmiste tuilla tableteilla oli liukenemisprofiilit, jotka on esitetty kuviossa 2. Kuvion 2 tiedot saatiin suorittamalla liukenemistestit laitteella, jonka tyyppi on esitetty julkaisussa "Method II (puddle method) of Dissolution Test", 15 the Japanese Pharmacopoeia, 11th rev.; testinesteenä käytettiin 500 ml nestettä 2 (pH - 6,8) ja sekoitinta pyöritettiin 100 rpm:n nopeudella.

Esimerkki 3

Rakeet (500 mg kohti) 20 Teofylliini 150 (mg) DL-kystiini 330

Maissiöljy 10

Karboksimetyy1i-selluloosa_3Ό_ 25 Kokonaismäärä 500 . »« · 150 grammaa teofylliiniä ja 330 g DL-kystiiniä punnittiin ja sekoitettiin hyvin huhmareessa. Tuloksena saatuun jauheeseen lisättiin seos, jossa oli 10 g maissiöljyä ja 100 g karboksimetyylietyyliselluloosan 10 % liuosta 30 etanolissa, ja sekoitettiin hyvin. Seos rakeistettiin pyörivässä rakeistimessa, joka oli varustettu verkolla (1,2 mm^), kuivattiin 45 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 6 tunnin ajan ja lajiteltiin 10 meshin seulalla, jonka silmän leveys on 1,651 mm, rakeiden valmistamiseksi.

35 Rakeilla oli kuviossa 3 esitetty liukenemisprofii- li, joka saatiin suorittamalla liukenemistesti 200 mg:11a 94094 13 rakeita laitteessa, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method I (rotary basket method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11th rev.; testinesteenä käytettiin 500 ml nestettä I (pH ^ 1,2) ja koria pyöritettiin 5 100 rpm:n nopeudella.

Esimerkki 4 Päällystetty tabletti Ydintabletti

Picinibanil® (pakastekuivattu jauhe; 5 KE) 14 (mg) 10 Laktoosi 31,5

Hydroksipropyyliselluloosa, alhainen substituutioaste 50

Hydroksipropyyliselluloosa 4

Kalslumstearaatti_0,5 15 Osakokonaismäärä 100

Ulompi kerros

Adeniini 100 (mg) L-kystiini 50

Kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti 45 20 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4

Kalslumstearaatti_1_

Osakokonaismäärä 200

Suolistopäällystyskerros

Eudragit® L30D 55 (kuivattu) 30 (mg) .,25 Triasetiini 3

Talkki_7

Osakokonaismäärä_40

Kokonaismäärä 340 30 14 g Picibanili®;a (pakastekuivattu jauhe), 31,5 g laktoosia ja 50 g hydroksipropyyliselluloosaa, jolla on alhainen substituutioaste, punnittiin ja sekoitettiin hyvin huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 40 g 10 % hydroksi-propyyliselluloosan vesiliuosta ja yksittäiset komponentit 35 sekoitettiin yhdessä. Seos seulottiin 16 meshin seulan 14 94094 läpi, jonka silmän leveys on 0,991 mm, rakeistettiin, kuivattiin jättämällä silikageelillä täytettyyn eksikaatto-riin yhdeksi päiväksi ja lajiteltiin 12 meshin seulalla, jonka silmän leveys on 1,397 mm. Rakeistuma (99,5 g) ja 5 kalsiumstearaatti (0,5 g) sekoitettiin hyvin polyetyleeni-pussissa.

Seos pantiin yksittäislävistystabletolntikoneeseen, joka oli varustettu lävistimellä (7 mm^) ja pakottimilla (R = 10 mm) ja puristettiin 0,8 tonnin kokonaispainolla, 10 jotta valmistettiin ydintabletteja, joista kukin painoi 100 mg.

100 g adeniinia, 50 g L-kystiiniä ja 45 g kaksi-emäksistä kalsiumfosfaattia punnittiin ja sekoitettiin hyvin huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 40 g 10 % hydrok-15 sipropyylimetyyliselluloosan vesiliuosta ja yksittäiset komponentit sekoitettiin hyvin. Seos seulottiin 20 meshin seulan läpi, jonka silmän leveys on 0,833 mm, rakeistettiin, kuivattiin 50 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 5 tunnin ajan ja lajiteltiin 16 meshin seulalla. Rakeistuma (199 g) 20 ja kalsiumstearaatti (1 g) sekoitettiin huolellisesti po-lyetyleenipussissa rakeiden valmistamiseksi ulompaa kerrosta varten.

Yksittäislävistystabletointikone varustettiin lävistimellä (10 mm^) ja pakottimilla (R = 14 mm) ja lävis- 25 timeen syötettiin 70 mg rakeita ulompaa kerrosta varten.

• »

Ydintabletti pantiin rakeistuman keskelle ja toiset 130 mg rakeita ulompaa kerrosta varten pantiin lävistimeen. Panosta puristettiin noin 1,5 tonnin kokonaispainolla kaksikerroksisten tablettien valmistamiseksi.

30 Triasetiini (3 g) ja talkki (7 g) liuotettiin 140 g vettä, sekoittaen. Sen jälkeen 100 g Eudragit® L30D 55 (30 % dispersio lisättiin suolistopäällystyskoostumuksen valmistamiseksi.

30 g kaksikerroksisia tabletteja (noin 100 kpl) ja 35 200 g etukäteen valmistettuja valetabletteja (9 mm^, R * 13 mm; kunkin tabletin paino 210 mg) syötettiin Flow 94094 15

Coater-laitteeseen (UNI-GLATT, Okawara Mfg. Co., Ltd) ja päällystyskäsittely suoritettiin standardimenetelmillä, kunnes jokainen kaksikerroksinen tabletti oli päällystetty 40 mg alemmin valmistettua suolistopäällystyslluosta.

5 Siten valmistetuilla kaksikerrostabletellla, joissa oli suollstopäällys, oli llukenemlsprof1111, joka on esitetty taulukossa 1. Taulukon 1 tiedot saatiin suorittamalla mikrobivapautumistesti tableteille laitteella, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method II (puddle 10 method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11th rev.; testinesteinä käytettiin nestettä I (pH~l,2) ja nestettä 2 (pH~6,8), kumpaakin 500 ml. ja sekoitinta pyöritettiin 100 rpm:n nopeudella.

Testinesteiden mikrobivapautuminen selvitettiin 15 mikroskooppihavainnoilla.

Taulukko 1 aika test (h) 0,5 1 2 3 4 5 neste_ ______ 20 I__- _ II_ - - - - + + - : ei näkyviä mikrobisoluja + : näkyviä mikrobisoluja Esimerkki 5 25 Ylempi Alempi »· « kerros kerros

Kerrostabletti_(mg)_(mg)

Fenasetiini 50 100

Laktoosi 37 30 Hydroksipropyyliselluloosa, jolla on alhainen substi-tuutioaste 10 L-tyrosiini - 93

Hydroksipropyyliselluloosa 2 5 35 Kalsiumstearaatti_1_2

Kokonaismäärä 100 200 16 94094

Fenasetilni ja L-tyrosiini jauhettiin suihkumyllyllä (malli FS-4, Seishin Enterprise Co., Ltd) partikkeleiksi, joiden keskimääräinen koko on 2 - 3 pm (partikkeleita, jotka saatiin jauhamalla suihkumyllyllä, nimitetään tämän 5 jälkeen "suihkymyllyllä hienonnettu jauhe").

50 g fenasetiinia (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe), 37 g laktoosia ja 10 g hydroksipropyyliselluloosaa, jolla on alhainen substituutioaste, punnittiin ja sekoitettiin hyvin huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 20 g 10 % 10 hydroksipropyyliselluloosan vesiliuosta ja 12 g vettä ja sekoitettiin hyvin. Seos jauhettiin sen jälkeen, kun se on läpäissyt 14 meshin seulan, jonka silmän leveys on 1,168 mm, kuivattiin 50 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 5 tunnin ajan ja lajiteltiin 10 meshin seulalla. 99 g:aan rakeistu-15 maa lisättiin 1 g kalsiumstearaattia ja ne sekoitettiin huolellisesti polyetyleenipussissa. Tuloksena saatua ra-keistumaa nimitettiin rakeistumaksi (a).

100 g fenasetiinia (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe) ja 93 g L-tyrosiinia (suihkumyllyllä hienonnettu jau-20 he) punnittiin ja sekoitettiin hyvin huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 50 g hydroksipropyyliselluloosan 10 % vesiliuosta ja 44 g vettä ja sekoitettiin hyvin. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli läpäissyt 14 meshin seulan, kuivattiin 50 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 5 tunnin 25 ajan ja lajiteltiin 10 meshin seulalla. 198 g rakeistumaa lisättiin 2 g kalsiumstearaattia ja ne sekoitettiin huolellisesti polyetyleenipussissa. Tuloksena saatu rakeistu-ma nimitettiin rakeistumaksi (b).

Monikerrostabletointi suoritettiin yksittäislävis-30 tyskoneessa, joka oli varustettu lävistimellä (10 mm^) ja . litteäpintaisilla pakottimilla; ensin pantiin 200 mg ra keistumaa (b) lävistimeen ja esipuristettiin kevyesti: sitten 100 mg rakeistumaa (a) pantiin ensimmäisen täytteen päälle ja puristettiin noin 2 tonnin kokonaispainolla.

17 94094

Tuloksena saaduilla kaksikerrostableteilla oli kuviossa 4 esitetty liukenemisprofiill, joka saatiin suorittamalla liukenemistesti laitteella, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method II (puddle method) of Dissolu-5 tion Test", Japanese Pharmacopoeia, 11th rev.; testines-teenä käytettiin 900 ml tislattua vettä ja sekoitinta käytettiin 100 rpm:n nopeudella.

Esimerkki 6 Tabletti 10 Griseofulviini 125 (mg) L-tyrosiini 40

Fumaarihappo 126

Hydroksipropyyliselluloosa 6

Magnesiumstearaatti_3_ 15 Kokonaismäärä 300 150 g griseofulviinia (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko, 1 - 2 pm), 40 g L-tyrosiinia (suihkumyllyllä jauhettu; keskimääräinen partikkelikoko, 2-3 pm) ja 126 g fumaarihappoa (suihku-20 myllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko, 4 - 5 pm) punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 60 g hydroksipropyylisellu-loosan 10 % vesiliuosta ja 62 g vettä ja sekoitettiin hyvin. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli läpäissyt 25 14 meshin seula, kuivattiin 60 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 3 tunnin ajan ja lajiteltiin 10 meshin seulalla. 297 g:aan rakeistumaa lisättiin 3 g magnesiumstearaattia ja ne sekoitettiin huolellisesti polyetyleenipussissa.

Seos pantiin yksittäislävistystabletointikoneeseen, 30 joka oli varustettu lävistimellä (10 mm^) ja litteäpintai-. silla pakottimilla ja puristettiin noin 2 tonnin painolla, jotta valmistettiin tabletteja, joista kukin painoi 300 mg.

» ♦ > 18 94094

Vertailuesimerkkl 2 Tabletti

Griseofuiviin! 125 (mg)

Laktoosi 166 5 Hydroksipropyyliselluloosa 6

Magnes iums tear aat t i_3

Kokonaismäärä 300 150 g griseofulviinia (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko, 1-2 pm) ja 166 g 10 laktoosia punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 60 g hydroksipropyylisellu-loosan 10 % vesiliuosta ja 14 g vettä ja sekoitettiin huolellisesti. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli läpäissyt 14 meshin seulan, kuivattiin 60 °C:ssa tarjotin-15 kuivaimessa 3 tunnin ajan ja lajiteltiin 10 meshin seulalla. 297 g;aan rakeistumaa lisättiin 3 g magnesiumstearaat-tia ja ne sekoitettiin huolellisesti polyetyleenipussissa.

Seos pantiin yksittäislävistystabletointikoneeseen, joka oli varustettu lävistimellä (10 mm^) ja litteäpintai-20 silla pakottimilla, ja puristettiin noin 2 tonnin kokonaispainolla, jotta valmistettiin tabletteja, joista kukin painoi 300 mg.

Esimerkissä 6 ja vertailuesimerkissä 2 valmistetuilla tableteilla oli lääkkeen liukenemisprofiilit, jotka 25 on esitetty kuviossa 5 (griseofulviini oli liukenematon veteen, joten sen hienojakoisten partikkeleiden dispersio-astetta arvioitiin sameusmittauksilla). Kuvion 5 tiedot saatiin suorittamalla vapautumistesti laitteella, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method of Disintegration 30 Test", Japanese Pharmacopoeia, 11th rev.; testinesteenä käytettiin 1 000 ml tislattua vettä ja lasiputkia, jotka sisälsivät testinestettä, liikutettiin ylös ja alas 20 kertaa minuutissa.

94094 19

Esimerkki 7 Tabletti

Griseofulviini 125 (mg) L-tyrosiini 166 5 Hydroksipropyyliselluloosa 6

Magnesiumstearaatti_3

Kokonaismäärä 300 150 g griseofulviinia (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko, 1-2 pm) ja 166 g 10 L-tyrosiinia (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko, 2 - 3 pm) punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin hydr-oksipropyyliselluloosan 10 % vesiliuosta ja 58 g vettä ja sekoitettiin hyvin. Seosta rakeistettiin sen jälkeen, kun 15 se oli läpäissyt 14 meshin seulan, kuivattiin 60 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 3 tunnin ajan ja lajiteltiin 10 meshin seulalla. 297 g:aan rakeistumaa lisättiin 3 g magnesium-stearaattia ja ne sekoitettiin huolellisesti polyetyleeni-pussissa.

20 Seos pantiin yksittäislävistystabletointikoneeseen, joka oli varustettu lävistimellä (10 mm^) ja litteäpintai-silla pakottimilla, ja puristettiin noin 2 tonnin kokonaispainolla, jotta valmistettiin tabletteja, joista kukin painoi 300 mg.

25 Tableteilla oli lääkkeen vapautumisprofiilit, jotka on esitetty kuviossa 6 (griseofulviini oli liukenematon veteen, joten sen hienojakoisten partikkeleiden dispersio-astetta arvioitiin sameusmittauksilla). Kuvion 6 tiedot saatiin suorittamalla vapautumistesti laitteella, jonka 30 tyyppi on määritelty julkaisussa "Method of Disintegration Test", Japanese Pharmacopoeia, 11th rev.; testinesteenä käytettiin 1 000 ml tislattua vettä ja lasiputkia, jotka sisälsivät testinestettä, liikutettiin ylös ja alas 20 kertaa minuutissa.

94094 20

Esimerkki 8 Tabletti

Digoksiini 0,25 (mg)

Laktoosi 8,75 5 L-kystiini 153

Hydroksipropyyliselluloosa, jolla on alhainen substituu-tioaste 120

Hydroksipropyyliselluloosa 15 10 Kalsiumstearaatti_3

Kokonaismäärä 300

Digoksiini (0,25 g) liuotettiin 135 g:aan etanolia. Liuokseen lisättiin 15 g hydroksipropyyliselluloosaa, jotta tehtiin sideaineliuos (tästä liuoksesta kuivaamalla 15 valmistetussa kalvossa oli digoksiini-partikkeleita, joiden koko ei ollut enempää kuin 1 pm).

Seuraavassa vaiheessa 8,75 g laktoosia, 153 g L-kystiinia ja 120 g hydroksipropyyliselluloosaa, jolla on alhainen substituutioaste, punnittiin ja sekoitettiin huo-20 lellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin erikseen valmistettu sideaineliuos ja sekoitettiin hyvin. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli läpäissyt 14 meshin seulan, kuivattiin 50 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 5 tunnin ajan ja lajiteltiin 10 meshin seulalla. 297 g:aan rakeis-25 tumaa lisättiin 3 g kalsiumstearaattia ja ne sekoitettiin huolellisesti polyetyleenipussissa.

Seos pantiin yksittäislävistystabletointikonee-seen, joka oli varustettu lävistimellä (10 mm^) ja litteä-pintaisilla pakottimilla, ja puristettiin noin 2 tonnin 30 kokonaispainolla, jotta valmistettiin tabletit, joista kukin painoi 300 mg.

Tableteilla oli kuviossa 7 esitetty liukenemispro-fiili, joka on saatu suorittamalla liukenemistesti laitteella, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method II 35 (puddle method) of Dissolution Test", Japanese Pharmaco- t 94094 21 poeia, 11th rev.; testinesteenä käytettiin 900 ml tislattua vettä ja sekoitinta pyöritettiin 100 rpm:n nopeudella. Esimerkki 9 Tabletti 5 Indometasiini 25 (mg)

Hydroksipropyyliselluloosa, jolla on alhainen substituutloaste 24

Hydroksipropyyliselluloosa 3 L-kystiini 92 10 Kovetettu risiiniöljy 5

Kalsiumstearaatti_1_

Kokonaismäärä 150 25 g indometasiinia (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko 6 - 7 pm) ja 24 g 15 hydroksipropyyliselluloosaa, jolla on alhainen substituu-tioaste, punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 10 g hydroksipropyylisellu-loosan 10 % vesiliuosta ja 10 g vettä ja sekoitettiin huolellisesti. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli 20 läpäissyt 24 meshin seulan, jonka silmän leveys on 0,701 mm, kuivattiin 60 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 3 tunnin ajan ja lajiteltiin 20 meshin seulalla. Tuloksena saatu rakeistuma nimitettiin rakeistumaksi (a).

92 g L-kystiinia ja 5 g kovetettua risiiniöljyä 25 punnittiin ja sekoitettiin hyvin huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 20 g hydroksipropyyliselluloosan 10 % vesiliuosta ja 18 g vettä sekoitettiin huolellisesti. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli läpäissyt 24 meshin seulan, kuivattiin 60 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 3 tunnin 30 ajan, ja lajiteltiin 20 meshin seulalla. Tuloksena saatu rakeistuma nimitettiin rakeistumaksi (b).

50 g rakeistumaa (a), 99 g rakeistumaa (b) ja 1 g kalsiumstearaattia sekoitettiin huolellisesti polyetylee-nipussissa. Seos pantiin yksittäislävistystabletointiko-35 neeseen, joka oli varustettu lävistimellä (8 mm^) ja lit- • · 22 94094 teäpintaisilla pakottimilla ja puristettiin noin 1,6 tonnin kokonaispainolla, jotta valmistettiin tabletteja, joista kukin painoi 150 mg.

Tableteilla oli kuviossa 8 esitetty liukenemispro-5 fiili, joka saatiin suorittamalla liukenemistesti laitteella, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method I (rotary method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 11th rev.; testinesteenä käytettiin 900 ml nestettä 2 (pH ^ 6,8) ja koria pyöritettiin 100 rpm:n nopeudella.

10 Esimerkki 10

Kapseli

Ketoprofeeni 75 (mg) L-kystiini 49 L-tyrosiini 50 15 Steariinihappo 20

Etyyliselluloosa_6_

Kokonaismäärä 200 70 g ketoprofeenia, 49 g L-kystiinia (suihkumyllyl-lä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko, 3 -20 4 pm), 50 g L-tyrosiinia (suihkumyllyllä hienonnettu jau he; keskimääräinen partikkelikoko 2 - 3 pm) ja 20 g stea-riinihappoa (suihkymyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko 5 - 6 pm) punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 60 g etyy-. 25 liselluloosan 10 % liuosta etanolissa ja sekoitettiin hy vin. Seos rakeistettiin pyörivässä rakeistimessa, joka oli varustettu verkolla (1,2 mm^), kuivattiin 50 °C:ssa tarjo-tinkuivaimessa 6 tunnin ajan ja kuumennettiin noin 80 °C;een, jossa lämpötilassa rakeita pidettiin 15 minuutin 30 ajan. Rakeet lajiteltiin sitten 10 meshin seulalla ja pantiin kapseleihin 200 milligrammaa annoksina.

Kapseleilla oli kuviossa 9 esitetty liukenemispro-fiili, joka saatiin suorittamalla liukenemistesti laitteella, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method I 35 (rotary basket method) of Dissolution Test", Japanese 94094 23

Pharmacopoeia, 11th rev.; testinesteenä käytettiin 900 ml nestettä 2 (pH - 6,8) ja koria pyöritettiin nopeudella 100 rpm.

Esimerkki 11 5 Kapseli

Pallomaiset rakeet

Teofylliini 100 (mg)

Laktoosi 7

Kiteinen selluloosa 40 10 Hydroksipropyylimetyyli- selluloosa_3_

Osakokonaismäärä 150 Päällystyskerros

Etyyliselluloosa 22,5 (mg) 15 Triasetiini 2,5 L-tyrosiini_25_

Osakokonaismäärä_50_

Kokonaismäärä 200 100 g teofylliiniä, 7 g laktoosia ja 40 g kiteistä 20 selluloosaa punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 60 g hydroksipropyylimetyy-liselluloosan 5 % vesiliuosta ja sekoitettiin huolellisesti. Seos rakeistettiin pyörivässä rakeistimessa, joka oli varustettu verkolla (1,0 mm^). Rakeet tehtiin pallomaisik-25 si Marumerizer-koneella (malli Q-236, Fuji Powdal K.K) ja kuivattiin 60 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 3 tunnin ajan.

Etyyliselluloosa (22,5 g) ja triasetiini (2,5 g) liuotettiin etanoliin (200 g) ja 25 g L-tyrosiinia (suih-kumyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkeli-30 koko 2 - 3 pm) dispergoitiin voimakkaasti sekoittaen pääl-lystysliuoksen valmistamiseksi.

Erikseen valmistetut pallomaiset rakeet (150 g) pantiin Flow Coater-laitteeseen (UNI-GLATT, Okawara Mfg. Co., Ltd) ja ruiskutettiin 250 grammalla päällystysliuos-35 ta. Pallomaiset rakeet, joissa oli päällystyskerros, pantiin koviin kapseleihin 200 milligramman annoksina.

• · · 24 94094

Kapseleilla oli kuviossa 10 esitetty liukenemis-profiili, joka saatiin suorittamalla liukenemistesti laitteella, jonka tyyppi on määritelty julkaisussa "Method I (rotary basket method) of Dissolution Test", Japanese 5 Pharmacopoeia, 11th rev.; 500 ml tislattua vettä käytettiin testinesteenä ja koria pyöritettiin 100 rpm:n nopeudella.

Esimerkki 12

Hienojakoiset rakeet (grammaa kohden) 10 Magnesiumoksidi 300 (mg) L-kystiini 320

Steariinihappo 100

Kiteinen selluloosa_280_

Kokonaismäärä 1 000 15 60 g magnesiumoksidia, 64 g L-kystiinia, 20 g stea- riinihappoa ja 56 g kiteistä selluloosaa punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 80 g vettä ja sekoitettiin hyvin. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli läpäissyt 24 meshin seulan ja rakeis-20 tuma tehtiin pallomaiseksi Marumerizer-koneella (malli Q-234, Fuji Powdal K.K). Tuloksena saadut hienojakoiset rakeet kuivattiin 60 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 3 tunnin ajan.

Happosäätelytesti (Fuchsin testi) tehtiin näille - 25 hienojakoisille rakeille ja tulokset on esitetty kuviossa 11.

Esimerkki 13 Siirros

Erytropoietiini 0,016 (mg) 30 L-kystiini 8,984

Steariinihappo_1_

Kokonaismäärä 10

Ensimmäisessä vaiheessa 0,16 mg erytropoietiinia (pakastekuivattua), 89,84 mg L-kystiinia ja 10 mg stea-35 riinihappoa punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huh- 94094 25 mareessa. Jauhe (10 mg) pantiin sitten muottiin (2 mm^) ja puristettiin hydraulisella paineella kokonaispainon ollessa 200 kg. Siten valmistetut siirrokset peitettiin rottien 5 ihon alle ja tutkittiin retikulosyyttien lukumäärän ajas ta riippuvaa muutosta suhteessa erytrosyyttien määrään veressä. Tulokset on esitetty kuviossa 12 yhdessä vertailutietojen kanssa, jotka tiedot ovat ihonalaiselle ruiskutukselle punasolujen syntyessä fysiologisissa suolaliuok-10 sissa.

Esimerkki 14 Kelluva tabletti

Oksetatsaiini 10 (mg) L-kystiini 80 15 Steari inihappo_10_

Kokonaismäärä 100

Yksi g oksetatsaiinia, 8 g L-kystiinia, 1 g stea-riinihappoa ja 5 g dl-mentholia punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauhe pantiin yksittäislävis-20 tystabletointikoneeseen, joka oli varustettu lävistimellä (7 mm^) ja litteäpintaisilla pakottimilla ja puristettiin noin 1,5 tonnin kokonaispainolla, jotta valmistetun tabletteja, joista kukin painoi 150 mg. Tabletit kuumennettiin 50 °C:ssa tyhjiössä 30 minuutin ajan dl-mentholin sub-25 limoimiseksi. Tabletit kuumennetun edelleen 80 °C:een steariinihapon sulattamiseksi ja jäähdytettiin sen jälkeen kelluvien tablettien aikaansaamiseksi. Heitettäessä veteen nämä tabletit kelluivat veden pinnalla ja pysyivat siten ainakin 8 tuntia.

30 Esimerkki 15

Pilleri

Skopolamiinihydrobromidi 0,2 (mg) L-kystiini 35,8 DL-tryptofaani 30 35 Kovetettu risiiniöljy 10

Maissitärkkelys 3 : Kalsiumstearaatti_1_

Kokonaismäärä 80 26 94094 200 mg skopolamiinihydrobromidia, 35,8 g L-kystii-nia (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko 3 - 4 pm), 30 g DL-tryptofaania (suihkumyllyllä hienonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko 2 -5 3 pm) ja 10 g kovetettua risiiniöljyä (suihkumyllyllä hie nonnettu jauhe; keskimääräinen partikkelikoko 3 - 4 pm) punnittiin ja sekoitettiin huolellisesti huhmareessa. Jauheeseen lisättiin 30 g 10 % maissitärkkelyspastaa ja sekoitettiin huolellisesti. Seos rakeistettiin sen jälkeen, 10 kun se oli läpäissyt 14 meshin seulan, kuivattiin 50 °C:ssa tarjotinkuivaimessa 5 tunnin ajan ja lajiteltiin 10 meshin seulalla. 79 g:aan rakeistumaa lisättiin 1 g kalsiumstea-raattia ja ne sekoitettiin huolellisesti polyetyleenipus-sissa.

15 Seos pantiin yksittäislävistystabletointikoneeseen, joka oli varustettu lävistimellä (7 mm^) ja litteäpintai-silla pakottimilla ja puristettiin noin 1,5 tonnin kokonaispainolla, jotta valmistettiin tabletteja, joista kukin painoi 80 mg.

20 Siten valmistetut pillerit sulivat hitaasti suussa ja pysyivat siellä vähintään 8 tuntia.

Claims

94094 Patenttivaatimus Koostumus, joka on tarkoitettu käytettäväksi hitaasti aktiivista ainetta vapauttavassa farmaseuttisessa 5 valmisteessa, joka on muu kuin injektioneste, yhdessä ainakin yhden farmaseuttisesti aktiivisen aineen kanssa, joka farmaseuttisesti aktiivinen aine on tarkoitus vapauttaa hitaasti valmisteesta, ja mahdollisesti yhdessä täyte-ja/tai lisäaineiden kanssa, tunnettu siitä, että 10 koostumus sisältää adeniinia, kystiiniä tai tyrosiinia tai kystiinin ja tyrosiinin yhdistelmää tai adeniinin ja kys-tiinin yhdistelmää, jolloin näiden määrä on 10 - 99,5 pai-no-% laskettuna farmaseuttisesti aktiivisen aineen sisältävän kerroksen painosta. 15 Komposition som är avsedd att användas i en farma-ceutisk produkt, som längsamt frigär en aktiv ämne, vilken produkt är annan än en injektionsvätska, tillsammans med ätmistone en farmaceutiskt aktiv ämne, vilken farmaceu-tiskt aktiv ämne är avsedd att frigära längsamt frän pro- dukten, och eventuellt tillsammans med fyli- och/eller 25 tillsatsmedel, kännetecknad därav, att kompo-sitionen innehäller adenin, cystin eller tyrosin eller en kombination av cystin och tyrosin eller en kombination av adenin och cystin, varvid dessa är närvarande i en mängd av 10 - 99,5 vikt-%, beräknat pä vikten av skiktet, som 30 innehäller den farmaceutiskt aktiva ämnen.