DE3872739T2 - Arzneimittel mit langsamer freisetzung. - Google Patents

Arzneimittel mit langsamer freisetzung.

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DE3872739T2 DE8888104643T DE3872739T DE3872739T2 DE 3872739 T2 DE3872739 T2 DE 3872739T2 DE 8888104643 T DE8888104643 T DE 8888104643T DE 3872739 T DE3872739 T DE 3872739T DE 3872739 T2 DE3872739 T2 DE 3872739T2
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Description

  • Während von vielen Verbindungen bekannt ist, daß sie als pharmakologische Wirkstoffe verwendbar sind, haben einige von ihnen relativ kurze biologische Halbwertszeiten und müssen einige Male am Tag verabreicht werden, um ihre volle Wirkung zu zeigen. Eine Verringerung der Anzahl der Verabreichungen wird jedoch nicht nur die Belastung des Patienten verringern, sondern auch seine Bereitschaft zur Befolgung der Vorschriften erhöhen und so größere therapeutische Wirkung bieten. Um diesen Anforderungen zu entsprechen, müssen Arzneimittel ihre Wirkstoffe langsam freisetzen, um so über einen längeren Zeitraum wirksame Niveaus im Blut aufrechtzuerhalten. Außerdem ist es möglich, die Freisetzung einer größeren Menge des Wirkstoffes an einer besonderen Stelle eines Organs, wie dem Verdauungstrakt, zuzulassen, wenn der Wirkstoff eines Arzneimittels zu einer vorausbestimmten Zeit nach seiner Verabreichung freigesetzt werden kann um dadurch gesteigerte therapeutische Wirkungen zu erzielen.
  • Daher ist die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel (pharmazeutischen Wirkstoff) zur Verfügung zu stellen, das dazu bestimmt ist, seine wirksame Substanz entweder langsam freizusetzen oder der Wirkstoff zu einer vorausbestimmten Zeit nach seiner Verabreichung freizusetzen.
  • Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit langsamer Freisetzung, die in der Lage sind, die Konzentrationen ihrer Wirkstoffe im Blut über einen längeren Zeitraum beizubehalten, wurden vorgeschlagen.
  • In GB-A-1 1550 36 wird ein Arzneimittel mit langsamer Freisetzung in Form einer Injektionslösung beschrieben, umfassend eine metabolisierbare Substanz, wie Cystein oder Tyrosin, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Wirkstoff.
  • In EP-A 0218 148 wird ein Feststoffarzneimittel mit langsamer Freisetzung offenbart, welches Tryptophan zusätzlich zum pharmazeutischen Wirkstoff umfaßt.
  • Die meisten der bisher vorgeschlagenen Arzneimittel mit langsamer Freisetzung verwenden eine Vielfalt von Materialien mit hohem Molekulargewicht, welche einschließen: Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Pullulan, Gelatine, Collagen, Casein, Agar, Gummi Arabicum, Dextrin, Ethylcellulose, Methylcellulose, Chitin, Chitosan, Mannan, Carboxymethylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Natriumalginat, Polyvinylalkohol, Celluloseacetat, Polyvinylpyrrolidon, Silicon, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Albumin [siehe Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., 1978; Yakkyoku (Pharmacy), Bd. 35, Nr. 2, S. 575 - 583, 1984; und Japanese Patent Public Disclosure Nr. 62521/1984].
  • Die Verwendung der vorstehend aufgeführten Materialien mit hohem Molekulargewicht bei der Herstellung von Arzneimitteln mit langsamer Freisetzung ist mit verschiedenen Problemen verbunden: (1) viele Materialien mit hohem Molekulargewicht, insbesondere diejenigen, die in Wasser löslich sind, haben einen derart hohen Feuchtigkeitsgehalt, daß die darin eingearbeiteten Wirkstoffe zur Zersetzung neigen, z.B. durch Hydrolyse, und sie oft nicht über einen längeren Zeitraum hin aufbewahrt werden können; (2) Materialien mit hohem Molekulargewicht haben eine bestimmte Molekulargewichtsverteilung, und ihre Molekulargewichtsverteilung und ihr mittleres Molekulargewicht unterscheiden sich im allgemeinen von einem zum anderen, ungeachtet der Existenz bestimmter einzuhaltender Grenzen, und daher werden die Arzneimittel mit langsamer Freisetzung, die solche Materialien mit hohem Molekulargewicht verwenden, beträchtliche Schwankungen der Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels erfahren, ungeachtet der Strenge der Qualitätskontrolle während des Herstellungsprozesses; (3) einige der Arzneimittel mit langsamer Freisetzung, die Materialien mit hohem Molekulargewicht verwenden, werden als Implantate im menschlichen Körper verwendet, aber viele Materialien mit hohem Molekulargewicht werden im menschlichen Körper überhaupt nicht zersetzt oder werden nur geringfügig zersetzt, so daß sie aus dem menschlichen Körper entfernt werden müssen, nachdem sie den Wirkstoff freigesetzt haben; sogar die Materialien mit hohem Molekulargewicht, die im menschlichen Körper zersetzbar sind, sind in den meisten Fällen vom Vorhandensein zersetzender Enzyme abhängig, wenn ihre Zersetzungsgeschwindigkeit zufriedenstellend sein soll, und dies gilt auch für die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes; überdies werden sogar die zersetzbaren Materialien mit hohem Molekulargewicht nicht vollständig zu Monomeren zersetzt und es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, daß nur ein Teil von ihnen zersetzt wird, die meisten von ihnen als Polymere verbleiben und vom Gewebe absorbiert werden, um zu potentiellen Antigenen zu werden, die einen anaphylaktischen Schock verursachen können [siehe Seiyaku Kogyo (Pharmaceutical Factory), Bd. 3, Nr. 10, S. 552 - 557 (1983); und Kagaku no Ryoiki (Region of Chemistry), Special Issue, Nr. 134, S. 151 - 157, Nankodo]; (4) in Arzneimitteln mit langsamer Freisetzung vom Matrixtyp und in denjenigen, bei denen die Wirkstoffe (d.h. Arzneistoffe) durch eine semipermeable Membran freigesetzt werden, ist die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung so stark von der Löslichkeit des Arzneistoffes abhängig, daß solche Typen von Arzneimitteln mit langsamer Freisetzung zur Verwendung mit mäßig löslichen Arzneistoffen ungeeignet sind; und (5) Arzneimittel mit einem Überzug wasserunlöslicher Substanzen mit hohem Molekulargewicht sind nicht in der Lage, der Wirkstoff zu einer vorausbestimmten Zeit nach ihrer Verabreichung freizusetzen; wasserlösliche Substanzen mit hohem Molekulargewicht werden sofort um einen nicht vorher bestimmbaren Grad anschwellen und sind nicht in der Lage, die Freisetzung des Arzneistoffes über einen längeren Zeitraum zu verhindern; magensaftresistente Substanzen mit hohem Molekulargewicht sind nicht in der Lage, die Arzneistoffe bei pH-Werten unter 5,0 - 5,5 freizusetzen, werden sie aber bei höheren pH-Werten sofort freisetzen und sind daher nicht in der Lage, zeitabhängige und nicht PH-abhängige Kontrolle der Arzneistofffreisetzung zu leisten.
  • Die gegenwärtigen Erfinder führten verschiedene Studien durch, um ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit langsamer Freisetzung zu entwickeln, das von den vorstehend erwähnten Problemen der Produkte auf dem Stand der Technik frei ist und das keine Injektionsflüssigkeit ist. Als Ergebnis fanden die Erfinder der vorliegenden Erfindung unerwarteterweise, daß die Dauer der anhaltenden Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffes ausgedehnt werden kann oder seine Freisetzung zu einer vorausbestimmten Zeit nach der Verabreichung des Arzneimittels durch Verwendung mindestens eines "langsame Freisetzung hervorrufenden Additives" aus der Reihe Adenin, Cystin und Tyrosin, alles Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht, realisiert werden kann. Cystin und Tyrosin kommen als isomere Formen vor, aber ihre Wirksamkeit ist unabhängig davon, ob sie in der D-, L- oder DL-Form vorliegen.
  • Abb. 1 stellt das Auflösungsprofil der in Beispiel 1 hergestellten Schichttabletten dar;
  • Abb. 2 stellt das Auflösungsprofil der in Beispiel 2 (_o_)und in Vergleichsbeispiel 1 (--o--) hergestellten Tabletten dar;
  • Abb. 3 stellt das Auflösungsprofil des in Beispiel 3 hergestellten Granulates dar;
  • Abb. 4 stellt das Auflösungsprofil der in Beispiel 5 hergestellten Schichttabletten dar;
  • Abb. 5 stellt das Arzneistofffreisetzungsprofil der in Beispiel 6 (_o_) und in Vergleichsbeispiel 2 (--o--) hergestellten Tabletten dar;
  • Abb. 6 stellt das Arzneistofffreisetzungsprofil der in Beispiel 7 hergestellten Tabletten dar;
  • Abb. 7 stellt das Auflösungsprofil der in Beispiel 8 hergestellten Tabletten dar;
  • Abb. 8 stellt das Auflösungsprofil der in Beispiel 9 hergestellten Tabletten dar;
  • Abb. 9 stellt das Auflösungsprofil der in Beispiel 10 hergestellten Kapseln dar;
  • Abb. 10 stellt das Auflösungsprofil der in Beispiel 11 hergestellten Kapseln dar;
  • Abb. 11 zeigt die Ergebnisse eines Fuchs-Tests, durchgeführt an dem in Beispiel 12 hergestellten feinen Granulat (_o_) und an MgO alleine (--o--); und
  • Abb. 12 zeigt die zeitabhängige Veränderung der Reticulocytenzahl nach Einsetzen der in Beispiel 13 hergestellten Implantate (_) und Erythropoietin in physiologischer Salzlösung (---).
  • Das Arneimittel mit langsamer Freisetzung der vorliegenden Erfindung wird durch folgendes Verfahren hergestellt: Vorher festgesetzte Mengen eines pharmazeutischen Wirkstoffes und ein Arzneimittelträger werden abgewogen; eine vorher festgesetzte Menge eines ausgewählten "langsame Freisetzung hervorrufenden Additives" wird abgewogen, und die einzelnen Komponenten werden mittels eines Routineverfahrens gemischt. Die Menge des verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffes variiert mit Faktoren wie Typ und Dosierungsform des Arzneimittels und beträgt üblicherweise weniger als 90%, vorzugsweise weniger als 75%, des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung. Die Menge des einzuarbeitenden "langsame Freisetzung hervorrufenden" Additives beträgt üblicherweise mehr als 2%, vorzugsweise mehr als 5%, des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung.
  • Die Verwendung eines Arzneimittelträgers ist freigestellt.
  • Bevorzugte Arzneimittelträger sind Lactose, Mannitol, Inositol, Calciumcitrat, dibasisches Calciumphosphat, Fumarsäure, gehärtete Öle, Maiskeimöl, Sesamöl, Stearinsäure, usw.. Die Menge des Arzneimittelträgers, wenn überhaupt einer in Kombination mit dem "langsame Freisetzung hervorrufenden" Additiv verwendet werden soll, liegt üblicherweise im Bereich von 0 bis 95%, vorzugsweise von 0 bis 80%, des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung.
  • Das Arzneimittel mit langsamer Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann mit praktisch allen Typen von Arzneistoffen verwendet werden, unabhängig davon, ob sie wasserlöslich oder schwer wasserlöslich sind, einschließlich Hypotonika, fiebersenkende, schmerzstillende, entzündungshemmende Mittel, Immunoregulatoren, adrenocorticoide Hormone, antidiabetische Mittel, gefäßerweiternde Mittel, Herzstärkungsmittel, Mittel gegen Herzrhythmusstörungen, antiarteriosklerotische Mittel und Gegengifte.
  • Der Begriff "schwer wasserlöslich" bedeutet, wenn er auf Arzneistoffe angewandt wird, daß deren Wasserlöslichkeit ihre Absorption durch den menschlichen Körper beeinflußt. Mit schwer wasserlöslichen Arzneistoffen, mit Wasserlöslichkeiten von nicht über 0,1 % [Nakai und Hanano, "Seizaigaku (Pharmaceutics)", S. 296, September 20, 1974, Nanzando], können durch Mahlen der Arzneistoffe zu Partikeln mit einer mittleren Größe von nicht über 10 µm und durch Verwendung von Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad und Hydroxypropylcellulose als Arzneimittelträger gute langsame Freisetzungswirkungen erreicht werden. Arzneistoffpartikel mit einer mittleren Größe von nicht über 10 µm können durch Verwendung einer Jet-Mühle (Modell FS-4 von Seishin Enterprise Co., Ltd.) hergestellt werden.
  • Zum so hergestellten gemischten Pulver, das den pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wird ein "langsame Freisetzung hervorrufendes" Additiv und gegebenenfalls ein Arzneimittelträger, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Talk, und jede andere notwendige Komponente zugegeben und das resultierende Gemisch zu Tabletten zusammengepreßt. Wenn gewünscht, kann das Gemisch zu einer Dosierungsform verarbeitet werden, die zur Implantation in den menschlichen Körper geeignet ist.
  • Das gemischte Pulver kann auch mit Saccharose, einem Duftstoff, einem Farbstoff und anderen geeigneten Komponenten vermischt werden, und das erhaltene Gemisch wird dann zusammengepreßt, um Pastillen mit vorher festgelegten Phasen zu erzeugen. Wenn gewünscht, kann das Gemisch als Arzneimittel zur oralen Verabreichung formuliert werden.
  • Eine Schicht (A), die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, kann auf eine weitere Schicht (B), die keinen solchen Wirkstoff enthält, gelegt werden, und die beiden Schichten werden dann zusammengepreßt, um eine Doppelschichttablette zu erzeugen, welche erhöhte Freisetzung des Wirkstoffes nach einer vorgegebenen Zeit erreicht. Zwei Abwandlungen dieser Mehrschichttablette sind folgende: eine Tablette, die durch Zusammenpressen einer Schicht mit der in der vorliegenden Erfindung spezifizierten Zusammensetzung und einer Schicht mit schneller Freisetzung mit dem gleichen pharmazeutischen Wirkstoff wie die erste Schicht, hergestellt wird; und eine Tablette die durch Zusammenpressen folgender drei Schichten hergestellt wird, wobei die erste Schicht die in der vorliegenden Erfindung spezifizierte Zusammensetzung enthält, die zweite Schicht mindestens ein "langsame Freisetzung hervorrufendes" Additiv enthält und die dritte Schicht eine Schicht mit schneller Freisetzung ist, die den gleichen pharmazeutischen Wirkstoff wie die erste Schicht enthält.
  • Das vorstehend beschriebene gemischte Pulver kann mit einem geeigneten Bindemittel vermischt werden, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Maisstärke, entweder in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gelöst, und das Gemisch wird granuliert, getrocknet und klassiert (d.h. gesiebt), um ein Granulat zu erhalten. Wenn gewünscht, kann das Granulat mit dieser Zusammensetzung mit einem Granulat mit schneller Freisetzung gemischt werden, das den gleichen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Magensaftresistentes Granulat mit langsamer Freisetzung kann durch Beschichten des ersten Granulates mit magensaftresistenten Grundbestandteilen, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Carboxymethylethylcellulose hergestellt werden. Das besagte erste Granulat kann mit wasserunlöslichen Grundbestandteilen beschichtet werden, und das so beschichtete Granulat kann gegebenenfalls mit Granulat mit schneller Freisetzung, das den gleichen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, gemischt werden. Das einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Granulat mit schneller Freisetzung kann mit mindestens einem "langsame Freisetzung hervorrufenden" Additiv beschichtet werden, um es in Granulat mit langsamer Freisetzung umzuwandeln, das den Arzneistoff zu einer vorausbestimmten Zeit nach seiner Verabreichung freisetzt.
  • Wenn gewünscht, können diese Granulate mit langsamer Freisetzung zusammengepreßt werden, um Tabletten mit langsamer Freisetzung zu erzeugen; Gemische aus vorstehenden Granulaten mit wasserunlöslichen Grundbestandteilen können zu Tabletten zusammengepreßt werden; und die so erzeugten Tabletten können mit magensaftresistenten Grundbestandteilen oder mit wasserunlöslichen Grundbestandteilen beschichtet werden. Diese Tabletten können mit einem Zuckerüberzug versehen werden, der gegebenenfalls einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten kann, der vom gleichen Typ wie der im Zentrum der Tablette enthaltene ist. Tabletten mit langsamer Freisetzung vom Kern/Schale-Typ können durch Zusammenpressen der vorstehend erwähnten Tabletten hergestellt werden, nachdem diese mit einer Zusammensetzung mit schneller Freisetzung, die den gleichen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, beschichtet wurden. In diesem Falle kann ein Überzug aus mindestens einem "langsame Freisetzung hervorrufenden" Additiv zwischen den Kern der Tablette und die Schale, die die Zusammensetzung mit schneller Freisetzung umfaßt, gelegt werden. Die Kerntablette mit schneller Freisetzung, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, kann zuerst mit einer Schicht, die mindestens ein "langsame Freisetzung hervorrufendes" Additiv enthält, dann mit einem magensaftresistenten Grundbestandteil, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder Carboxymethylethylcellulose, überzogen werden, um eine magensaftresistente Tablette zu erzeugen, die den Wirkstoff zu einer vorausbestimmten Zeit nach der Arzneimittelverabreichung freisetzt.
  • Jeder Typ der vorstehend erwähnten Granulate kann verkapselt werden, um Kapseln zu erzeugen. Wenn gewünscht, können die vorstehend erwähnten Granulate mit langsamer Freisetzung in ZäpfchenGrundbestandteilen eingearbeitet werden, um Zäpfchen mit langsamer Freisetzung zu erzeugen. Davon abweichend könnnen Zäpfchen mit langsamer Freisetzung durch Beschichtung der vorstehend erwähnten Tabletten mit langsamer Freisetzung mit Zäpfchengrundlagen hergestellt werden.
  • Das "langsame Freisetzung hervorrufende" Additiv, das in das Arzneimittel mit langsamer Freisetzung der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden soll, kann entweder selbst oder als Gemisch in jedem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Durch Zugabe wasserlöslicher Materialien, wie Lactose, Mannitol und Inositol, oder Verbindungen, wie Calciumcitrat und dibasisches Calciumphosphat, die entweder wasserlöslich oder mit Wasser sehr gut benetzbar sind, kann die Auflösung eines pharmazeutischen Wirkstoffes verstärkt werden. Umgekehrt kann die Auflösung des Wirkstoffes durch Zugabe von Ölen, wie Maiskeimöl und Sesamöl, oder Wachsen, wie gehärtete Öle und Stearinsäure, verzögert werden. Die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes kann mit dem pH- Wert der verwendeten Umgebung, durch Zugabe eines magensaftresistenten Grundbestandteils, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder Carboxymethylethylcellulose, oder einer organischen Säure, wie Fumarsäure, variiert werden. Es ist auch möglich, eine im wesentlichen konstante Auflösungsgeschwindigkeit bei allen pH-Werten der Umgebung aufrechtzuerhalten.
  • Das Arzneimittel mit langsamer Freisetzung der vorliegenden Erfindung setzt seinen Wirkstoff mit dem langsamen Verlust des "langsame Freisetzung hervorrufenden" Additives frei, so daß der pharmazeutisch eingearbeitete Wirkstoff wasserlöslich oder mäßig wasserlöslich sein kann und ist nicht auf einen besonderen Typ beschränkt.
  • Es versteht sich natürlich, daß, falls zur Verwendung erforderlich, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und jegliche andere geeignete Zusätze zum Arzneimittel mit langsamer Freisetzung dieser Erfindung zugegeben werden können.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Arbeitsbeispiele und ein Vergleichsbeispiel ausführlich beschrieben. Beispiel 1 Schichttablette untere Schicht (mg) mittlere Schicht (mg) obere Schicht (mg) Nicorandil Adenin Lactose Kristalline Cellulose Calciumstearat Summe
  • Sieben Gramm Nicorandil, 52,6 g Adenin und 0,4 g Calciumstearat wurden abgewogen und in einem Polyethylenbeutel gut gemischt, um ein gemischtes Pulver A zu erzeugen.
  • In einem gesonderten Schritt wurden 29,8 g Adenin und 0,2 g Calciumstearat abgewogen und in einem Polyethylenbeutel gut gemischt, um ein gemischtes Pulver B zu erzeugen.
  • Danach wurden 3 g Nicorandil, 16,8 g Lactose, 10 g kristalline Cellulose und 0,2 g Calciumstearat abgewogen und in einem Polyethylenbeutel gut gemischt, um ein gemischtes Pulver C zu erzeugen.
  • Die Mehrschichttablettenerzeugung wurde auf einer Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (7 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, durchgeführt: zuerst wurden 60 mg des gemischten Pulvers A in den Prägestock gegeben und leicht vorgepreßt; 30 mg des gemischten Pulvers B wurden auf die erste Füllung gegeben und leicht vorgepreßt; danach wurden 30 mg des gemischten Pulvers C auf die zweite Füllung gegeben und mit einem Gesamtdruck von etwa 1 Tonne zusammengepreßt.
  • Die resultierenden Mehrschichttabletten wiesen das in Abb. 1 dargestellte Auflösungsprofil auf, das durch Durchführung eines Auflösungstests mit einer Apparatur des Typs, der in "Methode I (Rotationskorb-Methode)", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten wurde; 500 ml der Flüssigkeit 2 (pH = 6,8) wurden als Testflüssigkeit verwendet, und der Korb rotierte mit 100 U/min. Beispiel 2 Tablette Thiamazol L-Tyrosin Adenin Maisstärke Magnesiumstearat Summe
  • Siebzig Gramm L-Tyrosin und 70,5 g Adenin wurden in einem Mörser gut gemischt, um ein Pulver zu erzeugen, das mit 20,8 g einer 12%-igen Maisstärkepaste gut gemischt wurde. Das Gemisch wurde nach dem Durchgang durch ein 35-mesh Sieb granuliert, bei 50ºC in einem Tabletttrockner 5 Stunden getrocknet und durch ein 32-mesh Sieb gesiebt, um ein Granulat zu erhalten. Fünf Gramm Thiamazol, 143 g des Granulates und 2 g Magnesiumstearat wurden abgewogen und in einem Polyethylenbeutel gut gemischt.
  • Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (8 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von 1,2 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 150 mg Gewicht herzustellen. Vergleichsbeispiel 1 Tablette Thiamazol Lactose Kristalline Cellulose Maisstärke Magnesiumstearat Summe
  • Lactose (121 g) und 12%-ige Maisstärkepaste (16,7 g) wurden in einem Mörser gut gemischt. Das Gemisch wurde nach dem Durchgang durch ein 35-mesh Sieb granuliert, bei 50ºC in einem Tabletttrockner 5 Stunden getrocknet und durch ein 32-mesh Sieb gesiebt, um ein Granulat zu erhalten. Fünf Gramm Thiamazol, 123 g des Granulates, 20 g kristalline Cellulose und 2 g Magnesiumstearat wurden abgewogen und in einem Polyethylenbeutel gut gemischt.
  • Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (8 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von 1,2 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 150 mg Gewicht herzustellen.
  • Die in Beispiel 2 und im Vergleichsbeispiel 1 hergestellten Tabletten wiesen die in Abb. 2 dargestellten Auflösungsprofile auf. Die Daten in Abb. 2 wurden durch Durchführung von Auflösungstests mit einer Apparatur des Typs, der in "Methode II (Puddel-Methode) des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. gezeigt wird, erhalten; 500 ml der Flüssigkeit 2 (pH - 6,8) wurden als Testflüssigkeit verwendet, und der Puddel rotierte mit 100 U/min. Beispiel 3 Granulat (pro 500 mg) Theophyllin DL-Cystin Maiskeimöl Carboxymethylcellulose Summe
  • Hundertfünfzig Gramm Theophyllin und 330 g DL-Cystin wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zum resultierenden Pulver wurde ein Gemisch aus 10 g Maiskeimöl mit 100 g einer 10%-igen Lösung von Carboxymethylcellulose in Ethanol zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde in einem Rotationsgranulator, ausgestattet mit einem Netz (1,2 mm ∅), granuliert, bei 45ºC in einem Tabletttrockner 6 Stunden getrocknet und durch ein 10-mesh Sieb gesiebt, um ein Granulat herzustellen.
  • Das Granulat wies das in Abb. 3 gezeigte Auflösungsprofil auf, das durch Durchführung eines Auflösungstests mit 200 mg des Granulates mit einer Apparatur des Typs, der in "Methode I (Rotationskorb-Methode) des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten wurde; 500 ml der Flüssigkeit I (pH ' H 1,2) wurden als Testflüssigkeit verwendet, und der Korb rotierte mit 100 U/min. Beispiel 4 Dragee Kerntablette Picibanil (gefriergetrocknetes Pulver: 5 KE) Lactose Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad Hydroxypropylcellulose Calciumstearat Zwischensumme Außenschicht Adenin L-Cystin dibasisches Calciumphosphat Hydroxypropylmethylcellulose Calciumstearat Magensaftresistente Überzuasschicht Eudragit L30D 55 (getrocknet) Triacetin Talk Summe
  • Vierzehn Gramm Picibanil (gefriergetrocknetes Pulver), 31,5 g Lactose und 50 g Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 40 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose zugegeben und die einzelnen Komponenten wurden miteinander vermischt. Das Gemisch wurde durch ein 16-mesh Sieb gesiebt, granuliert, in einem mit Silicagel gefüllten Exsikkator einen Tag getrocknet und durch ein 12-mesh Sieb gesiebt. Das Granulat (99,5 g) und Calciumstearat (0,5 g) wurden in einem Polyethylenbeutel gut gemischt.
  • Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (7 mm ∅) und flachen Stanzstempeln (R = 10 mm), gefüllt und mit einem Gesamtdruck von 0,8 Tonnen zusammengepreßt, um Kerntabletten mit jeweils 100 mg Gewicht herzustellen.
  • Hundert Gramm Adenin, 50 g L-Cystin und 45 g dibasisches Calciumphosphat wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 40 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose zugegeben und die einzelnen Komponenten wurden miteinander vermischt. Das Gemisch wurde durch ein 20-mesh Sieb gesiebt, granuliert, bei 50ºC in einem Tabletttrockner 5 Stunden getrocknet und durch ein 16-mesh Sieb gesiebt. Das Granulat (199 g) und Calciumstearat (1 g) wurden in einem Polyethylenbeutel gründlich gemischt, um Granulat für die Außenschicht herzustellen.
  • Ein Prägestock (10 mm ∅) und Stanzstempel (R = 14 mm) wurden auf eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel montiert und 70 mg des Granulates für die Außenschicht wurden in den Prägestock eingefüllt. Die Kerntablette wurde im Zentrum des Granulates plaziert und weitere 130 mg des Granulates für die Außenschicht wurden in den Prägestock eingefüllt. Die Füllung wurde mit einem Gesamtdruck von 1,5 Tonnen zusammengepreßt, um Doppelschichttabletten herzustellen.
  • Triacetin (3 g) und Talk (7 g) wurden unter Rühren in 140 g Wasser gelöst. Danach wurden 100 g Eudragit L30D 55 (30%-ige Dispersion) zugegeben, um eine magensaftresistente Beschichtungslösung herzustellen.
  • Dreißig Gramm der Doppelschichttabletten (ca. 100 an der Zahl) und 200 g vorbereitete Dummy-Tabletten (9 mm ∅, R = 13 mm; Gewicht jeder Tablette, 210 g) wurden in einen Fließbeschichter (UNI-GLATTE von Okawara Mfg. Co., Ltd.) gefüllt und ein Beschichtungsverfahren nach Standardverfahren wurde durchgeführt bis jede der Doppelschichttabletten mit 40 mg der vorher hergestellten magensaftresistenten Beschichtungslösung überzogen war.
  • Die so hergestellten Doppelschichttabletten mit einem magensaftresistenten Überzug wiesen die in Tabelle 1 gezeigten Auflösungsprofile auf. Die Daten in Tabelle 1 wurden durch Durchführung eines mikrobiellen Freisetzungstests mit den Tabletten, mit einer Apparatur des Typs, der in "Methode II (Puddel-Methode) des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten; 500 ml sowohl von Flüssigkeit 1 (pH ' H 1,2) als auch Flüssigkeit 2 (pH - 6,8) wurden als Testflüssigkeiten verwendet; der Puddel rotierte mit 100 U/min.
  • Die mikrobielle Freisetzung wurde durch mikroskopische Beobachtung der Testflüssigkeiten nachgewiesen. Tabelle 1 Testflüssigkeit Zeit - : Keine sichtbaren mikrobiellen Zellen + : Sichtbare mikrobielle Zellen Beispiel 5 Schichttablette obere Schicht (mg) untere Schicht (mg) Phenacetin Lactose Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad L-Tyrosin Hydroxypropylcellulose Calciumstearat Summe
  • Phenacetin und L-Tyrosin wurden mit einer Jet-Mühle (Modell FS-4 von Seishin Enterprise Co., Ltd.) zu Partikeln mit einer durchschnittlichen Größe von 2 - 3 µm gemahlen (die durch Mahlen mit einer Jet-Mühle erhaltenen Partikel werden nachstehend als "mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver" bezeichnet).
  • Fünfzig Gramm Phenacetin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver), 37 g Lactose und 10 g Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 20 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose und 12 g Wasser zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 14-mesh Sieb gemahlen, bei 50ºC in einem Tabletttrockner 5 Stunden getrocknet und durch ein 10-mesh Sieb gesiebt. Zu 99 g des Granulates wurde 1 g Calciumstearat zugegeben und beides wurde in einem Polyethylenbeutel gut gemischt. Das resultierende Granulat wurde als Granulat (a) bezeichnet.
  • Hundert Gramm Phenacetin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver) und 93 g L-Tyrosin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver) wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 50 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose und 44 g Wasser zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 14-mesh Sieb granuliert, bei 50ºC in einem Tabletttrockner 5 Stunden getrocknet und durch ein 10-mesh Sieb gesiebt. Zu 198 g des Granulates wurden 2 g Calciumstearat zugegeben und beides wurde in einem Polyethylenbeutel gut gemischt. Das resultierende Granulat wurde als Granulat (b) bezeichnet.
  • Die Herstellung der Mehrschichttabletten wurde auf einer Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (10 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, durchgeführt: zuerst wurden 200 g Granulat (b) in den Prägestock gegeben und leicht vorgepreßt; dann wurden 100 g Granulat (a) auf die erste Füllung gegeben und mit einem Gesamtdruck von etwa 2 Tonnen zusammengepreßt.
  • Die resultierenden Doppelschichttabletten wiesen das in Abb. 4 dargestellte Auflösungsprofil auf, das durch Durchführung eines Auflösungstests mit einer Apparatur des Typs, der in "Methode II (Puddel-Methode) des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten wurde; 900 ml destilliertes Wasser wurden als Testflüssigkeit verwendet; der Puddel rotierte mit 100 U/min. Beispiel 6 Tablette Griseofulvin L-Tyrosin Fumarsäure Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat Summe
  • Hundertfünfundzwanzig Gramm Griseofulvin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 1 - 2 µm), 40 g L-Tyrosin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 2 - 3 µm)und 126 g Fumarsäure (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 4 - 5 µm) wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 60 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose und 62 g Wasser zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 14-mesh Sieb gemahlen, bei 60ºC in einem Tabletttrockner 3 Stunden getrocknet und durch ein 10-mesh Sieb gesiebt. Zu 297 g des Granulates wurden 3 g Magnesiumstearat zugegeben und beides wurde in einem Polyethylenbeutel gut gemischt.
  • Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (10 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von etwa 2 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 300 mg Gewicht herzustellen. Vergleichsbeispiel 2 Tablette Griseofulvin Lactose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat Summe
  • Hundertfünfundzwanzig Gramm Griseofulvin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 1 - 2 µm) und 166 g Lactose wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 60 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose und 14 g Wasser zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 14-mesh Sieb gemahlen, bei 60ºC in einem Tabletttrockner 3 Stunden getrocknet und durch ein 10-mesh Sieb gesiebt. Zu 297 g des Granulates wurden 3 g Magnesiumstearat zugegeben und beides wurde in einem Polyethylenbeutel gut gemischt.
  • Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (10 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von etwa 2 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 300 mg Gewicht herzustellen.
  • Die in Beispiel 6 und Vergleichsbeispiel 2 hergestellten Tabletten wiesen die in Abb. 5 gezeigten Arzneistofffreisetzungsprofile auf (Griseofulvin war wasserunlöslich, daher wurde der Dispersionszustand seiner feinen Partikel durch Turbiditätsmessung bestimmt). Die Daten in Abb. 5 wurden durch Durchführung eines Freisetzungstests mit Apparatur des Typs, der in der "Methode des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten; 1000 ml destilliertes Wasser wurden als Testflüssigkeit verwendet, und die Glasröhrchen, die die Testflüssikeit enthielten, wurden 20 mal pro Minute auf und ab bewegt. Beispiel 7 Tablette Griseofulvin L-Tyrosin Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat Summe
  • Hundertfünfundzwanzig Gramm Griseofulvin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 1 - 2 µm), 166 g L-Tyrosin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 2 - 3 µm) wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 60 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose und 58 g Wasser zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 14- mesh Sieb granuliert, bei 60ºC in einem Tabletttrockner 3 Stunden getrocknet und durch ein 10-mesh Sieb gesiebt. Zu 297 g des Granulates wurden 3 g Magnesiumstearat zugegeben und beides wurde in einem Polyethylenbeutel gut gemischt.
  • Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (10 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von etwa 2 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 300 mg Gewicht herzustellen.
  • Die Tabletten wiesen die in Abb. 6 dargestellten Arzneistofffreisetzungsprofile auf (Griseofulvin war wasserunlöslich, daher wurde der Dispersionszustand seiner feinen Partikel durch Turbiditätsmessung bestimmt). Die Daten in Abb. 6 wurden durch Durchführung eines Freisetzungstests mit einer Apparatur des Typs, der in der "Methode des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten; 1000 ml destilliertes Wasser wurden als Testflüssigkeit verwendet, und die Glasröhrchen, die die Testflüssikeit enthielten, wurden 20 mal pro Minute auf und ab bewegt. Beispiel 8 Tablette Digoxin Lactose L-Cystin Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad Hydroxypropylcellulose Calciumstearat Summe
  • Digoxin (0,25 g) wurde in 135 g Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 15 g Hydroyxpropylcellulose zugegeben, um eine Bindemittellösung herzustellen (ein Film, der durch Trocknen dieser Lösung hergestellt wurde, wies Digoxinpartikel mit einer Größe von nicht mehr als 1 µm auf).
  • Im nächsten Schritt wurden 8,75 g Lactose, 135 g L- Cystin und 120 g Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurde die gesondert hergestellte Bindemittellösung zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 14-mesh Sieb granuliert, bei 50ºC in einem Tabletttrockner 5 Stunden getrocknet und durch ein 10-mesh Sieb gesiebt. Zu 297 g des Granulates wurden 3 g Calciumstearat zugegeben und beides wurde in einem Polyethylenbeutel gut gemischt.
  • Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (10 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von etwa 2 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 300 mg Gewicht herzustellen.
  • Die Tabletten wiesen die in Abb. 7 dargestellten Auflösungsprofile auf, die durch Durchführung eines Auflösungstests mit einer Apparatur des Typs, der in der "Methode II (Puddel-Methode) des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. beschrieben wird, erhalten; 900 ml destilliertes Wasser wurden als Testflüssigkeit verwendet; der Puddel rotierte mit 100 U/min. Beispiel 9 Tablette Indometacin Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad Hydroxypropylcellulose L-Cystin gehärtetes Rizinusöl Calciumstearat Summe
  • Fünfundzwanzig Gramm Indometacin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver, durchschnittliche Partikelgröße 6 - 7 µm) und 24 g Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 10 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose und 10 g Wasser zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 24-mesh Sieb granuliert, bei 60ºC in einem Tabletttrockner 3 Stunden getrocknet und mit einem 20-mesh Sieb klassifiziert. Das resultierende Granulat wurde als Granulat (a) bezeichnet.
  • Zweiundneunzig Gramm L-Cystin und 5 g gehärtetes Rizinusöl wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 20 g einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose und 18 g Wasser zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 24- mesh Sieb granuliert, bei 60ºC in einem Tabletttrockner 3 Stunden getrocknet und durch ein 20-mesh Sieb gesiebt. Das resultierende Granulat wurde als Granulat (b) bezeichnet.
  • Fünfzig Gramm Granulat (a), 99 g Granulat (b) und 1 g Calciumstearat wurden in einem Polyethylenbeutel gut gemischt. Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (8 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von etwa 1,6 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 150 mg Gewicht herzustellen.
  • Die Tabletten wiesen die in Abb. 8 dargestellten Auflösungsprofile auf, die durch Durchführung eines Auflösungstests mit einer Apparatur des Typs, der in "Methode I (Rotationskorb-Methode) des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten wurden; 900 ml Flüssigkeit 2 (pH ' H 6,8) wurden als Testflüssigkeit verwendet; der Korb rotierte mit 100 U/min. Beispiel 10 Kapsel Ketoprofen L-Cystin L-Tyrosin Stearinsäure Ethylcellulose Summe
  • Fünfundsiebzig Gramm Ketoprofen, 49 g L-Cystin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver, durchschnittliche Partikelgröße 3 - 4 µm), 50 g L-Tyrosin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver, durchschnittliche Partikelgröße 2 - 3 µm) und 20 g Stearinsäure (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver, durchschnittliche Partikelgröße 5 - 6 µm) wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 60 g einer 10%-igen Lösung von Ethylcellulose in Ethanol zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde in einem Rotationsgranulator, ausgrüstet mit einem Netz (1,2 mm ∅) granuliert, bei 50ºC in einem Tabletttrockner 6 Stunden getrocknet und auf eine Temperatur von etwa 80ºC aufgeheizt, bei der das Granulat 15 Minuten gehalten wurde. Das Granulat wurde dann durch ein 10-mesh Sieb gesiebt und in Dosierungen von 200 g in Kapseln gefüllt.
  • Die Kapseln wiesen das in Abb. 9 dargestellte Auflösungsprofil auf, das durch Durchführung eines Auflösungstests mit einer Apparatur des Typs, der in "Methode I (Rotationskorb-Methode) des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten wurde; 900 ml Flüssigkeit 2 (pH ' H 6,8) wurden als Testflüssigkeit verwendet; der Korb rotierte mit 100 U/min. Beispiel 11 Kapsel Sphärisches Granulat Theophyllin Lactose kristalline Cellulose Hydroxypropylmethylcellulose Zwischensumme Überzugsschicht Ethylcellulose Triacetin L-Tyrosin Summe
  • Hundert Gramm Theophyllin, 7 g Lactose und 40 g kristalline Cellulose wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 60 g einer 5%-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde in einem Rotationsgranulator, ausgrüstet mit einem Netz (1,0 mm ∅), granuliert. Das Granulat wurde mit einer Marumerisiermaschine (Modell Q-236 von Fuji Powdal K.K.) in sphärische Form gebracht und bei 60ºC in einem Tabletttrockner 3 Stunden getrocknet.
  • Ethylcellulose (22,5 g) und Triacetin (2,5 g) wurden in Ethanol (200 g) gelöst und 25 g L-Tyrosin (mit einer Jet- Mühle gemahlenes Pulver, durchschnittliche Partikelgröße 2 - 3 µm) wurden unter heftigem Rühren dispergiert, um eine Beschichtungslösung herzustellen.
  • Das gesondert hergestellte sphärische Granulat (150 g) wurde in einen Fließbeschichter (UNI-GLATT von Okawara Mfg. Co., Ltd.) gefüllt und mit 250 g der Beschichtungslösung besprüht. Das sphärische Granulat mit einer Überzugsschicht wurde in Dosierungen von 200 g in Hartkapseln gefüllt.
  • Die Kapseln wiesen das in Abb. 10 gezeigte Auflösungsprofil auf, das durch Durchführung eines Auflösungstests mit einer Apparatur des Typs, der in "Methode I (Rotationskorb-Methode) des Auflösungstests", Japanese Pharmacopoeia, 11. Rev. spezifiziert wird, erhalten wurde; 500 ml destilliertes Wasser wurden als Testflüssigkeit verwendet; der Korb rotierte mit 100 U/min. Beispiel 12 Feines Granulat (pro Gramm) Magnesiumoxid L-Cystin Stearinsäure kristalline Cellulose Summe
  • Sechzig Gramm Magnesiumoxid, 64 g L-Cystin, 20 g Stearinsäure und 56 g kristalline Cellulose wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 80 g Wasser zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 24-mesh Sieb granuliert, und das Granulat wurde mit einer Marumerisiermaschine (Modell Q-234 von Fuji Powdal K.K.) in sphärische Form gebracht. Das resultierende feine Granulat wurde bei 60ºC in einem Tabletttrockner 3 Stunden getrocknet.
  • Ein Säurekontrolltest (Fuchs-Test) wurde mit diesem feinen Granulat durchgeführt, und die Ergebnisse sind in Abb. 11 dargestellt. Beispiel 13 Implantat Erythropoietin L-Cystin Stearinsäure Summe
  • Im ersten Schritt wurden 0,16 mg Erythropoietin (gefriergetrocknet), 89,84 mg L-Cystin und 10 mg Stearinsäure abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Das Pulver (10 mg) wurde dann in eine Preßform (2 mm ∅) gefüllt und mit einer hydraulischen Presse mit einem Gesamtdruck von 200 kg zusammengepreßt. Die so hergestellten Implantate wurden unter der Haut von Ratten eingesetzt, und die zeitabhängige Veränderung der Reticulozytenzahl, im Verhältnis zu den Erythrozyten im Blut, wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in Abb. 12 zusammen mit Vergleichsdaten für subkutane Injektion von Erythropoietin in physiologischer Salzlösung dargestellt. Beispiel 14 Auf dem Wasser schwimmende Tablette Oxethazain L-Cystin Stearinsäure Summe
  • Ein Gramm Oxethazain, 8 g L-Cystin, 1 g Stearinsäure und 5 g dl-Menthol wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Das Pulver wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (7 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von etwa 1,5 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 150 mg Gewicht herzustellen. Die Tabletten wurden bei 50ºC im Vakuum 30 Minuten erhitzt, um dl-Menthol abzusublimieren. Die Tabletten wurden bis 80ºC weitererhitzt, um die Stearinsäure zu schmelzen und danach abgekühlt, um auf dem Wasser schwimmende Tabletten zu erhalten. Wenn sie ins Wasser geworfen wurden, schwammen diese Tabletten auf der Oberfläche und blieben dort für mindestens 8 Stunden. Beispiel 15 Pastille Scopolaminhydrobromid L-Cystin DL-Tryptophan gehärtetes Rizinusöl Maisstärke Calciumstearat Summe
  • Zweihundert Milligramm Scopolaminhydrobromid, 35,8 g L- Cystin (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 3 - 4 µm), 30 g DL-Tryptophan (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 2 - 3 µm) und 10 g gehärtetes Rizinusöl (mit einer Jet-Mühle gemahlenes Pulver; durchschnittliche Partikelgröße 3 - 4 µm) wurden abgewogen und in einem Mörser gut gemischt. Zu dem Pulver wurden 30 g einer 10%-igen Maisstärkepaste zugegeben und gut gemischt. Das Gemisch wurde nach Durchgang durch ein 14-mesh Sieb granuliert, bei 50ºC in einem Tabletttrockner 5 Stunden getrocknet und durch ein 10-mesh Sieb gesiebt. Zu 79 g des Granulates wurde 1 g Calciumstearat zugegeben und beides wurde in einem Polyethylenbeutel gut gemischt.
  • Das Gemisch wurde in eine Tablettenherstellungsmaschine mit einzelnem Stanzstempel, ausgerüstet mit einem Prägestock (7 mm ∅) und flachen Stanzstempeln, gefüllt und mit einem Gesamtdruck von etwa 1,5 Tonnen zusammengepreßt, um Tabletten mit jeweils 80 g Gewicht herzustellen.
  • Die so hergestellten Pastillen schmolzen langsam im Mund und blieben dort für mindestens 8 Stunden.

Claims (11)

1. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung umfassend mindestens eine der nachstehenden Verbindungen: Adenin, Cystin und Tyrosin in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch wirksamen Stoff, mit der Maßgabe, daß das Mittel keine Injektionsflüssigkeit ist.
2. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutisch wirksame Stoff ein schwerlöslicher Arzneistoff mit einer Löslichkeit nicht größer als 0,1 % ist.
3. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 2, wobei der schwerlösliche Arzneistoff in Partikelform mit einer durchschnittlichen Größe nicht größer als 10 um vorliegt.
4. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 3, zusätzlich enthaltend Hydroxypropylcellulose mit niederem Substitutionsgrad und Hydroxypropylcellulose.
5. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 1 als Doppelschichttablette bestehend aus einer den pharmazeutisch wirksamen Stoff enthaltenden Schicht und einer keinen pharmazeutisch wirksamen Stoff enthaltenden Schicht.
6. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 1, wobei ein Teil, enthaltend den pharmazeutisch wirksamen Stoff, mit einer keinen pharmazeutisch wirksamen Stoff enthaltenden Schicht überzogen ist.
7. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 1, als den pharmazeutisch wirksamen Stoff enthaltendes Granulat.
8. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 1, als den pharmazeutisch wirksamen Stoff enthaltendes Implantat.
9. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 1, als den pharmazeutisch wirksamen Stoff enthaltende verkapselte Dosierungsform.
10. Arzneimittel mit langsamer Freisetzung nach Anspruch 1, als den pharmazeutisch wirksamen Stoff enthaltende Pastille.
11. Verwendung von Adenin, Cystin und/oder Tyrosin als die verlangsamte Freisetzung hervorrufende Additive für Arzneimittel, mit der Maßgabe, daß das Mittel keine Injektionsflüssigkeit ist.
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