DE3689983T2

DE3689983T2 - Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung.

Info

Publication number: DE3689983T2
Application number: DE3689983T
Authority: DE
Inventors: Yoshimitsu Wako-Shi Saitama-Ken Iida; Shuji Tanashi-Shi Tokyo Sumida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-09-26
Filing date: 1986-09-25
Publication date: 1995-02-23
Anticipated expiration: 2006-09-26
Also published as: AU587281B2; AU6273086A; DK108192A; EP0218148A1; DK455286D0; ATE62408T1; US5188840A; NO863796L; EP0386801B1; FI86146B; SG64993G; ATE108647T1; HK65393A; IE940953L; IE862468L; NO175763B; NO863796D0; EP0386801A3; FI86146C; DK166478B1

Description

Von den vielen Verbindungen, die als pharmakologische Wirkstoffe bekannt sind, weisen einige eine verhältnismäßig kurze biologische Halbwertszeit auf und müssen mehrere Male am Tag verabreicht werden, um ihre volle Wirkung zu zeigen. Jedoch würde eine Verringerung der Anzahl der Verabreichungen nicht nur die Belastung des Patienten herabsetzen, sondern auch seine Bereitschaft zur Einnahme erhöhen und so größere therapeutische Wirkungen bereitstellen. Um diese Forderung zu erfüllen, müssen Medikamente ihre Wirkstoffe langsam freisetzen, so daß sie wirksame Blutspiegel über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten.
Verschiedene Techniken zur Herstellung von Arzneimitteln mit langsamer Wirkstofffreisetzung wurden vorgeschlagen, die die Konzentrationen ihrer Wirkstoffe im Blut über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten können. Die meisten der bisher vorgeschlagenen Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung verwenden eine Vielzahl hochmolekularer Substanzen, einschließlich Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Pullulan, Gelatine, Collagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Dextrin, Ethylcellulose, Methylcellulose, Chitin, Chitosan, Mannan, Carboxymethylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Natriumalginat, Poly(vinylalkohol), Celluloseacetat, Poly(vinylpyrrolidon)silicon, Poly- (vinylacetal)diethylaminoacetat und Albumin (vgl. "Sustained und Controlled Kelease Drug Delivery Systems", Marcel Dekker, Inc. 1978; Yakkyoku (Pharmacy), Bd. 35, Nr. 2 (1984), Seiten 575-583, und Japanische Patentveröffentlichung Nr. 62521/1984).
Die Verwendung der vorstehend aufgeführten hochmolekularen Substanzen bei der Herstellung von Arzneimitteln mit langsamer Wirkstofffreisetzung weist mehrere Probleme auf: (1) viele hochmolekulare Substanzen, besonders jene, die in Wasser löslich sind, weisen einen hohen Feuchtigkeitsgehalt auf, so daß die darin eingearbeiteten pharmakologischen Wirkstoffe dazu neigen zersetzt zu werden, z. B. durch Hydrolyse, und meistens eine längere Lagerung nicht aushalten; (2) hochmolekulare Substanzen weisen Verteilungen des Molekulargewichts auf und ihre Molekulargewichtsverteilung und durchschnittliches Molekulargewicht unterscheidet sich im allgemeinen von einem zum anderen, trotz des Vorliegens bestimmter Grenzen, die eingehalten werden müssen und deshalb zeigt die Erfahrung, daß Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung, die solche hochmolekularen Substanzen enthalten, beträchtliche Schwankungen der Wirkstoffauflösungsgeschwindigkeit aufweisen, egal wie streng die Qualitätskontrolle während des Herstellungsverfahrens ist; (3) einige der Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung, die hochmolekulare Substanzen enthalten, werden verwendet, indem sie in den menschlichen Körper implantiert werden, aber viele hochmolekuare Substanzen werden im menschlichen Körper überhaupt nicht abgebaut oder nur in geringem Maß, und deshalb müssen sie aus dem menschlichen Körper entfernt werden, nachdem sie den pharmakologischen Wirkstoff freigesetzt haben; sogar die hochmolekularen Substanzen, die im menschlichen Körper abbaubar sind, sind in den meisten Fällen abhängig von der Gegenwart von Zersetzungsenzymen, wenn die Geschwindigkeit ihres Abbaus ausreichend sein soll, dies gilt auch für die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs. Außerdem werden sogar die abbaubaren hochmolekularen Substanzen nicht vollständig zu Monomeren abgebaut und es ist sehr gut möglich, daß nur ein Teil von ihnen abgebaut wird; die meisten von ihnen verbleiben als Polymere, werden von Geweben absorbiert und werden ein potentielles Antigen, das einen anaphylaktischen Schock verursachen kann (vgl. Seiyaku Kojo (Pharmaceutical Factory), Bd. 13, Nr. 10 (1983), 552-557, und Kagaku no Ryoiki (Region of Chemistry), Sonderausgabe, Nr. 134, 151-157, Nankodo); und (4) bei Arzneimitteln mit langsamer Wirkstofffreisetzung des Matrixtyps und jenen, in denen die aktiven Stoffe (d. h. Arzneistoffe) durch eine semipermeable Membran freigesetzt werden, ist die Freisetzungsrate des Wirkstoffs so stark von der Löslichkeit des Wirkstoffs abhängig, daß solche Arten von Arzneimitteln mit langsamer Wirkstofffreisetzung für die Verwendung mit schwach löslichen Wirkstoffen nicht geeignet sind.
EP-A-1 123 470 offenbart ein Propranolol enthaltendes Kügelchen mit verlängerter Absorption zur oralen Verabreichung. Das Kügelchen umfaßt einen Kern von Propranolol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und eine organische Säure, die Fumarsäure sein kann, eingebettet in eine polymere Substanz in einer Mehrschichtanordnung und eine äußere Membran. Die äußere Membran, die aus einer polymeren Substanz besteht, ist für die langsame Freisetzungswirkung verantwortlich.
JP 265 888/84 offenbart ein Verfahren zur Herstellung stabiler Tabletten, gekennzeichnet durch Pressen eines Wirkstoffes und fein zerkleinertem Zucker. Die Verwendung von Fumarsäure ist in diesem Dokument nicht offenbart.
JP 149 688/85 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen, Nicorandil enthaltenden Arzneimittels, gekennzeichnet durch Mischen einer organischen Säure, wie Fumarsäure, mit Nicorandil. Die Kombination anderer Wirkstoffe als Nicorandil mit Fumarsäure ist in diesem Dokument nicht offenbart.
Die erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, das seinen Wirkstoff über einen Zeitraum langsam freisetzt und das frei ist von den vorstehend erwähnten Problemen der Produkte, die dem Stand der Technik entsprechen. Diese Aufgabe könnte durch die überraschende Feststellung gelöst werden, daß die Dauer der verzögerten Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs durch die Verwendung von Fumarsäure erheblich verlängert werden kann, die eine niedermolekulare Substanz ist. Es wurde jedoch festgestellt, daß eine solche anhaltende Wirkung nicht durch andere organische Säuren außer Fumarsäure erzielt werden konnte, wie Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Apfelsäure.
Der erfindungsgemäße Gegenstand ist deshalb ein Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung, umfassend Fumarsäure als ein Induktionsmittel für die langsame Freisetzung, zusätzlich zu einem oder mehreren pharmakologischen Wirkstoffen, mit der Maßgabe, daß die Kombination von Nicorandil oder Propranolol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und Fumarsäure ausgeschlossen ist. Fumarsäure liegt in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung kann eine Schichttablette sein, die aus einer Schicht besteht, die einem pharmakologischen Wirkstoff enthält und aus einer Schicht, die keinen pharmakologischen Wirkstoff enthält.
Eine erfindungsgemäße Mehrschichttablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung kann durch Pressen einer Schicht mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung und einer Schicht mit schneller Wirkstofffreisetzung, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die erste Schicht enthält, hergestellt werden. Eine andere erfindungsgemäße Mehrschichttablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung kann durch Pressen einer Schicht mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung, einer Schicht mit Fumarsäure und einer Schicht mit schneller Wirkstofffreisetzung, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die erste Schicht enthält, hergestellt werden.
Ein erfindungsgemäßes Granulum mit langsamer Wirkstofffreisetzung ist aus einem Granulat mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung zusammengesetzt. Es kann zusätzlich ein Granulat mit schneller Wirkstofffreisetzung umfassen, das den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie das erste Granulat enthält. Das Granulum mit langsamer Wirkstofffreisetzung, das aus einem Granulat zusammengesetzt ist, das die vorstehend angeführte Zusammensetzung aufweist, kann mit einem darmlöslichen oder einem wasserunlöslichen Grundstoff überzogen sein. Das Granulum mit langsamer Wirkstofffreisetzung, umfassend das Granulat mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung, das mit einem darmlöslichen oder einem wasserunlöslichen Grundstoff überzogen ist, kann auch zusätzlich ein Granulat mit schneller Wirkstofffreisetzung umfassen, das den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie das erste Granulat enthält.
Ein weiterer erfindungsgemäße Gegenstand ist ein Granulum mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei ein Granulat mit schneller Wirkstofffreisetzung eines pharmakologischen Wirkstoffs mit Fumarsäure überzogen ist.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine Kapsel mit langsamer Wirkstofffreisetzung, die gefüllt ist mit Granula mit langsamer Wirkstofffreisetzung, die die vorstehend angeführte Zusammensetzung aufweisen.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, hergestellt durch Pressen eines Pulvers oder eines Granulats mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung. Die Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung kann auch durch Pressen eines Gemisches eines Granulats mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung und einem wasserunlöslichen Grundstoff hergestellt werden.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei eine Tablette, die durch Pressen eines Granulats mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung oder eines Pulvers mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung hergestellt wurde, mit einem darmlöslichen Grundstoff überzogen ist.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei eine Tablette, die durch Pressen eines Granulats mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung oder eines Pulvers mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung hergestellt wurde, mit einem wasserunlöslichen Grundstoff überzogen ist.
Eine erfindungsgemäße mit Zucker überzogene Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung ist eine Tablette, die die vorstehend angeführte Zusammensetzung aufweist und die von einem Zuckerüberzug umgeben ist. Bei einer anderen erfindungsgemäßen mit Zucker überzogenen Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, ist eine Tablette mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung von einem Zuckerüberzug umgeben, der den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die Kerntablette enthält.
Eine erfindungsgemäße aus Kern und Hülle bestehende Tablette weist einen Kern auf, der eine Tablette mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung darstellt, wobei eine Hülle um diese Kerntablette gepreßt ist, wobei diese Hülle aus einer Zusammensetzung mit schneller Wirkstofffreisetzung hergestellt ist, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die Kerntablette enthält. Bei einer anderen erfindungsgemäßen aus Kern und Hülle bestehenden Tablette stellt der Kern eine Tablette mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung dar, wobei zwei Hüllen um diese Kerntablette gepreßt sind, wobei die erste diese Kerntablette umgebende Hülle aus Fumarsäure hergestellt ist und die zweite Hülle um diese erste Hülle aus einer Zusammensetzung mit schneller Wirkstofffreisetzung hergestellt ist, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die Kerntablette enthält.
Bei einem erfindungsgemäßen Suppositorium mit langsamer Wirkstofffreisetzung ist ein Granulat mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung in ein Trägermaterial für Suppositorien eingearbeitet. Bei einem anderen erfindungsgemäßen Suppositorium mit langsamer Wirkstofffreisetzung ist eine Tablette mit der vorstehend angeführten Zusammensetzung mit einem Trägermaterial für Suppositorien überzogen.
Fig. 1 veranschaulicht das Auflösungsprofil der im Beispiel hergestellten Schichttabletten.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung wird durch folgende Verfahren hergestellt: vorherbestimmte Mengen eines pharmakologischen Wirkstoffs und eines Excipienten werden gewogen; vorherbestimmte Mengen von Fumarsäure werden gewogen und die einzelnen Komponenten werden durch ein Routineverfahren gemischt. Die Verwendung eines Excipienten ist freigestellt, aber wenn einer verwendet wird, sind bevorzugte Excipienten Lactose, Mannit, Inosit, Calciumcitrat, zweifach basisches Calciumphosphat, gehärtete Öle und Stearinsäure. Die erwünschte Wirkung der Fumarsäure wird erzielt, wenn letztere in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, verwendet wird.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann praktisch mit allen Arten von Wirkstoffen verwendet werden, wie blutdrucksenkenden Mitteln, fiebersenkenden, schmerzlindernden und entzündungshemmenden Mitteln, Immunregulatoren, Nebennierenrindenhormonen, Antidiabetika, Vasodilatatoren, herzstärkenden Mitteln, Antiarrhythmika, Anti-Arteriosclerotika und Gegengifte.
Zu dem Pulvergemisch mit dem pharmakologische+n Wirkstoff werden Fumarsäure und gegebenenfalls ein Excipient, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Talkum, und alle anderen notwendigen Komponenten gegeben und das erhaltene Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Falls gewünscht, kann das Gemisch in eine Dosierungsform eingearbeitet werden, die zur Implantation in den menschlichen Körper geeignet ist.
Das Pulvergemisch kann auch mit Saccharose, einem Duftstoff, einem Farbstoff und allen anderen geeigneten Komponenten vermischt werden und die erhaltene Mischung wird dann gepreßt, um Pastillen von vorherbestimmter Form zu erzeugen. Falls gewünscht, kann die Mischung als ein Arzneimittel zur bukkalen Verabreichung formuliert werden.
Eine Schicht (A) mit einem pharmazeutischen Wirkstoff kann auf eine andere Schicht (B) aufgebracht werden, die keinen solchen Wirkstoff enthält. Die zwei Schichten werden dann zusammengepreßt, wodurch eine Doppelschichttablette hergestellt wird, aus der der Wirkstoff nach einem bestimmten Zeitraum verstärkt freigesetzt wird. Zwei Modifikationen dieser Mehrschichttablette sind: eine Tablette, die durch Pressen einer Schicht mit der durch die vorliegende Erfindung spezifizierten Zusammensetzung und einer Schicht mit schneller Wirkstofffreisetzung, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff enthält, hergestellt wurde und eine Tablette, die durch Pressen der folgenden drei Schichten hergestellt wurde: die erste Schicht mit der durch die vorliegende Erfindung spezifizierten Zusammensetzung, die zweite Schicht, bestehend aus Fumarsäure, und die dritte Schicht, die eine Schicht mit schneller Wirkstofffreisetzung ist, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die erste Schicht enthält.
Das vorstehend beschriebene Pulvergemisch kann mit einem geeigneten Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Maisstärke, vermischt und entweder in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gelöst werden; die Mischung wird granuliert, getrocknet und klassiert, wobei Granula erhalten werden. Falls erwünscht, kann ein Granulat mit dieser Zusammensetzung mit einem Granulat mit schneller Wirkstofffreisetzung gemischt werden, das den gleichen pharmakologischen Wirkstoff enthält. Darmlösliche Granula mit langsamer Wirkstofffreisetzung können durch Überziehen des ersten Granulats mit darmlöslichen Grundstoffen, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Carboxymethylethylcellulose, hergestellt werden. Diese darmlöslichen Granula mit langsamer Wirkstofffreisetzung können mit Granula mit schneller Wirkstofffreisetzung gemischt werden, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff enthalten. Dieses erste Granulat kann mit wasserunlöslichen Grundstoffen überzogen werden; und diese so überzogenen Granula können gegebenenfalls mit Granula mit schneller Wirkstofffreisetzung gemischt werden, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff enthalten. Die Granula mit schneller Wirkstofffreisetzung, die einen pharmakologischen Wirkstoff enthalten, können mit Fumarsäure überzogen werden, um sie in Granula mit langsamer Wirkstofffreisetzung umzuwandeln. Falls gewünscht, können diese Granula mit langsamer Wirkstofffreisetzung gepreßt werden, um Tabletten mit langsamer Wirkstofffreisetzung zu erzeugen. Gemische dieser Granula mit wasserunlöslichen Grundstoffen können zu Tabletten gepreßt werden und die so erzeugten Tabletten können mit darmlöslichen oder wasserunlöslichen Grundstoffen überzogen werden. Diese Tabletten können mit einem Zuckerüberzug bereitgestellt werden, der gegebenenfalls einen pharmakologischen Wirkstoff von der gleichen Art enthalten kann, wie er in den Kern der Tabletten eingearbeitet ist. Tabletten mit langsamer Wirkstofffreisetzung, bestehend aus Kern und Hülle, können durch Pressen der vorstehend erwähnten Tabletten hergestellt werden, nachdem sie mit einer Zusammensetzung mit schneller Wirkstofffreisetzung überzogen wurden, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff enthält. In diesem Fall kann zwischen der Kerntablette und der Hülle der Zusammensetzung mit schneller Wirkstofffreisetzung ein Überzug von Fumarsäure geschaffen werden. Alle vorstehend erwähnten Granulatypen können zur Erzeugung von Kapseln eingekapselt werden. Falls gewünscht, können die vorstehend erwähnten Granula mit langsamer Wirkstofffreisetzung in Trägermaterialien für Suppositorien eingearbeitet werden, um Suppositorien mit langsamer Wirkstofffreisetzung zu erzeugen. In einer anderen Ausführungsform können Suppositorien mit langsamer Wirkstofffreisetzung durch Überziehen der vorstehend erwähnten Tabletten mit Trägermaterialien für Suppositorien hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung setzt seinen Wirkstoff entsprechend dem langsamen Verlust von Fumarsäure frei, so kann der eingearbeitete Wirkstoff wasserlöslich oder schwach wasserlöslich sein und ist auf keinen besonderen Typ begrenzt.
Es ist selbstverständlich, daß bei Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels mit langsamer Wirkstofffreisetzung Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und alle anderen geeigneten Zusätze zugegeben werden können, sofern dies erforderlich ist.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf ein Ausführungsbeispiel ausführlicher beschrieben, das den Schutzumfang der Erfindung nicht begrenzt. Beispiel Schichttablette innere Schicht mittlere Schicht äußere Schicht Scopolaminhydrobromid Fumarsäure Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei) Lactose Kristalline Cellulose Calciumstearat Gesamt
Zu 0,2 g Scopolaminhydrobromid wurden 29,4 g Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei) in kleinen Portionen gegeben und in einem Mörser gut gemischt, um ein Pulver zu erzeugen. Das Pulver (29,6 g) wurde gut mit Fumarsäure (60 g) und Calciumstearat (0,4 g) in einem Polyethylenbeutel gemischt, wobei Pulvergemisch A erhalten wurde.
Fünfundzwanzig Gramm Fumarsäure, 9,8 g Kaliumhydrogenphosphat (wasserfrei) und 0,2 g Calciumstearat wurden in einem Polyethylenbeutel gründlich gemischt, wobei Pulvergemisch B hergestellt wurde.
Zu 0,1 g Scopolaminhydrobromid wurden 10 g kristalline Cellulose in kleinen Portionen gegeben und in einem Mörser gut gemischt, um ein Pulver herzustellen. Dieses Pulver (10,1 g) wurde mit 24,7 g Lactose und 0,2 g Calciumstearat in einem Polyethylenbeutel gut gemischt, wobei Pulvergemisch C hergestellt wurde.
Die Mehrschichttablettierung wurde auf einer Einzelstanzmaschine ausgeführt, die mit einem Stempel (8 mm Durchmesser) und Stanzen mit flacher Oberfläche ausgerüstet war: zuerst wurden 90 mg des Pulvergemischs A in den Stempel eingebracht und leicht vorgepreßt; 35 mg des Pulvergemischs B wurden auf die erste Füllung gegeben und leicht vorgepreßt; danach wurden 35 mg des Pulvergemisches C auf die zweite Füllung gegeben und mit einem Gesamtdruck von etwa 1,2 Tonnen gepreßt.
Die erhaltenen Mehrschichttabletten wiesen das in Fig. 1 veranschaulichte Auflösungsprofil auf, das durch Durchführung eines Auflösungstests mit einer Apparatur des in "Method I (rotary basket method)", Japanese Pharmacopoeia, 10. Auflage, spezifizierten Typs erhalten wurde. Es wurden 500 ml destilliertes Wasser als Testflüssigkeit verwendet und der Korb rotierte bei 100 Upm.

Claims

1. Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung, umfassend Fumarsäure als Induktionsmittel für die langsame Freisetzung, zusätzlich zu einem oder mehreren pharmakologischen Wirkstoffen, wobei die Fumarsäure in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorliegt, mit der Maßgabe, daß die Kombination von Nicorandil oder Propranolol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und Fumarsäure ausgeschlossen ist, das eine Schichttablette ist, die aus einer Schicht besteht, die einen pharmakologischen Wirkstoff enthält und aus einer Schicht, die keinen pharmakologischen Wirkstoff enthält.

2. Mehrschichttablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, erhältlich durch Pressen einer Schicht mit der in Anspruch 1 angeführten Zusammensetzung und einer Schicht mit schneller Wirkstofffreisetzung, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die erste Schicht enthält.

3. Mehrschichttablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, erhältlich durch Pressen einer Schicht mit der in Anspruch 1 angeführten Zusammensetzung, einer Schicht aus Fumarsäure und einer Schicht mit schneller Wirkstofffreisetzung, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die erste Schicht enthält.

4. Granulum mit langsamer Wirkstofffreisetzung aus einem Granulat mit der in Anspruch 1 angeführten Zusammensetzung.

5. Granulum mit langsamer Wirkstofffreisetzung aus einem Granulat mit der in Anspruch 1 angeführten Zusammensetzung, das mit einem darmlöslichen oder einem wasserunlöslichen Grundstoff überzogen ist.

6. Granulum mit langsamer Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 4 oder 5, das weiterhin ein Granulat mit schneller Wirkstofffreisetzung umfaßt, das den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie das erste Granulat umfaßt.

7. Granulum mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei ein Granulat des pharmakologischen Wirkstoffes mit schneller Wirkstofffreisetzung mit Fumarsäure überzogen ist.

8. Kapsel mit langsamer Wirkstofffreisetzung, die gefüllt ist mit Granula, die die in einem der Ansprüche 4 bis 7 angeführte Zusammensetzung aufweisen.

9. Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, erhältlich durch Pressen eines Pulvers mit der Zusammensetzung, die Fumarsäure in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfaßt und zusätzlich einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe, mit der Maßgabe, daß die Kombination von Nicorandil oder Propranolol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Fumarsäure ausgeschlossen ist, oder durch Pressen eines Granulats mit der in einem der Ansprüche 4 bis 7 angeführten Zusammensetzung oder durch Pressen eines Gemisches eines Granulats mit der in Anspruch 1 angeführten Zusammensetzung und einem wasserunlöslichen Grundstoff.

10. Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei eine Tablette, die erhältlich ist durch Pressen eines Granulats mit der in Anspruch 4 angeführten Zusammensetzung oder eines Pulvers mit der in Anspruch 1 angeführten Zusammensetzung mit einem darmlöslichen oder einem wasserunlöslichen Grundstoff überzogen ist.

11. Mit Zucker überzogene Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei eine Tablette mit der in einem der Ansprüche 9 oder 10 angeführten Zusammensetzung von einem Zuckerüberzug umgeben ist, der gegebenenfalls den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die innere Tablette enthält.

12. Kern/Hülle-Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei der Kern eine Tablette mit der in einem der Ansprüche 9 oder 10 angeführten Zusammensetzung darstellt, wobei eine Hülle um diese Kerntablette gepreßt ist, wobei diese Hülle aus einer Zusammensetzung mit schneller Wirkstofffreisetzung hergestellt ist, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die Kerntablette enthält.

13. Kern/Hülle-Tablette mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei der Kern eine Tablette mit der in einem der Ansprüche 9 oder 10 angeführten Zusammensetzung darstellt, wobei zwei Hüllen um diese Kerntablette gepreßt sind, wobei die erste diese Kerntablette umgebende Hülle aus Fumarsäure hergestellt ist und die zweite Hülle um diese erste Hülle aus einer Zusammensetzung mit schneller Wirkstofffreisetzung hergestellt ist, die den gleichen pharmakologischen Wirkstoff wie die Kerntablette enthält.

14. Suppositorium mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wobei ein Granulat mit der in einem der Ansprüche 4 bis 7 angeführten Zusammensetzung in ein Trägermaterial für Suppositorien eingearbeitet ist, oder wobei eine Tablette mit einer in Anspruch 9 angeführten Zusammensetzung mit einem Trägermaterial für Suppositorien überzogen ist.

15. Verwendung von Fumarsäure für die Herstellung eines Arzneimittels mit langsamer Wirkstofffreisetzung.