FI86146C - Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat med foerdroejd utloesning av ett aktiva aemnet och i preparatet anvaendbar baerare. - Google Patents

Description

1 86146

Menetelmä tehoainetta hitaasti vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi ja valmisteessa käytettävä kantaja

Vaikka useiden yhdisteiden tiedetään olevan käyttÖ-5 kelpoisia farmakologisesti aktiivisina aineina, on muutamilla niistä suhteellisen lyhyet biologiset puoliintumisajät ja niitä täytyy annostella useita kertoja päivässä, jotta saavutetaan niiden täysi teho. Annostelun lukumäärän vähentäminen ei ainoastaan vähennä potilaan rasitusta, 10 vaan lisää hänen mukautuvaisuuttaan ja siten parantaa terapeuttista vaikutusta. Tämän vaatimuksen saavuttamiseksi tulee lääkeaineiden vapauttaa aktiiviset aineosansa hitaasti, siten että ne säilyttävät tehokkaat tasonsa veressä pitemmän aikaa. Täten tämän keksinnön kohteena on 15 tuottaa farmaseuttinen aine, joka vapauttaa aktiivisen aineensa pitemmän ajan kuluessa.

Erilaisia menetelmiä on esitetty sellaisten hitaasti vapauttavien farmaseuttisten aineiden valmistamiseksi, jotka pystyvät pitämään aktiivisten aineidensa konsentraa-20 tiot veressä pitemmän aikaa. Useimmissa hitaasti vapauttavissa farmaseuttisissa valmisteissa, jotka on tähän asti esitetty, on erilaisia suurimolekyylipainoisia aineita, ·*'- joita ovat: hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyyli- .·.·. metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosafta- 25 laatti, pullulaani, gelatiini, kollageeni, kaseiini, agar, 1 arabikumi, dekstriini, etyyliselluloosa, metyylisellu- loosa, kitiini, kitosaani, mannaani, karboksimetyyli- • etyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, poly-etyleeniglykoli, natriumalginaatti, poly(vinyylialkoholi), 30 selluloosa-asetaatti, poly (vinyylipyrrolidoni) silikoni, - « · V* poly(vinyyliasetaali)dietyyliaminoasetaatti ja albumiini (katso Sustained and Controlled Release Drug Delivery *·- Systems, Marcel Dekker, Inc., 1978; Yakkyoku (Pharmacy), voi. 35, No. 2, s. 575-583, 1984; ja japanilainen patentti- » » ; 35 julkaisu No. 62521/1984) .

* · » Käytettäessä edellä esitettyjä suuren molekyyli-painon omaavia aineita valmistettaessa hitaasti vapautuvia 2 86146 farmaseuttisia aineita esiintyy useita ongelmia: (1) useilla suuren molekyylipainon omaavilla aineilla, erityisesti vesiliukoisilla, on niin suuri kosteuspitoisuus, että niihin sekoitetut farmaseuttisesti aktiiviset aineet 5 voivat hajota esimerkiksi hydrolyysin vaikutuksesta ja ne eivät useinkaan kestä pitempiaikaista varastointia; (2) suuren molekyylipainon omaavilla aineilla on jakautumaa molekyylipainossa ja niiden molekyylipainojakauma ja keskimääräinen molekyylipaino tavallisesti poikkeavat toi-10 sistaan, eivätkä noudata tiettyjä rajoja, ja siten hitaasti vapauttavissa farmaseuttisissa valmisteissa, joissa käytetään tällaisia suuren molekyylipainon omaavia aineita, esiintyy merkittäviä poikkeamia lääkeaineen liukene-misnopeudessa olipa valmistusprosessin laatukontrolli 15 kuinka tarkka hyvänsä; (3) joissakin hitaasti vapauttavissa farmaseuttisissa valmisteissa käytetään suuren molekyylipainon omaavia aineita, samalla kun ne ovat kiinnittyneinä ihmisen kehoon, mutta monet suurimolekyyliset aineet eivät hajoa ihmiskehossa ollenkaan tai hajoavat 20 vain vähän, siten ne täytyy poistaa ihmisen kehosta sitten, kun ne ovat vapauttaneet farmaseuttisesti aktiivisen aineen; myös ne suurimolekyyliset aineet, jotka hajoavat ihmisen kehossa, ovat useissa tapauksissa riippuvaisia hajottavien entsyymien läsnäolosta, jotta niiden hajoamis-25 nopeus olisi tyydyttävä, ja tämä vaikuttaa myös aktiivisen aineen vapautumisnopeuteen; lisäksi myöskään hajoavat suurimolekyyliset aineet eivät täysin hajoa monomeereiksi II ja on täysin mahdollista, että niistä hajoaa vain osa ja .1I suurin osa jää polymeereiksi ja ne absorboituvat kudoksiin 30 ja niistä muodostuu potentiaalinen antigeeni, joka voi • « · aiheuttaa anafylaktisen shokin (katso Seiyaku Kojo V.· (Pharmaceutical Factory), voi. 13, No. 10, s. 552-557 (1983); ja Kagaku no Ryoiki (Region of Chemistry), Special Issue, No. 134, pp. 151-157, Nankodo); ja (4) matriisi-35 tyyppisessä hitaasti vapauttavassa farmaseuttisessa valmis-teessä ja sellaisissa, joissa aktiiviset aineet (siis • · • · · • · • » 1 9 9 9 » · · » » » * · · 1 · « > 1 3 86146 lääkeaineet) vapautuvat puoliläpäisevän kalvon läpi, on lääkeaineen vapautumisen nopeus niin riippuvainen lääkeaineen liukoisuudesta, että näitä tyyppejä olevat hitaasti vapauttavat farmaseuttiset valmisteet eivät sovellu 5 käytettäväksi heikosti liukenevilla lääkeaineilla.

Kyseiset keksijät suorittivat erilaisia tutkimuksia tarkoituksena kehittää hitaasti vapautuvien lääkeaineiden valmistusmenetelmä, jossa ei esiintyisi edellä esitettyjä ongelmia. Tuloksena keksijät ovat havainneet, 10 että pidennetyn vapautumisen kestoa farmaseuttisesti aktiivisella aineella voidaan merkittävästi jatkaa käyttämällä fumaarihappoa ja/tai DL-tryptofaania, jotka molemmat ovat pienimolekyylisiä aineita. Kuitenkin havaittiin edelleen, että tällaista pidennettyä vaikutusta ei voitu 15 saavuttaa muilla orgaanisilla hapoilla kuin fumaarihappo, ei esimerkiksi sitruunahapolla, maleiinihapolla, sukkini-hapolla, viinihapolla tai maleiinihapolla, tai muilla aminohapoilla kuin DL-tryptofaanilla, ei L-valiinilla, L-tryptofäänillä, DL-metioniinilla, L-metioniinilla, 20 L-fenyylialaniinilla, L-isoleusiinilla, L-leusiinilla eikä L-glutaamihapolla.

Kuviossa 1 esitetään esimerkin 1 mukaisesti valmistettujen päällystettyjen tablettien liukenemisprofiili; kuviossa 2 esitetään esimerkin 2 mukaisesti valmis-25 tettujen rakeiden liukenemisprofiilit ja neste 1 on esi-• tetty merkillä -·- ja neste 2 merkillä -o-; kuviossa 3 esitetään esimerkin 3 mukaisesti valmis-_ '· tettujen suolirakeiden liukenemisprofiilit, nesteen 1 liukenemisprof iili on esitetty merkillä -·- ja nesteen 2 . .·. 30 merkillä -o-; kuviossa 4 esitetään esimerkin 4 mukaisesti valmis-' * tettujen kapseleiden liukenemisprofiilit, nesteen 1 liuke nemisprof iili on esitetty merkillä -·- ja nesteen 2 mer-'· kiliä -o-; * 35 kuviossa 5 esitetään esimerkin 5 mukaisesti valmis- tettujen tablettien liukenemisprof iili ja tabletit oli • · .·*·. kiinnitetty rottien selkänähän alle; *·« • · • · · * * · • · * Λ »»· • · 4 86146 kuviossa 6 esitetään esimerkin 7 mukaisesti valmistettujen suolitablettien liukenemisprofiilit, nesteen 1 profiili on esitetty merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-,· 5 kuviossa 7 esitetään esimerkin 8 mukaisesti valmis tettujen tablettien liukenemisprofiili (-·-) ja vertailu-tablettien profiili (-o-); kuviossa 8 esitetään esimerkin 9a mukaisesti valmistettujen tablettien liukenemisprofiili, nesteen 1 profiili 10 on esitetty merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-; kuviossa 9 esitetään esimerkin 9b mukaisesti valmistettujen tablettien liukenemisprofiilit, nesteen 1 profiili esitetään merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-; kuviossa 10 esitetään esimerkin 9c mukaisesti val-15 mistettujen tablettien liukenemisprofiilit, nesteen 1 profiili esitetään merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-; kuviossa 11 esitetään esimerkin 11 mukaisesti valmistettujen tablettien liukenemisprofiili, nesteen 1 profiili esitetään merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-; 20 kuviossa 12 esitetään esimerkin 12 mukaisesti val mistettujen peräpuikkojen liukenemisprofiilit (-·-) ja vertailuperäpuikkojen profiilit (-o-); ja kuviossa 13 esitetään vertailuesimerkin mukaisesti valmistettujen tablettien liukenemisprofiilit, nesteen 1 25 profiili esitetään merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o- • ja tislatussa vedessä olevan merkillä -A-.

Y: Kyseisen keksinnön hitaasti vapautuva farmaseutti- ·". nen aine on valmistettu seuraavasti: aikaisemmin määritel- lyt määrät farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja lisä-^ 30 aineita punnitaan: aikaisemmin määritellyt määrät fumaari- happoa ja/tai DL-tryptofaania punnitaan; ja yksittäiset • ‘ aineosat sekoitetaan tavallisilla menetelmillä. Lisäainei den käyttäminen on valinnaista, mutta mikäli lisäainetta *. 1: käytetään ovat edullisia laktoosi, mannitoli, inositoli, V · 35 kalsiumsitraatti, kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti, kovete- tut öljyt ja steariinihappo. Toivottu fumaarihapon ja/tai • • · · • · • · · * · •« 1 · · · 5 86146 DL-tryptofäänin vaikutus saavutetaan, mikäli niitä käytetään määränä, joka on vähintään 10 % farmaseuttisen aineen kokonaismäärästä. Keksinnön mukaiselle menetelmälle ja kantajalle on tunnusomaista se, mitä vaatimuksissa esitetään.

5 Keksinnön mukaista hitaasti vapautuvaa farmaseut tista kantajaa voidaan käyttää käytännöllisesti katsoen kaikilla lääkeainetyypeillä kuten verenpaineen alentajissa, kuumetta laskevissa, puuduttavissa tulehdusta estävissä aineissa, immuunisäätelijöissä, lisämunuaiskuoren hor-10 mooneissa, sokeritautia vastustavissa aineissa, verisuonia laajentavissa aineissa, sydänlääkkeissä, rytmihäiriöitä estävissä aineissa, verisuonten kalkkeutumista estävissä aineissa ja vasta-aineissa.

Sekoitettuun seokseen, jossa on farmakoJogisesti 15 aktiivinen aine, fumaarihappo ja/tai DL-tryptofaani ja valinnaisesti lisäaine, lisätään liukastin kuten magnesium-stearaatti, kalsiumstearaatti tai talkki ja muut tarvittavat aineosat, ja saatu seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa seos voidaan valmistaa annosmuotoon, joka sopii 20 vietäväksi ihmisen kehoon.

Sekoitettuun jauheeseen voidaan sekoittaa myös sakkaroosi, paksunnin, väriaine ja muut sopivat aineet, ja sekoitettu seos puristetaan sitten muodoltaan aikaisemmin määritellyiksi tableteiksi. Haluttaessa voidaan seos val-25 mistaa muotoon, joka soveltuu poskeen annosteltavaksi.

Kerros (A), joka sisältää farmaseuttisesti aktii-·*:*: visen aineen, voidaan sijoittaa toisen kerroksen (B) pin- nalle, joka ei sisällä tällaisia vaikuttavia aineita, ja nämä kaksi kerrosta puristetaan sitten yhteen kaksikerrok-- ·\ 30 siseksi tabletiksi, jolloin saavutetaan vaikuttavan aineen ! lisääntynyt vapautuminen sitten, kun annettu aika on kulu- nut. Tämän useamman kerroksen sisältävän tabletin kaksi ·'* muunnelmaa ovat seuraavat: tabletti, joka on valmistettu puristamalla kerros, jossa on kyseisen keksinnön mukainen ·/' 35 koostumus, ja nopeasti vapautuva kerros, joka sisältää V * samaa farmakologisesti aktiivista ainetta; ja tabletti, ·*.·. joka on valmistettu puristamalla seuraavat kolme kerrosta ♦ « • * « · · » « «, ·»» · «·· • » 6 86146 yhteen, ensimmäinen kerros sisältää keksinnön mukaisesti valmistetun koostumuksen, toinen kerros sisältää fumaarihappoa ja/tai DL-tryptofaania ja kolmas kerros on nopeasti vapautuva kerros, jossa on farmaseuttisesti aktiivista ainetta, joka 5 on samaa kuin ensimmäisessä kerroksessa.

Edellä esitetty sekoitettu jauhe voidaan sekoittaa sopivan sideaineen kanssa kuten hydroksipropyyliselluloo-san, hydroksipropyylimetyyliselluloosan tai maissitärkke-lyksen kanssa liuotettuna joko veteen tai orgaaniseen liuot-10 timeen, ja seos rakeistetaan, kuivataan ja luokitellaan, jolloin saadaan rakeita. Haluttaessa voidaan tämän koostumuksen rakeet sekoittaa nopeasti vapautuvien rakeiden kanssa, joissa on samaa farmakologisesti aktiivista ainetta. Hitaasti vapautuvat suoleen tarkoitetut rakeet voidaan 15 valmistaa päällystämällä ensimmäiset rakeet suoliemäksillä kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla ja karboksimetyylietyyliselluloosalla. Nämä suoleen tarkoitetut hitaasti vapauttavat rakeet voidaan sekoittaa nopeasti vapauttaviin rakeisiin, jotka sisältävät samaa farmaseut-20 tisesti aktiivista ainetta. Kyseiset ensimmäiset rakeet voidaan päällystää veteen liukenemattomilla emäksillä ja näin saadut rakeet voidaan valinnaisesti sekoittaa nopeasti vapauttaviin rakeisiin, jotka sisältävät samaa farma- • · · : seuttisesti aktiivista ainetta. Nopeasti vapauttavat rakeet, ::: 25 jotka sisältävät farmaseuttisesti aktiivista ainetta, voi- daan päällystää fumaarihapolla ja/tai DL-tryptofäänillä, jolloin ne muuttuvat hitaasti vapauttaviksi rakeiksi.

. Haluttaessa nämä hitaasti vapauttavat rakeet voidaan puris- taa hitaasti vapauttaviksi tableteiksi; kyseisten rakei-30 den seokset veteen liukenemattomien emästen kanssa voidaan . . puristaa tableteiksi; ja näin saadut tabletit voidaan • · · päällystää suoliemäksillä tai veteen liukenemattomilla ' emäksillä. Nämä tabletit voidaan päällystää sokeripäällys- teellä, joka voi sisältää valinnaisesti farmaseuttisesti 35 aktiivista ainetta, joka on samaa tyyppiä kuin jota on . ·. tablettien keskellä. Ydin/kuori -tyyppiä olevia hitaasti 7 86146 vapauttavia tabletteja voidaan valmistaa puristamalla edellä esitettyjä tabletteja sen jälkeen, kun ne on päällystetty nopeasti vapautuvilla koostumuksilla, jotka sisältävät samaa farmakologisesti aktiivista ainetta. Tässä 5 tapauksessa voidaan fumaarihapon ja/tai DL-tryptofäänin kerros valmistaa tabletin ytimen ja nopeasti vapautuvan koostumuksen muodostaman kuoren väliin. Kaikki edellä esitetyt raetyypit voidaan valmistaa kapseleiden muotoon. Haluttaessa voidaan edellä esitettyihin hitaasti vapautu-10 viin rakeisiin liittää peräpuikkoemäksiä, jolloin saadaan hitaasti vapautuvia peräpuikkoja. Vaihtoehtoisesti hitaasti vapautuvia peräpuikkoja voidaan valmistaa päällystämällä edellä esitettyjä hitaasti vapautuvia tabletteja pe räpu ikkoemäk sillä.

15 Keksinnön mukaisesti hitaasti vapautuvaan farma seuttiseen aineeseen liitettävää fumaarihappoa ja DL-tryptofaania voidaan käyttää riippumattomasti tai seoksina missä tahansa sopivassa suhteessa. Sopivasti säätämällä fumaarihapon ja DL-tryptofaanin sekoitussuhdetta voidaan 20 kasvattaa farmakologisesti aktiivisen aineen liukenemis-nopeutta happamassa ympäristössä ja pienentää lähes neutraalissa ympäristössä tai päinvastoin. Mahdollista on säilyttää pääosin vakiollinen liukenemisnopeus ympäristön kai-: kiila pH-arvoilla. Siten farmaseuttisen valmisteen lääke- • · : 25 aineen vapautumista voidaan säädellä sopivasti säätämällä fumaarihapon ja DL-tryptofaanin suhdetta.

• ·

Keksinnön mukaisesti valmistettu hitaasti vapautuva . .·. farmaseuttinen valmiste vapauttaa aktiivisen aineensa samalla, • · · .*.·. kun fumaarihappo ja/tai DL-tryptofaani hitaasti vapautuu, 30 joten mukaan liitettävä farmakologisesti aktiivinen aine . . voi olla veteen liukeneva tai huonosti veteen liukeneva ja se ei rajoitu mihinkään tiettyyn tyyppiin.

Tulisi kuitenkin tietenkin ymmärtää, että valmistet-: ' : taessa keksinnön mukaisesti hitaasti vapautuvaa farmaseut- 35 tista valmistetta, voidaan käyttää väriaineita, makuainei-. *. ta, stabiloijia ja muita sopivia lisäaineita tarpeen mukaan.

β 86146

Kyseistä keksintöä esitetään seuraavassa suuremmalla tarkkuudella työesimerkeillä ja vertailuesimerkeillä.

Esimerkki 1 5 alempi keski- ylempi kerros kerros kerros

Kerrostabletti (mg) (mg) (mg)

Skojfjolamiinivetvbromidi 0,2 - 0,1 10 Fumaarihappo 60 25 -

Kalsiumvetyfosfaatti 29,4 9,8 - (vedetön)

Laktoosi - - 24,7

Kiteinen selluloosa - - 10

Kalsiumstearaatti 0.4 0.2 0,2 15 -1-:-:- kaikkiaan 90 35 35 0,2 g:aan skopolamiinivetybromidia lisättiin 29,4 g kalsiumvetyfosfaattia (vedetöntä) pieninä annoksina ja 20 hyvin sekoittaen huhmareessa, jolloin saatiin jauhe. Jauhe (29,6 g) sekoitettiin hyvin fumaarihapon (60 g) ja kal-siumstearaatin (0,4 g) kanssa polyetyleenipussissa, jolloin saatiin sekoitettu jauhe A.

* » · ,· · 25 g fumaarihappoa, 9,8 g kaliumvetyfosfaattia :V: 25 (vedetöntä) ja 0,2 g kalsiumstearaattia sekoitettiin poly- :Y: etyleenipussissa, jolloin saatiin sekoitettu jauhe B.

0,1 g:aan skopolamiinivetybromidia lisättiin 10 g . .·. kiteistä selluloosaa pieninä annoksina ja sekoitettiin hyvin huhmareessa, jolloin saatiin jauhe. Tämä jauhe 30 (10,1 g) sekoitettiin hyvin 24,7 g:n kanssa laktoosia ja 0,2 g:n kanssa kalsiumstearaattia polyetyleenipussissa, “· jolloin saatiin sekoitettu jauhe C.

*.* * Monikerrostabletit valmistettiin yksilävistysko- ·*·*· neella, johon oli liitetty muotti (8 mitr) ja tasopintaiset m · .*·*. 35 lävistimet, ensin pantiin muottiin 90 mg sekoitettua jau- • * · hetta A ja esipuristettiin varovasti? pantiin ensimmäisen t » i • · · ·»» · ··· • · • * ·«· 9 86146 täytön päälle 35 mg sekoitettua jauhetta B ja esipuristet-tiin varovasti ja sitten lisättiin toisen täytön päälle sekoitettua jauhetta C 35 mg ja puristettiin kokonaispai-neella noin 1,2 tonnia.

5 Näin saatujen monikerroksisten tablettien liukene- misprofiilit esitetään kuviossa 1 ja ne on saatu käyttämällä liukenemiskoetta käyttäen "menetelmässä 1 (pyörivä kori menetelmä)" esitettyä menetelmää, the Japanese Pharmacopoeia, 10 th rev.; koenesteenä käytettiin 500 ml vettä 10 ja koria pyöritettiin 100 kierrosta minuutissa.

Esimerkki 2 Rakeita (100 mg kohti)

Indometasiini 25 (mg) DL-tryptofaani 35 15 Kovetettu öljy (hydrattu soijapapuöljy) 38

Etyyliselluloosa 2 kaikkiaan 100

Sekoittimeen pantiin 750 mg indometasiinia, 1050 g 20 DL-tryptofaania ja 1140 g kovetettua öljyä (hydrattu soijapapuöljy) ja sekoitettiin 10 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin 600 g 10 % etyyliselluloosan etanoliliuosta (ETHOCEL 10CPS, Dow Chemical) ja sekoitettiin toiset 10 * · · * · minuuttia. Seos rakeistettiin pyörivässä rakeistajassa, V." 25 johon oli liitetty ristikko (1,0 mirr ) , kuivattiin 45 C:ssa :: tarjotinkuivaimella 6 tuntia ja luokiteltiin 12 meshin • *: seulalla, jolloin saatiin rakeita.

: Rakeilla oli kuviossa 2 esitetyt liukenemisprofii- .·.·. lit, jotka saatiin suorittamalla liukenemiskoe 100 mg:11a 30 rakeita käyttäen "menetelmässä 1 (pyörivä kori menetelmä)" ^ . esitettyä menetelmää, Japanese Pharmacopoeia, 10th rev.; !.. nestettä 1 (pH 1,2) ja nestettä 2 (pH 6,8) käytettiin * « * \ ’ 500 ml koenesteinä ja koria pyöritettiin 100 kierrosta : 1 * minuutissa.

10 861 46

Esimerkki 3

Esimerkissä 2 valmistettuja rakeita 2500 g päällystettiin 15 % (w/w) rakeiden määrästä laskettuna 6 %:lla hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla (HP-55 5 Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd), joka oli liuotettu 1:1 metyleenikloridin ja etanolin seokseen. Käytetty pääl-lystyskone on Flow Coater FLO-5, Okawara Mfg Co., Ltd.

Näin valmistettujen suolirakeiden liukenemisprofiilit on esitetty kuviossa 3 ja ne on saatu suorittamalla liuke-10 nemiskoe käyttäen 115 mg suolirakeita saman menetelmän mukaisesti kuin esimerkissä 2.

Esimerkki 4

Sekoitettiin 300 g esimerkissä 2 valmistettuja rakeita ja 805 g esimerkissä 3 saatuja suolirakeita poly-15 etyleenipussissa ja panostettiin numeron 2 kapseleiksi siten, että kukin kapseli sisälsi 110,5 mg sekoitettuja rakeita.

Saatujen rakeiden liukenemisprofiilit esitetään kuviossa 4 ja ne saatiin suorittamalla liukenemiskoe esi-20 merkissä 2 esitetyllä tavalla, sillä erotuksella, että nestettä 1 käytettiin kokeessa kaksi ensimmäistä tuntia ja nestettä 2 tämän jälkeen.

Esimerkki 5 » · · I ^

Tabletti V/ 25 Fenobarbitaali 1 (mg)

« I

:.v DL-tryptofaani 99 : kokonaismäärä 100 1 g:aan fenobarbitaalia lisättiin 99 g DL-trypto- * · 30 faania pieninä annoksina ja sekoitettiin huhmareessa.

; Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistystablettikoneeseen, jossa oli muotti (7 mm^) ja tasopintaiset lävistimet ja • · · puristettiin kokonaispaineella 1,5 tonnia, jotta saatiin » tabletteja, joista kukin painoi 100 mg.

: *: 35 Rottien selkänähän alle sijoitettujen tablettien ; ajasta riippuva liukenemisprofiili esitetään kuviossa 5.

♦ · « s m m * * 11 86146

Kuviossa 5 esitettyjen tietojen saamiseksi on tabletit sijoitettu neljään eri kohtaan kullekin neljälle rotalle selkänähän alle ja etukäteen määrättyjen aikavälien jälkeen otettiin tabletit pois rotista ja kunkin tabletin 5 jäljellä oleva fenobarbitaalimäärä mitattiin. Kuitujen muodostumista tablettien ympärille ei havaittu. Kun kiinnityksestä oli kulunut 14 päivää, ei havaittavissa ollut ollenkaan fenobarbitaalia tai DL-tryptofaania rottien sel-käihon alla visuaalisesti tarkasteltaessa.

1 0 Esimerkki 6

Tabletti

Aminopyriini 3 (mg)

Polyetyleeniglykoli 6000 17 DL-tryptofaani_25_ 15 kokonaismäärä 45

Sekoitettiin aminopyriiniä (3 g), polyetyleeni-glykolia 6000 (17 g) ja DL-tryptofaania (25 g) polyety-leenipussissa. Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistys-tablettikoneeseen, jossa oli ovaali muotti (pääakseli 20 8 mm, pienempi akseli 3 mm), ja lävistimet puristettiin noin 0,6 tonnin kokonaispaineella, jotta saatiin tabletteja, joista kukin painoi 45 mg.

Vertailutabletit valmistettiin samalla menetelmällä, mutta DL-tryptofaani korvattiin polyetyleeniglykoli ' 25 6000:11a.

*·1.' Keksinnön mukaisesti valmistetut tabletit ja vertai- lunäytteet annosteltiin viiden 24 tunnin paastolla olleen • · · • 1/ rotan peräsuoleen. Tabletit eivät erittyneet seuraavan 12 tun- : : : nin aikana. Seuraavana päivänä keksinnön mukaisesti valmistetut • · · 30 tabletit erittyivät pieninä määrinä rottien ulosteissa, mutta • · rotat, joille oli annosteltu vertailutabletteja, eivät .·. : erittäneet tabletteja ja lisäksi erittivät pienen määrän • 1 · ulostetta. Vertailutabletit olivat liuonneet, koska niitä ei havaittu myöskään avattujen eläinten ruoansulatus- : V 35 elimissä.

« « · • · · • · · · • · · * · » · • · · 12 861 46

Keksinnön mukaisesti valmistettujen tablettien koko oli pienentynyt noin puoleen niiden alkuperäisestä koosta ja niiden jäljellä oleva aminopyriinipitoisuus oli 48,9 _+ 4,2 %. Esimerkki 7 tabletti 5 Nicorandil 10 (mg) DL-tryptofaani 68,5

Steariinihappo 10

Hydroksyylipropyyliselluloosa 1

Magnesiumstearaatti_0,5 10 kaikkiaan 90

Sekoittajaan pantiin 3 425 g DL-tryptofaania ja 500 g steariinihappoa ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin 500 g 10 % hydroksipro-pyyliselluloosan vesiliuosta (NISSO HPC-L, Nippon Soda 15 Co., Ltd.) ja sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli seulottu 32 meshin seulan läpi, kuivattiin 45°C:ssa tarjotinkuivaa-jassa 6 tuntia ja luokiteltiin 32 meshin seulan läpi, jolloin saatiin hienoja rakeita.

20 Nämä hienot rakeet (3 975 g) sekoitettiin hyvin 500 g:aan Nicorandilia ja 25 g:aan magnesiumstearaattia polyetyleenipussissa. Seos syötettiin pyörivään tabletin-tekokoneeseen (Malli RT-15-H1, Kikusui Seisakusho, K.K.), jossa oli muotti (16 mit/) ja sokeripäällysteiset pyöreät .' 1 25 leikkurit (säde 4,5 mm), ja puristettiin sopivalla pai- neella, jotta saatiin tabletteja, joista kukin painoi :V: 90 mg.

Tabletteja syötettiin 4000 g "Perfect coater" pääl-: lystimeen (malli PTC-10, Okawara Mfg. Co., Ltd.) ja käsi- .·.·. 30 teltiin seuraavan koostumuksen omaavalla koostumuksella, siten että kukin tabletti sai 10 mg:n päällyksen.

· Päällystyskoostumus

Eudragit® L30D 1500 g • 1 ♦ *·[ 1 Polyetyleeniglykoli 6000 50 : ·’: 35 Talkki 150

Tislattu vesi 1500 • · · 1 Γ IΓ Γ - - - - . . “r - .

. 1. kokonaismäärä 3200 • · · * m « « « • · • · • · · 13 861 46

Saatujen suolitablettien liukenemisprofiili on esitetty kuviossa 6 ja se on saatu käyttämällä esimerkin 4 mukaista liukenemiskoetta.

Esimerkki 8 5 Tabletti

Asetyylisalisyylihappo 100 (mg)

Fumaarihappo 100 DL-tryptofaani 98

Magnesiums tearaatti_2_ 10 kaikkiaan 300

Asetyylisalisyylihappoa (100 g), fumaarihappoa (100 g), DL-tryptofaania (98 g) ja magnesiumstearaattia (2 g) sekoitettiin polyetyleenipussissa. Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistystabletintekokoneeseen, jossa oli 15 muotti (10 mm^) ja tasopintaiset lävistimet, ja puristettiin kokonaispaineella noin 1,8 tonnia, jolloin saatiin tabletteja, joiden paino oli 300 mg.

Vertailutabletit valmistettiin toistamalla sama menetelmä, mutta fumaarihappo ja DL-tryptofaani korvattiin 20 metyyliselluloosalla (Metlose® SM-8000, Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.).

Kahdella tablettityypillä oli kuviossa 7 esitetyt liukenemisprofiilit, jotka saatiin suorittamalla liuotus-kokeet laitetyypillä, joka on esitetty "Method of : 25 Disintegration Test", the Japanese Pharmacopoeia, 10th V.: rev.; tislattua vettä käytettiin koeliuoksena.

: : : Kunkin tablettityypin stabiilisuuden määrittämistä : varten suoritettiin vanhenemistesti käyttäen seuraavaa - kahta menetelmää: toisessa menetelmässä tabletit pantiin 30 korkillisiin lasipulloihin ja annettiin seisoa 40°C:ssa 3 kuukautta; toisessa menetelmässä tabletit pantiin avoi-. . miin lasiastioihin ja annettiin olla eksikkaattorissa 3 ;_· kuukautta 40°C:ssa ja suhteellisessa kosteudessa 61,5 %.

'·] ’ Tulokset esitetään taulukossa 1.

• · • · · • · « · · • · · • · · « · · * · • · « · · 14 861 46

Taulukko 1 Näyte Jäljellä oleva asetyylisalisyylihappo (%) e korkillisissa eksikkaattorissa astioissa 40°C, 61,5 % suht.kost., 40°C, 3 kuukautta 3 kuukautta keksinnön tabletit 98,8% 85,3% vertailu- ^ q tabletit 76,5% 41,4%

Esimerkki 9 tabletti (a) (b) (c)

Isosorbitolinitraatti 20 (mg) 20 (mg) 20 (mg) 15 Fumaarihappo 90 70 50 DL-tryptofaani 10 30 50

Kalsiumsitraatti 29 29 29

Kalsiumstearaatti 111 kaikkiaan 150 150 150 20

Isosorbitolinitraattia (20 g), fumaarihappoa (90 g), DL-tryptofaania (10 g), kalsiumsitraattia (29 g) ja kal-siumstearaattia (1 g) sekoitettiin polyetyleenipussissa.

25 Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistystabletintekokonee-; ; seen, jossa oli muotti (8 mm ) ja tasopintaiset lävistimet ·'* ja puristettiin kokonaispaineella noin 1,2 tonnia, jolloin ; saatiin tabletteja, joiden paino oli 150 mg (esimerkki 9a).

Isosorbitolinitraattia (20 g) , fumaarihappoa (70 g) ,

* M

: ’ 30 DL-tryptofaania (30 g), kalsiumsitraattia (29 g) ja kalsium- stearaattia (1 g) sekoitettiin polyetyleenipussissa. Kuten esimerkissä 9a puristettiin sekoitettu jauhe tableteiksi (esimerkki 9b) .

Isosorbitolinitraattia (20 g), fumaarihappoa (50 g), ·* 35 DL-tryptofaania (50 g), kalsiumsitraattia (29 g) ja kai- • · * siumstearaattia (1 g) sekoitettiin polyetyleenipussissa.

• m ♦ · · • * . · • · · % » • » « · · 15 861 46

Kuten esimerkissä 9a sekoitettu jauhe puristettiin tableteiksi (esimerkki 9c).

Esimerkeissä 9a, 9b ja 9c valmistettujen tablettien liukenemisprofiilit esitetään kuvioissa 8, 9 ja 10 vastaa-5 vasti. Näissä kuvioissa esitetyt tiedot saatiin suorittamalla liukenemiskokeet käyttäen laitteistoa, joka on esitetty "Method II (puddle method) of Dissolution Test", the Japanese Pharmacopoeia, 10th rev.; käytettiin 500 ml nestettä 1 (pH 1,2) ja nestettä 2 (pH 6,8) koeliuoksina 10 ja lietettä sekoitettiin 100 kierrosta minuutissa.

Kuvioiden 8-10 piirrokset osoittavat, että liukenemisen nopeutta voidaan säädellä vatsassa tai suolessa vapaasti säätämällä fumaarihapon ja DL-tryptofaanin seos-suhteita.

15 Esimerkki 10

Tabletteja

Klooriheksidiinivetykloridi 5 (mg)

Fumaarihappo 30 DL-tryptof aan i 122 20 Hydroksyylipropyyliselluloosa 3_ kaikkiaan 160

Klooriheksidiinivetykloridia (5 g), fumaarihappoa (30 g) ja DL-tryptofaania (122 g) sekoitettiin hyvin huh- ... mareessa. Tämän jälkeen 5 % hydroksipropyyliselluloosan • · « 25 vesiliuosta lisättiin 60 g (Nisso HPC-L, Nippon Soda Co., « ·

Ltd.) ja jatkettiin alkuperäistä sekoittamista. Seos rakeistettiin seulomalla 14 meshin seulan läpi, kuivattiin : V 50°C;ssa tarjotinkuivaimessa 4 tuntia ja luokiteltiin · ' : käyttäen 10 meshin seulaa. Rakeet syötettiin yksilävistys- 30 tabletinvalmistuskoneeseen, jossa oli muotti (8 mm^) ja tasapintaiset lävistimet ja puristettiin kokonaispaineella : noin 1,5 tonnia, siten että saatiin tabletteja, jotka • « · kukin painoivat 160 mg.

Näin valmistetut tabletit sulivat hitaasti suussa »1 2 3 · : 1.·1 35 ja pysyivät siellä noin 3 tuntia.

» » • · * · · · 2 * » ·

4 · I

3 · « M · • 1 * · » ie 86146

Esimerkki 11 Tabletti

Nicorandil 15 (mg)

Fumaarihappo 94 5 DL-tryptofaani 40,5

Magnesiumstearaatti 0,5 kaikkiaan 150

Nicorandilia (15 g), fumaarihappoa (94 g), DL-tryptofaania (40,5 g) ja magnesiumstearaattia (0,5 g) se-10 koitettiin polyetyleenipussissa. Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistystabletinvalmistuskoneeseen, jossa oli muotti (8 mm^) ja tasapintaiset lävistimet, ja puristettiin kokonaispainee11a 1,2 tonnia, siten että muodostui tabletteja, joista kukin painoi 150 mg. Näiden tablettien liu-15 kenemisprofiilit esitetään kuviossa 11 ja ne saatiin käyttämällä esimerkin 9 liukenemiskokeita.

Esimerkki 12 Peräpuikkoja

Aminopyridiini 50 (mg) 20 DL-tryptofaani 400

Kiteinen selluloosa 135

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 15

Nova ta E_1400_ kaikkiaan 2000 • · · : 25 50 g aminopyridiiniä (alle 35 meshiä) , 400 g DL- * · tryptofaania ja 135 g kiteistä selluloosaa sekoitettiin * · hyvin huhmareessa. Tämän jälkeen lisättiin 300 g 5 % hydroksipropyylimetyyliselluloosan (TC-5-E, Shinetsu ; Chemical Industry Co., Ltd.) vesiliuosta ja sekoitettiin 30 aikaisemmin saadun seoksen kanssa.

Saatu seos rakeistettiin pyörivässä rakeistimessa, . . joka oli varustettu verkolla (0,7 nun^). Rakeet tehtiin » » · *..1 pallomaisiksi Marumerizer koneella (malli Q-236, Fuji • · 1 *\1 Powdal K.K.), kuivattiin tarjotinkuivaimella 4 tuntia ja : 35 luokiteltiin 12 meshin seulalla, jolloin saatiin pellet- tejä.

• · • · · • · · * · · « • · • · 1 17 8 61 4 6

Sulatettiin 140 g Novata E:ta (Henkel Corporation) 60°C:ssa ja sulaan sekoitettiin 60 g edellä valmistettuja . pellettejä. Saatu dispersio kaadettiin muottiin ja jäähdytettiin hitaasti, jolloin saatiin peräpuikkoja, joista 5 kukin painoi 2 g.

Vertailunäyte Aminopyriini 50 (mg)

Novata E_1950_ kokonaismäärä 2000 10 Sulatettiin 195 g Novata E:ta 60°C:ssa ja disper- goitiin joukkoon 5 g aminopyriiniä. Dispersio kaadettiin muottiin ja jäähdytettiin hitaasti, jolloin saatiin peräpuikkoja, joista kukin painoi 2 g.

Kahden peräpuikkotyypin liukenemisprofiilit esite-15 tään kuviossa 12 ja ne on saatu käyttämällä seuraavaa menetelmää: pantiin kennoon peräpuikkojen testauslaitteis-toon (malli TMS-103, Toyama Sangyo K.K.) 3 ml nestettä 2 (pH ~ 6,8) ja yksi peräpuikko ja sekoitettiin 25 kierrosta minuutissa; vapautuneeseen faasiin lisättiin 300 ml 20 nestettä 2 (pH 6,8) ja sekoitettiin 100 kierrosta minuutissa; sekä kennoja että vapautuneita faaseja pidettiin 37 _+ 0,1°C:ssa ja samanaikaisesti mitattiin vapautuneeseen faasiin liuenneen aminopyriinin määrä etukäteen määrätyin • aikavälein.

1. 25 Vertailuesimerkki [: Liukenemisprofiili tableteille, joissa on eri suh- ; teissä fumaarihappoa ja DL-tryptofaania

Koostumus 30 ------ Nävte nro__1 2 3 4 5 6 7

Fumaarihappo (mg) 100 80 70 60 40 20 0 • · · : DL-tryptofaani (mg) 0 20 30 40 60 80 100 * j‘\: 35 kaikkiaan (mg) 100 100 100 100 100 100 100 1 P · · • · • · »« · 18 861 46

Tablettien valmistus

Fumaarihappoa ja DL-tryptofaania sekoitettiin hyvin edellä esitetyissä suhteissa. Kukin näin saatu sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistyskoneeseen, jossa oli 5 muotti (7,0 mm^) ja tasopintäiset lävistimet ja puristettiin kokonaispaineella 1 tonni, jolloin saatiin tabletteja, joista kukin painoi 100 mg.

Liukenemisajän mittaaminen

Mittaukset suoritettiin menetelmällä "Method of 10 Disintegration Test", the Japanese Pharmacopoeia, 10th rev., ja tablettien katoamiseen tarvittu aika on sama kuin liukenemisaika. Mittauksissa ei käytetty apukiekkoja. Käytetyt kolme koenestettä olivat: neste 1 (pH />11,2), neste 2 (pH <^6,8) ja tislattu vesi.

15 Tulokset

Nesteessä 1 (pH r1 1,2) liukenemisnopeus hidastui sitä mukaa kun fumaarihapon pitoisuutta nostettiin. Nesteessä 2 (pH6,8) liukenemisnopeus pienentyi voimakkaasti, kun DL-tryptofaanin konsentraatiota kasvatettiin. Tämä osoit-20 taa, että sopivasti kontrolloimalla fumaarihapon ja DL-tryptofaanin suhteita, voidaan lääkeaineen vapautuminen säätää mille tahansa halutulle arvolle, joka sopii annettuun ympäristön pH-arvoon. Toinen havainto oli se, että .·;·. tietyllä fumaarihapon ja DL-tryptofaanin suhteella oli 25 liukenemisnopeus vakio riippumatta koeliuosten pH-arvosta.

I .1 Tämä merkitsee sitä, että saadaan vakiollinen liukenemis- ; aika, johon ei vaikuta annetun ympäristön pH-arvon muuttu- ' minen.

• 1 '···' Kuviossa 13 esitetään edellä esitetyllä tavalla Λ: 30 suoritettujen liukenemiskokeiden tulokset eri tableteille (näytenumerot 1-7).

• · · Λ • · • · « ·

Claims (12)

1. Farmaseuttinen kantaja käytettäväksi tehoainetta hitaasti vapauttavassa farmaseuttisessa valmisteessa 5 yhden tai useamman farmakologisesti aktiivisen aineen lisäksi vähintään 10 % valmisteen kokonaispainosta, tunnettu siitä, että se sisältää fumaarihappoa ja/tai DL-tryptofaania, sillä edellytyksellä, että suljetaan pois Nicorandilin ja fumaarihapon yhdistelmä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantaja, tun nettu siitä, että se sisältää pääasiassa DL-tryptofaania.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että se sisältää pääasiassa fumaarihap- 15 poa ja DL-tryptofaania.

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen kantaja käytettäväksi yhdistelmänä Nicorandilin kanssa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että se sisältää pääasiassa fumaarihap- 20 poa.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kantajan käyttö farmaseuttisessa valmisteessa, joka on puristetabletti tai monikerrostabletti, joka sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista kantajaa yhdessä tai useammassa kerroksessa; 25 lääkerae, kapseli tai peräpuikko.

7. Menetelmä tehoainetta hitaasti vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdistetään kantaja, jossa on fumaarihappoa ja/tai DL-tryptofaania ja yksi tai useampi farmakologi- 30 sesti aktiivinen aine lukuunottamatta Nicorandilin ja fu maarihapon yhdistämistä, siten, että kantajaa on vähin-;\f tään 10 % valmisteen kokonaispainosta.

.·;·. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdistetään DL-tryptofaania - ·’ 35 ja yhtä tai useampaa aktiivista ainetta. 20 8 61 4 6

9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja sisältää fumaarihap-poa ja DL-tryptofaania.

10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen menetel-5 mä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää Nico- randilia farmakologisesti aktiivisena aineena.

11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdistetään fumaarihappoa ja yhtä tai useampaa farmakologisesti aktiivista ainetta 10 paitsi Nicorandilia.

12. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan puristetabletti tai monikerrostabletti, joka sisältää fumaarihappoa ja/ tai DL-tryptofaania yhdessä tai useammassa kerroksessa; 15 tai granulaatti, kapseli tai peräpuikko. 2i 86146