MXPA05004412A - Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida con eficacia de 24 horas. - Google Patents

Abstract

Se proporciona la administracion oral de una formulacion tramadol de liberacion sostenida la cual, en la administracion inicial de una dosis, proporciona un efecto analgesico dentro de 2 horas, cuyo efecto analgesico continua por al menos 24 horas despues de la administracion.

Description

FORMULACIONES DE TRAMADOL DE LIBERACIÓN SOSTENIDA CON EFICACIA DE 24 HORAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a una nueva composición farmacéutica oral de una vez al día para la liberación controlada de tramadol o una sal del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Formulaciones Farmacéuticas de Tramadol El hidrocloruro de tramadol (MCI) se desarrolló por Grüenthal GMBH , Alemania. Sé ha comercializado en Alemania desde 1977 (por ejemplo, Tramal™), y en los Estados Unidos como Ultram® desde 1 995. La configuración de eficacia y seguridad de HCI de tramadol lo hace altamente adecuado como un tratamiento a largo plazo para dolor crónico. El HCI de tramadol es un analgésico que actúa centralmente, sintético, que se ha mostrado que es eficaz en una variedad de estados de dolor crónico y agudo. En particular, el HCI de tramadol, en ambas formulaciones de liberación lenta e inmediata, junto con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAI Ds) (Roth SH . "Efficacy and safety of tramadol HCI in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis". J . Rheumatol 1 998; 25: 1358-1363. Wilder-Smlth CH et al. , "Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAI D's: a randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal effects". Pain 2001 ; 91 :23-31 ), se ha mostrado que reduce el dolor atribuido a osteoartritis (OA). Después de la administración oral, el HCI de tramadol se absorbe rápidamente y casi completamente, y se metaboliza extensivamente. Las trayectorias metabólicas principales parece q ue son N- y O-demetilación y glucuronidación o sulfonación en el hígado. Solamente un metabolito, mono-O-desmetiltramadol (M1 ), es farmacológicamente activo, el cual tiene un aproximado de 200 pliegues de alta afinidad para el receptor de /.-opioide que el tramadol racémico (DeJong R. "Comment on the hypalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6" (commet) Pain Dig 1997; 7:245; Kogel B. et al. "Involvement of metabolites in the analgesic actino of tramadol" Proc. 9th World Congress on Pain , Vienna, 1999). En los humanos saludables, el tramadol se demetilata por el citrocroma de enzima polimórfica P450 2D6 (CYP2D6) para el metabolito M 1 . El mecanismo de acción de HCI de tramadol no se entiende completamente. Los modelos de animal indican que el fármaco (y su metabolito M 1 activo) actúa como un combatiente de opiato, aparentemente por actividad selectiva en el receptor µ. Además de la actividad del combatiente de opiato, el HCI de tramadol inhibe la re-toma de ciertas monoaminas (norepinefrina, serotonina) lo cual parece contribuir al efecto analgésico del fármaco. El efecto antinocicéptico de HCI de tramadol solamente se antagoniza parcialmente por naloxone en algunas pruebas en animales y humanos. Además, debido a la actividad del combatiente de opiato del fármaco, se ha sugerido que el HCI de tramadol puede producir dependencia; sin embargo, su abuso potencial parece ser bajo, y el HCI de tramadol no se "somete a control" bajo el Acta Federal de Sustancias Controladas de Estados Unidos de 1970 como un fármaco programado. Las formulaciones de liberación inmediata de HCI de tramadol se conocen bien en la materia. Sin embargo, tales formulaciones requieren dosificación frecuente a fin de proporcionar alivio de dolor eficaz. La falta de cumplimiento con reg ímenes de dosificación de alta frecuencia puede dar como resultado concentraciones de fármaco de plasma inconsistentes y de acuerdo con lo anterior menos analgesia consistente. Las formulaciones de dos veces al d ía se encuentran disponibles y son deseables sobre las formulaciones de liberación inmediata a medida que proporcionan períodos más largos de analgesia después de la administración y req uieren menos dosificación frecuente. Una formulación de una vez al día es aún más deseable para efectividad aumentada, seguridad y conveniencia. Un factor crítico que influye la velocidad de absorción, y de tal modo la seguridad y eficacia de un ingrediente farmacéutico activo por el cuerpo siguiente a la administración oral en una tableta u otra forma de dosificación sólida es la velocidad de liberación del ingrediente farmacéutico activo desde aquella post-ingesión de la forma de dosificación.

De esta manera es esta la habilidad de los componentes de forma de dosificación para controlar la velocidad de liberación que constituye la base para las tan llamadas preparaciones farmacéuticas de liberación controlada, liberación prolongada, liberación sostenida o acción prolongada que se diseñan para producir liberación lenta, uniforme y absorción de ingredientes farmacéuticos activos durante un periodo de horas, d ías, semanas o meses. Las ventajas de tales formulaciones de liberación controlada incluyen: una reducción en la frecuencia de administración requerida del fármaco según se compara a las formas de dosificación de liberación inmediata convencionales, frecuentemente dando como resultado el cumplimiento del paciente mejorado; el mantenimiento de una concentración estable del fármaco en el cuerpo y de tal modo un efecto terapéutico sostenido durante un período fijo de tiempo; y una incidencia reducida e intensidad de efectos secundarios indeseados del agente activo originado por las concentraciones elevadas en plasma que se originan después de la administración de formas de dosificación de liberación inmediata. Se han propuesto y desarrollado muchos materiales como aglomerantes para liberación controlada de ingredientes farmacéuticos activos. Estos incluyen , por ejemplo, materiales poliméricos tales como cloruro de polivinilo, amidas de polietileno, celulosa de etilo, silicona y poli(hidroximetil metacrilato). Ver, por ejemplo, Patente de E. U. No. 3,087,860 de Endicott et al. ; Patente de E.U. No. 2,987,445 de Levesque eí al. ; Salomón ef al. , Pharm. Acta Helv. , 55, 174-1 82 (198); Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, Capítulo 2, pp. 15-37 en Polímeros para Suministro Controlado de Fármacos, Ed Tarcha, CRC Press, Boca Ratón, Fia. EUA (1 991 ); y Buri et al. , Pharm. Acta Helv. 55, 1 89-1 97 (1980). El almidón elevado en amilosa también se ha utilizado para propósitos de liberación controlada y, en particular, se han hecho avances recientes utilizando almidón elevado en amilosa degradada. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 6,284,273 (Lenaerts et al. ), la cual se emitió el 4 de Septiembre del 2001 , y No. 6,419,957 (Lenaerts et al. ), la cual se emitió el 16 de Julio del 2002, enseñan una unidad de dosis farmacéutica oral de liberación controlada sólida en la forma de tabletas que comprenden un polvo seco de un producto farmacéutico y un polvo seco de almidón elevado en amilosa degradada , en donde dicho almidón elevado en amilosa degradada es un aglomerante que comprende una mezcla de aproximadamente 10-60% en peso de amilopectina y aproximadamente 40-90% de amilosa. La Patente de Estados Unidos No. 6,607,748 (Lenaerts eí al. ), la cual se emitió el 19 de Agosto de 2003 describe un proceso para elaborar un almidón elevado en amilosa degradada que se conoce bajo el nombre de Contramid®.

Formulaciones de Liberación Prolongada Conocidas en la Materia Las formulaciones de liberación prolongada y controlada con relación a HCI de tramadol se han sugerido, siendo ejemplos las descritas en: la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2003/0143270, (Deboeck et al. ) publicada el 31 de Julio del 2003; la Patente de Estados Unidos No. 6,254,887 (Miller et al.) emitida el 3 de Julio del 2001; la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2001/0036477 (Miller et al.) publicada el 1 de Noviembre del 2001; la Patente de Estados Unidos No. 6,326,027 (Miller et al.) emitida el 4 de Diciembre del 2001; y la Patente de Estados Unidos No, 5,591,452 (Miller eí al.) emitida el 7 de Enero de 1997; y la Patente Europea No. 1 190 712 (Vanderbist) publicada el 27 de Marzo de 2002. A pesar de que existen algunas formulaciones de HCI de liberación controlada en el mercado que interesan en ser formulaciones de una vez al día, ninguna de estas ha remplazado exitosamente las formulaciones de HCI de tramadol de dos veces al día. Se han publicado artículos en los cuales se presentan datos comparativos entre formulaciones de HCI de tramadol de "una vez al día" putativas y formulaciones de HCI de tramadol de liberación inmediata: Adler eí al., "Una Comparación De Tramadol Una Vez Al Día Con Tramadol De Liberación Normal En El Tratamiento De Dolor En Osteoartritis", The Journal of Rheumatology (2002) 29(10): 2195-2199; y Bodalla eí al., "Una Comparación De Los Farmacocinéticos, Eficacia Clínica Y Tolerabilidad De Las Tabletas De Tramadol Una Vez Al Día Con Cápsulas De Tramadol De Liberación Normal", Journal of Pain and Sympton Management (2003) 25(2): 142-149.

Casos Adversos de la Administración de HCI de Tramadol Los efectos secundarias más frecuentemente reportados de tramadol observados en ensayos clínicos en los Estados Unidos son la constipación, nausea, mareo/vértigo, dolor de cabeza, somnolencia y vómito. Estos son efectos adversos típicos de fármacos de opiato. Las reacciones anafilactoides y ataques, también se han reportado, a pesar de que la incidencia estimada de ataques en pacientes que reciben HCI de tramadol es menor a 1 % (Kazmierczak, R. , y Coley, K. : "Doctor Letters on prescribing: evalutation of the use of tramadol HCI." Formulary 32:977-978, 1997). Adler et al. , supra, reporta los resultados de un estudio clínico q ue compara una formulación de tramadol de una vez al día al tramadol de liberación inmediata en el tratamiento de dolor en osteoartritis. Los autores reportan configuraciones de caso adverso similares para individuos en ambos grupos de tratamiento. La Tabla 2 de Adler et al. , indica que un porcentaje mayor de personas que estuvieron en el grupo de tratamiento de una vez al d ía se apartó debido a los casos adversos que aquellos en el otro grupo de tratamiento. En Bodalia et al. , supra, los autores reportan tolerabilidad comparable con una dosis de una vez al d ía de 150 mg , una dosis de una vez al día de 200 mg y tres dosis de una formulación de tramadol de liberación normal de 50 mg . Este artículo sin embargo no incluye ninguna información de cómo hacer que las formulaciones se interesen en ser de "una vez al día" ni el artículo describe ningún dato farmacocinético después de una dosis única. La cita o identificación de cualquier referencia en esta especificación no se propone considerarse como una admisión de que tal referencia se encuentra disponible como técnica anterior de la presente invención .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de tramadol de liberación sostenida mejorada con analgesia de eficacia de 24 horas. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en la cual la composición , en la administración inicial, proporciona un inicio de efecto analgésico dentro de 2 horas, cuyo efecto analgésico continua por al menos 24 horas después de la administración. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención , se proporciona una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 1 00 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continúa proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 100 ng/mL durante al menos 22 horas después de la administración. En una modalidad de la presente invención , se proporciona una composición farmacéutica oral de una vez al d ía para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 1 00 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continúa proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 100 ng/mL durante al menos 22 horas después de la administración y en donde la concentración máxima promedio en plasma (Cmax) es menor de 2.2 veces la concentración promedio en plasma obtenida 24 horas después de la administración (C24h)- El término "??" es la constante de velocidad de eliminación terminal aparente, determinada por el declive de la regresión durante la fase log-lineal. El término "AUC0-max" es el área media bajo la curva de concentración en plasma-tiempo del tiempo 0 hasta Tmax y se utiliza como un indicador de la velocidad de absorción del fármaco o formación de metabolitos. Se calcula como la media aritmética del área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo 0 hasta Tmax calculado para cada individuo que participa en el estudio de biodisponibilidad. El término "AUC0. " es el área media bajo la curva de concentración en plasma-tiempo extrapolada al infinito. Se calcula como la media aritmética del área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo 0 extrapolado hasta el infinito, para cada individuo que participa en el estudio de biodisponibilidad .

El término "efecto analgésico" se define para el propósito de la presente invención como proporcionar una concentración promedio en plasma sanguíneo de al menos aproximadamente 100 ng/mL de tramadol. El término "C'max" es la máxima concentración en plasma observada, calculada como la media de las concentraciones máximas individuales en plasma sanguíneo. El término "liberación controlada" se define para propósitos de la presente invención como un método de suministro de fármaco oral en donde la velocidad de liberación del ingrediente farmacéutico oral de la formulación no depende solamente de la concentración de ingrediente farmacéutico activo restante en la formulación y/o la solubilidad del ingrediente farmacéutico activo en el medio que rodea la formulación, y en donde el curso de tiempo y/o ubicación de liberación de un ingrediente activo de una formulación farmacéutica se seleccionan para lograr objetivos terapéuticos o de conveniencia no ofrecidos por las formas de dosificación convencionales. El término "vida media" es la vida media de eliminación terminal aparente. El término "HVD" es la duración del valor medio, es decir, el tiempo durante el cual las concentraciones de tramadol se encuentran por encima de una mitad de C'max. Este parámetro es un indicador de la forma de la curva de concentración en plasma-tiempo. El término "liberación inmediata" se define para propósitos del a presente invención como la liberación de un ingrediente activo de una formulación farmacéutica en dónde la velocidad de liberación del ingrediente farmacéutico activo de la formulación farmacéutica no se retarda por medio de un aglomerante de liberación controlada y en donde los componentes de la formulación farmacéutica se diseñan de tal forma que, en la ingestión, la exposición máxima de dicho ingrediente farmacéutico activo a los tejidos corporales se origina en el período mínimo de tiempo. El término "administración inicial" se define para propósitos de la presente invención como la primera dosis única de una formulación que contiene un ingrediente activo administrado a un paciente o sujeto o la primera dosis administrada a un paciente o sujeto después de un período de lavado adecuado. El término "MRT" es el tiempo de residencia medio, el cual es un estimado del tiempo promedio que una molécula de tramadol reside en el cuerpo después de la administración oral . El término "máxima concentración promedio en plasma" (Cmax) se define para los propósitos de la presente invención como la máxima concentración promedio en plasma. El término "concentración promedio en plasma" se define para los propósitos de la presente invención como la concentración promedio aritmética en plasma sanguíneo. 0026a] El término "tmax" es el tiempo en el cual se logra Cma . El término "Tmax" es el tiempo en el cual se observa la máxima concentración en plasma sanguíneo para cada individuo que participa en el estudio de biodisponibilidad. El término "Rinicio" es el tiempo en el cual las concentraciones en plasma comienzan a disminuir en una manera log-lineal, es decir, el tiempo en el cual se completa ya sea la absorción de fármaco o la formación de metabolitos. La palabra "tramado!", según se utiliza en la presente deberá referirse a tramadol, sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "estado estático" se define para propósitos de la presente invención como el estado, siguiente a la múltiple dosis de administración, en donde la velocidad de eliminación de fármaco equilibra la velocidad de entrada y las concentraciones de fármaco de plasma en un momento dado dentro un intervalo de dosificación son aproximadamente las mismas de un intervalo de dosificación a otro.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Diversas características y ventajas de la presente invención se volverán claros a partir de la descripción más detallada dada a continuación con relación a los dibujos acompañantes, en los cuales: Figura 1 : Diagrama de flujo q ue muestra el proceso de elaboración para tabletas. Figura 2: Perfiles de disolución de las formulaciones A, B y C: desempeño in vitro de las formulaciones A, B y C: bajo condiciones USP Tipo 1 ; regulador de fosfato de sodio, 50 mM, pH 6.8, 100 rpm. Se examinaron 6 tabletas por punto de tiempo. Figura 3: Las concentraciones promedio en plasma de tramadol siguiente a la administración de dosis única de (i) una dosis de 100mg de la composición de liberación controlada inventiva ( ), (ii) una dosis de 200 mg de la composición de liberación controlada inventiva ( ), y (iii) una dosis de 300 mg de la composición de liberación controlada inventiva (A ). Figura 4: Las concentraciones promedio en plasma de O-desmetiltramadol siguiente a la administración de dosis única ya sea de 100 mg { ? ), 200 mg (O), y 300 mg (?) de formulaciones de tramadol resistentes (A, B, y C, respectivamente). Figura 5: Las concentraciones promedio en plasma de tramadol siguiente a la administración de dosis única de (i) 2 x 200 mg de dosis de la composición de liberación controlada inventiva (A ); y (ii) Topalgic® LP 200 mg BID q 12h (?). Figura 6: Concentraciones promedio en plasma de O-desmetiltramadol siguiente a la administración de dosis única de (i) 2 x 200 mg de dosis de la composición de liberación controlada inventiva (A ); y (ii) Topalgic® LP 200 mg BID q 12h (?). Figura 7: Concentraciones promedio de tramadol de estado uniforme y en plasma de O-desmetiltramadol siguiente a la administración de (i) una dosis de 200 mg de la composición de liberación controlada inventiva ( & ); y (ii) Topalgic® LP 100 mg BID q 12h (? & ?).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN NÚCLEO El núcleo de una tableta de la invención incluye al menos un ingrediente activo y un aglomerante, estos componentes asociados de tal manera que se controla la liberación del ingrediente farmacéutico a partir del aglomerante. En una modalidad específica, el aglomerante del núcleo es un almidón elevado en amilosa, degradado, conocido bajo el nombre Contramid® y descrito más recientemente en la Patente de E.U. No. 6,607,748 (Lenaerts et al.), la cual se emitió el 19 de Agosto del 2003. Una formulación preferida en el contexto de esta invención se proporciona en la especificación de la Patente de E.U. No. 6,607,748. Preferentemente, el núcleo se forma mediante mezcla de los ingredientes (en forma granular o en polvo) y después la compresión de la mezcla para formar el núcleo sobre el cual se forma posteriormente la cubierta. El peso del núcleo puede ser cualquier porcentaje del peso de la composición en total entre 10% y 80%. El porcentaje preferido depende, entre otras cosas, de la dosis total del agente farmacéutico. En una modalidad en particular, descrita adicionalmente a continuación, una tableta contiene 100 mg de hidrocloruro de tramadol y el núcleo es de aproximadamente 26% del peso total de la tableta. En otra modalidad, una tableta contiene 200 mg de hidrocloruro de tramadol y el núcleo conforma hasta 33% del peso total de la tableta. En todavía otra modalidad, una tableta contiene 300 mg de hidrocloruro de tramadol, y el núcleo contribuye 33% al peso total de la tableta. Agente Activo En El Núcleo Se presenta un ingrediente farmacéutico activo en el núcleo de la composición de la presente invención. Un ingrediente farmacéutico adecuado de la presente es cualquiera de tales ingredientes que se desea se suministren en una forma de dosis de liberación sostenida. Una lista comprensiva de agentes farmacéuticos adecuados puede encontrarse en The Merck Index. 12th Ed. Preferentemente, el ingrediente farmacéutico es, pero sin limitarse, hidrácido de ácido isonicotínico, salicilato de sodio, hidrocloruro de pseudoefedrina, sulfato de pseudoefedrina, acetaminofen o sodio de diclofenaco, verapamil, glipizido, nifedipina, felodipina, betahistina, albuterol, acrivastina, omeprazol, misoprostol, tramadol®, oxibutinina, trimebutina, ciprofloxacina y sales de los mismos. Además, el agente farmacéutico puede ser un agente antifungal, tal como quetoconazol, o un agente analgésico tal como ácido acetilsalicílico, acetaminofen, paracetamol, ibuprofen, quetoprofen, indometacina, diflunisal, naproxen, quetorolac, diclofenaco, tolmetin, sulindac, fenacetin, piroxicam, ácido mefamánico, dextrometorfano, otros fármacos antiinflamatorios no esferoidales que incluyen salicilatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos. Los profármacos son parte de la invención. La solubilidad del agente farmacéutico en solución acuosa puede ser una amplia variedad de valores. La solubilidad acuosa del agente farmacéutico puede ser de menos de 10"3 g/L, más de 10"3 g/L, más de 1 0"2 g/L, más de 10'1 g/L, más de 1 g/L, más de 1 0 g/L, más de 1 00 g/L, más de 500 g/L, más de 1000 g/L, o más de 2000 g/L. Preferentemente, la solubilidad es mayor de 100 g/L. Más preferentemente, la solubilidad és de más de 500 g/L. Más preferentemente, la solubilidad es de más de 1000 g/L. El agente farmacéutico puede cumplir con una variedad de requisitos de dosis. Por ejemplo, el requisito de dosis del agente farmacéutico puede ser de menos de 1 mg/unidad de dosis, más de 1 mg/unidad de dosis, más de 10 mg/unidad de dosis, más de 1 00 mg/unidad de dosis, más de 200 mg/unidad de dosis, más de 300 mg/unidad de dosis, más de 400 mg/unidad de dosis, más de 500 mg/unidad de dosis, o más de 1000 mg/unidad de dosis. Preferentemente, el agente farmacéutico es mayor de 50 mg/unidad de dosis. Más preferentemente, el agente farmacéutico es de 100 mg/unidad de dosis, o más, por ejemplo 1 50 mg/unidad de dosis, o 200 mg/unidad de dosis, o 250 mg/unidad de dosis, o 300 mg/unidad de dosis, o más. Las modalidades particulares incluyen un núcleo que contiene hidrocloruro de tramadol en el cual el núcleo contiene entre aproximadamente 1 0% y 90% del tramadol total presente en la tableta, por ejemplo, aproximadamente 45mg de una tableta resistente de 100 mg (45% de la tableta en total), o aproximadamente 90 de una tableta resistente de 200 mg (45% de la tableta en total) o aproximadamente 1 51 mg de una tableta resistente de 300 mg (50% de la tableta en total). Aglomerante del Núcleo La liberación de la formulación de un ingrediente farmacéutico activo, localizado en el núcleo, es más lenta que la liberación de un ingrediente farmacéutico activo localizado en el aglomerante de la cubierta. Un aglomerante preferido del núcleo es almidón elevado en amilosa, degradado, conocido bajo el nombre Contramid® y descrito en la Patente de E.U. No. 6,607,748. En modalidades particulares, el aglomerante conforma entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90% en peso del núcleo, es decir, la proporción del aglomerante del núcleo respecto al ingrediente activo del núcleo (p/p) se encuentra entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10, o entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 9, o entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 8, o entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 7, o entre aproximadamente 0.4 y aproximadamente 6 o entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 5, o entre aproximadamente 0.6 y aproximadamente 4, o entre aproximadamente 0.7 y aproximadamente 4 o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4, o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 y aproximadamente 1 .5 y aproximadamente 2.5. En una modalidad en particular, el núcleo suma aproximadamente 90 mg, de los cuales aproximadamente 44 mg son Contramid® y 45 mg son hidrocloruro de tramadol. En este caso, Contramid® conforma así hasta aproximadamente 49 por ciento en peso del núcleo.

Componentes Opcionales La composición de núcleo de la presente invención puede incluir opcionalmente un vehículo o transporte farmacéuticamente aceptable. Tales vehículos o transportes son conocidos por aquellos expertos en la materia y se encuentran , por ejemplo, en Reminatons's Pharmaceutical Sciences. 14,h Ed . (1 970). Los ejemplos de tales vehículos o transportes incluyen lactosa, almidón, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, caolina, mannitol y azúcar en polvo. Adicionalmente, cuando se requiere, pueden incluirse ligantes, lubricantes y agentes desintegrantes adecuados. Si se desea, pueden incluirse tinturas, así como también agentes endulzantes o saborizantes. La composición de núcleo de la presente invención puede incluir opcionalmente ingredientes accesorios que incluyen, pero sin limitarse, agentes de dispersión tal como celulosa microcristalina, almidón, almidón degradado, poli(vinil pirrolidona) degradada, y carboximetilcelulosa de sodio; agentes saborizantes; agentes colorantes; ligantes; preservativos; surfactantes y lo similar. El núcleo puede incluir opcionalmente uno o más ligantes conocidos por uno de experiencia ordinaria en la materia. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, MCC-PH101 , MCC-1 02, MCC-105, etc. Los lubricantes adecuados, tales como aquellos conocidos por la persona experta, también pueden incluirse. Por ejemplo, estearato de magnesio, aceite vegetal, talco, fumarato de sodio-estearilo, estearato de calcio, ácido esteárico, etc. También pueden incluirse agentes de deslizamiento conocidos en la materia. Los ejemplos de tales agentes de deslizamiento incluyen, pero sin limitarse, talco, dióxido de silicio coloidal, etc. Proporción El agente activo se presenta a niveles que varían desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 90% en peso del peso total del núcleo, preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente70% en peso de la composición total del núcleo, más preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60% en peso de la composición total del núcleo y probablemente con más frecuencia entre aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50% en peso de la composición total del núcleo. Por supuesto, la cantidad total de todos los componentes de 100% en peso, y aquellos de experiencia ordinaria en la materia pueden variar las cantidades dentro de los rangos establecidos para lograr composiciones útiles.

CUBIERTA La cubierta de la forma de dosis incluye una mezcla física de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona y el(los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) de la cubierta. La cubierta también puede incluir un almidón elevado en amilosa degradado, por ejemplo, Contramid® y otro componentes opcionales. En una modalidad preferida, la cubierta se forma mediante compresión en seco. El peso de la cubierta puede ser cualquier porcentaje del peso de la composición total entre aproximadamente 1 0% y aproximadamente 90% , pero se encuentra preferentemente en la mayor parte de este rango. La cubierta conforma así normalmente entre aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90% (p/p) de una tableta de la invención , o aproximadamente 25% hasta aproximadamente 90%, 0 aproximadamente 30% hasta aproximadamente 85%, 0 aproximadamente 35% hasta aproximadamente 85%, 0 aproximadamente 40% hasta aproximadamente 85%. 0 aproximadamente 45% hasta aproximadamente 85%, 0 aproximadamente 45% hasta aproximadamente 90%, 0 aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90% 0 aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85%, 0 aproximadamente 55% hasta aproximadamente 90%, 0 aproximadamente 55% hasta aproximadamente 85% , 0 aproximadamente 55% hasta aproximadamente 80%, 0 aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90%, 0 aproximadamente 60% hasta aproximadamente 85% , 0 aproximadamente 60% hasta aproximadamente 80% , 0 aproximadamente 60% hasta aproximadamente 75%, 0 aproximadamente 65% hasta aproximadamente 90%, 0 aproximadamente 65% hasta aproximadamente 85% , 0 aproximadamente 65% hasta aproximadamente 80% , 0 aproximadamente 65% hasta aproximadamente 75%. 0 aproximadamente 65% o aproximadamente 70% o aproximadamente 75%. Con frecuencia, la cubierta incluye un agente ligante opcional. Acetato De Polivinilo Y Polivinilpirrolidona De La Cubierta El porcentaje en peso de la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona en la cubierta puede ser cualquiera dentro de un amplio rango de valores. Dependiendo de la solubilidad en agua del ingrediente activo en la cubierta, puede ajustarse la cantidad de la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona en la cubierta. La Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2001 /0038852 describe maneras en las cuales pueden hacerse ajustes. Por ejemplo, para los ingredientes activos que son solubles hasta extremadamente solubles en agua, la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede ser de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80% en peso de la cubierta, preferentemente de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 65% en peso, o aproximadamente de 40 hasta aproximadamente 55% en peso. En una modalidad en particular descrita a continuación, Kollidon™ SR conforma hasta aproximadamente 45% en peso de una cubierta que es aproximadamente 31 % en peso hidrocloruro de tramadol y aproximadamente 23% de goma de xantano. Para los ingredientes activos que son escasamente solubles hasta ligeramente solubles en agua, con frecuencia la cantidad de la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona es menor, como se describe en la Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2001 /0038852. La proporción en peso de acetato de polivinilo respecto a polivinilpirrolidona en la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede ser un amplio rango de valores. Preferentemente, tal proporción se encuentra entre aproximadamente 6:4 y 9: 1 ; más probablemente entre aproximadamente 7:3 y 6: 1 , incluso más preferentemente de aproximadamente 8:2. El peso molecular del componente de acetato de polivinilo en la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede ser un amplio rango de valores. Preferentemente, el peso molecular promedio del acetato de polivinilo es de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 10,000,000; o aproximadamente 1 ,000 hasta aproximadamente 1 ,000,000; o aproximadamente 10,000 hasta aproximadamente 1 ,000,000; o aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 1 ,000,000; o aproximadamente 450,000. El peso molecular del componente de polivinilpirrolidona en la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede ser un amplio rango de valores. El peso molecular promedio de la polivinilpirrolidona puede ser desde aproximadamente 1 00 hasta aproximadamente 10,000,000; o aproximadamentel ,000 hasta aproximadamente 1 ,000,000; o aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 500,000; o aproximadamente 10,000 hasta aproximadamente 100,000; o aproximadamente 50,000. La mezcla de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona puede prepararse mediante una variedad de procesos, incluyendo la simple mezcla de polvos de polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo. En una modalidad preferida, tal mezcla es polvo rociado por aspersión de una dispersión coloidal de una solución de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona. Opcionalmente, se utiliza sulfato de laurilo sódico como un estabilizador con objeto de evitar la aglomeración durante el proceso de rocío por aspersión y/o sílice coloidal se utiliza para mejorar las propiedades de flujo de la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona. Opcionalmente, puede formarse acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona en un copolímero aleatorio o en bloque. Componentes Opcionales Los agentes ligantes adecuados para la presente invención incluyen, pero sin limitarse, extractos de planta, gomas, polisacáridos sintéticos o naturales, polipéptidos, alginatos, polímeros sintéticos, o una mezcla de los mismos. Los extractos de planta adecuados para utilizarse como agentes de gelificación incluyen, pero sin limitarse a agar, ispagula, psilio, cidonia, ceratonia o una mezcla de los mismos. Las gomas adecuadas para utilizarse como agentes de gelificación incluyen, pero sin limitarse, goma xantano, goma guar, goma acacia, goma ghatti, goma de karaya , goma de tragacanto o una mezcla de los mismos. Los polisacáridos sintéticos o naturales, hidrofílicos, adecuados para utilizarse como agente de gelificación incluyen, pero sin limitarse, hidroxialquilcelulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosas, dextrina, agar, musgo de Irlanda, pectina, furcellaran, almidón o derivados de almidón, almidón elevado en amilosa degradado o una mezcla de los mismos. Los polipéptidos adecuados para utilizarse como agentes de gelificación incluyen, pero sin limitarse, gelatina, colágeno, poligelina o una mezcla de los mismos. Los aiginatos adecuados para utilizarse como agentes de gelificación incluyen, pero sin limitarse, ácido algínico, alginato de propilenglicol, alginato de sodio o una mezcla de los mismos. Los polímeros sintéticos adecuados para utilizarse como agentes de gelificación incluyen, pero sin limitarse, polímero de carboxivinilo, alcohol de polivinilo, polivinil pirrolidona, óxido de polietileno, glicoles de polietileno, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno y sus copolímeros o una mezcla de los mismos. En una modalidad preferida, el agente de gelificación es una goma tal como goma xantano, goma guar, goma acacia, goma ghatti, goma karaya, goma tragacanto o una mezcla de las mismas, PEO 7,000,000 y HPMC K100 M. En una modalidad más preferida, el agente de gelificación es goma xantano. Agente Activo de la Cubierta Un ingrediente farmacéutico activo, adecuado, de la presente invención es cualquier agente activo que se desea se suministre en una forma de dosis de liberación prolongada. Una lista comprensiva de agentes farmacéuticos puede encontrarse en The Merck Index. 1 2th Ed. Preferentemente, el agente farmacéutico es, pero sin limitarse, hidrácido de ácido isonicotínico, salicilato de sodio, hidrocloruro de pseudoefedrina, sulfato de pseudoefedrina, acetaminofen o sodio de diclofenaco, verapamil, glipzida, nifedipina, felodipina, betahistina, albuterol, acrivastina, omeprazol, misoprostol, tramadol®, oxibutinina, trimebutina, ciprofloxacina, y sales de los mismos. Además, el agente farmacéutico puede ser un agente antifungal, tal como quetoconazol, o un agente analgésico tal como ácido acetilsalicílico, acetaminofen, paracetamol, ¡buprofeno, quetoprofeno, indometacina, difunisal , naproxeno, quetorolac, diclofenaco, tolmetil, sulindac, fenacetina, piroxicam, ácido mefamánico, dextrometorfano, otros fármacos anti-inflamatorios no esteroidales que incluyen salicilatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos. La solubilidad del agente farmacéutico en solución acuosa puede ser una amplia variedad de valores. La solubilidad acuosa del agente farmacéutico puede ser menor de 10'3 g/L, más de 10"3 g/L, más de 10"2 g/L, más de 1 0"1 g/L, más de 1 g/L, más de 1 0 g/L, más de 100 g/L, más de 500 g/L, más de 1000 g/L, o más de 2000 g/L. Preferentemente, la solubilidad es de más de 1 00 g/L. Más preferentemente, la solubilidad es de más de 500 g/L o incluso de 1000 g/L. El agente farmacéutico puede cumplir con una variedad de requisitos de dosis. Por ejemplo, el requisito de dosis del agente farmacéutico puede ser de menos de 1 mg/unidad de dosis, más de 1 mg/unidad de dosis, más de 10 mg/unidad de dosis, más de 1 00 mg/unidad de dosis, más de 200 mg/unidad de dosis, más de 300 mg/unidad de dosis, más de 400 mg/unidad de dosis, más de 500 mg/unidad de dosis o más de 1 000 mg/unidad de dosis. Preferentemente, el agente farmacéutico es mayor de 50 mg/unidad de dosis. Más preferentemente, el agente farmacéutico es de más de 1 00 mg/unidad de dosis. Más preferentemente, el agente farmacéutico es de más de 200 mg/unidad de dosis. La cubierta puede ser entonces de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 90% en peso de ingrediente farmacéutico activo, o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 80% en peso api, o entre aproximadamente 10% y aproximadamente 70% en peso api, o entre aproximadamente 10% y aproximadamente 60% en peso api, o entre aproximadamente 15 y aproximadamente 50% en peso api, o entre aproximadamente 1 5% y aproximadamente 45% en peso api, o entre aproximadamente 1 5% y aproximadamente 40% en peso api, o entre aproximadamente 20% y aproximadamente 35% en peso api o entre aproximadamente 20% y aproximadamente 30% en peso api. En modalidades particulares, descritas de manera adicional a continuación, el peso del tramadol de una tableta de 1 00 mg de tramadol es de aproximadamente 21 % en peso de la cubierta. El peso del tramadol de una tableta de 200 mg es de aproximadamente 31 % en peso de la cubierta. El peso del tramadol de una tableta de 300 mg es de aproximadamente 30% en peso de la cubierta.

RUTAS DE ADMINISTRACIÓN La composición de la tableta de la presente invención puede administrarse a través de, pero sin limitarse, a un número de rutas, tales como oral, sublingual y rectal. La ruta de administración preferida de las composiciones de la presente invención es oral. Las composiciones de la presente invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tal como tabletas o gránulos. Preferentemente, las composiciones de la presente invención se presentan en una forma de tableta. Tales tabletas pueden formarse convencionalmente mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada de la mezcla de uno o más componentes arriba descritos. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse mediante moldeo en una máquina adecuada de los componentes anteriores, los cuales pueden humedecerse opcionalmente con un diluyente l íquido inerte. Las tabletas pueden cubrirse opcionalmente y/o tener otras señales de identificación visibles para el consumidor. Una tableta también puede encontrarse en una variedad de formas, por ejemplo, sin cubrir, cubierto en seco, o cubierto por película, etc. Una tableta también puede encontrarse en una variedad de formas (por ejemplo, oval, esfera, etc. ) y tamaños. Una discusión comprensiva de tabletas puede encontrarse en referencias tales como The Theorv and Practice of Industrial Pharmacv de Lachman et al. , 3rd Ed . (Lea & Febiger, 1986). Perfil de Disolución de la Composición de Liberación Sostenida El agente activo de la composición exhibe el siguiente perfil de disolución in vitro cuando se mide con un aparato USP de Tipo 1 en 50 mM de fosfato, pH 6.8, y agitación entre 50 y 1 50 rpm: una velocidad promedio de entre 1 0% y 30% por hora del agente se libera entre 0 y 2 horas cuando se examina in vitro mediante el uso de un aparato USP de Tipo 1 en 50 mM de fosfato, pH 6.8 y agitación entre 50 y 150 rpm; o entre 10% y 40% del agente se libera a partir de la formulación entre 0 y aproximadamente 2 horas de medición, entre aproximadamente 30% y 60% del agente se libera de la formulación entre 2 y aproximadamente 7 horas de la medición, entre aproximadamente 50% y 80% del agente se libera a partir de la formulación entre 7 y aproximadamente 12 horas de medición y entre aproximadamente 80% y 100% del agente se libera a partir de la formulación después de aproximadamente 20 horas de medición; o más preferentemente entre 15% y 35% del agente se libera de la formulación entre 2 horas de medición, entre aproximadamente 40% y 60% del agente se libera de la formulación entre 7 horas de la medición, entre aproximadamente 60% y 80% del agente se libera a partir de la formulación a 12 horas de medición y entre aproximadamente 85% y 100% del agente se libera de la formulación después de aproximadamente 20 horas de medición, o entre 20% y 40% del agente se libera de la formulación entre 2 horas de medición , entre aproximadamente 40% y 60% del agente se libera de la formulación entre 7 horas de la medición , entre aproximadamente 60% y 80% del agente se libera de la formulación a 12 horas de la med ición , y entre aproximadamente 85% y 1 00% del agente se libera de la formulación después de aproximadamente 20 horas de medición . La presente invención se entenderá más fácilmente med iante referencia a los siguientes ejemplos q ue se dan para ilustrar la invención en vez de limitar su alcance .

EJEMPLOS El almidón elevado en amilosa degradado utilizado en estos ejemplos se elabora mediante un proceso q ue comprende las etapas de degradación y modificación q u ímica , seguidas por gelatinización y secado. Tal proceso se describe con mayor detalle en la Patente de E. U . No. 6 ,607,748 (Lenaerts et al. ) , que se emitió el 1 9 de Agosto del 2003 y q ue se conoce en el mercado bajo el nombre de Contramid® y se describe en los Ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 1 A. Degradación El almidón elevado en amilosa (30.0 kg ) q ue contiene aproximadamente 70% p/p de amilosa (C l AmyIoGel 03003) se coloca en un reactor. A este reactor se agrega agua (55.01 ) que contiene hidróxido de sodio (30.0 g) y sulfato de sodio (2.40 kg). La mezcla resultante se calienta hasta una temperatura de 30°C. Se agrega oxicloruro de fósforo (22.5 g) a la mezcla de reacción que reacción durante una hora. B. Modificación Química, Hidroxipropilación La mezcla de reacción en crudo de la Parte A se transfiere hacia un reactor de hidroxipropilación. La mezcla de reacción se calienta hasta 40°C, durante 30 minutos y la reacción se purga con nitrógeno. Después de una purga completa, se agrega óxido de propileno (1 .80 kg). La mezcla de reacción se mantiene a 40°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con 0. 1 N de H2S04 ( 1 :2 v/v) hasta un pH de 5.5. La mezcla de almidón se enjuaga con una bandeja de centrifugado a una velocidad de 1200 rpm. La torta de almidón obtenida vuelve a mezclarse en 35 I de agua y se centrífuga una segunda vez. La torta de almidón resultante se seca en un secador instantáneo a una temperatura de entrada de 160°C y una temperatura de salida de 60°C. C. Gelatinización La torta de almidón granular modificado se diluye en agua desmineralizada con objeto de formar una mezcla acuosa a una concentración de aproximadamente 8% calculado en sustancia seca. La mezcla acuosa resultante tiene una densidad relativa de 1 .032 kg/l en comparación con el agua. El pH de la mezcla acuosa de almidón modificado se ajusta a 6.0. La mezcla acuosa se calienta entonces hasta 160°C mediante inyección directa de vapor (Schlick Modelo 825). La variación de temperatura no es mayor de + 1 °C. La mezcla acuosa se mantiene en una columna de contención durante un periodo de 4 minutos a una temperatura de 160°C y una presión de aproximadamente 5.5 barios. La presión se reduce entonces a atmosférica al pasar a través de un destello. La mezcla acuosa se contiene entonces a 95°C en un tanque de contención. D. Rocío por Aspersión El secado de la mezcla acuosa de la Parte C se lleva a cabo mediante el uso de una torre de secado por aspersión Niro FSD 4 equipada con una tobera de 0.8 mm y alimentada a 10 l/hora. La temperatura de entrada se fija a 300°C y la temperatura de salida es de 120°C. El polvo obtenido es un excipiente de liberación controlada con las siguientes propiedades: Propiedades Contenido de Humedad 4.5% Densidad Volumétrica 150 g/l Densidad de Empaque 210 g/l PH 5.4 Valor Pico de Tamaño de Partícula 50 µt? (Dimensionador de Partícula Láser-Sympatec) Ejemplo II A. Degradación El almidón elevado en amilosa (30.0 kg) que contiene aproximadamente 70% p/p de amilosa (Cl AmyloGel 03003) se coloca en un reactor. A este reactor se agrega agua (55.01 ) que contiene hidróxido de sodio (30.0 g) y sulfato de sodio (2.40 kg). La mezcla resultante se calienta hasta una temperatura de 30°C. Se agrega trimetafosfato de sodio (45 g) a la mezcla de reacción que reacciona durante una hora. B. Modificación Química, Hidroxipropilación La mezcla de reacción en crudo de la Parte A se transfiere hacia un reactor de hidroxipropilación. La mezcla de reacción se calienta hasta 40°C, durante 30 minutos y la reacción se purga con nitrógeno. Después de una purga completa, se agrega óxido de propileno (1 .80 kg). La mezcla de reacción se mantiene a 40°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con 0.1 N de H2S04 (1 :2 v/v) hasta un pH de 5.5. La mezcla de almidón se enjuaga con una bandeja de centrifugado a una velocidad de 1200 rpm. La torta de almidón obtenida vuelve a mezclarse en 35 I de agua y se centrífuga una segunda vez. La torta de almidón resultante se seca en un secador instantáneo a una temperatura de entrada de 160°C y una temperatura de salida de 60°C. C. Gelatinización La torta de almidón granular modificado se diluye en agua desmineralizada con objeto de formar una mezcla acuosa a una concentración de aproximadamente 8% calculado en sustancia seca. La mezcla resultante tiene una densidad relativa de 1.032 kg/l en comparación con el agua. El pH de la mezcla de almidón modificado se ajusta a 6.0. La mezcla se calienta entonces hasta 160°C mediante inyección directa de vapor (Schlick Modelo 825). La variación de temperatura no es mayor de + 1 °C. La mezcla se mantiene en una columna de contención durante un periodo de 4 minutos a una temperatura de 160°C y una presión de aproximadamente 5.5 barios. La presión se reduce entonces a atmosférica al pasar a través de un destello. La mezcla se contiene entonces a 95°C en un tanque de contención. D. Rocío por Aspersión El secado de la mezcla acuosa de la Parte C se lleva a cabo mediante el uso de una torre de secado por aspersión Niro FSD 4 equipada con una tobera de 0.8 mm y alimentada a 10 l/hora. La temperatura de entrada se fija a 300°C y la temperatura de salida es de 120°C. El polvo obtenido es un excipiente de liberación controlada con las siguientes propiedades: Propiedades Contenido de Humedad 5.2% Densidad Volumétrica 1 03 g/l Densidad de Empaque 1 55 g/l PH 5.3 Valor Pico de Tamaño de Partícula 70 µp\ (Dimensionador de Partícula Láser-Sympatec) Lubritab® es un producto vendido por Penwest Pharmaceuticals Co. (Cedar Rapids, IA, EUA). Kollidon™ SR es un producto producido por BASF (Alemania). Encompress™ es un dihidrato de fosfato de dicalcio que puede adquirirse en Mendell (Patterson, NY). El hidrocloruro de tramadol puede obtenerse en Cgemagis Ltd., 3 Hashlosha Street, P.O. Box 9091 , 61090, Tel Aviv, Israel. Los métodos de síntesis y purificación de tramadol se describen en, por ejemplo, las Patentes de E. U. Nos. 3,652,589, 5,414, 129, 5,672,755, 5,874,620, 5,877,351 y 6, 169,205. Procedimiento de Elaboración Las tabletas de la invención pueden elaborarse de acuerdo con el proceso establecido en general en el diagrama de flujo de la Figura 1 y descrito a continuación con mayor detalle. Ponderación: La materia prima se coloca en contenedores etiquetados claramente. Pre-Mezcla de Núcleo: Se mezcla una porción del Contramid® y Dióxido de Silicio Coloidal y se pasa a través de una criba de malla #30 hacia un contenedor adecuado. Mezcla del Núcleo: Se coloca una porción del Contramid® en una mezcladora. Se pasa Hidrocloruro de Tramadol a través de una criba de malla #30 y se agrega a la mezcladora. Se enjuaga el contenedor con una porción de Contramid® y se agrega a la mezcladora. Se criba el Aceite Vegetal Hidrogenado Tipo 1 a través de una criba de malla #30 y se agrega a la mezcladora. Se agrega la Pre-Mezcla de Núcleo en la mezcladora. Se agrega el Contramid® restante en la mezcladora y se mezclan todos los ingredientes. Se criba el Estearato de Magnesio a través de una criba de malla #30 y se agrega la mezcla con otros ingredientes. Se vacía la mezcla en un contenedor adecuado y se identifica como Mezcla de Núcleo. Pre-Mezcla Cubierta En Seco: Se mezcla una porción de la Goma Xantano y todo el Dióxido de Silicio Coloidal y se pasa a través de una criba de malla #30. Mezcla Cubierta en Seco: Se coloca una porción del Kollidon® SR en una mezcladora. Se pasa Hidrocloruro de Tramadol a través de un Separador Kason con una criba de malla #30 hacia un contenedor adecuado y se agrega a la mezcladora. Se enjuaga el contenedor con la goma de xantano restante y se agrega a la mezcladora. Se criba el Aceite Vegetal Hidrogenado de Tipo 1 a través de una criba de malla #30 y se agrega a la mezcladora. Se coloca la Pre-Mezcla Cubierta en Seco y el resto del Kollidon® SR en la mezcladora y se mezcla con todos los ingredientes. Se criba el estearato de magnesio a través de una criba de malla #30 y se mezcla con otros ingredientes. Se vacía la granulación en un contenedor adecuado y se identifica como Mezcla Cubierta en Seco. Compresión: Se usa una prensa Cry-Cota Manesty para producir tabletas cubiertas por compresión.

Ejemplo 3 Las Formulaciones A, B y C, como se muestra en la tabla 3, se elaboraron de acuerdo con los procesos arriba establecidos.

Tabla 1: Recetas para Formulaciones A, B y C de Tramadol de Liberación Controlada 1) INGREDIENTE Formulación A Formulación B Formulación C % mg/tableta % mg/tableta % mg/tableta Núcleo Hidrocloruro de Tramadol 50 45 50 90 63.25 151.8 Contramid® 48.3 43.47 48.3 86.94 35.05 84.1 Aceite Vegetal Hidrogenado 0.75 0.675 0.75 1.35 0.75 1.8 Sílice 0.2 0.18 0.2 0.36 0.20 0.5 Estearato de Magnesio 0.75 0.675 0.75 1.35 0.75 1.8 Peso Total del Núcleo 100 90 100 180 100 240 2)CUBIERTA Hidrocloruro de Tramadol 21.15 55 30.56 110 30.56 148.5 Sílice 0.20 0.52 0.20 0.72 0.20 1.0 Kollidon SR® 51.42 133.7 45.16 162.58 45.16 219 Goma Xantano 25.72 66.86 22.58 81.3 22.58 109.5 Aceite Vegetal Hidrogenado 1.00 2.6 1.00 3.6 1.00 4.9 Estearato de Magnesio 0.50 1.3 0.50 1.8 0.50 2.4 Peso Total de la Cubierta 100 260 100.00 360 100 485 3) TABLETA CUBIERTA Hidrocloruro de Tramadol 28.57 100 37.04 200 41.38 300 Contramid® 12.42 43.47 16.10 86.94 11.60 84.1 Aceite vegetal Hidrogenado 0.94 3.275 0.92 4.95 0.92 6.7 Sílice 0.20 0.7 0.20 1.08 0.20 1.5 Estearato de Magnesio 0.56 1.975 0.58 3.15 0.58 4.2 Kollidon SR® 38.20 133.7 30.11 162.58 30.21 219 Goma Xantano 19.11 66.86 15.06 81.3 15.10 109.5 Peso Total de la Tableta Cubierta 100 350 100 540 100 725 Los perfiles de disolución de las formulaciones A, B y C se muestran en la Figura 2.

Formulación De Una Vez al Día de Tramadol La presente invención se refiere a una composición de tableta de liberación controlada que proporciona efecto analgésico dentro de 2 horas de administración oral y dura por al menos 24 horas después de la administración. La dosis de 200 mg de la composición de liberación controlada inventiva sorprendentemente proporciona un rápido inicio de efecto analgésico dentro de 2 horas después de la administración oral, y una concentración promedio en plasma de tramadol entre 100 ng/mL y 200 ng/mL por al menos 24 horas después de una dosis única. Además, en estado uniforme, la concentración promedio en plasma de tramadol permanece entre 1 00 ng/mL y 350 ng/mL. Las composiciones de liberación controlada inventivas se han mostrado sorpresivamente para proporcionar el efecto clínico completo por al menos 24 horas después de la administración oral.

Estudios de Biodisponibilidad Un objeto de la presente invención es proporcionar opciones de dosificación flexibles para pacientes con diferentes requisitos analgésicos con una formulación de una vez al d ía .

Una modalidad de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de la ingesta inicial de una dosis de 1 00 mg proporcionaría el deseado inicio de acción temprana pero lograría concentraciones promedio en plasma de tramadol de al menos 45 ng/mL entre 2 y 24 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de la ingesta inicial de 200 mg proporcionaría el deseado inicio de acción temprana pero lograría concentraciones promedio en plasma de tramadol de al menos 100 ng/mL entre 2 y 24 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía q ue después de la ingesta inicial de 300 mg proporcionaría el deseado inicio de acción temprana pero lograría concentraciones promedio en plasma de tramadol de al menos 1 50 ng/mL entre 2 y 24 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de 400 mg proporcionaría el deseado inicio de acción temprana pero lograría concentraciones promedio en plasma de tramadol de al menos 1 80 ng/mL entre 2 y 24 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una proporción de C'max respecto a la dosis de desde aproximadamente 0.90 hasta aproximadamente 1 .0.

Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día q ue después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una concentración en plasma e tramadol que se eleva de manera uniforme hasta que se obtienen concentraciones pico de tramadol a una Tmax de aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 6 horas. Preferentemente, la Tmax ocurre a aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente 5.5 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una concentración de tramadol en plasma que, después de que Tmax declina en una manera lenta pero uniforme, refleja una continua absorción además de procesos de eliminación. Preferentemente, la declinación en la concentración de tramadol en plasma después de Tmax ocurre en una manera log-lineal con una vida media de eliminación terminal aparente promedio de entre aproximadamente 5.5 horas y aproximadamente 6.5 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una concentración de tramadol en plasma q ue, después de que Tmax declina en una manera lenta pero uniforme, refleja una continua absorción además de procesos de eliminación y que después de la absorción continúa durante al menos 20 horas desde el momento cuando comienza la absorción de la dosis ingerida. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una concentración de tramadol en plasma q ue, después de Tmax declina en una manera log-lineal con una velocidad de eliminación terminal aparente, constante (??) de aproximadamente 0.12 h"1. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría un tiempo de residencia promedio (MRT) de tramadol que varía desde aproximadamente 1 5 horas y aproximadamente 1 8 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una duración de valor medio (HVD) de tramadol que varía desde aproximadamente 22.5 horas hasta aproximadamente 25.4 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis daría una proporción de C'max con respecto a AUC0.» de desde aproximadamente 0.04 h" hasta aproximadamente 0.06 h'1. Preferentemente, la proporción de C'max respecto a AUC0-t» es de desde aproximadamente 0.04 h'1 hasta aproximadamente 0.05 h"1. La proporción C'max/AUCo se utiliza para evaluar la velocidad de absorción del fármaco.

Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de una ingesta inicial de una dosis proporcionaría un AUC0-24 promedio con respecto a la concentración de tramadol en plasma que se incrementa proporcionalmente con la dosis sobre el rango de resistencias de dosis de 100 mg hasta 300 mg de la composición de liberación controlada. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de la ingesta inicial de una dosis de 100 mg proporcionaría un AUCo.-rmax promedio de desde aproximadamente 610 ng-h/mL hasta aproximadamente 630 ng-h/mL Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día q ue después de la ingesta inicial de una dosis de 200 mg proporcionaría un AUCo.-rmax promedio de desde aproximadamente 910 ng-h/mL hasta aproximadamente 920 ng-h/mL. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de la ingesta inicial de una dosis de 300 mg proporcionaría un AUCo.-rmax promedio de desde aproximadamente 1570 ng-h/mL hasta aproximadamente 1590 ng- h/mL. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día q ue después de ingesta inicial de una dosis otorga una proporción promedio de AUC0- 24 AUCo- de concentración de tramadol en plasma que varia entre aproximadamente 70% y aproximadamente 85%. Preferentemente, la proporción promedio de AU C0-24/AUC0- de concentración de tramadol en plasma varía entre aproximadamente 74% y aproximadamente 80%. Como resultado, aproximadamente 15% hasta aproximadamente 30% de la dosis administrada se encuentra aún circulando en el plasma 24 horas después de la dosis, dependiendo de la dosis administrada. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de la ingesta inicial de una dosis daría una proporción de la C'max respecto a la dosis liberada al plasma sanguíneo en las primeras 24 horas (es decir, AU C0.24/AUC0. multiplicado por la dosis) de desde aproximadamente 1 .10 hasta aproximadamente 1 .35. Preferentemente la proporción es desde aproximadamente 1 .1 5 hasta aproximadamente 1 .31 . Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de la ingesta inicial de una dosis daría una proporción de la C'max/Tmax respecto a la dosis administrada de desde aproximadamente 0.1 0 hasta aproximadamente 0.20. Preferentemente, la proporción es desde aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.19. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una disminución en ng/ml- hr después del nivel de concentración pico en plasma sanguíneo, que no excede un factor de aproximadamente 0.035 de la dosis total administrada en mg . Preferentemente, el factor es de aproximadamente 0.03. Los parámetros farmacocinéticos de tramadol de la composición de liberación controlada se presentan en la Tabla 2.

TV3 Tabla 2. Resumen de Parámetros Farmacocinéticos de Tramadol NC - No Calculado Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día q ue después de la ingesta inicial de una dosis daría una proporción de la C'max calculada con respecto a la concentración en plasma sanguíneo de O-desmetiltramadol, respecto a la dosis de tramadol, de desde aproximadamente 0.19 hasta aproximadamente 0.22. Preferentemente, la proporción es desde aproximadamente 0.20 hasta 0.21 . Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una concentración en plasma de O-desmetiltramadol que se eleva uniformemente hasta que se obtienen concentraciones pico de tramadol a una Tmax de aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 16 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una concentración en plasma de O-desmetiltramadol que, después de que Tmax disminuye en una manera lenta pero uniforme, refleja la continua absorción de tramadol y la posterior formación de metabolitos además de los procesos de eliminación. Preferentemente, la declinación en la concentración de O-desmetiltramadol en plasma ocurre en una manera log-lineal con una vida media de eliminación terminal , aparente, promedio, de entre aproximadamente 6.7 horas y aproximadamente 8.1 horas.

Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría, la formación de metabolitos durante al menos 1 8 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía que después de la ingesta inicial de una dosis, después de Tmax, proporcionaría una disminución en la concentración en plasma de O-desmetiltramadol en una manera log-lineal con una velocidad de eliminación terminal , aparente, constante (??) de aproximadamente 0.1 h~1. Un objeto adicional de la invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial podría proporcionar una duración de valor medio (HVD) de concentración en plasma de O-desmetiltramadol que varía desde 25.6 hasta 28.1 horas. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al d ía q ue después de la ingesta inicial de una dosis daría una proporción de C' m ax respecto a AUC0. calculada con respecto a la concentración en plasma de O-desmetiltramadol, de aproximadamente 0.04 h"1. La proporción de C'max AUCo- se utiliza para evaluar la velocidad de la formación de metabolitos. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez ai d ía q ue después de la ingesta inicial de una dosis proporcionaría una AUC0 -24 promedio calculada con respecto ala concentración en plasma de O- desmetiltramadol, q ue se incrementa de manera proporcional con la dosis sobre el rango de refuerzos de dosis de 100 mg hasta 300 mg de la composición de liberación controlada. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día q ue después de la ingesta inicial de una dosis de 100 mg proporcionaría un AUC0-Tmax con respecto a la concentración en plasma de O-desmetiltramadol de desde aproximadamente 175 ng-h/mL hasta aproximadamente 1 80 ng-h/mL. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día q ue después de la ingesta inicial de una dosis de 200 mg proporcionaría un AUC0-Tmax medio con respecto a la concentración en plasma de O-desmetiltramadol de desde aproximadamente 530 ng-h/mL vhasta aproximadamente 550 ng-h/mL. Una modalidad adicional de la presente Invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis de 300 mg proporcionaría un AUCo-Tma* medio con respecto a la concentración en plasma de O-desmetiltramadol de desde aproximadamente 580 ng-h/mL hasta aproximadamente 590 ng-h/mL. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis da una proporción promedio de AUC0. 24/AUCo- de concentración en plasma de O-desmetiltramadol que varía entre aproximadamente 65% y aproximadamente 80%. Preferentemente, la proporción media de AUC0-24/AUCo- de concentración en plasma de O-desmetiltramadol varía entre aproximadamente 68% y aproximadamente 75% . Como resultado, aproximadamente 25% hasta aproximadamente 32% del metabolito activo aún se encuentra circulando en el plasma 24 horas después de la dosis. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de una vez al día que después de la ingesta inicial de una dosis daría una proporción de la C'max calculada con respecto a la concentración en plasma de O-desmetiltramadol, respecto la concentración en plasma sanguíneo de O-desmetiltramadol en las primeras 24 horas (AUC0-24/AUC0-multiplicado por la dosis de tramadol) de desde aproximadamente 0.0025 a aproximadamente 0.0035. Preferentemente la proporción es de aproximadamente 0.0027 hasta aproximadamente 0.0031 . Los parámetros farmacocinéticos de O-desmetiltramadol de la composición de liberación controlada se presentan en la Tabla 3.

J¿ l __ __, 01 O 01 o Oí Tabla 3. Resumen de Parámetros Farmacocinéticos de O-desmetiltramadol NC - No Calculado Ejemplo 4 (i) Proporcionalidad de Dosis - Dosis Única Un estudio de biodisponibilidad se condujo para valorar la proporcionalidad de dosis entre tres resistencias de dosis (100 mg, 200 mg y 300 mg). Este estudio se condujo con un período de lavado adecuado entre cada administración. Las dosis se tomaron por 27 voluntarios humanos saludables bajo condiciones de ayuno. La Figura 3 representa los perfiles de concentración promedio en plasma de tramadol obtenido en los sujetos después de la administración de la composición de liberación controlada inventiva (dosificada en 100 mg, 200 mg, y 300 mg de HCI de tramadol). La información utilizada para crear la Figura se incluye en la Tabla 4. Tabla 4 Tiempo 100 mg de dosis 200 mg de dosis 300 mg de dosis de la composición de la de la de liberación composición de composición de controlada liberación liberación inventiva controlada controlada inventiva inventiva 0 0 0 0 1 41 .8 + 14.1 82.5 + 24.1 1 10.2 + 36.7 2 60.0 + 14.6 129.2 + 25.7 168.6 + 52.1 3 69.2 + 20.2 156.5 + 37.0 218.1 + 82.3 4 72.5 + 21 .8 164.0 + 44.9 242.0 + 96.2 5 81 .7 + 24.2 177.2 + 61 .8 277.1 + 1 53.8 6 77.9 + 24.7 169.2 + 58.1 260.3 + 134.8 8 83.0 + 25.6 164.1 + 52.7 243.6 + 127.1 10 81 .0 + 24.7 157.8 + 57.8 219.8 + 101 .6 12 84.4 + 25.3 156.4 + 55.9 223.4 + 85.1 16 73.0 + 24.1 152.8 + 42.0 209.9 + 70.2 20 56.4 + 19.4 121 .0 + 34.4 185.7 + 62.7 24 47.2 + 20.9 101 .6 + 38.2 157.0 + 60.4 30 26.8 + 15.0 56.4 + 28.3 99.9 + 50.3 36 13.2 + 9.4 29.1 + 18.7 55.9 + 37.9 48 3.7 + 3.5 8.5 + 6.7 15.7 + 13.1 Los resultados de este estudio indicaron que las formulaciones de 1 00 mg , 200 mg y 300 mg de la composición de liberación controlada inventiva son dosis proporcionales con respecto a la . velocidad y grado de absorción de tramadol y la velocidad y grado de formación de O-desmetiltramadol. Los estudios de biodisponibilidad se condujeron a fin de caracterizar las propiedades farmacocinéticas de la composición de liberación controlada inventiva y para demostrar la exposición similar del fármaco y/o su metabolito activo cuando se compara a un producto de referencia.

Ejemplo 5 (ii) Comparación a una Formulación de Dos Veces al Día - Dosis Única La dosificación de 2 x 200 mg de la composición de liberación controlada inventiva se comparó a la formulación de dos veces al día, tabletas de Topalgic® LP (200 mg) elaboradas por Laboratorios Hoechst Houdé en un estudio de biodisponibilidad comparativo después de la administración bajo condiciones de ayuno en 24 voluntarios humanos saludables. Los resultados farmacocinéticos de la composición de liberación controlada inventiva se compararon a aquellos obtenidos siguientes a la administración de dos veces al día (en intervalos de 12 horas) de la formulación de referencia a fin de valorar la bioequivalencia entre la prueba y el producto de referencia. En base al cálculo del 90% de intervalo de confidencia de la prueba contra las proporciones de referencia de promedios geométricos, el grado de exposición (determinado por la valoración de AUC0-t y AUCo.» de tramadol siguiente a la normalización de dosis) fue dentro del intervalo de bioequivalencia convencional de 80- 125% para los parámetros log-transformados. De esta manera, la composición de liberación controlada inventiva y la formulación de dos veces al día se encontró que eran bioequivalentes en los términos de la exposición total a tramadol. Los resultados para AUC0-W se presentan en la Tabla 5. Tabla 5 Comparación de AUCn.m (Dosis única contra formulación de dos veces al d ía) La Figura 5 representa los perfiles de tiempo-curso de concentración promedio aritmético en plasma de tramadol obtenido después de la administración de la composición de liberación controlada inventiva una vez al día y el producto de referencia en un día en intervalos de 12 horas en los 24 voluntarios saludables. La información utilizada para crear la Figura 5 se incluye en la Tabla 6.

Tabla 6 Concentraciones Promedio en Plasma de Tramadol (nq/mL) La Figura 6 representa los perfiles de tiempo-curso de concentración promedio aritmético en plasma de O-desmetiltramadol obtenido después de la administración de la composición de liberación controlada inventiva una vez al día y del producto de referencia una vez al día en intervalos de 1 2 horas en los 24 voluntarios saludables. La información utilizada para crear la Figura 6 se incluye en la Tabla 7.

Tabla 7 Concentraciones Promedio en Plasma de 0-desmetiltramadol (+SD) (nq/ml_) Ejemplo 6 (Mi) Comparación a una Formulación de Dos Veces al Día - Estado Uniforme La dosificación de 200 mg de la composición de liberación controlada inventiva se comparó a la formulación de dos veces al día, tabletas de Topalgic® LP (100 mg) elaboradas por Laboratorios Hoechst Houdé en un estudio de biodisponibilidad comparativo después de la múltiple administración bajo condiciones de ayuno en 26 voluntarios humanos saludables. Los resultados de este estudio indicaron que la composición de liberación controlada inventiva es equivalente al producto de referencia con respecto a la velocidad y grado de absorción de tramadol y la velocidad y grado de formación de O-desmetiltramadol. La biodisponibilidad comparativa de los dos productos se valoró sobre la base del intervalo de confidencia para la AUCss de variable primaria para tramadol y O-desmetiltramadol en relación al rango de bioeq uivalencia convencional de 80% a 125%. Los resultados para AUCSS de tramadol se presentan en la Tabla 8. Tabla 8 Comparación de AUC. (Dosis una vez al día contra formulación de dos veces al día) La Figura 7 representa los perfiles de tiempo-curso de concentración promedio aritmético en plasma de tramadol y O-desmetiltramadol siguiente a la administración de una dosis de 200 mg de la composición de liberación controlada inventiva una vez al d ía y el producto de referencia (Topaigic® LP 100 mg BI D) en un día en intervalos de 12 horas. La información utilizada para crear la u ra 7 se incluye en la Tabla 9. Tabla 9 Concentraciones Promedio en Plasma de O-desmetiltramadol y Tramadol (+ SD) fna/mL) La presente invención no se limita en alca nce por las modalidades específicas descritas en estos ejemplos q ue se pretende q ue ilustren las modalidades más preferidas de la i nvención . A su vez, varias modificaciones de la invención u otras modalidades q ue son funcionalmente eq uivalentes a aq uellas mostradas y descritas en la presente llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la materia y se pretende que se cubran por las reivindicaciones anexas. Un número de referencias se han citado, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. A pesar de que varios ejemplos de los elementos combinados de la invención se han descrito, también se entenderá que estos no se pretende que sean exhaustivos y las características de una modalidad pueden combinarse con aquellas de otra, y tales otras combinaciones se contempla que se encuentren dentro del alcance de la invención descrita.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en la cual la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona un inicio de efecto analgésico dentro de 2 horas, cuyo efecto analgésico continua por al menos 24 horas después de la administración. 2. Una composición farmacéutica oral de una vez al d ía para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 100 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 100 ng/mL por al menos 22 horas después de la administración . 3. Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 100 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 100 ng/mL por al menos 23 horas después de la administración. 4. Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la ad ministración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 100 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 100 ng/mL por al menos 24 horas después de la administración. 5. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 1 , 2, 3 o 4 caracterizada porque dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 200 mg de tramadol o una sal del mismo. 6. Una composición farmacéutica oral de una vez al d ía para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 1 00 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición , en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 50 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 50 ng/mL por al menos 22 horas después de la administración. 7. Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 100 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 50 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 50 ng/mL por al menos 23 horas después de la administración. 8. Una composición farmacéutica oral de una vez al d ía para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 300 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición , en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 1 50 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 150 ng/mL por al menos 22 horas después de la administración. 9. Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 300 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 1 50 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 150 ng/mL por al menos 23 horas después de la administración. 10. Una composición farmacéutica oral de una vez al d ía para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 300 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 1 50 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de al menos 150 ng/mL por al menos 24 horas después de la administración. 1 1 . Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 200 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde en la administración inicial de 400 mg , la composición proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 200 ng/mL por al menos 22 horas después de la administración. 12. Una composición farmacéutica oral de una vez al d ía para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 200 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde en la administración inicial de 400 mg, la composición proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 1 90 ng/mL por al menos 23 horas después de la administración. 13. Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 200 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde en la administración inicial de 400 mg, la composición proporciona una concentración promedio en plasma de al menos 1 80 ng/mL por al menos 24 horas después de la administración. 14. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque la concentración máxima promedio en plasma (Cma ) es menor a 100 ng/mL. 15. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 1 , 2, 3, 4 o 5, caracterizada porque la concentración máxima promedio en plasma (Cmax) es menor a 300 ng/mL. 16. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 1 , 2, 3, 4 o 5, caracterizada porque la concentración máxima promedio en plasma (Cmax) es menor a 200 ng/mL. 17. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 1 , 2, 3, 4 o 5, caracterizada porque la concentración máxima promedio en plasma (Cmax) es menor a 2.2 veces la concentración promedio en plasma obtenida 24 horas después de la administración (C24h). 18. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 8, 9 o 10, caracterizada porque la concentración máxima promedio en plasma (Cmax) es menor a 300 ng/mL. 19. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 8, 9 o 10, caracterizada porq ue la concentración máxima promedio en plasma (Cmax) es menor a dos veces la concentración promedio en plasma obtenida 24 horas después de la administración (C24h)- 20. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 1 1 , 1 2 o 13, caracterizada porque la concentración máxima promedio en plasma (Cmax) es menor a 2.3 veces la concentración promedio en plasma obtenida 24 horas después de la administración (C24h). 21 . La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 1 3, 14, 15, 16 , 17, 18, 1 9 o 20, caracterizada el tiempo promedio para la concentración máxima promedio en plasma (tmax) es entre 2 y 1 0 horas. 22. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 1 1 , 1 2, 1 3, 1 5, 1 6, 1 7, 18, 1 9, 20 o 21 , caracterizada la tmax es entre 3 y 6 horas. 23. La composición farmacéutica oral de una vez al día de la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 1 3, 15, 16, 17, 18, 19, 21 o 22 caracterizada la tmax es entre 5 y 6 horas. 24. Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 200 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de O-desmetiltramadol de al menos 24 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de O-desmetiltramadol de al menos 25 ng/mL por al menos 24 horas después de la administración. 25. Una composición farmacéutica oral de una vez al d ía para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 100 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición , en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de O-desmetiltramadol de al menos 1 1 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de O-desmetiltramadol de al menos 1 2 ng/mL por al menos 24 horas después de la administración . 26. Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 300 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición , en la administración inicial de una dosis, proporciona una concentración promedio en plasma de O-desmetiltramadol de al menos 32 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de O-desmetiltramadol de al menos 32 ng/mL por al menos 24 horas después de la administración. 27. Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo comprendiendo 200 mg de tramadol o una sal del mismo, en donde en la administración inicial de 400 mg, la composición proporciona una concentración promedio en plasma de O-desmetiltramadol de al menos 50 ng/mL dentro de 2 horas de administración y continua proporcionando una concentración promedio en plasma de O-desmetiltramadol de al menos 50 ng/mL por al menos 24 horas después de la administración. 28. La composición farmacéutica oral de una vez al día de cualq uier reivindicación precedente, caracterizada porq ue dicha composición es una tableta. 29. La formulación de cualq uier reivindicación precedente, caracterizada porque entre 1 0% y 40% del agente se libera de la formulación entre 0 y aproximadamente 2 horas de medición , entre aproximadamente 30% y 60% del agente se libera de la formulación entre 2 y aproximadamente 7 horas de la medición, entre aproximadamente 50% y 80% del agente se libera de la formulación entre 7 y aproximadamente 12 horas de medición, y entre aproximadamente 80% y 1 00% del agente se libera de la formulación después de aproximadamente 20 horas de medición . 30. Una composición farmacéutica oral de una vez al d ía para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial , proporciona un inicio de efecto analgésico dentro de 2 horas, cuyo efecto terapéutico continúa por al menos 24 horas después de la administración y que tiene una velocidad de absorción in vitro cuando se mide con el aparato H PLC-USP Tipo 1 a 1 00 rpm en 50 mM de regulador de fosfato de sodio a pH 6.8, de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% después de 1 hora; de aproximadamente 1 5% a aproximadamente 40% después de 2 horas; de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% después de 4 horas, de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% después de 8 horas; de aproximadamente 40% a aproximadamente 90% después de 12 horas; de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% después de 16 horas; de aproximadamente 60% a aproximadamente 100% después de 24 horas. 31 . Una composición farmacéutica oral de una vez al día para liberación controlada de tramadol o una sal del mismo, en donde la composición, en la administración inicial, proporciona un inicio de efecto analgésico dentro de 2 horas, cuyo efecto terapéutico continúa por al menos 24 horas después de la administración y que tiene una velocidad de absorción in vitro cuando se mide con el aparato HPLC-USP Tipo 1 a 100 rpm en 50 mM de regulador de fosfato de sodio a pH 6.8, de aproximadamente 1 0% a aproximadamente 25% después de 1 hora; de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% después de 2 horas; de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% después de 4 horas, de aproximadamente 40% a aproximadamente 55% después de 8 horas; de aproximadamente 60% a aproximadamente 75% después de 12 horas; de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% después de 16 horas; de aproximadamente 90% a aproximadamente 100% después de 24 horas. 32. La composición farmacéutica oral de una vez al d ía de las reivindicaciones 30 y 31 , caracterizada porq ue la composición comprende 200 mg de tramadol o una sal del mismo.