DE60105243T2

DE60105243T2 - Oral anzuwendende tramadolhaltige Teilchen zur einmal täglichen Verabreichung

Info

Publication number: DE60105243T2
Application number: DE60105243T
Authority: DE
Inventors: Francis Vanderbist; Antonio Sereno; Philippe Baudier
Original assignee: SMB TECHNOLOGY; SMB TECHNOLOGY MARCHE EN FAMEN
Current assignee: SMB TECHNOLOGY; SMB TECHNOLOGY MARCHE EN FAMEN
Priority date: 2000-09-22
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2021-02-15
Also published as: EP1190712B1; ATE274906T1; PT1190712E; EP1190712A1; ES2228789T3; DE60105243D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue orale langzeitwirkende Zusammensetzung von Tramadol, die aus beschichteten Kügelchen besteht und eine einmal täglich erfolgende Verabreichung des Arzneimittels ermöglicht.
Hintergrund der Erfindung
Tramadol ist ein zentral wirkendes Analgetikum, das opioide Agonist-Eigenschaften besitzt und die monoaminergische spinale Schmerzlinderung aktiviert. Es hat eine geringe Affinität zu opioiden Rezeptoren und eine schwache Affinität zu a- und K-Rezeptoren. Im Gegensatz zu den Opioiden hemmt es auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.
Tramadol kann oral, rektal, intravenös, subkutan und intramuskulär verabreicht werden. Tramadol oral 120 mg ist genau so stark wie Morphin oral 30 mg. Tramadol wird im allgemeinen gut vertragen, wobei Schwindel, Übelkeit, Sedierung, trockener Mund und Schwitzen die wichtigsten nachteiligen Wirkungen sind. Atembeschwerden sind ungewöhnlich.
Tramadol ist ein weißes, bitteres, kristallines Pulver. In Wasser ist es sehr gut löslich.
Tramadol hat eine rasche C_max (30 bis 60. Minuten) und eine relativ kurze Ausscheidungs-Halbwertzeit (4 bis 6 Stunden), wenn es als sofort freisetzende Zubereitung verabreicht wird. Bei der üblichen Behandlung sind vier Verabreichungen pro Tag von 80 bis 100 mg Tramadol notwendig, um die Schmerzen konsequent zu lindern. Außerdem wird die Nacht normalerweise nicht vollständig abgedeckt, und die Patienten wachen folglich auf wegen des Wiederauftretens der Schmerzen.
In einer Reihe von Patenten werden langzeitwirkende Zubereitungen von Tramadol oder anderen Opioiden beschrieben.
Zum Beispiel offenbart das US-Patent 5.919.826 eine langzeitwirkende Zubereitung von Tramadol, die für einen Spitzenwert der Plasmaspiegel von etwa 2 bis 6 Stunden sorgt und durch ein Verfahren hergestellt wird, das aus einer bei hoher Geschwindigkeit durchgeführten Vermischung von Tramadol mit einem hydrophoben oder hydrophilen Träger mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 150 Grad besteht und die Agglomerate in kontrolliert freisetzende Partikel zerkleinert.
Das US-Patent 5.645.858 offenbart eine mehrfach beschichtete kontrolliert freisetzende pharmazeutische Dosisform, die aus einer Vielzahl beschichteter Partikel besteht, die wiederum aus einem Kern bestehen, der Tramadol, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglykol und Propylenglykol enthält und überschichtet ist mit einer kontrolliert freisetzenden Sperrschicht aus Ethylzellulose, die mindestens einmal überschichtet ist mit einer Mischung aus Tramadol, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglykol und Propylenglykol, und die überschichtet ist mit einer zusätzlichen kontrolliert freisetzenden aus Ethylzellulose bestehenden Sperrschicht.
Das US-Patent 5.639.476 offenbart eine kontrolliert freisetzende Dosisform bestehend aus einem Tramadol enthaltenden Substrat, das beschichtet ist mit einem plastifizierten Ammoniummethacrylat-Kopolymer, das polymerisierbare, Durchlässigkeit verstärkende Mittel, in Wasser lösliche Acrylpolymere und Porenbildner enthalten kann, und das für etwa 24 bis etwa 60 Stunden einer Temperatur ausgesetzt werden muss, die größer ist als die Glasübergangstem peratur vom plastifizierten Ammoniummethacrylat-Kopolymer, um das Auflösungsprofil zu stabilisieren.
Das US-Patent 5,601.842 offenbart eine Arzneimittel-Zubereitung von Tramadol oder seinen Salzen in oral zu verabreichender Tablettenform, die mindestens eine pharmazeutisch verträgliche Matrix enthält, die aus der Gruppe der Methoxyhydroxy-propylzellulosen und Hydroxypropylzellulosen ausgewählt wird, die eine Viskosität zwischen 3.000 und 150.000 mPas (2% in 20°C warmem Wasser) aufweisen.
EP 0.624.366 offenbart eine kontrolliert freisetzende oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung in Form einer kontrolliert freisetzenden Matrix, die geeignet ist für eine alle zwölf Stunden erfolgende Dosierung, und die Tramadol enthält, das in die kontrolliert freisetzende Matrix eingearbeitet ist, wobei die Matrix zwischen 1 und 80% Zelluloseether enthält.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol bereit zu stellen, die geeignet ist für eine einmal tägliche Verabreichung, und die eine Menge von etwa 50 bis 500 mg Tramadol oder seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen enthält, wobei die Menge als Tramadol-hydrochlorid berechnet wird, und die Dosisform Kügelchen enthält, die bestehen aus:

a) einem Kern, der Tramadol oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze enthält, wobei der Kern aus einer wäßrigen Tramadol-Mischung hergestellt wird und einen tablettierenden Arzneimittelträger umfasst;
b) einer wasserlöslichen Isoliermembran, die den Kern von der Tramadol kontrolliert freisetzenden Membran trennt;
c) einer mikroporösen Membran zur kontrollierten Freisetzung, die mindestens ein Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Kopolymer und mindestens einen pharmakologisch verträglichen Zusatzstoff umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus Pigmenten, Füllstoffen, Benetzungmitteln, Porenbildnern, Gleitmitteln und Schaumverhütungsmitteln besteht.

Überraschenderweise wurde im Verlauf der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass eine wasserlösliche Isoliermembran zwischen dem Kern und der die Freisetzungsrate kontrollierenden mikroporösen Membran die Unterschiede der Tramadol-Auflösungsraten von Charge zu Charge reduziert. Dieses Phänomen ist nicht ganz verständlich, da eine wasserlösliche Membran für die Kontrolle der Freisetzung von Tramadol ungeeignet ist.
Vorteilhafterweise bestehen die Tramadol kontrolliert freisetzenden Kügelchen aus einem Kern, der 20% bis 80% Tramadol oder seine Salze und vorzugsweise 30 bis 65% Tramadol oder seine Salze enthält.
Kügelchen für die einmal täglich erfolgende kontrollierte Freisetzung von Tramadol bestehen zum Beispiel aus einem Kern, der Tramadol oder seine Salze ohne Einsatz eines Bindemittels enthält.
Entsprechend einer Anwendungsform sind die einmal. täglich kontrolliert Tramadol freisetzenden Kügelchen mit einer kontrolliert freisetzenden Membran beschichtet, die aus einer Dispersion von Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Kopolymer besteht, bei der die Verwendung eines Weichmachers nicht erforderlich ist.
Gemäß einem Detail der Erfindung sind die einmal täglich Tramadol kontrolliert freisetzenden Kügelchen mit einer kontrolliert freisetzenden Membran überzogen, bei der eine lange Aushärtungszeit für die Stabilisierung nicht erforderlich ist.
Gemäß einer Charakteristik der Erfindung bestehen die einmal täglich Tramadol kontrolliert freisetzenden Kü gelchen aus einem Kern, der nach dem Extrusions-/Sphäronisations-Verfahren hergestellt wird.
Gemäß einer weiteren Charakteristik der Erfindung werden die einmal täglich Tramadol kontrolliert freisetzenden Kügelchen nach einem kostensparenden Herstellungsverfahren produziert.
Ausführliche Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue orale Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer Einheit von Tramadol, geeignet zur einmal täglich erfolgenden Verabreichung, die eine Menge von ungefähr 50 bis 500 mg Tramadol oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze enthält, wobei die Menge als Tramadol-hydrochlorid berechnet wird, und die Dosisform Kügelchen enthält, die bestehen aus:

a) einem Kern, der Tramadol oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze enthält, wobei der Kern aus einer wäßrigen Tramadol-Mischung hergestellt wird und einen tablettierenden Arzneimittelträger umfasst.
b) einer wasserlöslichen Isoliermembran, die den Kern von der Tramadol kontrolliert freisetzenden Membran trennt.
c) einer kontrolliert freisetzenden mikroporösen Membran, die mindestens ein Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Kopolymer und mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Zusatzstoff enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pigmenten, Füllstoffen, Benetzungsmitteln, Porenbildnern, Gleitmitteln und Schaumverhütungsmitteln.

Genauer gesagt leitet sich die aus einem Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Polymer bestehende mikroporöse Membran von der wässrigen Dispersion eines solchen Polymers ab, das im Gegensatz zur Offenbarung des US-Patents 5.639.476 für die Stabilisierung des Auflösungsprofils keine Aushärtungszeit von etwa 24 bis 60 Stunden benötigt.
Genauer gesagt wird der Tramadol oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze enthaltende Kern, der in der pharmazeutischen Industrie normalerweise verwendete tablettierende Arzneimittelträger umfasst, durch wohlbekannte und kostensparende Herstellungsverfahren wie etwa Extrusion-Sphäronisation und/oder Agglomeration von Tramadol auf neutralen Kernen ("Aufbauprozeß") produziert.
Genauer gesagt enthält die Dosiseinheit Tramadol kontrolliert freisetzende Kügelchen. Die Dosiseinheit kann eine Hartkapsel und/oder eine Tablette sein.
In bestimmten bevorzugten Anwendungsformen besteht die Dosiseinheit aus einer Hartgelatine- und/oder Hydroxypropylzellulose-Kapsel, die kontrolliert freisetzende Kügelchen enthält.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann irgendein pharmazeutisch verträgliches Tramadol-Salz verwendet werden. In der bevorzugten Anwendungsform kann Tramadol-hydrochlorid eingesetzt werden.
In einer weiteren bevorzugten Anwendungsform besteht die Dosiseinheit aus einer Hartgelatine- und/oder Hydroxypropylmethyl-zellulose-Kapsel, die kontrolliert freisetzende Kügelchen enthält.
Kügelchen oder Sphäroide, die Tramadol oder eines seiner Salze enthalten, können durch irgendein herkömmliches bekanntes Verfahren hergestellt werden wie etwa Beschichten eines neutralen Kerns mit einer wäßrigen Lösung von Tramadol, oder Auftragen von Tramadol auf einen Kern im Gemisch mit anderen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern wie etwa Bindemitteln, Polymeren.
Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Verfahren für die Herstellung von Kügelchen ist das Extrusions-Sphäronisations-Verfahren. Die Methode besteht aus dem Vermischen des Tramadols oder seiner Salze mit einem Sphäronisationsmittel wie etwa mikrokristalline Zellulose und wahlweise anderen pharmazeutischen Arzneimittelträgern mit Wasser. Die erhaltene Mischung wird anschließend mit einem Extruder extrudiert, und das Extrudat danach mit Hilfe eines Sphäronisationsgerätes gerundet.
In einer bevorzugten Anwendungsform werden Kügelchen ohne irgendein Bindemittel hergestellt und enthalten eine Mischung aus Tramadol-hydrochlorid, mikrokristalliner Zellulose und Sucrose-stearat.
Die wasserlösliche Isoliermembran, die vor. der Auftragung der mikroporösen Membran auf die Tramadol enthaltenden Kügelchen aufgetragen wird, besteht aus einem wasserlöslichen Polymer wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose und Mischungen daraus.
Das(die) wasserlösliche(n) Polymer(e) kann(können) in die Isoliermembran mit mindestens einem Zusatzstoff assoziiert werden wie durch nachstehende Beispiele angegeben: Pigmente wie Eisenoxide und Titandioxid; Füllstoffe wie z.B. Magnesiumstearat und Talk; Schaumverhütungsmittel wie etwa Silikonöl.
Bei einer bevorzugten Anwendungsform besteht die Isoliermembran aus Polyvinylpyrrolidon und Talk.
Das Gewicht der Isoliermembran kann 2 bis 15%, vorzugsweise 3 – 8% des Gewichts des besagten Kerns betragen.
Langzeitwirkende Kügelchen werden durch Beschichten der vorher hergestellten isolierten Kügelchen mit einer porösen Membran erhalten, von der das Tramadol langsam freigesetzt wird. Die mikroporöse Membran besteht aus Ethylacrylat- und Methacrylat-Kopolymeren und Mischungen aus wasserlöslichen und/oder in Wasser dispergierbaren Polymeren und/oder Kopolymeren und kann auch pharmazeutisch ver trägliche Zusatzstoffe umfassen wie Weichmacher, Pigmente, Füllstoffe, Benetzungsmittel, Gleitmittel und Schaumverhütungsmittel.
Die in Wasser dispergierbaren und unlöslichen, filmbildenden, die mikroporöse Membran bildenden Polymere bestehen aus Ethylacrylat- und Methylmethacrylat-Kopolymeren wie etwa Eudragit NE30D von Röhm Pharma (USA).
Die unlöslichen Kopolymere können in die mikroporöse Membran mit mindestens einem Zusatzstoff assoziiert werden wie z.B. folgenden: Polyethylenglykole, Polypropylenglykole und Polyvinylpyrrolidon und lösliche Zellulosederivate wie Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose und Methylzellulose; Pigmente wie etwa Eisenoxide und Titandioxid; Füllstoffe wie Laktose und Sucrose; Benetzungsmittel wie oberflächenaktive Stoffe vom Span- und Tween-Typ, nämlich Partialester von Fettsäuren (Laurin-, Palmitin-, Stearin- und Ölsäure) und von Sorbit abgeleitete Anhydride von Hexiten, die möglicherweise Polyoxyethylen-Ketten enthalten; vorzugsweise oberflächenaktive Stoffe vom Tween-Typ, nämlich Tween 80, sowie Polyethylenglykole; Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Talk; Schaumverhütungsmittel wie Silikonöl.
Zusätzlich zum Polymer oder Kopolymer enthält die mikroporöse Membran vorzugsweise Talk und/oder Magnesiumstearat als Gleitmittel, Hydroxypropylmethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon als Porenbildner, Titandioxid als Pigment, Tween 80 als Emulgator und Silikonöl als Schaumverhütungsmittel.
In der Regel wird die Dicke der mikroporösen Membran ausgedrückt in Prozent der auf die unbeschichteten Kügelchen aufgetragenen trockenen Beschichtung.
Das Gewicht der mikroporösen Membran kann 2 bis 35%, vorzugsweise 5 bis 22% des Gewichts der Mikrokörnchen sein. Diese Kügelchen können Tramadol oder sein Salz in einer Menge von 20 bis 80 Gew.%, vorzugsweise 30 bis 85 Gew.% enthalten. Die mikroporöse Membran kann 5 bis 95 % und vorzugsweise 30 bis 50% Polymere, Polymer-Gemisch oder Kopolymere enthalten.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete mikroporöse Membran kann durch Beschichten in einer Anlage aufgetragen werden, wie etwa Wirbelbett-Beschichtern, Pfannen-Beschichtern oder anderen geeigneten Beschichtungsanlagen.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Beispiele Beispiel 1 Unbeschichtete Kügelchen
In einen Planetenmischer Collette mit 160 Liter Fassungsvermögen gibt man das Tramadol-hydrochlorid, die mikrokristalline Zellulose und das Sucrose-stearat und mischt bei der Geschwindigkeitsstufe 2 für etwa 15 min. Danach gibt man langsam das reine Wasser hinzu und mischt für weitere 15 min. bei der Stufe 2, nachdem alles Wasser zugegeben ist. Die Mischung wird durch einen Fuji-Paudal-Extruder extrudiert, der mit einem 1mm-Sieb ausgerüstet ist. Das Extrudat wird etwa 2 min. sphäronisiert, und die Kügelchen werden dann im Trockenschrank bei 50°C für die Dauer von etwa 12 Stunden getrocknet. Die getrockneten Kügelchen werden durch Siebe mit 1,4 und 0,7 mm Maschenweite gesiebt. Die Ausbeute an Kügelchen mit einer Größe zwischen 0,7 und 1,4 mm betrug 44,0 kg (81 %).
Beispiel 2 Beschichtete Kügelchen
45 kg gesiebte Kügelchen aus Beispiel 1 wurden in einen Wirbelbett-Beschickter (Aeromatic) gegeben. Die Kügelchen wurden mit 8,25 kg Beschichtungssuspension zur Erzeugung der Isoliermembran beschichtet.
Unmittelbar nach der Isolierbeschichtung wurden unter Anwendung der gleichen Beschichtungsparameter 47,8 kg der langzeitwirkenden Beschichtung auf die isolierten Kügelchen aufgetragen. Zur Vervollständigung der Beschichtung wurden die beschichteten Kügelchen auf Trockenblechen etwa 16 Stunden bei 50°C in einen Trockenschrank gestellt. Nach dem Abkühlen wurden die Kügelchen für die weitere Verwendung in Behältern gelagert.
Beispiel 3 Tramadol 200 mg – Kapsel
451 mg Kügelchen aus Beispiel 2 wurden in Gelatinekapseln Größe Nr.0 gefüllt zur Herstellung einer Dosiseinheit mit 200 mg Tramadol-hydrochlorid pro Kapsel.
Mit der Zubereitung von Beispiel 3 wurde eine Untersuchung bezüglich der Auflösung durchgeführt unter Verwendung des Auflösungsapparats USP Nr.1 (Rührflügel) mit 100 Umdrehungen pro Minute. 850 ml des Auflösungsmediums wurden auf pH-Werte von 1,2, 4,5 und 6,8 eingestellt. Tramadol wurde UV-spektrophotometrisch bei einer Wellenlänge von 286 nm gemessen. Die Mengen an gelöstem Tramadol, ausgedrückt in Prozent der Kapselmenge in Abhängigkeit von der Zeit (Stunden), sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Freisetzung von Tramadol aus der Zusammensetzung von Beispiel 3 nicht beeinflusst wird durch den pH des Auflösungsmediums zwischen 1,2 und 6,8.
Tabelle 1
Stabilitätsuntersuchungen
Kapseln von Beispiel 3 wurden in thermoversiegelte Blisterpackungen aus Aluminium (20μm) und PVC (250μm) abgepackt. Die Packungen wurden unter unterschiedlichen Stabilitätsbedingungen gelagert und die Auflösungsprofile nach der Exposition gemessen.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zubereitung nach der vorliegenden Erfindung über ausgezeichnete Stabilitätseigenschaften bei der Auflösung verfügt. Pharmakokinetische Untersuchungen
Verabreichung einer Einzeldosis
Die vergleichende biologische Verfügbarkeit einer auf dem Markt befindlichen sofort freisetzenden Zubereitung von Tramadol (4 Kapseln Topalgic^® 50 mg in einer Tablette) bei leerem Magen und die kontrolliert freisetzende Zubereitung von Beispiel 3 (1 Kapsel mit 200 mg Tramadol) bei vollem und leerem Magen wurden bei 29 gesunden Freiwilligen nach Verabreichung einer Einzeldosis beurteilt. Tabelle 2 fasst die pharmakokinetischen Parameter von Tramadol (Enantiomer T₁ und T₂) für jede Zubereitung zusammen. Tram 1 und Tram 2 sind die Enantiomere von Tramadol und ODT 1 und ODT 2 die Enantiomere des aktiven Metaboliten O-Demethyl-tramadol. Es ist wichtig, beide Enantiomere von Tramadol und O-Demethyl-tramadol getrennt zu quantifizieren, da der Beweis erbracht wurde, dass die verschiedenen Enantiomere nicht die gleiche pharmakologische und therapeutische Wirkung haben.
Tabelle 2 fasst die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter zusammen, die nach Verabreichung einer Einzeldosis von 4 Kapseln Topalgic^® 50 mg bei einer Einnahme mit leerem Magen (in Tabelle 2 mit „Non Food" bezeichnet) und der kontrolliert freisetzenden Zubereitung von Beispiel 3 (1 Kapsel mit 200 mg Tramadol) bei vollem Magen erhalten wurden (in Tabelle 2 mit „Food" bezeichnet).
Das analytische Verfahren, das für die quantitative Bestimmung der Mengen Tramadol im Plasma von Probanden angewendet wurde, erlaubte die separate quantitative Bestimmung der beiden Enantiomeren von Tramadol (T₁ und T₂) und der beiden Enantiomeren des wirksamen Metaboliten von Tramadol (ODT₁ und ODT₂).
Das bioanalytische Verfahren wurde voll und ganz für gültig erklärt.
Die Analyse der pharmakokinetischen Parameter bestätigt, daß die kontrolliert freisetzende Form es ermöglicht, die T_max von Tramadol im Vergleich zu der sofort freisetzenden Form signifikant zu verschieben (10h statt 2h). Die kontrolliert freisetzende Form ermöglicht auch eine signifikante Abnahme der C_max von Tramadol und O-Demethyl-tramadol im Vergleich zur sofort freisetzenden Form (500 mg/ml statt 800 mg/ml). Der durch die kontrolliert freisetzende Form vorgelegte AUC beträgt ungefähr 80 des AUC, der durch die gleiche Dosis der als Referenzmuster eingesetzten Zubereitung vorgelegt wurde.
Wiederholte Dosis-Verabreichung
Die vergleichende biologische Verfügbarkeit einer auf dem Markt befindlichen sofort freisetzenden Zubereitung von Tramadol (4 Kapseln von Topalgic^® 50 mg alle 6 Stunden) bei leerem Magen und die kontrolliert freisetzende Zubereitung (1 Kapsel mit 200 mg von Beispiel 3) bei leerem Magen als Gegenstand der vorliegenden Erfindung wurde an 29 gesunden Freiwilligen nach wiederholter Dosis-Verabreichung (5 Tage Verabreichung) beurteilt.
Tabelle 3 faßt die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter zusammen, die nach wiederholter Dosis-Verabreichung von 4 Kapseln Topalgic^® 50 mg alle 6 Stunden bei leerem Magen erhalten wurden, und die langzeitwirkende Zubereitung (1 Kapsel von Beispiel 3 mit 200 mg) bei leerem Magen.
Unter Dauerzustandsbedingungen weist die kontrolliert freisetzende Zubereitung der vorliegenden Erfindung einen AUC24 auf, der über dem AUC24 der sofort freisetzenden Referenzzubereitung liegt. Die C_max der Zubereitung der vorliegenden Erfindung nach 200mg Tramadol bei einmaliger Verabreichung ist nur geringfügig größer als die C_max, die nach 4 Verabreichungen von 50mg Tramadol alle 6 Stunden erhalten wurde. Dies verdeutlicht die Zweckmäßigkeit der Zubereitungen der vorliegenden Erfindung für eine einmal täglich erfolgende Verabreichung.

Claims

Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol geeignet zur einmal täglichen Verabreichung, die eine Menge von ungefähr 50 bis 500 mg Tramadol oder von seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen enthält, wobei die Menge als Tramadolhydrochlorid berechnet wird, und die Dosisform-enthaltenden Perlen, Kügelchen oder Körner umfassen: a) einen Kern, der Tramadol oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze enthält, wobei der Kern aus einer wässrigen Tramadolmischung hergestellt ist und einen tablettierenden Arzneimittelträger umfasst, b) eine wasserlösliche Isoliermembran, die den Kern von der Tramadol-kontrollierenden Freisetzungsmembran trennt, c) eine mikroporöse Membran zur kontrollierten Freisetzung, die mindestens ein Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Kopolymer und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoff umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pigmenten, Füllstoffen, Benetzungsmitteln, Porenbildnern, Gleitmitteln und Schaumverhütern.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der die Tramadol-enthaltenden Perlen, Kügelchen oder Körner einen Durchmesser zwischen 0,1 mm und 2 mm haben.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der das Gewicht der wasserlöslichen Isoliermembran zwischen 2% und 15% des Kerngewichtes beträgt.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der das Gewicht der mikroporösen Membran, die die Tramadolfreisetzung aus den Perlen, Kügelchen oder Körner kontrolliert, zwischen ungefähr 2% und ungefähr 35% des Kerngewichtes beträgt.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der die Perlen, Kügelchen oder Körner in einer Kapsel, einem Beutel oder einem Dosierer enthalten sind.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der der pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoff der mikroporösen Membran pigmentgefärbt ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eisenoxiden und Titanoxiden, oder ein Füllstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Laktose und Sucrose, ist, oder ein Benetzungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus partiellen Fettsäureesteranhydriden von von Sorbitol abgeleiteten Hexitolen mit geringen Anteilen an Polyoxyethylenketten und Polyethylenglykolen, ist, oder ein Gleitmittel ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat und Talk, oder Silikonöl als Schaumverhüter ist, oder ein kolloides Aluminiumoxid als antistatisches Agens ist.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der das wasserlösliche Isoliermembranpolymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Providon, wasserlöslichen Zellulosederivaten wie Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose-Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylmethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Carboxymethylzellulose-Hydroxyethylzellulose und Mischungen davon.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der die wasserlösliche Isoliermembran Zusatzstoffe enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Titandioxid, Eisenoxiden, oder einen Füllstoff enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Laktose, Sucrose und Manitol, oder ein Gleitmittel enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Talk und Magnesiumstearat, oder ein Silikonöl als Schaumverhüter, oder kolloides Aluminiumoxid als antistatisches Agens enthält.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der der Tramadol-enthaltende Kern zwischen 20% und 80% an Tramadol enthält, das als Tramadolhydrochlorid berechnet wird, und zwischen 5% und 60% an mikrokristalliner Zellulose und zwischen 2% und 20% an Sucrosestearat enthält.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der der Kern nach dem Verfahren der „Extrusion/Sphäro nisation" hergestellt ist.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 1, in der der Kern nach dem Verfahren des „Aufbaus" hergestellt ist, das in einer Agglomeration von Partikeln und/oder Tramadol in Lösung und, wahlweise, in Mischung mit anderen pharmazeutischen Arzneimittelträgern auf kleine, verträgliche Partikeln besteht.
Kern nach Anspruch 10 oder 11, der kein Bindemittel enthält.
Dosisform zur kontrollierten Freisetzung einer pharmazeutischen Einheit von Tramadol nach Anspruch 6, in der die mikroporöse Membran bei einer Exposition bei ungefähr 50°C während weniger als 24 Stunden getrocknet wird.