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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung einer Formulierung
mit verlängerter Freisetzung,
umfassend eine harte Gelatinekapsel, die eine therapeutisch wirksame
Menge an Minitabletten enthält,
wobei jede Minitablette Venlafaxinhydrochlorid, mikrokristalline
Cellulose, ein Bindemittel und optional herkömmliche Arzneiträger umfasst.
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ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
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Die
Benutzung von hydrophoben Polymeren zur Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen mit verlängerter
oder gesteuerter Freisetzung ist auf dem Gebiet bekannt. Zur Verlängerung
der Freisetzung wird die feste Dosierungsform von Minitabletten,
die ein Medikament umfassen, mit hydrophobem Polymer und Porenbildungsagens
beschichtet. Sobald die feste Dosierungsform mit umgebenden Medien
in Kontakt kommt, werden die Poren gebildet und das Medikament wird
durch diese Poren diffundiert. Die Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit
wirkt sich positiv auf die Therapie aus, indem konstante Blutplasmaniveaus des
Wirkstoffs hergestellt werden und die Häufigkeit der Verabreichung
vermindert wird, wodurch die Patienten-Compliance gegenüber dem Dosierungsschema verbessert
wird. Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung
einer Kapsel mit verlängerter
Freisetzung, die Venlafaxinhydrochlorid-Mikrotabletten enthält, bereit,
welche für
eine einmalige tägliche
Verabreichung an menschliche Patienten geeignet ist.
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Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung mit verlängerter
Freisetzung für
eine einmalige tägliche Verabreichung,
insbesondere eine pharmazeutische Formulierung mit gesteuerter Freisetzung aus
Venlafaxinhydrochlorid.
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Auf
dem Stand der Technik sind mehrere Abgabesysteme mit verlängerter
Freisetzung bekannt, die zur Abgabe von Venlafaxinhydrochlorid angepasst
sind.
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US-Patentschrift Nr. 4,535,186 beschreibt
eine Klasse von Hydroxycycloalkan-Phenethylaminen, die als Antidepressiva
nützlich
sind und die Verbindung, die nun als Venlafaxinhydrochlorid bekannt
ist, dient als Beispiel für
eine der geeigneten Arten.
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Venlafaxin
wird chemisch als (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-cyclohexanol
bezeichnet. Derzeit wird Venlafaxinhydrochlorid Erwachsenen als
herkömmliche
Tabletten mit unverzüglicher Freisetzung
oder als multipartikuläre
Kapseln mit 24 Stunden verlängerter
Freisetzung verabreicht. Venlafaxinhydrochlorid ist in verschiedenen
Ländern
einschließlich
den USA unter dem Markennamen EFFEXOR.RTM. (Wyeth Ayerst) zum Verkauf
zugelassen. Es ist als eine Tablette mit unverzüglicher Freisetzung und als
eine Kapsel mit verlängerter
Freisetzung unter dem Markennamen EFFEXOR.RTM. (Wyeth Ayerst) bzw.
EFFEXOR XR.RTM. (Wyeth Ayerst) erhältlich.
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Venlafaxinhydrochlorid
ist sehr in Wasser löslich.
Es ist bekannt, dass es sehr schwierig ist, eine pharmazeutische
Form zu entwickeln, die eine sehr langsame Lösungsgeschwindigkeit frei löslicher
Medikamente aufweist.
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US-Patentschrift Nr. 6274171 und
die verwandte
EP 0797991 offenbaren
verkapselte Formulierungen mit verlängerter Freisetzung aus Venlafaxinhydrochlorid.
Es wird eine einmalige tägliche
verkapselte Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung offenbart,
welche ein abgeflachtes Medikamentplasmaprofil bereitstellt und
die nachteiligen Nebenwirkungen reduziert. Die verkapselte Dosierungsform,
so wird gelehrt, soll Sphäroiden
aus Venlafaxinhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC) umfassen. Diese Sphäroiden
sind mit einer Mischung aus Ethylcellulose und HMPC beschichtet.
Durch die Bereitstellung einer angemessenen Menge an Beschichtung
kann das erwünschte
Blutplasmaprofil erhalten werden.
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US-Patentschrift Nr. 6274171 und
EP 0797991 erklären auch,
dass das Bilden einer Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung aus Venlafaxinhydrochlorid
aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit
des Hydrochloridsalzes zum Teil schwierig war. Tatsächlich offenbaren
diese Patente, dass „sich
[v]erschiedene Versuche, Tabletten mit verlängerter Freisetzung mittels
Hydrogeltechnologie herzustellen, als ergebnislos erwiesen, da die
komprimierten Tabletten entweder physikalisch instabil (schlechte
Kompressibilität
oder Kappungsprobleme) waren oder sich in Lösungsstudien zu schnell auflösten". Im Gegensatz zu
den in diesen Patenten beschriebenen verkapselten Formulierungen
mit verlängerter
Freisetzung wird gelehrt, dass eine Hydrogel-Venlafaxinhydrochloridtablette mit verlängerter
Freisetzung typischerweise ein Lösungsprofil
aufzeigt, bei dem innerhalb von 2 Stunden 40%–50% freigesetzt wird, innerhalb
von 4 Stunden 60%–70%
freigesetzt wird und innerhalb von 8 Stunden 85%–100% freigesetzt wird.
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WO 99/22724 offenbart auch
verkapselte Venlafaxinhydrochlorid-Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung.
Diese Formulierungen unterscheiden sich von jenen in der
US-Patentschrift Nr. 6274171 und
EP 0797991 darin, dass der
Sphäriod
im Wesentlichen frei von HPMC ist.
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Obgleich
eine Venlafaxinkapsel mit verlängerter
Freisetzung hergestellt wurde, wäre
es vorteilhaft, wenn eine weniger komplizierte Dosierungsform bereitgestellt
würde,
die dennoch eine verlängerte
Freisetzung von Venlafaxin bereitstellt.
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WO 94/27589 und
WO 01/37815 beschreiben
osmotische Dosierungsformen, die Venlafaxinhydrochlorid enthalten.
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US 20030190354 offenbart
eine Zusammensetzung mit verlängerter
Freisetzung, die Venlafaxinhydrochlorid als aktive Verbindung in
einer Matrixtabletten-Dosierungsform umfasst, wobei Venlafaxinhydrochlorid mit
einer Kombination aus hydrophiler und hydrophober Matrix bildender
Komponenten gemischt ist. Die Matrixkomponenten sind geeigneterweise
eine Kombination aus Hydroxylpropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Glycerylbehenat
und Methylcellulose mit hohen und niedrigen Viskositätsgraden.
Zur Herstellung der Tabletten wurden zwei Granulierungsmethoden
benutzt: die erste war ein reguläres
Einschritt-Granulierungsverfahren, bei dem alle Arzneiträger mit
dem Wirkstoff vermengt, dann mit Kollidon SR nassgranuliert, getrocknet,
gemahlen und in ovale geritzte Tabletten komprimiert wurden. Das
zweite Granulierungsverfahren war ein Zweischrittverfahren, wobei
das erste die Nassgranulierung der wirksamen Masse war, welche mit
den hydrophoben Komponenten vermengt wurde, die aus Ethocel oder
Compritol gewählt
wurden. Später
wurde das gemahlene Granulat mit den hydrophilen Komponenten, den
Methocelen und den Schmierkomponenten, Syloid 244 und Mg-Stearat, gemischt.
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WO 03/55475 lehrt die Venlafaxinformulierung
mit gesteuerter Freisetzung. Die pharmazeutische Formulierung der
vorliegenden Erfindung umfasst zum Beispiel einen Kern, der aus
einem wirksamen Medikament, das vorteilhafterweise in amorpher Form
vorliegt, Polyvinylpyrrolidon, eine Kombination aus zwei hydrophilen
Polymeren mit unterschiedlicher Viskosität und optional anderen allgemein gebräuchlichen
Inhaltsstoffen für
feste Dosierungsformen besteht. Der Kern ist mit einer polymeren
Beschichtung beschichtet, die eine Kombination aus zwei Polymeren
umfasst, die unterschiedliche Wasserdurchlässigkeit aufweisen. Ein Weichmacher
und andere allgemein gebräuchliche
Inhaltsstoffe für
die Filmbeschichtung können
optional dazu hinzugefügt
werden. Die Kombination der Träger,
d.h. der wasserlöslichen
Polymere, Polyvinylpyrrolidon und dem hydrophilen Polymer mit niedriger
Viskosität,
hat eine Doppelwirkung und der Vorteil besteht darin, dass sie die
amorphe Form des Wirkstoffs stabilisiert und gleichzeitig die Freisetzung
des amorphen Wirkstoffs derart modifiziert, dass sie anhaltend,
wiederholbar und unabhängig
von der amorphen oder polymorphen Form des Wirkstoffs, seiner Partikelgröße und dem
spezifischen Oberflächenbereich
ist.
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WO 03/53402 und das verwandte
US 2004133982 offenbart
Dosierungsformen mit verlängerter
Freisetzung nullter Ordnung. Eine feste Dosierungsform umfasst einen
Matrixkern, welcher intragranulöse
Ethylcellulose und einen wasserlöslichen
Wirkstoff umfasst, die granuliert und mit extragranulöser Ethylcellulose
zusammen komprimiert sind, und eine Filmbeschichtung, die ein hydrophobes
Polymer umfasst, wobei die Filmbeschichtung den Matrixkern vollständig umgibt.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer
Tablette mit anhaltender Freisetzung nullter Ordnung, welche einen
wasserlöslichen
Wirkstoff enthält, umfassend
die Schritte: (a) Zubereiten einer ersten Beimengung, umfassend
den Wirkstoff und die intragranulöse Ethylcellulose; (b) Granulieren
der ersten Beimengung, um ein granuliertes Produkt zu erhalten;
(c) Zubereiten einer zweiten Beimengung, umfassend die extragranulöse Ethylcellulose;
(d) Zubereiten einer dritten Beimengung, umfassend das granulöse Produkt
und die zweite Beimengung;
WO
04/12699 und das verwandte
US 20040096501 lehren die Benutzung
einer Doppelverzögerungstechnik,
um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs mit modifizierter
Freisetzung wirksam zu steuern, indem eine kleine Menge an Freisetzung
steuernden Agenzien benutzt wird. Diese Doppelverzögerungstechnik
reduziert somit die Größe der Dosierungsform
ausreichend, was zum Schlucken angenehm ist. Die Dosierungsform
umfasst a) Mikromatrixpartikel, die einen Wirkstoff mit hoher Löslichkeit
enthalten, und eines oder mehrere hydrophobe Freisetzung steuernde
Agenzien, b) Beschichten der Mikromatrixpartikel mit einem oder
mehreren hydrophoben Freisetzung steuernden Agenzien.
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Die
Zubereitung von Medikamenten mit verlängerter Freisetzung ist aufgrund
ihrer reduzierten Dosierungshäufigkeit
bei der Verabreichung vorteilhaft. Die Häufigkeit kann reduziert werden,
indem eine konstante Plasmakonzentration des Medikamentes über einen
verlängerten
Zeitraum hinweg aufrecht erhalten wird, um die verlängerte Wirkung
des Wirkstoffs zu gewährleisten.
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AUFGABEN DER ERFINDUNG
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Es
ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verlängerte Freisetzung
des Wirkstoffs von der pharmazeutischen Zusammensetzung bereitzustellen,
welche Blutplasmaniveaus über
der minimalen therapeutischen Konzentration über einen verlängerten
Zeitraum hinweg aufweist.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Bereitstellen
einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung für eine einmalige
tägliche
Dosierungsform.
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Noch
eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Bereitstellen
einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, welche
den Wirkstoff auf vorbestimmte Weise freisetzt.
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Noch
eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Herstellen
der Formulierung mittels einer herkömmlichen Methode, um die Verarbeitungszeit
zu reduzieren.
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Noch
eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Entwickeln
einer Venlafaxinhydrochloridformulierung mit verlängerter
Freisetzung, die bioäquivalent
gegenüber
Effexor XR ist, mittels einer herkömmlichen Methode, die Kompression
und Beschichtung umfasst.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Demgemäß betrifft
die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung mit
verlängerter Freisetzung,
umfassend Venlafaxinhydrochlorid, ein Verdünnungsmittel, eine wasserlösliche Komponente
und ein wasserunlösliches
Polymer und andere pharmazeutisch akzeptable Arzneiträger.
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Diese
Komponenten werden derart ausgewählt,
dass sie auf vorherbestimmte Weise Venlafaxinhydrochlorid verlängert freisetzen.
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Die
Erfindung betrifft eine Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung in der
Form von Minitabletten, die in harte Gelatinekapseln inkorporiert
sind, welche eine therapeutisch wirksame Menge an den Minitabletten
enthalten, welche Venlafaxinhydrochlorid, mikrokristalline Cellulose,
Polyvinylpyrrolidon und optional herkömmliche Arzneiträger und
ferner eine Beschichtung von Minitabletten umfassen, welche Ethylcellulose und
Plasdon S630 Copolyvidon (ISP-Technologien) umfassen. Die Tabletten
der Erfindung zeigen spezifische Lösungsprofile auf, insbesondere
bei Venlafaxin HCI.
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Vorzugsweise
betrifft die vorliegende Erfindung die Formulierung mit verlängerter
Freisetzung, welche zwischen ungefähr 40 Gew.-% und ungefähr 80 Gew.-%
Venlafaxinhydrochlorid; zwischen ungefähr 25 Gew.-% und ungefähr 45 Gew.-%
mikrokristalliner Cellulose und zwischen ungefähr 0,5 Gew.-% und ungefähr 10 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfasst.
Die Beschichtung auf Minitabletten umfasst zwischen ungefähr 2 Gew.-%
und 15 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Beschichtungszusammensetzung
umfasst zwischen ungefähr
50 Gew.-% und ungefähr
95 Gew.-% Ethylcellulose und zwischen ungefähr 3 Gew.-% und ungefähr 50 Gew.-%
Plasdon S-630 Copolyvidon (ISP-Technologien) des Gesamtgewichts
der Beschichtungsschicht.
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Noch
bevorzugter betrifft die vorliegende Erfindung die Formulierung
mit verlängerter
Freisetzung, welche zwischen ungefähr 48 Gew.-% und ungefähr 68 Gew.-%
Venlafaxinhydrochlorid; zwischen ungefähr 26 Gew.-% und ungefähr 38 Gew.-%
mikrokristalliner Cellulose und zwischen ungefähr 2 Gew.-% und ungefähr 9 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfasst.
Die Beschichtung auf Minitabletten umfasst zwischen ungefähr 4 Gew.-%
und 14 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Beschichtung
auf Minitabletten umfasst zwischen ungefähr 65 Gew.-% und ungefähr 95 Gew.-%
Ethylcellulose und zwischen ungefähr 5 Gew.-% und ungefähr 40 Gew.-%
Plasdon S-630 Copolyvidon des Gesamtgewichts der Beschichtungsschicht.
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Noch
bevorzugter betrifft die vorliegende Erfindung die Formulierung
mit verlängerter
Freisetzung, welche zwischen ungefähr 57 Gew.-% und ungefähr 62 Gew.-%
Venlafaxinhydrochlorid; zwischen ungefähr 27 Gew.-% und ungefähr 32 Gew.-%
mikrokristalliner Cellulose und zwischen ungefähr 2,5 Gew.-% und ungefähr 5,5 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfasst.
Die Beschichtung auf Minitabletten umfasst zwischen ungefähr 6 Gew.-%
und 12 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Beschichtung
auf Minitabletten umfasst zwischen ungefähr 70 Gew.-% und ungefähr 80 Gew.-% Ethylcellulose
und zwischen ungefähr
20 Gew.-% und ungefähr
30 Gew.-% Plasdon S-630 Copolyvidon des Gesamtgewichts der Beschichtungsschicht.
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Nach
der vorliegenden Erfindung wird die Formulierung mit verlängerter
Freisetzung durch Komprimierung, gefolgt von einem funktionellen
Beschichtungsverfahren zubereitet, wobei dieses Verfahren die folgenden
Schritte umfasst:
- i. Vermengen des Venlafaxinhydrochlorids
mit dem Verdünnungsmittel.
- ii. Granulieren der vermengten Mischung mit einer wässrigen
oder nicht wässrigen
Bindemittellösung
und Trocknen lassen derselben.
- iii. Schmieren der getrockneten Granulate und Komprimieren zu
Tabletten von angemessener Form (mit einem Durchmesser von 3–6 mm).
- iv. Beschichten der Tabletten mit einer wässrigen oder nicht wässrigen
Dispergierung von wasserunlöslichem
und wasserlöslichem
Polymer.
- v. Füllen
der in Schritt (iv) erhaltenen Minitabletten in eine Kapsel von
entsprechender Größe.
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Derartige
12, 6, 3 Minitabletten werden in eine pharmazeutisch akzeptable
Kapsel gefüllt,
um jeweils 150 mg, 75 mg bzw. 37,5 mg Stärken von Venlafaxin zu bilden.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die harte Gelatinekapsel mit
einem Film beschichtete Minitabletten. Diese Minitabletten umfassen
einen Wirkstoff, ein Bindemittel und eine wasserlösliche Komponente
sowie optional herkömmliche
Arzneiträger.
Diese Minitabletten sind mit einer Kombination aus wasserlöslichem
und wasserunlöslichem
Polymer beschichtet.
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Nach
der vorliegenden Erfindung enthält
die pharmazeutische Zusammensetzung Venlafaxinhydrochlorid als Wirkstoff.
Das Venlafaxinhydrochlorid kann in einer Menge zwischen ungefähr 40 Gew.-%
und ungefähr
80 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 48 Gew.-% und ungefähr 68 Gew.-%,
noch bevorzugter zwischen ungefähr
57 Gew.-% und ungefähr
62 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung mit verlängerter
Freisetzung vorliegen.
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Ferner
kann Venlafaxinhydrochlorid in einer Menge zwischen 12,5 mg und
400 mg pro Kapsel vorliegen.
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Nach
der Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung enthält
die Minitablette mikrokristalline Cellulose als Verdünnungsmittel.
Mikrokristalline Cellulose kann in einer Menge zwischen ungefähr 25 Gew.-%
und ungefähr
45 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 26 Gew.-% und ungefähr 38 Gew.-%,
noch bevorzugter zwischen ungefähr
27 Gew.-% und ungefähr
32 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung mit verlängerter
Freisetzung vorliegen.
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Nach
der Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung enthält
die Minitablette Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel. Polyvinylpyrrolidon
kann in einer Menge zwischen ungefähr 0,5 Gew.-% und ungefähr 10 Gew.-%, vorzugsweise
zwischen ungefähr
2 Gew.-% und ungefähr
9 Gew.-%, noch bevorzugter zwischen ungefähr 2,5 Gew.-% und ungefähr 5,5 Gew.-%
des Gesamtgewichts der Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung vorliegen.
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Zusätzlich zu
den oben erwähnten
Inhaltsstoffen sind in der Minitablette Magnesiumstearat/Stearinsäure als
Gleitmittel, Talk als Antihaftmittel und kolloidales Siliziumdioxid
als Schmiermittel von pharmazeutischem Grad eingeschlossen. Vorzugsweise
liegen Magnesiumstearat/Stearinsäure,
Talk und kolloidales Siliziumdioxid in Mengen in dem Bereich von
1 Gew.-% bis 6 Gew.-% entweder alleine oder in Kombination vor.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die Beschichtung auf der Minitablette wasserunlösliches
Polymer und wasserlösliches
Polymer. Das wasserunlösliche
Polymer ist aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseether wie etwa
Ethylcellulose, einem Celluloseester wie etwa Celluloseacetat, Methakrylderivaten,
die von Rohm Pharma unter dem Markennamen „Eudragit.RTM.", RL, RS und NE usw.
erhältlich sind,
gewählt.
In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das wasserunlösliche
Polymer Ethylcellulose, die in einer Menge von zwischen 50 Gew.-%
und ungefähr
95 Gew.-% des funktionellen Beschichtungsgehalts der Zusammensetzung
mit verlängerter
Freisetzung vorliegt.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die Beschichtung auf der Minitablette auch
wasserunlösliches
Polymer. Das wasserlösliche
Polymer wird aus der Gruppe, bestehend aus Plasdon S-630 Copolyvidon
(ISP-Technologien), hydriertem kolloidalem Siliziumdioxid, Saccharose,
Mannitol oder einer beliebigen anderen Substanz, welche dieselbe
Rolle spielen kann, gewählt.
In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das wasserlösliche
Polymer Plasdon S-630 Copolyvidon (ISP-Technologien), das in einer
Menge von zwischen ungefähr
3 Gew.-% und ungefähr
50 Gew.-% des funktionellen Beschichtungsgehalts der Zusammensetzung
mit verlängerter
Freisetzung vorliegt.
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Ethylcellulose,
ein Ethylether von Cellulose, ist ein langkettiges Polymer von b-Anhydroglukoseeinheiten,
die durch Acetalverbindungen aneinandergefügt sind. Es ist ein geschmackloses,
frei fließendes
weißes oder
helles Pulver. Es ist ein stabiles, leicht hygroskopisches Material.
Es ist praktisch unlöslich
in Glycerin, Propylenglykol und Wasser. Ethylcellulose, die weniger
als 46,5 Gew.-% Ethoxylgruppen enthält, ist frei löslich in
Chloroform, Methylacetat und Tetrahydrofuran und in Mischungen aus
aromatischen Kohlenwasserstoffen mit Ethanol (95%). Ethylcellulose,
die nicht weniger als 46,5% Ethoxygruppen enthält, ist frei löslich in
Chloroform, Ethanol (95%) Ethylacetat, Methanol und Toluen. Es ist
chemisch widerstandfähig
gegenüber
Alkalis, sowohl gelöste
als auch konzentrierte, und gegenüber Salzlösungen, obgleich es gegenüber säurehaltigen
Materialien empfindlicher ist als Celluloseester. Ethylcellulosepolymere
zeigen eine gute Stabilität
innerhalb des pH-Wertes von 3 bis 11 auf, so dass sie mit sowohl
säurehaltigen
als auch alkalischen Inhaltsstoffen benutzt werden können.
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Die
Viskosität
von Ethylcellulose wird typischerweise bei 25°C unter Benutzung von 5% w/v
Ethylcellulose gemessen, welche in einer Lösungsmittelabmischung von 80%
Toluen: 20% Ethanol (w/w) gelöst
ist. Unterschiedliche Grade an Ethylcellulose sind Ethocel Std.
4 Premium, Ethocel Std. 7FP Premium, Ethocel Std. 7 Premium, Ethocel
Std. 10FP Premium, Ethocel Std. 10P Premium, Ethocel Std. 20P Premium,
Ethocel Std. 45P Premium, Ethocel Std. 100FP Premium, Ethocel 100P
mit einem Viskositätsbereich
von jeweils 3–5,5 cP,
6–8 cP,
6–8 cP,
9–11 cP,
9–11 cP,
18–22
cP, 41–49
cP, 90–110
cP, 90–110
cP. Die Viskosität
einer Ethylcelluloselösung
nimmt mit einer Zunahme an der Ethylcellulosekonzentration zu. Die
Viskosität
derartiger Lösungen
hängt fast
ausschließlich
von dem Alkoholgehalt ab und ist unabhängig von Toluen. Des Weiteren
sind nicht pharmazeutische Grade an Ethylcellulose erhältlich,
welche sich in ihrem Ethoxylgehalt und Grad an Polymerisierung unterscheiden.
Ethylcellulose wird zubereitet, indem gereinigte Cellulose mit einer
alkalischen Lösung
behandelt wird, gefolgt von einer Ethylierung der Alkalicellulose
mit Chlorethan. Plasdon S-630 Copolyvidon (ISP-Technologien) ist
ein synthetisches wasserlösliches
Copolymer, das aus N-Vinyl-2-pyprrolidin
und Vinylacetat in einem willkürlichen
60:40 Verhältnis
besteht. Plasdon S-630 Copolyvidon weist eine niedrige Hygroskopizität auf. Bei
50% RH-Niveau gewinnt Plasdon S-630 Copolyvidon an weniger als 10
Gew.-% und desorbiert die gewonnene Feuchtigkeit leicht. Es ist
ein hervorragender Arzneiträger
für feuchtigkeitsempfindliche
Medikamente.
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Der
K-Wert für
Plasdon S-630 Copolyvidon ist zwischen 25,4 und 34,2 festgelegt.
Der K-Wert wird aus der kinematischen Viskosität einer 1%-igen Lösung berechnet
und ist daher mit dem mittleren Molekulargewicht des Polymers verbunden:
Plasdon S-630 Copolyvidon ist ein hochwirksamer filmbildender Klebstoff.
Es wird hauptsächlich
als Tablettenbildemittel benutzt, obgleich es seine einzigartigen
Eigenschaften zur Formulierung und Beschichtung einer Vielzahl von
pharmazeutischen Dosierungsformen nützlich machen.
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Plasdon
S-630 Copolyvidon ist in vielen Lösungsmitteln löslich und
kann in nicht wässriger
Granulierung oder Beschichtungen benutzt werden. Es ist als freifließendes,
im Sprühverfahren
getrocknetes Pulver erhältlich,
um maximale Handhabungstauglichkeit zu gewährleisten. Trocknen im Sprühverfahren
resultiert in sphärischen
Partikeln mit einer stark gesteuerten Partikelgrößenverteilung. Die Partikelmorphologie
ist für
die ausgezeichneten Pulverfließeigenschaften
verantwortlich, was das Vermengen mit anderen Arzneiträgern unterstützt.
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Nach
einem Verfahren zur Fertigung der Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung wird das Venlafaxinhydrochlorid mit mikrokristalliner
Cellulose vermengt und unter Verwendung einer Bindemittellösung granuliert.
Diese Granulate werden dann zu Minitabletten komprimiert. Die resultierenden
Minitabletten werden dann mit dem Polymer mit verlängerter
Freisetzung beschichtet.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die funktionelle Beschichtung durch
das Auflösen
von Ethylcellulose und Plasdon S 630 Copolyvidon in einem Lösungsmittel,
wie etwa Ethylalkohol, durchgeführt.
Die resultierende Lösung
wird unter Benutzung einer Auftragwanne oder einer perforierten
Turbine oder einer Flüssigbettvorrichtung
auf die Minitablettenkerne gesprüht.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung liegt das Gewichtsverhältnis der
funktionellen Beschichtung zur Tablette zwischen z.B. 0,02 und 0,15,
vorzugsweise zwischen 0,04 und 0,14, noch bevorzugter zwischen 0,06
und 0,12.
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Die
Minitablettengrößen liegen
bei einem Durchmesser zwischen 3 und 6 mm.
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Vorzugsweise
werden Venlafaxinhydrochlorid und Verdünnungsmittel durch ein geeignetes
Maschensieb gesiebt und die gesiebte Masse wird unter Benutzung
einer hohen Schermischung vermengt und die vermengte Masse wird
mit einer wässrigen
oder nicht wässrigen
Bindemittellösung
granuliert und die granulierte Masse wird getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt
weniger als 4 w/w beträgt,
und die getrocknete Masse wird durch ein geeignetes Maschensieb
gelassen und diese Granulate werden mit Schmiermitteln, Gleitmitteln
und Antiklebstoffen geschmiert. Die geschmierten Granulate werden
zu Minitabletten von angemessener Größe (mit einem Durchmesser von
3–6 mm)
komprimiert. Diese Minitabletten werden ferner mit einer Beschichtung aus
wasserlöslichem
und wasserunlöslichem Polymer
beschichtet. Diese filmbeschichteten Minitabletten werden in harte
Gelatinekapseln gefüllt.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht.
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BEISPIELE
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Allgemeiner Vorgang zur Zubereitung von
Minitabletten, die eine Kapsel mit verlängerter Freisetzung enthalten
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Venlafaxinhydrochlorid
und mikrokristalline Cellulose werden durch ein geeignetes Maschensieb
gesiebt und die gesiebte Masse wird unter Benutzung einer hohen
Schermischung vermengt und die vermengte Masse wird mit einer wässrigen
Polyvinylpyrrolidonlösung
granuliert und die granulierte Masse wird getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt
weniger als 4 w/w beträgt,
und die getrocknete Masse wird durch ein geeignetes Maschensieb
gelassen und diese Granulate werden mit Magnesiumstearat, kolloidalem
Siliziumdioxid und Talk geschmiert und die Granulate werden zu Minitabletten
komprimiert.
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Diese
Minitabletten werden mit einer wässrigen
oder nicht wässrigen
Dispergierung einer funktionellen Beschichtung von wasserlöslichem
und wasserunlöslichem
Polymer beschichtet. Der Durchmesser der filmbeschichteten Minitabletten
liegt zwischen 3 und 6 mm. Diese Minitabletten werden dann in harte
Gelatinekapseln gefüllt.
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Derartige
12, 6, 3 Minitabletten werden in eine pharmazeutisch akzeptable
Kapsel gefüllt,
um jeweils 150 mg, 75 mg bzw. 37,5 mg Stärken von Venlafaxinhydrochlorid
zu bilden.
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Lösungsmethode
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Für alle Beispiele
wurde die Kapsel enthaltenden Tabletten auf die Lösung von
Venlafaxinhydrochlorid in 900 ml Wasser als Lösungsmedium bei 37°C und in
einem 40-Maschen-Korb (USP Typ 1) getestet und bei 100 U/min. rotiert.
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In
den nachfolgenden Beispielen sind die Zusammensetzung und ihre Lösungsprofile
in Tabellenform gegeben.
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BEISPIEL 1
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Zusammensetzung
| Inhaltsstoff | Gewicht
(mg/Tablette) |
| Venlafaxin
HCl | 14,27 |
| Mikrokristalline
Cellulose | 7,13 |
| Povidon | 1,10 |
| Ethylalkohol | q.s. |
| Talk | 0,25 |
| Kolloidales
Siliziumdioxid | 0,25 |
| Magnesiumstearat | 0,50 |
| Ethylcellulose | 1,22 |
| Copolyvidon | 0,37 |
| Ethylalkohol | q.s. |
| Gesamtgewicht | 25,09 |
Lösungsprofil
| Zeit
(Stunde) | Prozent
an freigesetztem Venlafaxin HCl |
| 1 | 0 |
| 2 | 13 |
| 4 | 38 |
| 8 | 62 |
| 12 | 75 |
| 24 | 92 |
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BEISPIEL 2
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Zusammensetzung
| Inhaltsstoff | Gewicht
(mg/Tablette) |
| Venlafaxin
HCl | 14,27 |
| Mikrokristalline
Cellulose | 7,13 |
| Povidon | 1,10 |
| Reines
Wasser | q.s. |
| Talk | 0,25 |
| Kolloidales
Siliziumdioxid | 0,25 |
| Magnesiumstearat | 0,50 |
| Ethylcellulose | 1,59 |
| Copolyvidon | 0,48 |
| Ethylalkohol | q.s. |
| Gesamtgewicht | 25,57 |
Lösungsprofil
| Zeit
(Stunde) | Prozent
an freigesetztem Venlafaxin HCl |
| 1 | 0,2 |
| 2 | 7,7 |
| 4 | 23,2 |
| 8 | 46,2 |
| 12 | 60 |
| 24 | 81,9 |
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BEISPIEL 3
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Zusammensetzung
| Inhaltsstoff | Gewicht
(mg/Tablette) |
| Venlafaxin
HCl | 14,27 |
| Mikrokristalline
Cellulose | 7,13 |
| Povidon | 1,10 |
| Reines
Wasser | q.s. |
| Talk | 0,25 |
| Kolloidales
Siliziumdioxid | 0,25 |
| Magnesiumstearat | 0,50 |
| Ethylcellulose | 1,08 |
| Copolyvidon | 0,32 |
| Ethylalkohol | q.s. |
| Gesamtgewicht | 24,9 |
Lösungsprofil
| Zeit
(Stunde) | Prozent
an freigesetztem Venlafaxin HCl |
| 1 | 6,2 |
| 2 | 22,7 |
| 4 | 48,8 |
| 8 | 77,5 |
| 12 | 92,2 |
| 24 | 102,7 |
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BEISPIEL 4
-
Zusammensetzung
| Inhaltsstoff | Gewicht
(mg/Tablette) |
| Venlafaxin
HCl | 14,27 |
| Mikrokristalline
Cellulose | 7,13 |
| Povidon | 1,10 |
| Reines
Wasser | q.s. |
| Talk | 0,25 |
| Kolloidales
Siliziumdioxid | 0,25 |
| Magnesiumstearat | 0,50 |
| Eudragit
RS 30D | 3,15 |
| Talk | 0,16 |
| Triethylcitrat | 0,19 |
| Reines
Wasser | q.s. |
| Gesamtgewicht | 27,00 |
Lösungsprofil
| Zeit
(Stunde) | Prozent
an freigesetztem Venlafaxin HCl |
| 1 | 8 |
| 2 | 9 |
| 4 | 12 |
| 8 | 85 |
| 12 | 104 |
| 24 | --- |
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Als
die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung extrudiert, sphäronisiert
und getrocknet wurde, um Sphäroiden
anstelle von Minitabletten, wie von der vorliegenden Erfindung vorgesehen,
zu bilden, war ferner das Lösungsprofil
unverzüglicher,
was für
eine einmalige tägliche
Verabreichung nicht geeignet ist, wie in dem beiliegenden Beispiel
gezeigt:
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Beispiel 5
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Zusammensetzung:
| Fert.
Nr. | Inhaltsstoff | Menge/Kapsel
(150 gm) |
| | KERN | |
| 1 | Venlafaxin
HCl | 171,24 |
| 2 | Mikrokristalline
Cellulose | 85,56 |
| 3 | Povidon | 13,20 |
| 4 | Wasser | q.s. |
| | BESCHICHTUNG | 270,00 |
| 8 | Ethylcellulose | 19,500 |
| 9 | Copolyvidon | 5,86 |
| 10 | Ethylalkohol | q.s. |
| | GESAMTGEWICHT | 295,36 |
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Eine
einheitlich vermengte Mischung aus Venlafaxinhydrochlorid (171,24
g) und mikrokristalliner Cellulose (85,56 g) wurde in einen überbefeuchteten
Teig unter Benutzung einer Lösung
aus Povidon (13,2 g) in Wasser granuliert. Die Kunststoffmasse wurde
extrudiert, sphäronisiert
und getrocknet, um unbeschichtete Sphäroiden zuzubereiten. Die zylindrischen
extrudierten Massen der Zusammensetzung waren sehr klebrig und zerbrechlich
mit variabler Länge
der extrudierten Zylinder, was während
der Sphäronisierung
in nicht einheitlichen Sphäroiden
resultierte. Die extrudierten Massen waren schwer zu sphäronisieren.
Die gebildeten Sphäroide
waren unregelmäßig geformt
und übermäßig klebrig,
was in der Bildung von Aggregaten resultierte. Die Aggregate wurden
durch Sieben nach dem Trocknen der Sphäroiden entfernt. Die Sphäroide wurden
ferner in einer Wurster-Fliegbett-Auftragsmaschine mit einer Lösung von
19,5 g Ethylcellulose und 5,86 g Copolyvidon in Ethylalkohol beschichtet.
Die zerbrechliche Beschaffenheit der Sphäroide resultierte in der Bildung von
zu vielen Feinstoffen während
der Beschichtung. Die Anwesenheit von Feinstoffen überbrückte die
Bildung von wenigen Aggregaten während
der Beschichtung. Die filmbeschichteten Sphäroide wurden gesiebt, um jene
Aggregate zu entfernen und dann in pharmazeutisch akzeptable Kapseln
gefüllt.
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Die
In-Vitro-Medikamentauflösungsstudien
wurden auf den gebildeten Sphäroiden
unter Benutzung von USP I bei 37°C
und 100 U/min. in 900 ml Wasser durchgeführt. Die Freisetzung des Medikaments
war wie folgt:
| Zeit
(Stunden) | Prozent
an freigesetztem Venlafaxin HCl |
| 1 | 21 |
| 2 | 84 |
| 4 | 99 |
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Das
Lösungsprofil
legt nahe, dass die Zubereitung von Sphäroiden der Zusammensetzung,
die in der vorliegenden Erfindung beansprucht wird, unverzüglichere
Medikamentfreisetzungscharakteristiken aufweisen würde, die
für eine
einmalige tägliche
Verabreichung ungeeignet sind. Die Erfindung ist daher nur für Minitabletten
mit einem Durchmesser von mehr als 3 mm und nicht für Sphäroiden mit
einem Durchmesser von weniger als 2 mm ausführbar.
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Pharmazeutik:
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Eine
willkürliche
abwechselnde Bioverfügbarkeitsstudie
mit zwei Behandlungen, zwei Sequenzen, einmaliger Dosis über eine
150 mg Venlafaxinkapsel mit verlängerter
Freisetzung (Beispiel 1) wurde im Vergleich mit einer 150 mg Venlafaxinhydrochloridkapsel
mit verlängerter
Freisetzung (Effexor XR
TM), die von Wyeth
Ayerst Laboratories, USA, hergestellt wurde, in 12 gesunden erwachsenen
männlichen
Patienten in nüchternem Zustand
durchgeführt.
Das mittlere Medikamentplasmaniveau, das in
1 gezeigt
ist, und die pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle 1 festgehalten. Tabelle 1:
| | | Vorgänger | Metabolit |
| Parameter | Einheit | Beispiel
1 | Effexor
XR | Beispiel
1 | Effexor
XR |
| Cmax | ng/ml | 101,28 | 106,183 | 162,33 | 166,025 |
| Tmax | h | 7,67 | 8,500 | 11,25 | 12,17 |
| AUC
(0 → t) | ng.h/ml | 1560,62 | 1669,10 | 4119,86 | 3949,95 |
| AUC
(0 → inf) | ng.h/ml | 1635,48 | 1823,616 | 4740,36 | 4494,14 |
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ZUSAMMENFASSUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine einmal tägliche pharmazeutische Formulierung
mit verlängerter Freisetzung,
umfassend Venlafaxinhydrochlorid und pharmazeutisch akzeptable Arzneiträger. Genauer
betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung mit verlängerter
Freisetzung in der Form von Minitabletten, die in harte Gelatinekapseln
inkorporiert sind.