CN108366989B - 含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的片剂 - Google Patents

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Abstract

含有(1)1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基‑)乙氧基)丙基)氮杂环丁‑3‑醇或其盐和(2)乙基纤维素的片剂溶出性和成形性优异，长期保存稳定，而且对抗冲击的强度优异。

Description

含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁- 3-醇或其盐的片剂
【技术领域】
本发明涉及含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的片剂。
【背景技术】
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇(以下也称为化合物A)或其盐具有神经保护作用、神经再生促进作用以及神经突起伸展作用,是作为中枢和末梢神经的疾病的治疗药有用的化合物(专利文献1)。此外,化合物A或其盐显示神经细胞新生诱导作用,对于处置其中神经细胞新生诱导对于治疗或预防显示效果的疾病有用(专利文献2)。进一步,由于显示通过神经损伤后的修复对机能障碍恢复效果有促进作用,所以作为神经损伤后的修复效果促进剂有用(专利文献3)。
化合物A或其盐经口给药。因此,需要含有化合物A或其盐的片剂。但是,化合物A或其盐具有压缩成形性低、容易引起打片障碍(粘冲(sticking))、在高湿度下保存稳定性不充分等的性质。
迄今为止,已知含有化合物A或其盐、乳糖、微晶纤维素以及赋形剂的片剂(专利文献4)。另外,已知含有化合物A或其盐的、溶出性以及成形性优异的,而且长期保存稳定的片剂(专利文献5)。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】国际公开第2003/035647号小册子
【专利文献2】国际公开第2007/125913号小册子
【专利文献3】国际公开第2015/115582号小册子
【专利文献4】国际公开第2004/091605号小册子
【专利文献5】国际公开第2013/125617号小册子
【发明内容】
【发明要解决的课题】
在片剂的制造中，打片用混合粉末需要具有压缩成形性。进一步，打片过的素片需要对于制造过程中和运输中等发生的冲击具有充分的强度。在对抗素片的冲击强度低的场合，存在由于冲击发生片剂表面的剥离，发生破损的可能性。对于冲击没有充分强度、容易发生剥离的片剂，与打片后的制造过程中的不良片的发生有关。其结果，增加了检查过程中去除片剂的比例，生产性降低。
本发明的课题是提供溶出性和成形性优异，长期保存稳定，而且对抗冲击强度优异的，含有化合物A或其盐的片剂。
【解决课题的手段】
在这样的状况下，本发明人经过深入研究的结果，发现含有化合物A或其盐以及乙基纤维素的片剂溶出性和成形性优异，长期保存稳定，而且对抗冲击的强度优异，进而完成了本发明。
本发明提供如下。
[1]片剂，含有(1)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐、以及(2)乙基纤维素。
[2]第[1]项记载的片剂，其中乙基纤维素的含量为相对于片剂质量的1～30％。
[3]第[1]或[2]记载的片剂,其中进一步含有微晶纤维素。
[4]第[1]～[3]的任一项记载的片剂，其中，进一步含有糖类或糖醇。
[5]第[1]～[3]的任一项记载的片剂，其中，进一步含有选自乳糖、白糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、海藻糖和木糖醇中的一种或两种以上。
[6]第[1]～[3]的任一项记载的片剂，其中，进一步含有选自甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、海藻糖和木糖醇中的一种或两种以上。
[7]第[1]～[3]的任一项记载的片剂，其中，进一步含有甘露醇。
[8]第[1]～[7]的任一项记载的片剂，其中，进一步含有选自交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮中的一种或两种。
[9]第[1]～[8]的任一项记载的片剂，其中，进一步含有硬脂酸镁。
[10]第[1]～[9]的任一项记载的片剂，其中，片剂是膜包衣片。
[11]第[1]～[10]的任一项记载的片剂，用于治疗中枢和末梢神经的疾病。
[12]第[1]～[10]的任一项记载的片剂，用于处置其中神经细胞新生诱导(neurogenesis induction)对治疗或预防显示效果的疾病。
[13]第[1]～[10]的任一项记载的片剂，用于促进神经损伤后修复的效果。
【发明的效果】
本发明的片剂溶出性和成形性优异、长期保存稳定、而且对抗冲击的强度优异。
本发明的片剂作为含有化合物A或其盐的片剂有用。
【具体实施方式】
以下对本发明进行详细描述。
本说明书中使用的％，只要没有特别的限定，意味着质量百分率。
<片剂>
本发明的片剂含有化合物A或其盐以及乙基纤维素。
所谓本发明的片剂，意味着素片或膜包衣片(以下，也称为FC片。)。
所谓的FC片，意味着对素片用高分子化合物等包衣剂实施了包衣的片剂。
作为片剂，优选FC片。
本发明的片剂的大小，例如，在化合物A的含量为160mg的圆形片剂的场合，直径为7.5～9.5mm，并且厚度只要为4～6mm即可，优选的直径为8.0～9.5mm，并且厚度为4.3～5.6mm。
给药本发明的片剂的场合，给药量和给药次数可以根据患者的年年龄、体重和症状适当选择，但通常将要发挥药效的量1日分割成1次到数次给药即可。通常，作为化合物A，1日80～2000mg分割成1次至数次给药即可。
<化合物A或其盐>
本发明所使用的化合物A或其盐可以根据例如国际公开第2003/035647号小册子中记载的方法进行制造。
化合物A或其盐的含量相对于片剂质量可以是10～93％，优选10～90％,更优选20～90％，进一步优选45～90％。
作为化合物A的盐，可举出通常已知的具有氨基等的碱性基团的盐。
作为具有碱性基团的盐，可举出例如与盐酸，氢溴酸，硝酸和硫酸等的无机酸的盐；与甲酸，乙酸，柠檬酸，草酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，天冬氨酸，三氯乙酸和三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，均三甲苯磺酸和萘磺酸等的磺酸的盐。
上述盐中，作为优选的盐，可举出药理学上容许的盐，更优选马来酸盐。
本发明的化合物A或其盐包括它们的溶剂化物、水合物以及各种形状的结晶。
<乙基纤维素>
本发明所使用的乙基纤维素没有特别地限定，可举出例如Ethocel 100 FPPremium(道化学公司)等。
乙基纤维素的含量相对于片剂质量可以是1～60％，优选1～30％，更优选1～20％。
优选乙基纤维素添加到素片内。
通过在素片内添加乙基纤维素，可以提供对抗冲击有优异强度的素片。
<微晶纤维素>
本发明的片剂进一步优选含有微晶纤维素。
作为本发明所使用的微晶纤维素，可举出例如选自Ceolus KG-1000(旭化成化学公司)以及PROSOLV SMCC 50(JRS PHARMA)等中的一种或两种。
微晶纤维素的含量不作特别限定，但相对片剂质量优选0.5～3.0％，进一步优选1.0～3.0％。
<糖类或糖醇>
本发明的片剂进一步优选含有糖类或糖醇。
作为本发明所使用的糖类，可举出例如乳糖、白糖、麦芽糖、果糖、半乳糖以及葡萄糖等中的一种或两种以上。
作为本发明所使用的糖醇，可举出例如选自甘露醇，山梨醇，赤藓糖醇，麦芽糖醇，海藻糖，木糖醇，异麦芽酮糖醇和乳糖醇等中的一种或两种以上。
作为糖类或糖醇，优选选自糖类或糖醇中的一种或两种以上，更优选选自乳糖、白糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、海藻糖和木糖醇中的一种或两种以上，进一步优选选自甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、海藻糖和木糖醇中的一种或两种以上，特别优选甘露醇。
糖类或糖醇的含量，相对于片剂质量可以是1～70％，优选1～50％。
<崩解剂>
本发明的片剂进一步优选含有崩解剂。
作为本发明所使用的崩解剂，可举出选自例如甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素等的纤维素衍生物；羧甲基淀粉钠和部分预胶化淀粉等的淀粉衍生物；以及交聚维酮等的聚吡咯烷酮衍生物等中的一种或两种以上。
作为崩解剂，优选选自纤维素衍生物和聚吡咯烷酮衍生物中的一种或两种以上，更优选交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮中的一种或两种。
崩解剂的含量相对于片剂质量可以是0.1～10％，优选0.1～7％，更优选0.5～5％。
<润滑剂>
本发明的片剂进一步优选含有润滑剂。
作为本发明所使用的润滑剂，可举出例如硬脂酰醇富马酸钠，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石和蔗糖脂肪酸酯等中的一种或两种以上。
作为润滑剂，优选选自硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸镁中的一种或两种，更优选硬脂酸镁。
润滑剂的含量相对于片剂质量可以是0.1～3％，优选0.5～2％。
<添加物>
本发明的片剂中，在不妨碍本发明的效果的范围内，通常可以使用药剂中所用的添加物。
作为添加物，可举出例如赋形剂、粘合剂、矫味剂、着色剂、着香剂、表面活性剂、流动化剂、增塑剂、光泽化剂和包衣剂等。
作为赋形剂，可举出例如选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精钠等的环糊精类；玉米淀粉、马铃薯淀粉和部分预胶化淀粉等的淀粉类；磷酸氢钙和无水磷酸氢钙等的磷酸盐类；以及沉淀碳酸钙等的碳酸盐类中的一种或两种以上。
作为粘合剂，可举出例如选自羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羟丙甲纤维素和甲基纤维素等中的一种或两种以上。
作为矫味剂，可举出例如阿斯巴甜，糖精，甜叶菊，甜蛋白(thaumatin)和乙酰氨基磺酸钾(acesulfame potassium)等中的一种或两种以上。
作为着色剂，可举出选自例如氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、食用红色102号、食用黄色4号以及食用黄色5号等中的一种或两种以上。
作为着香剂，可举出选自例如橙油，柠檬油，薄荷油和松油等的精油；橙香精和薄荷香精等的香精；樱桃香料，香草香料和水果香料等的香料；苹果微粒，香蕉微粒，桃微粒，草莓微粒和橙微粒的粉末香料；香草醛；以及乙基香草醛等中的一种或两种以上。
作为表面活性剂，可举出例如选自十二烷基硫酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，聚山梨酸酯类，脱水山梨糖醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯硬化蓖麻油类等中的一种或两种以上。
作为流动化剂，可举出选自例如轻质无水硅酸和含水二酸化硅等二酸化硅类等中的一种或两种。
作为增塑剂，可举出选自例如柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，甘油三乙酸酯和丙二醇等中的一种或两种以上。
作为光泽化剂，可举出选自例如巴西棕榈蜡、白蜂蜡和黄蜂蜡等中的一种或两种以上。
作为包衣剂，可举出例如选自高分子化合物、增塑剂、着色剂、润滑剂和光泽剂等中的一种或两种以上。
作为包衣剂所使用的高分子化合物，可举出例如羟丙甲纤维素，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS，乙基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromellose acetatesuccinate)，甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S等。
作为包衣剂所使用的润滑剂，可举出例如滑石等。
高分子化合物、增塑剂、着色剂、润滑剂和光泽化剂的使用量没有特别限定，根据目的可以适当配合必要的量。
这些添加物也可以组合使用任意一种或两种以上。配合量没有特别限定，根据各自的目的，可以适当配合使充分发挥其效果。
<用途>
本发明的片剂可以用于治疗中枢和末梢神经疾病、处置神经细胞新生诱导对治疗或预防显示效果的疾病、或促进神经损伤后的修复的效果。
作为中枢和末梢神经的疾病，例如可举出阿尔茨海默病。
作为神经细胞新生诱导对治疗或预防显示效果的疾病，可举出例如精神障碍和脊髓损伤等。作为优选的疾病，可举出精神障碍。
作为精神障碍，可举出例如，精神分裂症、分裂型障碍、情感性分裂障碍、其他非器质性精神病性障碍等精神分裂症以及其类似疾病；狂躁性发作、双相情感障碍(躁郁症)、抑郁发作、反复性抑郁病性障碍以及持续性情感障碍等的情感障碍；以及恐怖性焦虑障碍以及强迫性障碍适应障碍等的神经症性障碍，优选精神分裂症、双相情感障碍(躁郁症)、抑郁发作以及反复性抑郁病性障碍。
作为处置，可举出治疗或预防。
所谓的神经损伤后的修复意味着：以神经损伤后的入院期间的缩短、自我护理的早期自立以及生活质量提高(QOL(quality of life))为目的，使神经损伤起因的机能障碍在更早期恢复和/或机能障碍的减轻(例如，直到接近神经损伤前的机能水平恢复机能)而进行的训练过程。
神经损伤后的修复，例如根据神经损伤后的时期以及患者的状态，在急性期、恢复期和/或维持期进行。具体地，举出肌力增强、手指和膝等的关节可动区域训练以及步行等的动作训练等的运动机能障碍恢复训练、言语机能障碍恢复训练和/或认知机能障碍恢复训练等，优选运动机能障碍恢复训练。
所谓的修复效果，意味着通过进行修复恢复和/或减轻机能障碍。
作为通过修复恢复和/或减轻的机能障碍，意味着神经损伤起因产生的机能障碍，具体地，可举出运动机能障碍、感觉机能障碍和语言机能障碍等，优选运动机能障碍和语言机能障碍，更优选运动机能障碍。进一步优选四肢的运动机能障碍。但是不包括抑郁症等的精神机能障碍和痴呆等的认知机能障碍。
所谓的修复效果促进，意味着与只进行修复的场合相比较，在更短期间促进机能恢复和/或促进机能障碍的减轻。
作为神经损伤后的修复效果促进剂显示效果的疾病，例如可举出脑卒中、脑损伤、脊髓损伤、神经变性疾病和脱髓鞘疾病等，优选脑卒中、脑损伤和脊髓损伤。
<制造方法>
作为本发明的片剂的制造方法,可举出通过湿式造粒法或干式造粒法获得的造粒物进行打片的方法、或者直接打片法。
作为湿式造粒法,可举出例如流动层造粒、湿式破碎造粒、挤出造粒以及搅拌造粒。
作为干式造粒法,可举出例如压制法(compacting method)、预压片法(sluggingmethod)以及团块法(briquetting method)等。
作为优选的制造方法,可举出直接打片法以及干式造粒法。
作为优选的干式造粒法,可举出压制法以及预压片法,更优选预压片法。作为压制法,可举出采用辊压机(roller compactor)制造压缩成形物,将其破碎获得造粒粒子的方法等。作为辊压机的辊加压压力,根据所使用的机械种类而异,在使用TF-LABO或TF-MINI(均是Freund Corporation制造)的场合,优选3～9MPa。
作为采用干式造粒法的优选的制造方法,优选的方法为(1)向化合物A或其盐中加入润滑剂的一部分,混合；(2)通过干式造粒法造粒；(3)将得到的造粒粉末过筛；(4)加入剩余的润滑剂、崩解剂、赋形剂以及添加剂,混合；(5)打片。
作为评价对抗冲击强度的方法,可举出作为一般地成形性的指标所使用的测定硬度的方法。但是,如后述的试验例所示那样,即使具有充分的片剂硬度,也存在对落下的强度不充分的场合。在实际制造过程中使用制造机械测定片剂受到的冲击是困难的。因此,希望开发采用简便的方法测定与用制造机械受到的冲击同样的冲击的方法。
本发明人发现了作为简便测定对抗冲击的强度的方法,将片剂从一定的高度向不锈钢筛上自由落下,确认破损程度的方法(以下,也称为落下试验。)作为试验方法是合适的。
落下试验的评价基准基于已经市售的片剂的结果进行设定。即,将落下试验中几乎不发生不良片的最优选的水准作为+++,发生不良片的水准作为+,将两者中间作为++。在发生不良片+的水准时,在制造过程中发生破损,因此增加了在检查过程中去除的片剂的比例,结果降低了生产性。
接下来,说明通过试验例、实施例以及比较例来说明本发明的片剂的有用性,但是本发明并不受到这些的限定。
制造的片剂每个都是:直径:约8.5mm、厚度:约4.3～5.6mm的圆形的片剂。
作为化合物A的盐,使用通过筛目尺寸500μm的筛过筛的化合物A的马来酸盐。
除非特别的限制,各成分使用以下的物质。
甘露醇:Parteck M200(Merck公司),通过筛目尺寸850μm的筛过筛
乙基纤维素:Ethocel 100FP Premium(道化学公司),通过筛目尺寸850μm的筛过筛
山梨醇:D(-)-山梨醇(和光纯药工业社)，通过通过筛目尺寸850μm的筛过筛
异麦芽酮糖醇(Isomalt):galenIQTM 801(BENEO-Palatinit GmbH社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
麦芽糖醇:Amalty MR-50(三菱商事食品科技公司(Mitsubishi Shoji FoodtechCo.,Ltd.))，通过通过筛目尺寸850μm的筛过筛
海藻糖:Trehalose P(旭化成化学公司)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
木糖醇:木糖醇(半井化学药品社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
乳糖:Pharmatose 200M(DFE pharma社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
白糖:Frost sugar(日新制糖社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
葡萄糖:葡萄糖(和光纯药工业社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
果糖:D(-)-果糖(和光纯药工业社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
甲基纤维素:METOLOSE SM-4(信越化学工业社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
羟丙基甲基纤维素:TC-5M(信越化学工业社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
低取代羟丙基纤维素:L-HPC LH-22(信越化学工业社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
交聚维酮:Kollidon CL-SF(BASF社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
微晶纤维素:CEOLUS KG-1000(旭化成化学社)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
交联羧甲基纤维素钠:Primellose(DMV Japan)，通过筛目尺寸850μm的筛过筛
硬脂酸镁(Merck社)，通过筛目尺寸300μm的筛过筛
包衣剂:Opadry 03F44057、00F440000(羟丙甲纤维素(hypromellose)2910:71.5％,聚乙二醇6000:14.166％,滑石:7.167％,氧化钛:7.067％,三氧化二铁:0.1％)(日本Colorcon社)
巴西棕榈蜡:上光蜡(Polishing wax)-105(日本蜡社、Freund产业社)
只要没有特别的限制，各装置使用如下的装置。
干式造粒机:TF-LABO(辊加压3MPa，Freund产业社)
打片机:HT-P18A(畑铁工所)
膜包衣机:DRC-200(Powrex社)
试验例1
作为试样，使用实施例1～4、比较例1和比较例2的素片以及它们的FC片。
比较例1的素片是根据专利文献3的实施例15记载的方法制造的。
用以下所示的方法测定素片的硬度。此外，进行落下试验，判定素片的对抗冲击的强度。进一步，测定FC片的溶出度。
<硬度>
使用片剂硬度计(片剂硬度计8M，Dr.Schleuniger Pharmatron AG制)，测定素片的硬度。测定进行6次。算出平均值，作为硬度。
<落下试验>
根据落下试验，评价素片对抗冲击强度。落下试验按照以下的顺序进行。
(1)将片剂15片从80cm高度自由落下在日本药局方用筛6.5号(材质:不锈钢、筛目尺寸2.80mm)上10次。根据目视确认各个片剂的表面上发生的剥离，按照以下的基准算出点数。对于新的片剂15片进行如上的操作，算出30片分的点数的合计值。
(2)进行(1)的试验3次，算出合计值的平均值，根据下述基准进行判定。
点数
2:具有长径为2mm以上的剥离部分的片剂(剥离大)
1:具有长径为1mm以上且小于2mm的剥离部分的片剂(剥离小)
0:具有长径小于1mm的剥离，或没有发现剥离的片剂(剥离微少和没有)
判定
+++:小于5.0
++:5.0以上，小于10.0
+:10.0以上
<溶出试验>
FC片的溶出试验根据日本药局方溶出试验(桨法)进行。桨的转数为50rpm。向USP溶出试验液(pH6.8)900mL中投入试样，采集15分后的试验溶液，通过分光光度法计算化合物A的溶出度(％)。另外，pH6.8溶出试验液是将磷酸二氢钠272.2g溶解在水中，加入5mol/L氢氧化钠水溶液179.2mL后，用水加至2000mL，取出300mL，与水5700mL混和进行调制的。
结果如表1所示。
【表1】
Figure BDA0001702203260000131
比较例1是国际公开第2013/125617号小册子记载的处方。
比较例2是将比较例1的崩解剂交联羧甲基纤维素的一部分置换为交聚维酮，增加甘露醇量的处方。
比较例1的片剂是+的水准。
比较例2的片剂虽然素片硬度提高，却没有发现对落下试验有大的改善。
另一方面，配合了乙基纤维素的实施例1的片剂伴随片剂硬度提高，对于落下试验显示出远远优异的性质。另外，实施例1的FC片显示出优异的溶出性质。
另外，在提高了乙基纤维素的含量的实施例2～4的片剂中，对于落下试验显示优异的性质，显示优异的溶出性。
试验例2
作为试样，使用实施例5～9和比较例3的素片以及它们的FC片。
采用与试验例1同样的方法，测定素片的硬度。此外，进行落下试验，判定素片对抗冲击的强度。进一步，测定FC片的溶出度。
结果如表2所示。
【表2】
Figure BDA0001702203260000141
比较例3是含有微晶纤维素、不含乙基纤维素的处方。
比较例3的片剂是+的水准。
另一方面，除了乙基纤维素还配合了微晶纤维素的实施例5～9的片剂在落下试验中显示优异的性质。
此外，通过组合微晶纤维素降低乙基纤维素的含量的实施例5和6中，在落下试验中显示优异的性质。
试验例3
作为试样，使用实施例7和10～18的素片以及它们的FC片。
采用与试验例1同样的方法，测定素片的硬度。此外，进行落下试验，判定素片对抗冲击的强度。进一步，测定FC片的溶出度。
结果表示在表3和4中。
【表3】
Figure BDA0001702203260000151
【表4】
Figure BDA0001702203260000152
实施例10～18的片剂是将实施例7的甘露醇替换为山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、木糖醇、乳糖、白糖、葡萄糖或果糖的处方。
实施例10～18的片剂对于落下试验均显示出优异的性质，显示出优异的溶出性。
试验例4
作为试样，使用实施例2和比较例4～6的素片以及它们的FC片。
采用与试验例1同样的方法，进行落下试验，判定素片对抗冲击的强度。进一步，测定FC片的溶出度。
结果表示在表5中。
【表5】
Figure BDA0001702203260000161
比较例4～6的片剂是将实施例2的乙基纤维素替换为其他的纤维素种类的处方。
比较例4～6的片剂显示出优异的溶出性，但是在落下试验中没有显示出优异的性质。
实施例1
对化合物A的马来酸盐895.06g中加入硬脂酸镁5.00g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.09g中加入甘露醇29.95g、乙基纤维素7.53g、交聚维酮3.75g以及交联羧甲基纤维素钠0.76g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.92g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例2
对化合物A的马来酸盐895.06g加入硬脂酸镁5.00g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.16g中加入甘露醇22.45g、乙基纤维素15.03g、交聚维酮3.76g和交联羧甲基纤维素钠0.75g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约9kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例3
对化合物A的马来酸盐895.06g加入硬脂酸镁5.00g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.16g中，加入甘露醇14.94g、乙基纤维素22.49g、交聚维酮3.75g和交联羧甲基纤维素钠0.75g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.92g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约9kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例4
对化合物A的马来酸盐895.06g加入硬脂酸镁5.00g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.15g中，加入甘露醇7.46g、乙基纤维素30.00g、交聚维酮3.75g和交联羧甲基纤维素钠0.74g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约8kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例5
对化合物A的马来酸盐467.39g加入硬脂酸镁2.61g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.14g中，加入甘露醇30.71g、乙基纤维素3.00g、微晶纤维素3.74g、交聚维酮3.76g和交联羧甲基纤维素钠0.76g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约9kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例6
对化合物A的马来酸盐467.39g加入硬脂酸镁2.61g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.13g中，加入甘露醇29.23g、乙基纤维素4.50g、微晶纤维素3.75g、交聚维酮3.75g和交联羧甲基纤维素钠0.77g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.91g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约9kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例7
对化合物A的马来酸盐1988.89g加入硬脂酸镁11.11g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.13g中，加入甘露醇26.21g、乙基纤维素7.50g、微晶纤维素3.75g、交聚维酮3.75g和交联羧甲基纤维素钠0.75g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约7kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例8
对化合物A的马来酸盐1988.89g加入硬脂酸镁11.11g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.13g中，加入甘露醇18.71g、乙基纤维素15.00g、微晶纤维素3.75g、交聚维酮3.75g和交联羧甲基纤维素钠0.75g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约7kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例9
对化合物A的马来酸盐1988.89g加入硬脂酸镁11.11g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.13g中，加入甘露醇11.21g、乙基纤维素22.50g、微晶纤维素3.75g、交聚维酮3.75g和交联羧甲基纤维素钠0.76g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约7kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例10
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.14g中加入山梨醇24.50g、乙基纤维素7.03g、微晶纤维素3.50g、交聚维酮3.51g和交联羧甲基纤维素钠0.71g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例11
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.03g中加入异麦芽酮糖醇24.53g、乙基纤维素7.00g、微晶纤维素3.50g、交聚维酮3.50g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例12
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.47g中加入麦芽糖醇24.52g、乙基纤维素7.02g、微晶纤维素3.50g、交聚维酮3.50g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例13
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.98g中加入海藻糖24.57g、乙基纤维素7.01g、微晶纤维素3.53g、交聚维酮3.52g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.85g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例14
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.40g中加入木糖醇24.52g、乙基纤维素7.03g、微晶纤维素3.50g、交聚维酮3.53g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例15
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.03g中加入乳糖24.51g、乙基纤维素7.04g、微晶纤维素3.51g、交聚维酮3.50g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例16
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.13g中加入白糖24.51g、乙基纤维素7.03g、微晶纤维素3.52g、交聚维酮3.50g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例17
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.14g中加入葡萄糖24.51g、乙基纤维素7.03g、微晶纤维素3.50g、交聚维酮3.51g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
实施例18
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.01g中加入果糖24.51g、乙基纤维素7.04g、微晶纤维素3.52g、交聚维酮3.52g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
比较例1
对化合物A的马来酸盐895.06g加入硬脂酸镁5.00g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末135.17g中，加入甘露醇9.00g和交联羧甲基纤维素钠4.49g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁1.51g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片250mg的圆形素片。对素片以每1片8mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
比较例2
对化合物A的马来酸盐895.06g加入硬脂酸镁5.00g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.12g中，加入甘露醇37.43g、交聚维酮3.76g和交联羧甲基纤维素钠0.75g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约10kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
比较例3
对化合物A的马来酸盐1988.89g加入硬脂酸镁11.11g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末107.13g中，加入甘露醇33.71g、微晶纤维素3.75g、交聚维酮3.75g和交联羧甲基纤维素钠0.75g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约8kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
比较例4
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.27g中，加入甘露醇21.08g、甲基纤维素14.03g、交聚维酮3.51g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约2kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
比较例5
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.46g中，加入甘露醇21.06g、羟丙基甲基纤维素14.04g、交聚维酮3.52g和交联羧甲基纤维素钠0.70g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约2kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
比较例6
对化合物A的马来酸盐1790.07g加入硬脂酸镁10.07g，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，将成形后的固形物整粒。向得到的整粒粉末100.54g中，加入甘露醇21.09g、低取代羟丙基纤维素14.02g、交聚维酮3.50g和交联羧甲基纤维素钠0.71g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.84g，混合5分钟。将该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双面圆形表面的杵，在打片压力约6kN下打片，得到1片315mg的圆形素片。对素片以每1片9mg的比例将包衣剂包衣后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到FC片。
【产业上的利用可能性】
本发明的片剂作为溶出性和成形性优异、长期保存稳定、进一步对抗冲击的强度优异的片剂有用。

Claims (10)

1.片剂，含有
(1)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐，
(2)乙基纤维素，
(3)微晶纤维素，和
(4)糖类或糖醇；
其中，乙基纤维素的含量为相对于片剂质量的1～30％。
2.权利要求1记载的片剂，其中，所述糖类或糖醇选自乳糖、白糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、海藻糖和木糖醇。
3.权利要求1记载的片剂，其中，所述糖类或糖醇选自甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、海藻糖和木糖醇。
4.权利要求1记载的片剂，其中，所述糖类或糖醇为甘露醇。
5.权利要求4记载的片剂，其中，进一步含有选自交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮中的一种或两种。
6.权利要求5记载的片剂，其中，进一步含有硬脂酸镁。
7.权利要求6记载的片剂，其中，片剂是膜包衣片。
8.权利要求1～7的任一项记载的片剂，用于治疗中枢或末梢神经的疾病。
9.权利要求1～7的任一项记载的片剂，用于处置其中神经细胞新生诱导对治疗或预防显示效果的疾病。
10.权利要求1～7的任一项记载的片剂，用于促进神经损伤后修复的效果。
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