CN101432280A - 包括烷基醚衍生物或其盐的神经形成诱导剂或神经病变治疗剂 - Google Patents

包括烷基醚衍生物或其盐的神经形成诱导剂或神经病变治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101432280A
CN101432280A CNA2007800147663A CN200780014766A CN101432280A CN 101432280 A CN101432280 A CN 101432280A CN A2007800147663 A CNA2007800147663 A CN A2007800147663A CN 200780014766 A CN200780014766 A CN 200780014766A CN 101432280 A CN101432280 A CN 101432280A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
salt
ether derivative
alkyl ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800147663A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101432280B (zh
Inventor
岩上登
丸渊茂树
奥田智博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of CN101432280A publication Critical patent/CN101432280A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101432280B publication Critical patent/CN101432280B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

公开了含下列通式代表的苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐的药剂。其中，R1和R2独立代表至少一种选自氢原子、卤原子、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、链烯基、链烯基氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基、杂环基、氨基、羟基、羧基、硝基、氧代基等的基团；R3代表可被取代的烷基氨基或可被保护的氨基或羟基；和m和n独立代表1－6的整数。该药剂可用作神经发生诱导剂或神经病的治疗剂。

Description

包括烷基醚衍生物或其盐的神经形成诱导剂或神经病变治疗剂
技术领域
本发明涉及包括烷基醚衍生物或其盐的极佳的神经形成诱导剂或精神障碍治疗剂。
背景技术
作为精神障碍，精神分裂症、双相性情感障碍(bipolar emotionaldisorder)、复发性抑郁障碍、恐怖性焦虑障碍等是已知的(非专利文献1)。目前，临床上已经使用抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药等治疗这些精神障碍。然而，需要具有增强的有效性和更少药物不良反应的药物。
例如，许多的抗精神病药物是多巴胺受体阻滞剂，并可诱导锥体束外症状。此外，这些药物对改善消极症状的作用不充分。已知抗抑郁药需要约数周显示它们的治疗作用，部分患者抵抗他们的治疗，并且他们治疗后的缓解率为50％或更低。许多抗抑郁药已知是上瘾的，并且具有不良反应如困倦。
另一方面，在各种病理情况，例如抑郁、精神分裂症和情感障碍中，已经报道局部的脑体积减少。在精神障碍中观察到的脑神经元数目减少被认为与这些疾病的这些病理情况紧密相关(非专利文献2-5)。
近来，已经揭示神经元通过存在于成人脑中的神经干细胞和神经祖细胞的增殖和分化产生(非专利文献6)，并指出这种可能，即内源性神经干细胞和/或神经祖细胞的活化和分化将重建在各种疾病中减少的神经组织和功能。
而且，基于抗抑郁药、抗精神病药等实际上显示了神经发生诱导作用的事实，其表明集中于神经发生诱导作用将导致更有效的精神障碍治疗剂的发展(非专利文献7和8)。
诱导神经干细胞和/或神经祖细胞增殖和分化的化合物被认为可用作精神障碍治疗剂，因为它们在各种疾病中减少的神经组织和降低的功能的重建作用(专利文献2)。
迄今为止，已经报道烷基醚衍生物具有神经保护、神经再生、和轴突向外生长促进的作用(专利文献1)。然而，它们的神经发生诱导作用尚不清楚。
专利文献1：WO 03/035647小册子
专利文献2：US 6,294,346说明书
非专利文献1：Michio Tohru，Yoshibumi Nakane，MinoruKomiyama，Yuuji Okazaki，Yoshirou Ohkubo，“ICD-10 Seishinoyobi koudou no syougai-Rinshou kijutu to sindan gaidorain-Shinteiban(ICD-10 mental and behavioral disorder-clinicaldescription and diagnosis guidelines-a newly revised edition)”，Igaku-Shoin，Nov.，2005，p.23-49
非专利文献2：Br.J.Psychiatry.，1988，172：p.527-532
非专利文献3：Biol.Psychiatry.，1993，33(4)：p.236-246
非专利文献4：Biol.Psychiatry.，1996，40(11)：p.1091-1099
非专利文献5：Brain，2002，125：p.1428-1449
非专利文献6：Nat.Med.，1998，11：p.1313-1317
非专利文献7：Science，2003，301：p.805-809
非专利文献8：J.Neurosci.Res.，2002，69(1)：p.72-79
本发明的公开
需要显示神经发生诱导作用并可用作神经发生诱导剂和精神障碍治疗剂的化合物。
在此情况下，本发明人已经发现下面通式[1]代表的苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐具有神经发生诱导作用，并因此可用作神经发生诱导剂和精神障碍治疗剂，且已经完成本发明，
[其中，R1和R2，相同或不同，代表一种或多种选自氢原子、卤原子、任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、链烯基、链烯基氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰或杂环基、任选被保护的氨基、羟基或羧基、硝基和氧代基的基团；
R3代表任选被取代的烷基氨基；或任选被保护的氨基或羟基；和m和n，相同或不同，代表1-6的整数]。
由通式[1]代表的本发明烷基醚衍生物或其盐显示神经发生诱导作用并可用作神经发生诱导剂和精神障碍治疗剂。
实施本发明的最佳方式
下面将对本发明详细举例说明。
除非另外说明，此说明书中的每个术语具有下述含义。
卤原子意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；烷基意指直链或支链C1-12烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基；低级烷基意指直链或支链C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基；链烯基意指C2-12链烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基；低级链烯基意指C2-6链烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基；酰基烷基意指，例如，如乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对-硝基苯甲酰基甲基、对-溴代苯甲酰基甲基、对-甲氧基苯甲酰基甲基和1-苯甲酰基乙基的基团；酰氧基烷基意指，例如，如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基的基团；芳基硫基烷基意指，例如，苯基次磺酰基(sulfenyl)甲基和2-(对-硝基苯基次磺酰基)乙基的基团；芳基磺酰基烷基意指，例如，如对-甲苯磺酰基乙基的基团；含氮杂环烷基意指，例如，如邻苯二甲酰亚胺基甲基(phthalimidomethyl)和琥珀酰亚胺基甲基的基团；环烷基意指，例如，C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团；烷基硫基烷基意指，例如，C1-6烷基硫基-C1-6烷基，如甲基硫基甲基、乙基硫基甲基和丙基硫基甲基的基团；烷氧基烷基意指，例如，C1-6烷氧基-C1-6烷基，如甲氧基甲基和1-乙氧基乙基的基团；芳烷氧基烷基意指，例如，芳-C1-6烷氧基-C1-6烷基，如苄氧基甲基和苯乙基氧基甲基的基团。
烷氧基意指直链或支链C1-12烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基；低级烷氧基意指直链或支链C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基；链烯氧基意指C2-12链烯氧基，如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基和辛烯氧基。
烷基硫基意指C1-12烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、己基硫基、庚基硫基和辛基硫基；低级烷基硫基意指C1-6烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。
芳基意指苯基、萘基、茚满基和茚基；芳氧基意指苯氧基、萘氧基、茚满氧基和茚基氧基；芳烷基意指芳-C1-6烷基，如苄基、二苯基甲基、三苯甲基和苯乙基；芳基硫基意指苯基硫基、萘基硫基、茚满基硫基和茚基硫基。
酰基意指甲酰基，C2-12烷酰基如乙酰基、异戊酰、丙酰基和新戊酰，芳烷基羰基如苄基羰基，和芳酰基如苯甲酰基和萘甲酰基；烷氧基羰基意指，例如，直链或支链C1-12烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1，1二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、叔丁氧基羰基和叔戊氧基羰基；芳烷氧基羰基意指，例如，芳-C1-6烷氧基羰基，如苄氧基羰基和苯乙基氧基羰基；芳氧基羰基意指，例如，如苯氧基羰基的基团；杂环氧基羰基意指，例如，如2-糠基氧基羰基和8-喹啉基氧基羰基的基团。
烷基磺酰基意指C1-12烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基和辛基磺酰基；低级烷基磺酰基意指，例如，C1-6烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基；芳基磺酰基意指如苯基磺酰基、对-甲苯基磺酰基和萘基磺酰基的基团。
烷基氨基意指单-或二-C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基和二丁基氨基。
杂环基意指5-或6-元稠和或交联杂环基，其包含至少一个选自氮、氧或硫原子的杂原子，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、咪唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹嗪基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基(quinoxalyl)、二氢喹喔啉基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并吡咯基、2，3-4H-1-硫杂萘基(thianaphthyl)、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]二噁烷基、咪唑并[2，3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、异吲哚基、异喹啉基、1，3-benzodioxonyl和1，4-苯并二噁烷基。
含氧杂环基意指，例如，如2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基的基团；含硫杂环基意指，例如，如四氢硫代吡喃基的基团；被取代的甲硅烷基意指，例如，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三丁基甲硅烷基的基团；烷基甲硅烷基烷基意指，例如，如2-(三甲基甲硅烷基)乙基的基团。
氨基保护基团包括可用作氨基的常用保护基的所有基团，例如，如在W.Greene，et.al.，“Protective Groups in organicSynthesis”，3rd edition，p.494-615，1999，John Wiley & Sons，INC中所描述的那些。特别地，例如，包括酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和被取代的甲硅烷基。
羟基保护基团包括可用作羟基的常用保护基的所有基团，例如，如在W.Greene，et.al.，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，p.17-245，1999，John Wiley & Sons，INC中所描述的那些。特别地，例如，包括酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基、链烯基、芳烷基、含氧杂环基、含硫杂环基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和被取代的甲硅烷基。
羧基保护基团包括可用作羧基的常用保护基的所有基团，例如，如在W.Greene，et.al.，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，p.369-453，1999，John Wiley & Sons，INC中所描述的那些。特别地，例如，包括烷基、链烯基、芳基、芳烷基、酰基烷基、芳基硫基烷基、芳基磺酰基烷基、含氧杂环基、烷基甲硅烷基烷基、酰氧基烷基、含氮杂环烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基和被取代的甲硅烷基。
在R1和R2中烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、链烯基、链烯基氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基和杂环基的取代基和在R3中烷基氨基的取代基，包括选自卤原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷基硫基、芳基硫基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、任选被保护的氨基、任选被保护羟基、任选被保护的羧基、酰基和杂环基的基团。
通式[1]化合物的盐包括在碱性基团如氨基，或在酸性基团如羟基或羧基形成的通常已知的盐。
在碱性基团形成的盐包括，例如，与无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸的盐；与有机羧酸诸如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸和三氟乙酸的盐；和与磺酸诸如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、1，3，5-三甲苯基磺酸和萘磺酸的盐。
在酸性基团形成的盐包括，例如，与碱金属诸如钠和钾的盐；与碱土金属诸如钙和镁的盐；铵盐；和与含氮有机碱诸如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺和N，N’-二苄基乙二胺的盐。
在上述盐中，优选的盐包括药理学可接受的盐。
当异构体，例如光学异构体、几何异构体和互变异构体存在于通式[1]的烷基醚衍生物或其盐中时，本发明包括所有那些异构体并包括水合物、溶剂合物和所有晶体形式。
优选地，通式[1]的本发明烷基醚衍生物或其盐包括下列化合物：
优选其中R1是氢原子的化合物；
优选其中R2是氢原子、卤原子和烷氧基的化合物，且更优选其中R2是氢原子的化合物；
优选其中R3是羟基的化合物；
优选其中m是2的化合物；
优选其中n是2或3的化合物，且更优选其中n是3的化合物；
和
进一步最优选其中R1和R2是氢原子，R3是羟基，m是2和n是3的化合物。
优选地，通式[1]的烷基醚衍生物是1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。
通式[1]的本发明烷基醚衍生物或其盐具有神经发生诱导作用，且特征在于其含有通式[1]的烷基醚衍生物或其盐的药剂可用于治疗和预防疾病，其中神经发生在所述疾病中是有效的。
已知发现精神障碍治疗剂在培养的神经干细胞中的神经诱导作用(专利文献2)。例如，已知用作双相性障碍治疗剂的丙戊酸显示了在培养的神经干细胞中的神经发生诱导作用(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2004，101(47)，pp.16659-64)。
神经发生有效治疗或预防的疾病包括，例如，精神障碍和脊髓损伤。优选的疾病包括精神障碍。
本发明的精神障碍包括，例如，精神分裂症和其相关疾病，诸如精神分裂症、分裂型障碍、情感分裂性精神障碍和其他非器质性精神障碍；情感障碍诸如躁狂性发作、双相性情感障碍(躁狂-抑郁性精神病)、抑郁发作、复发性抑郁障碍和持久性情感障碍；和神经症性障碍诸如恐怖性焦虑障碍、强制性障碍和适应性障碍，且优选精神分裂症、双相性情感障碍(躁狂-抑郁性精神病)、抑郁发作和复发性抑郁障碍。
用于本发明的通式[1]的烷基醚衍生物或其盐可通过已知方法或它们的适当组合，或通过专利文献1中描述的方法生产。
通过加入不同的药物添加剂诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、抗结块/抗黏附剂、润滑剂、吸收/吸附载体、溶剂、膨胀剂、等渗剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、增稠剂、包衣剂、吸收促进剂、胶凝/凝集促进剂、光稳定剂、防腐剂、抗湿剂、乳液/混悬液/分散体稳定剂、着色防护剂、脱氧剂/抗氧化剂、矫味药、着色剂、发泡剂、消泡剂、安抚剂、抗静电剂，或缓冲剂/pH调节剂，本发明的化合物可配制为药物制剂，诸如口服药(片剂、胶囊、散剂、颗粒、细粉、丸剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆等)，或注射剂。
上述药剂被配制以常规的方式配制。
口服固体制剂如片剂、散剂、或颗粒可根据普通方法制备，使用下列此类固体制剂的药物添加剂，例如：赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、部分预胶凝的淀粉、玉米淀粉、或藻酸；粘合剂如单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、水、或乙醇；崩解剂如无水淀粉、藻酸、琼脂粉、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、或淀粉羟乙酸钠；崩解抑制剂如硬脂醇、硬脂酸、可可脂、或氢化油；抗结块/抗黏附剂如硅酸铝、磷酸氢钙、氧化镁、滑石粉、硅酸酐；润滑剂如巴西棕榈腊、轻无水硅酸、硅酸铝、硅酸镁、硬化油、硬化植物油衍生物、芝麻油、白蜂蜡、氧化钛、无水氢氧化铝凝胶、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、磷酸氢钙、月桂基硫酸钠、或聚乙二醇；吸收促进剂如季铵盐、月桂基硫酸钠、脲、或酶；和吸收/吸附载体如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、硅酸酐、含水二氧化硅、偏硅酸铝镁，或胶体硅酸。
而且如需要，片剂可加工成用普通包衣剂包衣的片剂，如糖包衣片剂、明胶包衣片剂、胃溶衣片剂、肠溶衣片剂、和水溶膜包衣片剂。
通过将本发明化合物与前述各种类型药物混合并填充所得混合物到硬明胶胶囊或软胶囊中制备胶囊。
此外，通过普通方法，使用上述液体制剂的各种类型的添加剂，如溶剂、膨胀剂、等渗剂、增溶剂、乳化剂、悬浮剂或增稠剂，本发明的化合物还可配制成水或油型混悬液、溶液、糖浆、和酏剂。
通过普通方法，使用液体制剂的药物添加剂包括：稀释剂如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、硫酸、氢氧化钠；pH调节剂和缓冲剂，如柠檬酸钠、乙酸钠、和磷酸钠；稳定剂如焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、巯基乙酸、或硫代乙酸；等渗剂如氯化钠、葡萄糖、甘露醇、或甘油；增溶剂如羧甲基纤维素钠、丙二醇、苯甲酸钠、苯甲酸苄基酯、氨基甲酸乙酯、乙醇胺、或甘油；安抚剂如葡萄糖酸钙、氯丁醇、葡萄糖、或苄醇；和局部麻醉剂可制备注射剂。
可根据普通方法通过将本发明化合物与防腐剂如氯丁醇、甲醋吡喃酮钠、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苯乙基醇、对羟苯甲酸甲酯、或苄索氯铵；缓冲剂如硼砂、硼酸、或磷酸二氢钾；增稠剂如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、或硫酸软骨素；增溶剂如聚山梨醇酯80或聚氧乙烯硬化蓖麻油60；稳定剂如依地酸钠或亚硫酸氢钠；或等渗剂如氯化钠、氯化钾或甘油适当混合制备滴眼液。
给予上述制剂的方法无特殊限制。其根据制剂的形式、患者年龄、其性别、和患者症状的程度，及其他条件适当确定。
本发明制剂的活性成分的剂量根据用法、患者的年龄、其性别、疾病的形式、和其他条件适当选择。总之，本制剂可以以1-1500mg/成人/天的剂量给药，一次或分成多次给予，优选以40-500mg/成人/天的剂量给药，一次或分成多次给予。
实施例
现在，本发明将以试验实施例和配制实施例来说明，其绝非限制本发明。
为显示其可用作精神障碍治疗剂，本发明化合物的神经发生作用在培养的神经干细胞中证明。
使用1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇(下文称作T-817)马来酸盐(下文称作T-817MA)作为试验物质。
试验实施例：对培养的神经干细胞分化的作用
培养的神经干细胞根据Hirabayashi的部分改良方法制备(Development，2004，131(12)，p.2791-2801)。从ICR小鼠胚胎移除大脑(14天胚胎)，在含0.0625％胰蛋白酶和0.1mg/mL Dnase I的人工脑脊液(124mM NaCl，5mM KCl，1.3mM MgCl2，2mM CaCl2，26mMNaHCO3，10mM D-Glucose，pH7.4)中于37℃培养5分钟。然后加入胰蛋白酶抑制剂(终浓度：0.35mg/mL)，该混合物于800rpm离心5分钟。通过移液在神经干细胞培养基(含20ng/mL基本的成纤维细胞生长因子、20ng/mL表皮生长因子和补充B27的DMEM/F-12培养基(Invitrogen))中将所得片状沉淀分散得到单细胞悬液。所得细胞悬液在10mL神经干细胞培养基中稀释至1×105个细胞/ml，并培养7天(使用10-cm皿)。在培养第7天，所形成的神经干细胞球用胰蛋白酶消化，并通过如上述的移液分散以得到单细胞悬液。所得到的分离细胞在神经干细胞培养基中另培养7天。
培养7天后，所形成的神经干细胞球用胰蛋白酶消化，并通过如上述的移液分散以得到单细胞悬液。该细胞悬液在培养基(补充了B27的DMEM/F-12培养基)中稀释至2×105个细胞/ml，然后其以100μL/孔被等分到T-817MA治疗组和对照组的每个孔。100μL的T-817MA溶液已经被加入T-817MA治疗组的孔(T-817MA溶解于补充了B27的DMEM/F-12培养基至10μM的终浓度)。100μL补充了B27的DMEM/F-12培养基已经被加入对照组的孔。关于培养板，使用0.5％聚乙烯亚胺-包被的48孔板。
T-817MA治疗组和对照组均培养3天。
培养3天后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，用4％多聚甲醛/磷酸盐缓冲液固定，用0.3％ Triton X-100/PBS溶液在室温处理5分钟，用PBS洗涤，并用0.5％脱脂乳于室温孵育1小时。加入用0.5％脱脂乳500倍稀释的小鼠Tuj1抗体(COVANCE)，该混合物置于4℃过夜，然后用PBS洗涤。进一步，向细胞加入用PBS稀释1000倍的Alexa Fluor 546-标记的抗小鼠IgG(Molecular Probes)，将该混合物置于室温1小时。用PBS洗涤细胞并在荧光显微镜下观察，计数发射红色荧光的Tuj1阳性细胞数目，计算其与总细胞数目的比率作为分化成神经元的比率，代表神经发生诱导作用。结果显示于表1。
表1
Figure A200780014766D00151
与仅在补充了B27的DMEM/F-12培养基中培养的神经干细胞(对照组)相比，在含T-817MA(10μM)的培养基中培养的细胞显示了更高的分化比率，即，T-817MA的神经发生诱导作用。
配制实施例1
50mg的T-817MA、20mg的乳糖、25mg的玉米淀粉和40mg的AvicelPH101(Asahi Kasei Corporation)的混合物与5％聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液捏合，60℃干燥，与10mg的Kollidon CL(BASF)、10mg的Avicel PH302(Asahi Kasei Corporation)、18mg的轻度无水硅酸和2mg的硬脂酸镁的混合物混合，压制得到7mm直径和75mg重量的圆形片，含50mg的T-817MA。
配制实施例2
50mg的T-817MA、20mg的乳糖和53mg的玉米淀粉的混合物与5％聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液捏合，60℃干燥，与7mg的Kollidon CL(BASF)、18mg的Avicel PH302(Asahi Kasei Corporation)和2mg的硬脂酸镁的混合物混合，然后每胶囊150mg混合物填充入4号明胶胶囊中装配胶囊。
工业适用性
本发明烷基醚衍生物或其盐显示神经发生诱导作用，并可用作神经发生诱导剂和精神障碍治疗剂。

Claims (11)

1.一种神经发生诱导剂，其特征在于其含有下列通式代表的苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐，
Figure A200780014766C00021
[其中，R1和R2，相同或不同，代表一种或多种选自氢原子、卤原子、任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、链烯基、链烯基氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰或杂环基、任选被保护的氨基、羟基或羧基、硝基和氧代基的基团；
R3代表任选被取代的烷基氨基或任选被保护的氨基或羟基；和
m和n，相同或不同，代表1-6的整数]。
2.根据权利要求1的神经发生诱导剂，其特征在于其含有苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐，其中R1是氢原子和R2是氢原子、卤原子或烷氧基。
3.根据权利要求1或2的神经发生诱导剂，其特征在于其含有苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐，其中m是2和n是2或3。
4.根据权利要求1-3中任一项的神经发生诱导剂，其特征在于其含有苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐，其中R2是氢原子，R3是羟基和n是3。
5.根据权利要求1的神经发生诱导剂，其特征在于所述苯并噻吩烷基醚衍生物是1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。
6.一种精神障碍治疗剂，其特征在于其含有下列通式代表的苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐，
Figure A200780014766C00031
[其中，R1和R2，相同或不同，代表一种或多种选自氢原子、卤原子、任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、链烯基、链烯基氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰或杂环基、任选被保护的氨基、羟基或羧基、硝基和氧代基的基团；
R3代表任选被取代的烷基氨基或任选被保护的氨基或羟基；和
m和n，相同或不同，代表1-6的整数]。
7.根据权利要求6的精神障碍治疗剂，其特征在于其含有苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐，其中R1是氢原子和R2是氢原子、卤原子或烷氧基。
8.根据权利要求6或7的精神障碍治疗剂，其特征在于其含有苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐，其中m是2和n是2或3。
9.根据权利要求6-8中任一项的精神障碍治疗剂，其特征在于其含有苯并噻吩烷基醚衍生物或其盐，其中R2是氢原子，R3是羟基和n是3。
10.根据权利要求6的精神障碍治疗剂，其特征在于所述苯并噻吩烷基醚衍生物是1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。
11.根据权利要求6-10中任一项的治疗剂，其中所述精神障碍是精神分裂症及其相关疾病、情感障碍、和神经症性障碍。
CN2007800147663A 2006-04-26 2007-04-24 包括烷基醚衍生物或其盐的神经形成诱导剂或神经病变治疗剂 Active CN101432280B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP122080/2006 2006-04-26
JP2006122080 2006-04-26
PCT/JP2007/058841 WO2007125913A1 (ja) 2006-04-26 2007-04-24 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101432280A true CN101432280A (zh) 2009-05-13
CN101432280B CN101432280B (zh) 2012-11-21

Family

ID=38655439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800147663A Active CN101432280B (zh) 2006-04-26 2007-04-24 包括烷基醚衍生物或其盐的神经形成诱导剂或神经病变治疗剂

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20090093453A1 (zh)
EP (1) EP2011796B1 (zh)
JP (2) JP5695293B2 (zh)
KR (1) KR101374593B1 (zh)
CN (1) CN101432280B (zh)
AU (1) AU2007244409B2 (zh)
BR (1) BRPI0710239A2 (zh)
CA (1) CA2648898C (zh)
CY (1) CY1115643T1 (zh)
DK (1) DK2011796T3 (zh)
ES (1) ES2518371T3 (zh)
IL (1) IL194569A (zh)
MX (1) MX2008013728A (zh)
NO (1) NO342153B1 (zh)
NZ (1) NZ571975A (zh)
PL (1) PL2011796T3 (zh)
PT (1) PT2011796E (zh)
SI (1) SI2011796T1 (zh)
WO (1) WO2007125913A1 (zh)
ZA (1) ZA200808728B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106061478A (zh) * 2014-01-31 2016-10-26 富山化学工业株式会社 含有烷基醚衍生物或其盐的神经损伤后的康复效果促进剂
CN108366989A (zh) * 2015-12-25 2018-08-03 富山化学工业株式会社 含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的片剂
CN110139641A (zh) * 2016-12-28 2019-08-16 富士胶片富山化学株式会社 外用组合物
CN110691593A (zh) * 2017-06-02 2020-01-14 富士胶片富山化学株式会社 脊髓小脑变性症预防或治疗剂
CN110709078A (zh) * 2017-06-02 2020-01-17 富士胶片富山化学株式会社 脑萎缩预防或治疗剂

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0213393B8 (pt) 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
SI1514542T1 (sl) 2002-06-14 2012-06-29 Toyama Chemical Co Ltd Farmacevtska sestava, vsebujoäśa takrin ali donepezil za izboljĺ anje moĺ˝ganske funkcije
EP1864978A4 (en) * 2005-03-28 2009-07-01 Toyama Chemical Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING 1- (3- (2- (1-BENZOTHIOPHEN-5-YL) -ETHOXY) PROPYL) AZETIDIN-3-OL OR ITS SALTS
ATE491705T1 (de) * 2006-08-04 2011-01-15 Toyama Chemical Co Ltd Verstärker der aktivität von proteinkinase c, enthaltend ein alkyletherderivat oder ein salz davon
CN102046620B (zh) * 2008-05-28 2014-04-09 富山化学工业株式会社 新的苯并噻吩氧化物衍生物及其盐
EP3044207B1 (en) * 2013-09-12 2017-10-18 F. Hoffmann-La Roche AG Indol-carboxamide derivatives
US10238632B2 (en) 2015-06-11 2019-03-26 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Sigma receptor-binding agent
SG11201911519UA (en) 2017-06-02 2020-01-30 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd AGENT FOR REDUCING AMOUNT OF AMYLOID ß PROTEIN
EP3636262A4 (en) 2017-06-02 2020-06-10 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. AGENT FOR PREVENTING OR TREATING ALZHEIMER-LIKE DEMENTIA
JP7227914B2 (ja) 2017-10-30 2023-02-22 富士フイルム富山化学株式会社 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294346B1 (en) 1991-07-08 2001-09-25 Neurospheres Holdings, Ltd. Use of multipotent neural stem cells and their progeny for the screening of drugs and other biological agents
JPH05284992A (ja) * 1992-04-14 1993-11-02 Sagami Chem Res Center 神経成長因子産生促進剤及びその製造法
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPH07285912A (ja) * 1994-04-19 1995-10-31 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規化合物ａｍ５２２１
JP2733207B2 (ja) * 1995-05-18 1998-03-30 工業技術院長 繊維芽細胞成長因子キメラ蛋白質を含有する医薬組成物
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
IL129178A0 (en) * 1999-03-25 2000-02-17 Yeda Res & Dev Induction of nerve generation
DK1186594T3 (da) * 1999-06-11 2009-09-14 Toyama Chemical Co Ltd N-alkoxylkyl-N,N-dialkylamin-derivater eller salte deraf og midler mod neurodegenerative sygdomme, som indeholder disse
US20040030131A1 (en) * 2000-10-04 2004-02-12 Martine Keenan Pharmaceutical compounds
GB2367554A (en) * 2000-10-04 2002-04-10 Lilly Co Eli Pharmacologically active amines
JP4303435B2 (ja) * 2001-02-26 2009-07-29 富山化学工業株式会社 ミトコンドリア機能賦活剤
CA2452596C (en) * 2001-07-05 2010-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use
JP4357802B2 (ja) * 2001-07-05 2009-11-04 武田薬品工業株式会社 ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途
JP4905752B2 (ja) * 2001-07-24 2012-03-28 エスティー・ラボ株式会社 揮発性有機塩素化合物センサ
BRPI0213393B8 (pt) * 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
JP4537011B2 (ja) * 2002-03-01 2010-09-01 武田薬品工業株式会社 抗うつ剤
SI1514542T1 (sl) * 2002-06-14 2012-06-29 Toyama Chemical Co Ltd Farmacevtska sestava, vsebujoäśa takrin ali donepezil za izboljĺ anje moĺ˝ganske funkcije
JP2004256428A (ja) * 2003-02-25 2004-09-16 Science Univ Of Tokyo 神経栄養因子様プリン系化合物含有作用剤
ZA200508166B (en) * 2003-04-17 2007-03-28 Toyama Chemical Co Ltd Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
DE602004032165D1 (de) * 2003-10-03 2011-05-19 Ono Pharmaceutical Co Nervenregenerationsförderer

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106061478A (zh) * 2014-01-31 2016-10-26 富山化学工业株式会社 含有烷基醚衍生物或其盐的神经损伤后的康复效果促进剂
CN106061478B (zh) * 2014-01-31 2019-04-30 富士胶片富山化学株式会社 含有烷基醚衍生物或其盐的神经损伤后的康复效果促进剂
CN108366989A (zh) * 2015-12-25 2018-08-03 富山化学工业株式会社 含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的片剂
CN108366989B (zh) * 2015-12-25 2020-11-03 富士胶片富山化学株式会社 含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基-)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的片剂
CN110139641A (zh) * 2016-12-28 2019-08-16 富士胶片富山化学株式会社 外用组合物
CN110139641B (zh) * 2016-12-28 2022-09-09 富士胶片富山化学株式会社 外用组合物
CN110691593A (zh) * 2017-06-02 2020-01-14 富士胶片富山化学株式会社 脊髓小脑变性症预防或治疗剂
CN110709078A (zh) * 2017-06-02 2020-01-17 富士胶片富山化学株式会社 脑萎缩预防或治疗剂
US11660287B2 (en) 2017-06-02 2023-05-30 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia
US11951092B2 (en) 2017-06-02 2024-04-09 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating brain atrophy

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007125913A1 (ja) 2007-11-08
KR20080111131A (ko) 2008-12-22
CN101432280B (zh) 2012-11-21
NZ571975A (en) 2011-04-29
KR101374593B1 (ko) 2014-03-17
EP2011796B1 (en) 2014-10-08
PL2011796T3 (pl) 2015-03-31
CA2648898C (en) 2015-01-20
MX2008013728A (es) 2009-01-07
BRPI0710239A2 (pt) 2011-08-09
JP2013177410A (ja) 2013-09-09
SI2011796T1 (sl) 2015-02-27
ES2518371T3 (es) 2014-11-05
CA2648898A1 (en) 2007-11-08
PT2011796E (pt) 2014-11-26
CY1115643T1 (el) 2017-01-04
ZA200808728B (en) 2010-01-27
NO342153B1 (no) 2018-04-03
IL194569A0 (en) 2009-08-03
AU2007244409B2 (en) 2011-12-01
DK2011796T3 (da) 2014-10-27
JP5695293B2 (ja) 2015-04-01
EP2011796A4 (en) 2010-07-07
AU2007244409A1 (en) 2007-11-08
EP2011796A1 (en) 2009-01-07
JPWO2007125913A1 (ja) 2009-09-10
US20090093453A1 (en) 2009-04-09
NO20084338L (no) 2008-11-19
IL194569A (en) 2014-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101432280B (zh) 包括烷基醚衍生物或其盐的神经形成诱导剂或神经病变治疗剂
CN102227411B (zh) 抗菌化合物
US8119625B2 (en) Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
CN101687822B (zh) 二(芳基氨基)芳基化合物
CN101501026B (zh) 含有烷基醚衍生物或其盐的蛋白激酶c活性促进剂
AU2015211753B2 (en) Post nerve injury rehabilitation effect-enhancing agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
CN109563047A (zh) 含有硅原子的依伐卡托类似物
CN101100472A (zh) 4-氨基-5,6-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物及其应用
CN105461694A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2019088083A1 (ja) エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
CN1393446B (zh) 稠合吡唑化合物
RU2281945C2 (ru) Мезилат 8-{4-[3-(5-фтор-1н-индол-3-ил) пропил] пиперазин-1-ил} -2-метил-4н-бензо[1,4] оксазин-3-он с высоким сродством к допаминовому рецептору d2 и сайту повторного поглощения серотонина
KR101011657B1 (ko) 항우울제
JP2012006918A (ja) イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤
KR101615114B1 (ko) 신규한 벤조티오펜 옥시드 유도체 또는 그의 염
US20100298370A1 (en) Benzothiazolyl thienopyridine derivatives and uses thereof
NZ722542B2 (en) Post nerve injury rehabilitation effect-enhancing agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
UA74055C2 (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1??-indol-3-yl)propyl]-piperazine-1-yl}-2-methyl-4??-benzo[1,4]oxazine-3-??n mesylate with a high affinity to receptor of dopamine d2 and site of repetitive assimilation of serotonin, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant