KR101374593B1

KR101374593B1 - 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 신경세포 신생유도제 및 정신장해 치료제

Info

Publication number: KR101374593B1
Application number: KR1020087027617A
Authority: KR
Inventors: 노보루 이와카미; 시게키 마루부치; 토모히로 오쿠다
Original assignee: 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2006-04-26
Filing date: 2007-04-24
Publication date: 2014-03-17
Also published as: IL194569A0; ZA200808728B; IL194569A; NO342153B1; US20090093453A1; WO2007125913A1; ES2518371T3; SI2011796T1; DK2011796T3; CA2648898A1; KR20080111131A; EP2011796B1; AU2007244409A1; EP2011796A4; MX2008013728A; CN101432280A; JP5695293B2; CA2648898C; JPWO2007125913A1; BRPI0710239A2

Abstract

일반식「식 중, R¹ 및 R²는, 동일 또는 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알케닐, 알케닐옥시, 아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일, 복소환식, 아미노, 하이드록실, 카르복실, 니트로 및 옥소기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를; R³은, 치환되어 있어도 좋은 알킬아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노 또는 하이드록실기를; m 및 n은, 동일 또는 다르며, 1~6의 정수를 각각 나타낸다.」로 나타내는 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제는, 신경세포 신생유도제 및 정신장해 치료제로서 유용하다.

신경세포 신생유도제, 정신장해 치료제

Description

알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 신경세포 신생유도제 및 정신장해 치료제{NEUROGENESIS INDUCER OR NEUROPATHY THERAPEUTIC AGENT COMPRISING ALKYL ETHER DERIVATIVE OR SALT THEREOF}

본 발명은, 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 우수한 신경세포 신생유도제 및 정신장해 치료제에 관한 것이다.

정신장해로서는, 통합실조증, 쌍극성 감정장해, 반복성 울병성 장해 및 공포증성 불안장해 등이 알려져 있다(비특허문헌1). 이들 정신장해에 대하여, 현재의 임상에서는 항(抗) 정신병약, 항 우울병약 및 항 불안약 등이 치료에 사용되고 있으나, 보다 유효성이 높고, 부작용이 적은 약제를 필요로 하고 있다.

예를 들면, 항 정신병약의 대다수는, 도파민 수용체 차단약이며, 추체외로(錐體外路) 증상을 유발하는 경우가 있다. 또, 이들 약제는, 음성증상의 개선효과가 불충분하다. 항 우울병약은, 치료효과의 발현에 수주간 정도의 기간이 필요하다는 점, 치료저항성의 환자가 존재한다는 점, 치료 후의 관해(寬解)율이 50% 이하인 것 등이 알려져 있다. 또, 다수의 항 불안약은, 습관성이 있으며, 졸음 등의 부작용이 있는 것도 알려져 있다.

한편, 우울병, 통합실조증 및 기분장해 등 여러가지 병태에서 국소적 뇌용적 의 감소가 보고되고 있다. 정신장해로 인정되는 뇌신경세포의 감소는, 이들 질환의 병태와 깊게 관여하고 있다고 여겨지고 있다(비특허문헌2~5).

최근, 성체 뇌에 있어서 신경세포는, 뇌 안에 존재하는 신경간세포 및 신경전구세포가 증식·분화하는 것으로, 신생된다는 것이 밝혀져서(비특허문헌6), 내재성의 신경간세포 및/또는 전구세포를 활성화시켜, 분화시키는 것에 의하여, 여러가지 장해에 의해 감소한 신경조직 및 기능을 재구축할 가능성을 보여주고 있다.

또한, 항 우울병약 및 항 정신병약 등이, 실제에 있어서 신경세포의 신생유도 효과를 나타내기 때문에, 신경세포의 신생유도 작용에 대해 착안하여, 더욱 효과적인 정신장해 치료제의 개발로 이어진다고 개시되어 있다(비특허문헌7 및 8).

신경간세포 및/또는 신경전구세포에 증식·분화를 유도하는 화합물은, 여러가지 장해 때문에 감소한 신경조직 및 기능을 재구축하는 작용에 따라서, 정신장해 치료제로서 이용할 수 있다고 생각되고 있다(특허문헌2).

지금까지, 알킬에테르 유도체는, 신경보호작용, 신경재생작용 및 신경돌기 신전(伸展)촉진작용을 갖는다는 것이 보고되어 있다(특허문헌1). 그러나, 신경세포의 신생을 유도시킨다는 것은 전혀 알려져 있지 않다.

특허문헌1 : 국제공개 제03/035647호 팜플렛

특허문헌2 : 미국 특허 제6,294,346호 명세서

비특허문헌1 : 미치오 토루, 나카네 요시부미, 코미야마 미노루, 오카자키 유우지, 오쿠보 요시로 검역 「ICD-10 정신 및 행동의 장해~임상기술과 진단 가이드라인~신정판」, 의학서원, 2005년 11월, p.23~49

비특허문헌2 : Br. J. Psychiatry., 1998년, 제172권, p.527-532

비특허문헌3 : Biol. Psychiatry., 1993년, 제33권, 제4호, p.236-246

비특허문헌4 : Biol. Psychiatry., 1996년, 제40권, 제11호, p.1091-1099

비특허문헌5 : Brain, 2002년, 제125권, p.1428-1449

비특허문헌6 : Nat. Med., 1998년, 제11권, p.1313-1317

비특허문헌7 : Science, 2003년, 제301권, p.805-809

비특허문헌8 : J. Neurosci. Res., 2002년, 제69권, 제1호, p.72-79

신경세포 신생유도작용을 나타내며, 신경세포 신생유도제 및 신경장해치료제로서 유용한 화합물이 요구되고 있다.

이와 같은 상황하에 있어서, 본발명자들은, 이하의 일반식[1]

일반식[1]

「식 중, R¹ 및 R²는, 동일 또는 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알케닐, 알케닐옥시, 아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일 또는 복소환식기, 보호되어 있어도 좋은 아미노, 하이드록실 또는 카르복실기, 니트로기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를; R³은, 치환되어 있어도 좋은 알킬아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노 또는 하이드록실기를; m 및 n은, 동일 또는 다르며, 1~6의 정수를 각각 나타낸다.」로 나타내는 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염이, 신경세포 신생유도작용을 나타낸다는 것으로부터 신경세포 신생유도제 및 정신장해 치료제로서 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 일반식[1]로 나타내는 알킬에테르 유도체 또는 그 염은, 신경세포 신생유도작용을 나타내며, 신경세포 신생유도제 및 정신장해 치료제로서 유용하다.

이하에 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, 특별히 규정하지 않는 한, 각 용어는, 다음과 같은 의미를 갖는다.

할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를; 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C_1-12 알킬기를; 저급 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실기 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C_1-6 알킬기를; 알케닐기란, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 C_2-12 알케닐기를; 저급 알케닐기란, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등의 C_2-6 알케닐기를; 아실알킬기란, 예 를 들면, 아세틸메틸, 벤조일메틸, p-니트로벤조일메틸, p-브로모벤조일메틸, p-메톡시벤조일메틸 및 1-벤조일에틸 등의 기를; 아실옥시알킬기란, 예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피발로일옥시메틸 등의 기를; 아릴티오알킬기란, 예를 들면, 페닐술페닐메틸 및 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸 등의 기를; 아릴술포닐알킬기란, 예를 들면, p-톨루엔술포닐에틸 등의 기를; 함질소복소환식 알킬기란, 예를 들면, 프탈이미도메틸 및 숙신이미도메틸 등의 기를; 시클로알킬기란, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C_3-8 시클로알킬기를; 알킬티오알킬기란, 예를 들면, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸 및 프로필티오메틸 등의 C_1-6 알킬티오C_1-6 알킬기를; 알콕시알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 C_1-6 알킬옥시C_1-6 알킬기를; 아랄킬옥시알킬기란, 예를 들면, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸 등의 아르C_1-6 알킬옥시C_1-6 알킬기를;

알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시기 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C_1-12 알킬옥시기를; 저급 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C_1-6 알킬옥시기를; 알케닐옥시기란, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시 및 옥테닐옥시기 등의 C_2-12 알케닐옥시기를;

알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 옥틸티오 등의 C_1-12 알킬티오기를; 저급 알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 등의 C_1-6 알킬티오기를;

아릴기란, 페닐, 나프틸, 인다닐 및 인데닐기를; 아릴옥시기란, 페닐옥시, 나프틸옥시, 인다닐옥시 및 인데닐옥시기를; 아랄킬기란, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 및 페네틸기 등의 아르C_1-6 알킬기를; 아릴티오기란, 페닐티오, 나프틸티오, 인다닐티오 및 인데닐티오기를;

아실기란, 포르밀기, 아세틸, 이소발레릴, 프로피오닐 및 피발로일 등의 C_2-12 알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아랄킬카르보닐기 및 벤조일 및 나프토일 등의 아로일기를; 알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 tert-펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C_1-12 알킬옥시카르보닐기를; 아랄킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르C_1-6 알킬옥시카르보닐기를; 아릴옥시카르보닐기란, 예를 들면, 페닐옥시카르보닐 등의 기를; 복소환옥시카르보닐기란, 예를 들면, 2-푸르푸릴옥시카르보닐 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 기를;

알킬술포닐기란, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐, 헵틸술포닐 및 옥틸술포닐 등의 C_1-12 알킬술포닐기를; 저급 알킬술포닐기란, 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐 등의 C_1-6 알킬술포닐기를; 아릴술포닐기란, 페닐술포닐, p-톨루엔술포닐 및 나프틸술포닐기 등을;

알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노 등의 모노- 또는 디-C_1-6 알킬아미노기를;

복소환식기란, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 호모피페리디닐, 몰포릴, 티오몰포릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴누클리디닐, 이미다졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 퀴놀리디닐, 티아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸리닐, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 디하이드퀴녹살릴, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조피롤릴, 2,3-4H-1-티아나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]디옥사닐, 이미다조[2,3-a]피리딜, 벤조[b]피페라디닐, 크로메닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 1,3-벤조디옥소닐 및 1,4-벤조디옥사닐기 등의 질소, 산소 또는 유황원자로부터 선 택되는 적어도 하나 이상의 이항(異項)원자를 포함하는 5원 또는 6원환, 축합환 또는 가교환의 복소환식기를;

함산소복소환식기란, 예를 들면, 2-테트라하이드로피라닐 및 2-테트라하이드로푸라닐 등의 기를; 함유황복소환식기란, 예를 들면, 테트라하이드로티오피라닐 등의 기를; 치환실릴기란, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리부틸실릴 등의 기를; 알킬실릴알킬기란, 예를 들면, 2-(트리메틸실릴)에틸 등의 기를 의미한다.

아미노보호기로서는, 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, W.Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제494~615쪽, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 아릴티오기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 및 치환실릴기 등을 들 수가 있다.

하이드록실보호기로서는, 통상의 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, W.Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제17~245쪽, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 복소환옥시카르보닐기, 알킬기, 알케닐기, 아랄킬기, 함산소복소환식기, 함유황복소환식기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 및 치환실릴기 등을 들 수가 있다.

카르복실보호기로서는, 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, W.Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제369~453쪽, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아실알킬기, 아릴티오알킬기, 아릴술포닐알킬기, 함산소복소환식기, 알킬실릴알킬기, 아실옥시알킬기, 함질소복소환식알킬기, 시클로알킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알킬티오알킬기 및 치환실릴기 등을 들 수가 있다.

R¹ 및 R²에 있어서의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알케닐기, 알케닐옥시기, 아미노기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 카르바모일기 및 복소환식기 및 R³에 있어서의 알킬아미노기의 치환기로서는, 할로겐원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 저급 알케닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 알킬아미노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 아실기 및 복소환식기 등으로부터 선택되는 기를 들 수가 있다.

일반식[1]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 하이드록실 또는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수가 있다.

염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염; 포름산, 아세트산, 구연산, 수산, 푸말산, 말레인산, 호박산, 사과산, 주석산, 아스파라긴산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산(carboxylic acid)과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수가 있다.

산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸몰폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소유기염기와의 염 등을 들 수가 있다.

상기한 염 중에서, 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있다.

일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 모든 이성체를 포함하며, 또, 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 포함하는 것이다.

본 발명의 일반식[1]의 알킬에테르 유도체 또는 그 염으로서, 바람직한 것은, 다음과 같은 화합물을 들 수가 있다.

R¹이, 수소원자인 화합물이 바람직하다.

R²가, 수소원자, 할로겐원자 및 알콕시기인 화합물이 바람직하며, 수소원자인 화합물이 더욱 바람직하다.

R³이, 하이드록실기인 화합물이 바람직하다.

m이, 2인 화합물이 바람직하다.

n이, 2 또는 3인 화합물이 바람직하며, n이, 3인 화합물이 더 바람직하다.

또한, R¹ 및 R²가 수소원자; R³이 하이드록실기; m이, 2; n이, 3인 화합물이 가장 바람직하다.

일반식[1]의 알킬에테르 유도체가, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올인 것이 바람직하다.

본 발명의 일반식[1]의 알킬에테르 유도체 또는 그 염은, 신경세포 신생유도작용을 가지며, 일반식[1]의 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제는, 신경세포가 신생하는 효과를 나타내는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

정신장해 치료제가 배양신경간세포에 있어서의 신경신생유도작용에 의하여 발견될 수 있다는 것은 알려져 있다(특허문헌2). 예를 들면, 쌍극성장해의 치료제로서 사용되고 있는 발프로산이, 배양신경간세포에 있어서의 신경신생유도작용을 나타내는 것 등이 알려져 있다[Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2004년, 제101권, 제47호, p.16659-64].

신경세포 신생유도가 치료 또는 예방에 효과를 나타내는 질환으로서는, 예를 들면, 정신장해 및 척수손상 등을 들 수가 있다. 바람직한 질환으로서는, 정신장해를 들 수가 있다.

본 발명에 있어서의 정신장해란, 예를 들면, 통합실조증, 통합실조형 장해, 통합실조 감정장해, 그 밖의 비기질성(非器質性) 정신병성 장해 등의 통합실조증 및 그 유연질환; 조병 에피소드, 쌍극성 감정장해(조울병), 울병 에피소드, 반복성 울병성 장해 및 지속성 기분장해 등의 기분장해; 및 공포증성 불안장해 및 강박성 장해 적응장해 등의 신경증성 장해를 들 수 있으며, 바람직하게는, 통합실조증, 쌍극성 감정장해(조울병), 울병 에피소드 및 반복성 울병성 장해를 들 수가 있다.

본 발명에 사용되는 일반식[1]의 알킬에테르 유도체 또는 그 염은, 자체 공지의 방법 또는 그들을 적당히 조합시키는 것에 의하여, 또는, 특허문헌 1에 기재된 방법에 의하여 제조할 수가 있다.

본 발명 화합물은, 부형제, 결합제, 붕괴제, 붕괴억제제, 고결·부착방지제, 활택제, 흡수·흡착담체, 용제, 증량제, 등장화제(等張化劑), 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 증점제, 피복제, 흡수촉진제, 겔화·응고촉진제, 광(光)안정화제, 보존제, 방습제, 유화·현탁·분산안정화제, 착색방지제, 탈산소·산화방지제, 교미·교취제(약제의 맛이나 냄새를 없애주는), 착색제, 기포제, 소포제, 무통화제, 대전방지제, 완충·pH조절제 등의 각종 의약품 첨가물을 배합하여, 경구제(정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 세립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제 등), 주사제, 점안제 등의 의약품제제로 할 수가 있다.

상기의 각종 약제는, 통상의 방법에 의하여 제제화된다.

정제, 산제, 과립제 등의 경구용 고형제제는, 예를 들면, 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로스, 무수 제2인산 칼슘, 부분 알파화 전분, 콘스타치 및 아르긴산 등의 부형제; 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스, 셸락, 메틸셀루로스, 에틸셀룰로스, 아르긴산나트륨, 아라비아고무, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 물 및 에탄올 등의 결합제; 건조전분, 아르긴산, 한천분말, 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 가교 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로스칼슘 및 전분글리콜산나트륨 등의 붕괴제; 스테아릴알코올, 스테아린산, 카카오버터 및 수소첨가유 등의 붕괴억제제; 규산알루미늄, 인산수소칼슘, 산화마그네슘, 탈크, 무수규산 등의 고결방지·부착방지제; 카나우바 왁스, 경질무수규산, 규산알루미늄, 규산마그네슘, 경화유, 경화식물유 유도체, 호마유, 밀납(white beeswax), 산화티탄, 건조수산화알루미늄겔, 스테아린산, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 인산, 수소칼슘, 라우릴황산나트륨 및 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제; 제4급 암모늄염, 라우릴황산나트륨, 요소 및 효소 등의 흡수촉진제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 무수규산, 함수 2산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 콜로이드형상 규산 등의 흡수·흡착담체 등의 고형제제화용 의약용 첨가물을 사용하여, 통상적인 방법에 따라 제조하면 좋다.

또한 정제는, 필요에 따라, 통상적인 제피(劑皮)를 실시한 정제, 예를 들면, 당의정, 젤라틴 피포정, 위용성(胃溶性) 피복정, 장용성 피복정 및 수용성 필름 코팅정으로 할 수가 있다.

캡슐제는, 상기에서 예시한 각종의 의약품과 혼합시켜, 경질 젤라틴캡슐 및 연질 캡슐 등에 충전하여 조제한다.

또한, 용제, 증량제, 등장화제(等張化劑), 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 증점제 등의 상기한 각종의 액체제제화용 첨가물을 사용하여, 통상적인 방법에 따라 조제하여, 수성 또는 유성의 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)로 하는 것도 가능하다.

주사제는, 예를 들면, 물, 에틸알코올, 마크로골(Macrogol), 프로필렌글리콜, 구연산, 아세트산, 인산, 유산, 유산나트륨, 황산 및 수산화나트륨 등의 희석제; 구연산나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨 등의 pH조정제 및 완충제; 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민4아세트산, 티오글루콜산 및 티오유산 등의 안정화제; 식염, 포도당, 만니톨 또는 글리세린 등의 등장화제; 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 프로필렌글리콜, 안식향산나트륨, 안식향산벤질, 우레탄, 에탄올아민, 글리세린 등의 용해보조제; 글루콘산칼슘, 클로로부탄올, 포도당, 벤질알코올 등의 무통화제; 및, 국소마취제 등의 액체제제화용의 의약품 첨가물을 사용하며, 통상적인 방법에 따라 조제하면 좋다.

점안제는, 예를 들면, 클로로부탄올, 데하이드로아세트산나트륨, 염화벤잘코늄, 염화세틸피리디늄, 페네틸알코올, 파라옥시안식향산메틸 및 염화벤제토늄 등의 보존제; 붕사, 붕산 및 인산2수소칼륨 등의 완충제; 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로스나트륨 및 콘드로이친황산 등의 증점제; 폴리소르베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60 등의 용해보조제; 에데테이트산나트륨 및 아황산수소나트륨 등의 안정화제; 및, 염화나트륨, 염화칼륨 및 글리세린 등의 등장화제를 적당히 배합하여, 통상적인 방법에 따라 조제하면 좋다.

상기 제제의 투여방법은, 특별히 한정되지 않으나, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 환자의 증상의 정도에 따라서 적절히 결정된다.

본 발명 제제의 유효성분의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 형태, 그 밖의 조건 등에 따라서 적절히 선택되는바, 보통 성인에 대하여 1일 0.1~500mg를 1회 내지 수회로 분할하여 투여하면 좋으며, 바람직하게는, 1일 40~500mg를 1회 내지 수회로 분할하여 투여하면 좋다.

(실시예)

이어서, 본 발명을 시험예 및 제제예로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들의 예로 한정되지 않는다.

정신장해 치료제로서의 유용성을 나타내기 위하여, 배양신경간세포에 있어서의 신경신생유도작용을 나타낸다.

피시험물질로서 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올(이하, T-817로 약기한다)의 말레인산염(이하, T-817MA로 약기한다)을 사용하였다.

시험예 : 배양신경간세포의 분화에 대한 작용

배양신경간세포의 조제는, Hirabayashi 등의 방법[Development, 2004년, 제131권, 제12호, p.2791-2801]을 일부 변경하여 실시하였다. ICR계 마우스 태아(태령 14일)로부터 대뇌를 적출하여, 0.0625% 트립신 및 0.1mg/mL DNaseI을 함유하는 인공뇌척수액(124mM Nacl, 5mM KCl, 1.3mM MgCl₂, 2mM CaCl₂, 26mM NaHCO₃, 10mM D-Glucose, pH 7.4) 중에서, 37℃, 5분간 인큐베이팅하였다. 이어서, 트립신억제제(첨가종료시 농도 0.35mg/mL)를 첨가하여, 800rpm, 5분간, 원심조작을 실시하였다. 얻어진 펠릿을 신경간세포 배지(20ng/mL 염기성 섬유아세포 증식인자, 20ng/mL 상피증식인자, B27 서플리먼트(인비트로젠)를 포함하는 DMEM/F-12배지)중에서 피펫팅(pipetting)에 의하여 분산시켜, 단리세포를 얻었다. 얻어진 단리세포를 10mL의 신경간세포 배지중에서, 배지중의 세포밀도가 1×10⁵cells/mL이 되도록 조제한 후, 7일간 배양하였다(10cm dish 사용). 배양개시 7일 후에 형성된 뉴로스피어(neurosphere)를 상기와 동일하게 하여 트립신소화 및 피펫팅에 의하여 분산시켜, 단리세포를 얻었다. 얻어진 단리세포를 신경간세포 배지중에서 다시 7일간 배양하였다.

배양개시 7일후에 형성된 뉴로스피어를 상기와 동일하게 하여, 트립신소화 및 피펫팅에 의하여 분산시켜, 단리세포를 얻었다. 얻어진 단리세포를 배지(B27 서플리먼트 함유 DMEM/F-12 배지) 중의 세포밀도가 2×10⁵cells/mL이 되도록 조제하여, T-817MA처치군 및 대조군의 웰에 100μL첨가하였다. T-817MA처치군의 웰에는 미리 T-817MA(T-817MA로서 최종농도 10μM이 되도록 B27 서플리먼트 함유 DMEM/F-12배지에 용해)용액을 100μL첨가하였다. 대조군의 웰에는 미리 B27 서플리먼트 함유 DMEM/F-12배지를 100μL첨가하였다. 배양플레이트에는, 0.5% 폴리에틸렌이민으로 코팅된 48홀 플레이트를 사용하였다.

T-817MA처치군 및 대조군을 3일간 배양하였다.

배양개시 3일후에 세포를 인산완충 생리식염수(PBS)로 세정한 후, 4% 파라포름알데히드/인산완충액을 첨가하여 고정하고, 다시 0.3% 트리톤(Triton) X-100/PBS용액을 첨가하여, 실온에, 5분간 방치한 후, PBS로 세정하고, 0.5% 탈지유를 첨가하여, 실온에, 1시간 방치하였다. 0.5% 탈지유로 500배 희석한 마우스 Tuj1항체(COVANCE사)를 첨가하여, 4℃에서, 하룻밤 방치한 후, PBS로 세정하였다. 다시 세포에 PBS로 1000배 희석한 Alexa Fluor 546 표지 항마우스 IgG(Molecular Probes)를 첨가하여, 실온에서, 1시간 방치하였다. 세포를 PBS로 세정한 후, 형광현미경 하에서 관찰하여, 적색형광을 발하는 Tuj1 양성세포수를 계수하여, 모든 세포수에 대한 비율을 산출하고, 신경세포에로의 분화율을 신경세포 신생유도작용의 지표로서 나타냈다. 결과를 표1에 나타낸다.

B27 서플리먼트를 포함하는 DMEM/F-12배지 중에서 배양한 경우(대조군)에 비하여, T-817MA(10μM)를 포함하는 같은 배지 중에서 배양한 경우는 분화율의 증가, 즉, 신경세포 신생유도작용이 인정되었다.

제제예 1

T-817MA 50mg, 유당 20mg, 옥수수전분 25mg 및 Avicel PH101(Asahi Kasei Corporation 제품) 40mg의 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 K30의 5%수용액으로 혼합하여, 60℃에서 건조시킨 후, Kollidon CL(BASF사 제품) 10mg, Avicel PH302(Asahi Kasei Corporation 제품) 10mg, 경질무수규산 18mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg의 혼합물을 혼합하여, 1정의 중량이 175mg, 직경이 7mm의 원형정으로 타정하여, T-817MA 50mg를 함유하는 정제를 얻었다.

제제예 2

T-817MA 50mg, 유당 20mg 및 옥수수전분 53mg의 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 K30의 5% 수용액으로 혼합하여, 60℃에서 건조시킨 후, Kollidon CL(BASF사 제품) 7mg, Avicel PH302(Asahi Kasei Corporation 제품) 18mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg의 혼합물을 혼합하여, 1캡슐 당 150mg를 4호 젤라틴 캡슐에 충전하여, 캡슐제를 얻었다.

본 발명의 알킬에테르 유도체 또는 그 염은, 신경세포 신생유도작용을 나타내며, 신경세포 신생유도제 및 정신장해 치료제로서 유용하다.

Claims

일반식

「식 중, R¹ 및 R²는, 동일 또는 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 C_1-12알킬, 아릴, 아르-C_1-6알킬, C_1-12알콕시, 아릴옥시, C_1-6알킬티오, 아릴티오, C_2-12알케닐, C_2-12알케닐옥시, 아미노, C_1-12알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일 또는 복소환식기, 보호되어 있어도 좋은 아미노, 하이드록실 또는 카르복실기, 니트로기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를;

R³은, 치환되어 있어도 좋은 모노- 또는 디-C_1-6알킬아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노 또는 하이드록실기를;

m 및 n은, 동일 또는 다르며, 1~6의 정수를 각각 나타낸다.」로 나타내는 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하되,

상기 R¹ 및 R²의 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기이고,

상기 R¹ 및 R²의 복소환식기는 질소, 산소 또는 유황원자로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 이항(異項)원자를 포함하는 5원 또는 6원환, 축합환 또는 가교환의 복소환식기이며,

상기 C_1-12알킬기, 아릴기, 아르-C_1-6알킬기, C_1-12알콕시기, 아릴옥시기, C_1-6알킬티오기, 아릴티오기, C_2-12알케닐기, C_2-12알케닐옥시기, 아미노기, C_1-12알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 카르바모일기와 R¹ 및 R²의 복소환식기, R³의 모노- 또는 디-C_1-6알킬아미노기의 치환기는, 할로겐원자, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, 아릴기, C_1-6알콕시기, 아릴옥시기, C_1-6알킬티오기, 아릴티오기, C_2-6알케닐기, C_1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 모노- 또는 디-C_1-6알킬아미노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 아실기 및 복소환식기로부터 선택되되, 상기 치환기 중에서 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기이고,

상기 아미노 보호기는 아실기, C_1-12알킬옥시카르보닐기, 아르-C_1-6알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르-C_1-6알킬기, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, 아르C_1-6알킬옥시 C_1-6알킬기, 아릴티오기, C_1-12알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 치환된 실릴기이되, 상기 아미노 보호기 중에서 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기이며,

상기 하이드록실 보호기는 아실기, C_1-12알킬옥시카르보닐기, 아르-C_1-6알킬옥시카르보닐기, 복소환옥시카르보닐기, C_1-12알킬기, C_2-12알케닐기, 아르-C_1-6알킬기, 함산소복소환식기, 함유황복소환식기, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, 아르C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, C_1-12알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 치환된 실릴기이되, 상기 하이드록실 보호기 중에서 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기이고,

상기 카르복실 보호기는 C_1-12알킬기, C_2-12알케닐기, 아릴기, 아르-C_1-6알킬기, 아실알킬기, 아릴티오알킬기, 아릴술포닐알킬기, 함산소복소환식기, 알킬실릴알킬기, 아실옥시알킬기, 함질소복소환식알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, 아르C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, C_1-6알킬티오C_1-6알킬기 또는 치환된 실릴기이되, 상기 카르복실 보호기 중에서 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기인 것을 특징으로 하는, 척수손상 치료 또는 예방을 위한 신경세포 신생유도제.
제 1항에 있어서,

R¹이, 수소원자; R²가, 수소원자, 할로겐원자 또는 C_1-12알콕시기인 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 신경세포 신생유도제.
제 2항에 있어서,

m이, 2; n이, 2 또는 3인 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 신경세포 신생유도제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,

R²가, 수소원자; R³이, 하이드록실기; n이, 3인 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 신경세포 신생유도제.
제 1항에 있어서,

벤조티오펜 알킬에테르 유도체가, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올인 것을 특징으로 하는 신경세포 신생유도제.
일반식

「식 중, R¹ 및 R²는, 동일 또는 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 C_1-12알킬, 아릴, 아르-C_1-6알킬, C_1-12알콕시, 아릴옥시, C_1-6알킬티오, 아릴티오, C_2-12알케닐, C_2-12알케닐옥시, 아미노, C_1-12알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일 또는 복소환식기, 보호되어 있어도 좋은 아미노, 하이드록실 또는 카르복실기, 니트로기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를;

R³은, 치환되어 있어도 좋은 모노- 또는 디-C_1-6알킬아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노 또는 하이드록실기를;

m 및 n은, 동일 또는 다르며, 1~6의 정수를 각각 나타낸다.」로 나타내는 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하되,

상기 R¹ 및 R²의 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기이고,

상기 R¹ 및 R²의 복소환식기는 질소, 산소 또는 유황원자로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 이항(異項)원자를 포함하는 5원 또는 6원환, 축합환 또는 가교환의 복소환식기이며,

상기 C_1-12알킬기, 아릴기, 아르-C_1-6알킬기, C_1-12알콕시기, 아릴옥시기, C_1-6알킬티오기, 아릴티오기, C_2-12알케닐기, C_2-12알케닐옥시기, 아미노기, C_1-12알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 카르바모일기와 R¹ 및 R²의 복소환식기, R³의 모노- 또는 디-C_1-6알킬아미노기의 치환기는, 할로겐원자, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, 아릴기, C_1-6알콕시기, 아릴옥시기, C_1-6알킬티오기, 아릴티오기, C_2-6알케닐기, C_1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 모노- 또는 디-C_1-6알킬아미노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 아실기 및 복소환식기로부터 선택되되, 상기 치환기 중에서 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기이고,

상기 아미노 보호기는 아실기, C_1-12알킬옥시카르보닐기, 아르-C_1-6알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르-C_1-6알킬기, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, 아르C_1-6알킬옥시 C_1-6알킬기, 아릴티오기, C_1-12알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 치환된 실릴기이되, 상기 아미노 보호기 중에서 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기이며,

상기 하이드록실 보호기는 아실기, C_1-12알킬옥시카르보닐기, 아르-C_1-6알킬옥시카르보닐기, 복소환옥시카르보닐기, C_1-12알킬기, C_2-12알케닐기, 아르-C_1-6알킬기, 함산소복소환식기, 함유황복소환식기, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, 아르C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, C_1-12알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 치환된 실릴기이되, 상기 하이드록실 보호기 중에서 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기이고,

상기 카르복실 보호기는 C_1-12알킬기, C_2-12알케닐기, 아릴기, 아르-C_1-6알킬기, 아실알킬기, 아릴티오알킬기, 아릴술포닐알킬기, 함산소복소환식기, 알킬실릴알킬기, 아실옥시알킬기, 함질소복소환식알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, 아르C_1-6알킬옥시C_1-6알킬기, C_1-6알킬티오C_1-6알킬기 또는 치환된 실릴기이되, 상기 카르복실 보호기 중에서 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기인 것을 특징으로 하는,

통합실조증, 통합실조형 장해, 통합실조 감정장해, 그 밖의 비기질성(非器質性) 정신병성 장해, 조병 에피소드, 쌍극성 감정장해(조울병), 울병 에피소드, 반복성 울병성 장해, 지속성 기분장해, 공포증성 불안장해, 강박성 장해 및 적응장해를 위한 정신장해 치료제.
제 6항에 있어서,

R¹이, 수소원자; R²가, 수소원자, 할로겐원자 또는 C_1-12알콕시기인 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 정신장해 치료제.
제 7항에 있어서,

m이, 2; n이, 2 또는 3인 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 정신장해 치료제.
제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,

R²가, 수소원자; R³이, 하이드록실기; n이, 3인 벤조티오펜 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 정신장해 치료제.
제 6항에 있어서,

벤조티오펜 알킬에테르 유도체가, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올인 것을 특징으로 하는 정신장해 치료제.
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