JP5695293B2 - アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 - Google Patents

Description

本発明は、アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する優れた神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤に関する。

精神障害として、統合失調症、双極性感情障害、反復性うつ病性障害および恐怖症性不安障害などが知られている（非特許文献１）。これらの精神障害に対して、現在臨床では抗精神病薬、抗うつ薬および抗不安薬などが治療に用いられているが、より有効性が高く、副作用の少ない薬剤が必要とされている。
たとえば、抗精神病薬の多くは、ドパミン受容体遮断薬であり、錐体外路症状を誘発する場合がある。また、これらの薬剤は、陰性症状の改善効果が不十分である。抗うつ薬は、治療効果の発現に数週間程度必要であること、治療抵抗性の患者が存在すること、治療後の寛解率が50％以下であることなどが知られている。多くの抗不安薬は、習慣性があり、眠気などの副作用を有することが知られている。

一方、うつ病、統合失調症および気分障害など種々の病態で局所的脳容積の減少が報告されている。精神障害に認められる脳神経細胞の減少は、これらの疾患の病態と深く関与していると考えられている（非特許文献２〜５）。
近年、成体脳において神経細胞は、脳内に存在する神経幹細胞および神経前駆細胞が増殖・分化することで、新生されることが明らかにされ（非特許文献６）、内在性の神経幹細胞および／または前駆細胞を活性化させ、分化させることにより、種々の障害によって減少した神経組織および機能を再構築する可能性が示されている。

さらに、抗うつ薬および抗精神病薬などが実際に神経細胞新生誘導効果を示すことから、神経細胞新生誘導作用に対する着目によって、さらに効果的な精神障害治療剤の開発に繋がると示されている（非特許文献７および８）。
神経幹細胞および／または神経前駆細胞に増殖分化を誘導する化合物は、種々の障害によって減少した神経組織および機能を再構築する作用によって、精神障害治療剤として利用できると考えられている（特許文献２）。
これまでに、アルキルエーテル誘導体は、神経保護作用、神経再生作用および神経突起伸展促進作用を有することが報告されている（特許文献１）。しかしながら、神経細胞の新生を誘導させることは全く知られていない。

国際公開第０３／０３５６４７号パンフレット 米国特許第６２９４３４６号明細書 融道男・中根允文・小見山実・岡崎祐士・大久保善朗監訳、「ＩＣＤ−１０精神および行動の障害〜臨床記述と診断ガイドライン〜新訂版」、医学書院、2005年11月、p.23−49 ブリティッシュ ジャーナル オブ サイカイアトリー（Br. J. Psychiatry.）、1998年、第172巻、p.527−532 バイオロジカル サイカイアトリー（Biol. Psychiatry.）、1993年、第33巻、第4巻、p.236−246 バイオロジカル サイカイアトリー（Biol. Psychiatry.）、1996年、第40巻、第11号、p.1091−1099 ブレイン（Brain）2002年、第125巻、p.1428−1449 ネイチャー・メディシン（Nat. Med.）、1998年、第11巻、p.1313-1317 サイエンス（Science）、2003年、第301巻、p.805−809 ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（J. Neurosci. Res.）、2002年、第69巻、第1号、p.72−79

神経細胞新生誘導作用を示し、神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤として有用な化合物が求められている。

このような状況下において、本発明者らは、以下の一般式［１］

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ^３は、置換されていてもよいアルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノもしくはヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１〜６の整数をそれぞれ示す。」で表されるベンゾチオフェンアルキルエーテル誘導体またはその塩が、神経細胞新生誘導作用を示すことから神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。

本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、神経細胞新生誘導作用を示し、神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤として有用である。

以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基を；アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ_２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ_２−６アルケニル基を；アシルアルキル基とは、たとえば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メトキシベンゾイルメチルおよび１−ベンゾイルエチルなどの基を；アシルオキシアルキル基とは、たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどの基を；アリールチオアルキル基とは、たとえば、フェニルスルフェニルメチルおよび２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチルなどの基を；アリールスルホニルアルキル基とは、たとえば、ｐ−トルエンスルホニルエチルなどの基を；含窒素複素環式アルキル基とは、たとえば、フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_３−８シクロアルキル基を；アルキルチオアルキル基とは、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチルおよびプロピルチオメチルなどのＣ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を；アルアルキルオキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を；

アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−１２アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキルオキシ基を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのＣ_２−１２アルケニルオキシ基を；

アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ_１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ_１−６アルキルチオ基を；

アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ_１−６アルキル基を；アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオおよびインデニルチオ基を；

アシル基とは、ホルミル基、アセチル、イソバレイル、プロピオニルおよびピバロイルなどのＣ_２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基ならびにベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基を；アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−１２アルキルオキシカルボニル基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルなどの基を；複素環オキシカルボニル基とは、たとえば、２−フルフリルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどの基を；

アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどのＣ_１−１２アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのＣ_１−６アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを；

アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基を；

複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１，３−ベンゾジオキソニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；

含酸素複素環式基とは、たとえば、２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの基を；含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチオピラニルなどの基を；置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を；アルキルシリルアルキル基とは、たとえば、２−（トリメチルシリル）エチルなどの基を意味する。

アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜615頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。

ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第17〜245頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。

カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第369〜453頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルアルキル基、アシルアルキル基、アリールチオアルキル基、アリールスルホニルアルキル基、含酸素複素環式基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルチオアルキル基および置換シリル基などが挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２におけるアルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基および複素環式基並びにＲ^３におけるアルキルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、アシル基および複素環式基などから選ばれる基が挙げられる。

一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。

酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。

本発明の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩として、好ましいものは、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、水素原子である化合物が好ましい。
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子およびアルコキシ基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がさらに好ましい。
Ｒ^３が、ヒドロキシル基である化合物が好ましい。
ｍが、２である化合物が好ましい。
ｎが、２または３の化合物が好ましく、ｎが、３である化合物がさらに好ましい。
さらに、Ｒ^１およびＲ^２が水素原子；Ｒ^３がヒドロキシル基；ｍが、２；ｎが、３である化合物が最も好ましい。
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールであることが好ましい。

本発明の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、神経細胞新生誘導作用を有し、一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする薬剤は、神経細胞新生が効果を示す疾患の治療または予防に有用である。
精神障害治療剤が培養神経幹細胞における神経新生誘導作用によって見出され得ることは、知られている（特許文献２）。たとえば、双極性障害の治療剤として用いられているバルプロ酸が、培養神経幹細胞における神経新生誘導作用を示すことなどが知られている［プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.）、2004年、第101巻、第47号、p.16659-64］。

神経細胞新生誘導が治療または予防に効果を示す疾患としては、たとえば、精神障害および脊髄損傷などが挙げられる。好ましい疾患としては、精神障害が挙げられる。
本発明における精神障害としては、たとえば、統合失調症、統合失調型障害、統合失調感情障害、他の非器質性精神病性障害などの統合失調症およびその類縁疾患；躁病エピソード、双極性感情障害（躁うつ病）、うつ病エピソード、反復性うつ病性障害および持続性気分障害などの気分障害；ならびに恐怖症性不安障害および強迫性障害適応障害などの神経症性障害が挙げられ、好ましくは、統合失調症、双極性感情障害（躁うつ病）、うつ病エピソードおよび反復性うつ病性障害が挙げられる。

本発明に使用される一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、また、特許文献１に記載の方法によって製造することができる。

本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。

錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。

注射剤は、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；ならびに、局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。

点眼剤は、たとえば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチルおよび塩化ベンゼトニウムなどの保存剤；ホウ砂、ホウ酸およびリン酸二水素カリウムなどの緩衝剤；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびコンドロイチン硫酸などの増粘剤；ポリソルベート80およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの溶解補助剤；エデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤；ならびに、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびグリセリンなどの等張化剤を適宜配合し、常法に従い調製すればよい。

上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日40〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。

次に、本発明を試験例および製剤例で説明するが、本発明はこれらに限定されない。
精神障害治療剤としての有用性を示すため、培養神経幹細胞における神経新生誘導作用を示す。
被験物質として１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール（以下、Ｔ−８１７とする）のマレイン酸塩（以下、Ｔ−８１７ＭＡとする）を用いた。
試験例 培養神経幹細胞の分化に対する作用
培養神経幹細胞の調製は、ヒラバヤシ（Hirabayashi）らの方法［デベロップメント（Development）、2004年、第131巻、第12号、p.2791−2801］を一部変更して実施した。ＩＣＲ系マウス胎児（胎齢14日）より大脳を取り出し、0.0625％トリプシンおよび0.1mg/mL DNaseIを含む人工脳脊髄液（124mM NaCl、5mM KCl、1.3mM MgCl₂、2mM CaCl₂、26mM NaHCO₃、10mM D-Glucose、pH7.4）中で37℃、5分間インキュベートした。次いで、トリプシンインヒビター（添加終了時濃度0.35mg/mL）を加え、800rpm、5分間、遠心操作をした。得られたペレットを神経幹細胞培地（20ng/mL塩基性繊維芽細胞増殖因子、20ng/mL上皮増殖因子、B27サプリメント（インビトロジェン）を含むDMEM/F-12培地）中でピペッティングにより分散し、単離細胞を得た。得られた単離細胞を10mLの神経幹細胞培地中で、培地中の細胞密度が1×10⁵cells/mLとなるよう調製した後、7日間培養した（10cmディッシュ使用）。培養開始7日後に形成したニューロスフェアを前記と同様にしてトリプシン消化およびピペッティングにより分散し、単離細胞を得た。得られた単離細胞を神経幹細胞培地中でさらに7日間培養した。
培養開始7日後に形成したニューロスフェアを前記と同様にして、トリプシン消化およびピペッティングにより分散し、単離細胞を得た。得られた単離細胞を培地（B27サプリメント含有DMEM/F-12培地）中の細胞密度が2×10⁵cells/mLとなるよう調製し、Ｔ−８１７ＭＡ処置群および対照群のウェルに100μL添加した。Ｔ−８１７ＭＡ処置群のウェルにはあらかじめＴ−８１７ＭＡ（Ｔ−８１７ＭＡとして最終濃度10μMとなるようB27サプリメント含有DMEM/F-12培地に溶解）溶液を100μL添加した。対照群のウェルにはあらかじめB27サプリメント含有DMEM/F-12培地を100μL添加した。培養プレートには、0.5％ポリエチレンイミンでコーティングされた48穴プレートを用いた。
Ｔ−８１７ＭＡ処置群および対照群を3日間培養した。
培養開始3日後に細胞をリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄後、4％パラホルムアルデヒド／リン酸緩衝液を加えて固定し、さらに0.3％トライトンＸ-100／PBS溶液を加え、室温、5分間放置した後、PBSで洗浄し、0.5％スキムミルクを加え、室温、１時間放置した。0.5％スキムミルクで500倍希釈したマウスTuj1抗体（ＣＯＶＡＮＣＥ社）を加え、4℃、一晩放置した後、PBSで洗浄した。さらに細胞にPBSで1000倍希釈したAlexa Fluor 546標識抗マウスIgG（Molecular Probes）を加え、室温、１時間放置した。細胞をPBSで洗浄後、蛍光顕微鏡下で観察し、赤色蛍光を発するTuj1陽性細胞数を数え、全細胞数に対する比率を算出し、神経細胞への分化率を神経細胞新生誘導作用の指標として表した。結果を表１に示す。

B27サプリメントを含むDMEM/F-12培地中で培養した場合（対照群）に比べ、Ｔ−８１７ＭＡ（10μM）を含む同培地中で培養した場合は分化率の増加、すなわち、神経細胞新生誘導作用が認められた。

製剤例１
Ｔ−８１７ＭＡ50mg、乳糖20mg、とうもろこし澱粉25mgおよびアビセルＰＨ１０１（旭化成社製）40mgの混合物をポリビニルピロリドンＫ３０の5％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）10mg、アビセルＰＨ３０２（旭化成社製）10mg、軽質無水ケイ酸18mgおよびステアリン酸マグネシウム2mgの混合物を混合し、1錠重量175mg、直径7mmの円形錠に打錠し、Ｔ−８１７ＭＡ50mgを含有する錠剤を得た。

製剤例２
Ｔ−８１７ＭＡ50mg、乳糖20mgおよびとうもろこし澱粉53mgの混合物をポリビニルピロリドンＫ３０の5％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）7mg、アビセルＰＨ３０２（旭化成社製）18mgおよびステアリン酸マグネシウム2mgの混合物を混合し、１カプセル当たり150mgを４号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。

本発明のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、神経細胞新生誘導作用を示し、神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤として有用である。

Claims (5)

1. １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有することを特徴とする、統合失調症、双極性感情障害（躁うつ病）、うつ病エピソードまたは反復性うつ病性障害の治療剤。
2. １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有することを特徴とする、統合失調症の治療剤。
3. １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有することを特徴とする、双極性感情障害（躁うつ病）の治療剤。
4. １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有することを特徴とする、うつ病エピソードの治療剤。
5. １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有することを特徴とする、反復性うつ病性障害の治療剤。