KR100956990B1 - 알킬에테르유도체 또는 그 염 - Google Patents

알킬에테르유도체 또는 그 염 Download PDF

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Abstract

일반식
Figure 112004015738002-pct00159
[식중, R1 및 R2 는, 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알케닐기, 알케닐옥시기, 아미노기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 카르바모일기 혹은 복소환식기, 히드록실기, 혹은 카르복실기, 니트로기, 및 옥소기로부터 선택되는 1이상의 기를 ; R3는 알킬아미노기, 아미노기, 히드록실기 등을 ; A고리는 5원 혹은 6원의 방향족복소환 또는 벤젠고리를 ; m 및 n은 1∼6의 정수를 ; p는 1∼3의 정수를 각각 나타낸다.]로 표시되는 알킬에테르유도체 또는 그 염은, 신경보호작용, 신경재생촉진작용 및 신경돌기신전증강작용을 가지며, 중추 및 말초신경의 질병의 치료약으로서 유용하다.
알킬에테르유도체

Description

알킬에테르유도체 또는 그 염{Alkyl Ether Derivatives or Salts Thereof}
본 발명은, 신규의 알킬에테르유도체 또는 그 염, 이들의 제조방법, 중간체 및 중추 ·말초신경의 치료제에 관한 것이다.
치매는, 뇌혈관성치매와 신경변성성치매로 나누어지며, 이들의 치료에는 뇌순환개선제 및 뇌기능개선제 등 각종 약제가 사용되고 있다.
신경변성성치매 가운데서 가장 많은 알츠하이머병에 특징적인 노쇠반점은, β아밀로이드전구단백질(β amyloid precursor protein)에서 유래하는, 아밀로이드β단백(Aβ)을 주성분으로 한다. Aβ는 뇌의 신경세포 혹은 혈관에 침착하여 치매 등의 증상을 일으키는 원인물질로 되어 있다. 또한, Aβ그 자체가 신경세포를 장해한다는 것도 보고되어 있으며, Aβ에 의해 유기(誘起)되는 신경세포독성의 억제제가 알츠하이머병의 치료약으로서 연구되고 있다.
Aβ에 의해 유기되는 신경세포독성 억제작용을 갖는 화합물로서는, 예를 들면, 일본국 특개평 3-232830, 동 4-95070에 기재된 1, 2-에탄디올유도체 ; 국제공개 WO00/75957에 기재된 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민유도체 등이 알려지고 있다.
상기 특개평 3-232830, 동 4-95070에 기재된 1, 2-에탄디올유도체 가운데에서, 특히, (R)-1-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]에탄올염산 염은, Aβ에 의한 신경세포사(神經細胞死)에 대한 보호작용(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, Part1, p228, 1998) 및 신경성장인자(NGF)의 작용증강작용(WO96/12717)을 가지며, 중추 및 말초신경의 질병의 치료약으로서 유용하다. 그러나, 더욱 강한 신경세포보호작용이나 신경재생촉진작용 등 중추 및 말초신경 질병의 치료약으로서 요구되는 성질을 갖는 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하는 것을 목적으로 하여 예의연구한 결과, 국제공개 WO99/31056에 기재된 칼슘길항작용을 갖는 알킬에테르유도체 중에서, 칼슘길항작용에 더하여, Aβ에 의해 유기되는 신경세포독성의 억제작용을 갖는 화합물이 있는 것을 발견하였다.
이 연구를 더욱 진행하여, 다음의 일반식[1]
Figure 112004015738002-pct00001
[식중, R1 및 R2는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알케닐, 알케닐옥시, 아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일 혹은 복소환식기, 보호되고 있어도 좋은 아미노, 히드록실 혹은 카르복실기, 니트로기 및 옥소기로부터 선택되는 1이상의 기를 ; R3는 치환되어 있어도 좋은 알킬아미노, 보호되고 있어도 좋은 아미노 또는 히드록실기를 ; A고리는 5원 혹은 6원의 방향족복소환 또는 벤젠고리를 ; m 및 n은 1∼6의 정수를 ; p는 1∼3의 정수를 각각 나타낸다. ]
로 표시되는 알킬에테르유도체 또는 그 염이, 신경보호작용, 신경재생촉진작용, 신경돌기신전증강작용을 가지며, 또한 대사에 대한 안정성에도 뛰어나고, 중추 및 말초신경의 질병의 치료약으로서 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 한정하지 않는 한, 각 용어는 다음의 의미를 가진다.
할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 ; 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-12알킬기를 ; 저급알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6알킬기를 ; 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-12알킬옥시기를 ; 저급알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥 실옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6알킬옥시기를 ; 알케닐기란, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 C2-12알케닐기를 ; 저급알케닐기란, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등의 C2-6알케닐기를 ; 알케닐옥시기란, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시 및 옥테닐옥시기 등의 C2-12알케닐옥시기를 ; 저급알케닐옥시기란, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시 및 헥세닐옥시기등의 C2-6 알케닐옥시기를 ; 알키닐기란, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 등의 C2-6알키닐기를 ; 시클로알킬기란, 시클로프로필, 시크로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 ; 알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 벤틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 옥틸티오 등의 C1-12알킬티오기를 ; 저급알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소부틸티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 등의 C1-6알킬티오기를 ; 아릴기란, 페닐, 나프틸, 인다닐 및 인데닐기를 ; 아릴옥시기란, 페닐옥시, 나프틸옥시, 인다닐옥시 및 인데닐옥시기를 ; 아르알킬기란, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 및 페네틸기 등의 아르C1-6알킬기를 ; 아릴티오기란, 페닐티오, 나프틸티오,인다닐티오 및 인데닐티오기를 ; 아실기란, 포르밀, 아세틸, 이소바레일, 프로피오닐 및 피바로일 등의 C2-12알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아르알킬카르보닐기, 벤조일, 나프토일 등의 아로일기를 ; 알킬술포닐기란, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐, 헵틸술포닐 및 옥틸술포닐 등의 C1-12알킬술포닐기를 ; 저급알킬술포닐기란, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐 또는 펜틸술포닐 등의 C1-6알킬술포닐기를 ; 아릴술포닐기란, 페닐술포닐, p-톨루엔술포닐 및 나프틸술포닐기 등을 ; 저급알킬술포닐옥시기란, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, 부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, sec-부틸술포닐옥시, tert-부틸술포닐옥시 또는 벤틸술포닐옥시 등의 C1-16알킬술포닐옥시기를 ; 아릴술포닐옥시기란, 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 나프틸술포닐옥시기 등을 ; 알킬아미노기란,. 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노 등의 모노 또는 디-C1-6알킬아미노기를 ; 모노알킬아미노란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노 등의 모노 C1-6알킬아미노기를 ; 디알킬아미노기란, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 및 디 부틸아미노 등의 디-C1-6알킬아미노기를 ; 복소환식기란, 피로리디닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 호모피레라디닐, 호모피페리디닐, 모르포릴, 티오모르포릴, 테트라히드로퀴노리닐, 테트라히드로이소퀴노릴, 퀴누크리디닐, 이미다조리닐, 피로릴, 이미다조릴, 피라조릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴노릴, 퀴노리디닐, 티아조릴, 테트라조릴, 티아디아조릴, 피로리닐, 피라조리닐, 피라조리디닐, 푸리닐, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사조릴 이소옥사조릴, 벤조푸라닐, 인도릴, 벤조이미다조릴, 벤조옥사조릴, 벤조이소옥사조릴, 벤조티아조릴, 퀴녹사릴, 디히드록퀴녹사릴, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드록벤조피로릴, 2,3-4H-1-티아나프틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조[b]디옥사닐, 이미다조[2,3-a]피리딜, 벤조[b]피페라지닐, 크로메닐, 이소티아조릴, 이소옥사조릴, 옥사디아조릴, 피리다디닐, 이소인도릴, 이소퀴노릴, 1,3-벤조디옥사조닐 및 1,4-벤조디옥사닐기 등의 질소, 산소 혹은 유황원자로부터 선택되는 적어도 1이상의 이항원자를 포함하는 5원 혹은 6원고리, 축합고리 또는 가교고리의 복소환식기를 ; 환상아미노기란, 피로리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르포릴, 티오모르포릴, 테트라히드로퀴노리닐, 테트라히드로이소퀴노릴 및 이미다조리닐 등의 상기 고리를 형성하는 이항원자로서 1이상의 질소원자를 포함하며, 또한 1이상의 산소원자 또는 유황원자를 포함하여도 좋은 5원, 6원 혹은 7원고리, 축합고리 또는 가교고리의 환상아미노기를 ; 각각 의미한다.
A고리의 5원 또는 6원고리의 방향족복소환으로서는, 상기 고리를 형성하는 이항원자로서 산소원자, 질소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1이상의 이항원자를 포함하는 복소환, 예를 들면, 트리아딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 피란 등의 5원 또는 6원의 방향족복소환을 들 수가 있다.
R1 및 R2에 있어서의 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알케닐기, 알케닐티오기, 아미노기, 알킬술포닐길, 아릴술포닐기, 카르바졸기 및 복소환식기 및 R3에 있어서의 알킬아미노기의 치환기로서는 할로겐원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 저급알콕시기, 아릴옥시기, 저급알킬티오기, 아릴티오기, 저급알케닐기, 저급알킬술포닐길, 아릴술포닐기, 알킬아미노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 아실기 및 복소환식기 등으로부터 선택되는 기를 들 수가 있다.
카르복실기의 보호기로서는 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, 부틸 및 tert-부틸 등의 저급알킬기 ; 페닐 및 나프틸 등의 아릴기 ; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질 및 비스(4-메톡시페닐)메틸 등의 아르저급알킬기 ; 아세틸메틸, 벤조일메틸, 4-니트로벤조일메틸, 4-브로모벤조일메틸 및 4-메탄술포닐벤조일메틸 등의 아실-저급알킬기 ; 2-테트라히드로피라닐 및 2-테트라히드로푸라닐 등의 산소함유 복소환식기 ; 2,2,2-트리클로로에틸 등의 할로겐-저급알킬기 ; 2-(트리메틸실릴)에틸 등의 저급알킬실릴-저급알킬기 ; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피바로일옥시메틸 등의 아실옥시-저급알킬기 ; 푸탈이미드메틸 및 숙신이미드메틸 등의 질소함유 복소환식-저급알킬기 ; 시클로헥실 등의 시클로알킬기 ; 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메 틸 등의 저급알콕시-저급알킬기 ; 벤조일옥시메틸 등의 아르-저급알콕시-저급알킬기 ; 메틸티오메틸 및 2-메틸티오에틸 등의 저급알킬티오-저급알킬기 ; 페닐티오메틸 등의 아릴티오-저급알킬기 ; 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐 및 알릴 등의 저급알케닐기 ; 및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
히드록실기의 보호기로서는, 통상의 히드록시기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카르보닐, 2-플루푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르본리, 8-퀴노릴옥시카르보닐 및 S-벤질티오카르보닐 등의 알콜시 및 알킬티오-카르보닐기 ; 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피바로일 및 벤조일 등의 아실기 ; 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 2-트리메틸실릴에틸 등의 저급알킬기 ; 알릴 등의 저급알케닐기 ; 프로파길 등의 저급알키닐기 ; 벤질기, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르-저급알킬기 ; 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐 등의 산소함유 및 유황 함유 복소환식기 ; 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸 및 1-메틸-1-메톡시에틸 등의 저급알콕시-및 저급알킬티오-저급알킬기 ; 메탄술포닐 및 p-툴루엔술포닐 등의 저급알킬-및 아릴술포닐기 ; 및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소푸로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
아미노기의 보호기로서는, 통상의 아미노보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시크라보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카르보닐, 2-플루푸릴옥시카르보닐 및 8-퀴노릴옥시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기 ; (모노, 디, 트리-)클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀,아세틸, 벤조일, 푸타로일, 숙시닐, 아라닐 및 로이실 등의 아실기 ; 벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르저급알킬기 ; 2-니트로페닐티오 및 2,4-디니트로페닐티오 등의 아릴티오기 ; 메탄술포닐 및 p-툴루엔술포닐 등의 알킬 혹은 아릴술포닐기 ; N,N-디메틸아미노메틸렌 등의 디-저급알킬 아미노-저급알킬리덴기 ; 벤질리덴, 2-히드록시벤질리덴, 2-히드록시-5-클로로벤질리덴 및 2-히드록시-1-나프틸메틸렌 등의 아르-저급알킬리덴기 ; 3-히드록시-4-피리딜메틸렌 등의 질소함유 복소환식 알킬리덴기 ; 시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐시클로펜틸리덴, 2-아세틸시클로헥실리덴 및 3,3-디메틸-5-옥시시클로헥실리덴 등의 시클로알킬리덴기 ; 디페닐포스포릴 및 디벤질포스포릴 등의 디아릴 혹은 디아르-저급알킬포스포릴기 ; 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸 등의 산소함유 복소환식알킬기 ; 및 트리메틸실릴등의 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
일반식[1]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 히드록실 혹은 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수가 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 아세트산 및 황산 등의 무기산과의 염 ; 포름산, 초산, 구연산, 수산, 푸멀산, 말레인산, 호박산, 사과산, 주석산, 아스파라긴산, 트리클로로초산 및 트리플루오로초산 등의 유기카르본산과의 염 ; 및 메탄술폰산, 벤젠술포산, p-톨루엔술폰산, 메시티렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수가 있다.
또, 산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알카리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알카리토류금속과의 염 ; 암모늄염 ; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르포린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤 질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 질소함유 유기산염기와의 염 등을 들 수가 있다.
상기한 염 가운데에서, 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있다.
일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은 이들 모든 이성체를 포함하며, 또 수화물(水和物), 용매화물(溶媒和物) 및 모든 결정형(結晶形)을 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염으로서, 바람직한 것은, 일반식[1]에 있어서의
Figure 112004015738002-pct00002
로 표시되는 부분이 이하의 것을 들 수가 있다.
Figure 112004015738002-pct00003
상기 식 중에서, R1이 수소원자 ; R2가 수소원자 , 할로겐원자 및 알콕시기인 것이 바람직한 것으로서 들 수가 있다.
또한, 일반식[1]에 있어서, m=2 및 n=2∼3의 것이 바람직하며, p=1∼2가 더욱 바람직한 화합물로서 들 수가 있다.
가장 바람직한 것으로서, 상기(A)에 있어서의 R1 및 R2가 수소원자 ; R3 가 히드록실기 ; m=2 ; n=3 ; p=1인 것을 들 수가 있다.
다음에, 일반식 [1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염의 제조방법에 대하여 설명한다.
일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염은, 자체공지의 방법 또는 이들을 적절하게 조합함으로써, 예를 들면, 이하에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수 있다.
제조방법 1
Figure 112004015738002-pct00004
제조방법 2
Figure 112004015738002-pct00005
제조방법 3
Figure 112004015738002-pct00006
제조방법 4
Figure 112004015738002-pct00007
제조방법 5
Figure 112004015738002-pct00008
「식중, R1, R2, R3, R4, A, m, n 및 p는 상기한 것과 동일한 의미를 가지며 ; R3a는 디알킬아미노기 , 보호된 모노알킬아미노기, 보호된 아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 히드록실기를 ; R3b는 디알킬아미노기, 보호된 모노알킬아미노기, 보호된 아미노기 또는 보호된 히드록실기를 ; R3c는 보호된 히드록실기를 ; R3d는, 모노알킬아미노기, 아미노기 또는 히드록실기를 ; X1, X2 및 X3는 탈리기를, 각각 나타낸다.」
탈리기로서는 예를 들면, 할로겐원자, 저급알킬술포닐옥시기 및 알리술포닐옥시기 등을 들 수가 있다.
다음에, 각 제조방법에 대하여 설명한다.
제조방법 1
(1-1)-일반식[2]의 화합물 또는 그 반응성유도체에, 일반식[3]의 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식[4]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은 자체공지의 방법, 예를 들면, 실험화학강좌, 제22권, 일본화학회편, 제 137-173쪽, 1992년( 마루젠)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법으로 실시할 수 있다.
일반식[2]의 화합물의 반응성유도체로서는, 예를 들면, 산할로겐화물, 산무수물, 활성아미드 및 활성 에스테르 등을 들 수가 있다.
일반식[2]의 화합물을 유리산의 형태로 사용하는 경우는, 축합제의 존재하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
축합제로서는 예를 들면, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 N,N'-디알킬카르본디이미드류 ; 염화티오닐 및 옥사릴클로라이드 등의 할로겐화제 ; 에톡시카르보닐클로라이드 등의 산할로겐화물 ; 카르보닐디이미다졸 등의 활성아미드화제 ; 및 디페닐인산아지드 등의 아지드화제 등을 들 수가 있다.
축합제의 사용량은 일반식[2]의 화합물에 대하여, 등몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 물 ; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 ; N,N'-디메틸포름아미드 등의 아미드류 ; 아세트산에틸 등의 에스테르류 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류 ; 아세트니트릴 등의 니트릴류 .; 및 피리딘 등의 헤테로 방향족류 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는, 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은 염기의 존재하에서 실시할 수가 있다.
염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, tert-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 수산화나트륨 등의 유기산염기 또는 무기산염기를 들 수가 있다.
염기의 사용량은 일반식[2]의 화합물에 대하여, 0.5배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼10배몰이다.
일반식[3]의 화합물의 사용량은 일반식[2]의 화합물에 대하여, 등몰이상, 바람직하게는 1∼20배몰이다.
이 반응은 통상적으로 , -100∼200℃, 바람직하게는 -60∼100℃에서, 10분∼20시간 실시하면 좋다.
얻어진 일반식[4]의 화합물은 단리하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
(1-2) 일반식[4]의 화합물내의 내, R3a가 보호되고 있지 않은 히드록실기의 화합물은, 통상의 히드록실기의 보호반응에 붙이는 것에 의해, 일반식[4a]의 화합물로 유도할 수가 있다.
이 반응은, 자체공지의 방법, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 10-118쪽, 1991년 Theodra W. Green, John Wiley & Sons. Inc.에 기 재되어 있는 방법 또는 이에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
이 히드록실기의 보호반응에 사용되는 화합물로서는, 예를 들면, 무수아세트산 등의 산무수화물 ; 벤조일클로라이드, 피바로일클로라이드. 메톡시카르보닐클로라이드, 에톡시카르보닐클로라이드 등의 산할로겐화물 ; 메톡시메틸클로라이드, 벤조일옥시메틸클로라이드 , 벤질클로라이드, 벤질프로미드, 트리틸클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드 등의 할로겐화물, 안식향산 등의 유기카르본산화합물, 디메톡시메탄 등의 디알콕시알킬화합물, 2-메톡시프로펜, 3,4-디히드로-2H-피란 등의 비환상 및 환상알콕시비닐 화합물 등을 들 수가 있다.
히드록실기의 보호반응에 사용되는 화합물의 사용량은 일반식[4a]의 화합물에 대하여, 1배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼2배몰이다.
산무수물, 산할로겐화물 및 할로겐화물을 사용한 히드록실기의 보호반응은, 통상적으로 염기 또는 탈할로겐화제의 존재하에 실시되며, 사용되는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, tert-부톡시칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수소화나트륨 등의 유기염기 또는 무기염기를, 또, 탈할로겐화제로서는, 산화은 등의 은화합물을 들 수가 있다.
유기카르본산 화합물을 사용한 히드록실기의 보호반응은 탈수제의 존재하에서 실시하며, 사용되는 탈수제로서는 예를 들면, 트리페닐포스핀-디이소프로필=아조디카르복시레이트 등을 들 수가 있다.
또, 산무수물, 디알콕시알킬화합물, 비환상 및 환상알콕시비닐화합물을 사용 한 히드록실기의 보호반응은, 통상적으로, 산촉매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 산으로서는, p-톨루엔술폰산 등의 유기술폰산, 염산 및 황산 등의 무기산, 3불화붕소, 3불화붕소디에틸에테르착체, 3불화붕소테트라히드로푸란착체 등의 루이스산을 들 수가 있다.
이 반응에 사용되는 염기, 탈할로겐화제, 탈수제의 사용량은, 히드록실기의 보호반응에 사용되는 화합물에 대하여, 1몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼2배몰이다. 또, 촉매의 산의 사용량은 일반식[4a]의 화합물에 대하여, 0.001∼10배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 0.01∼1배몰이다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 툴루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 ; 아세트산에틸 등의 에스테르류 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류 ; 아세트니트릴 등의 니트릴류 ; 및 피리딘 등의 헤테로방향족류 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응은 통상적으로, -100∼200℃, 바람직하게는 -60∼100℃에서, 10분∼30시간 실시하면 좋다.
또, 상기의 각 제조방법에 있어서 사용되는 반응시약 또는 염기는, 이들의 성질에 따라서, 이들을 용매로서 사용할 수 가 있다.
얻어진 일반식[4a]의 화합물은 단리시키지 않고 그 대로 다음의 반응에 사용 할 수도 있다.
(1-3) 일반식[4] 또는 일반식[4a]의 화합물을 통상의 환원반응에 붙이는 것에 의해, 일반식[1]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 환원반응은, 자체공지의 방법, 예를 들면, 신실험화학강좌, 제15권, [Ⅱ] 일본화학회편, 제 29-244쪽, 1977년( 마루젠)에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류 ; 및 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는, 혼합하여 사용할 수도 있다.
환원제로서는, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄류 ; 및 디보란, 보란-테트라히드로푸란착체, 보란-디메틸술피드착체 및 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소류를 들 수가 있다.
환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우는, 3불화붕소, 3불화붕소디에틸에테르착체, 3불화붕소테트라히드로푸란착체, 등의 루이스산의 존재하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
환원제의 사용량은 일반식 [4] 또는 일반식 [4a]의 화합물에 대하여, 0.2배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 0.5∼10배몰이다.
루이스산의 사용량은 환원제에 대하여, 등몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게 는 4/3∼2배몰이다.
이 반응은 통상적으로, -50∼200℃, 바람직하게는 0∼110℃에서, 10분∼20시간 실시하면 좋다.
제조방법 2
염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 [5]의 화합물에, 일반식[3]의 화합물을 반응시키는것에 의해, 일반식[1a]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 물, 염화메틸 및 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류 ; 아세트니트릴 등의 니트릴류 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 ; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
필요에 따라서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, tert-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 수산화나트륨 등의 유기염기 또는 무기염기를 들 수가 있다.
염기의 사용량은 일반식 [5]의 화합물에 대하여, 0.5배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼20배몰이다.
또, 이 반응은 촉매의 존재하에서 실시할 수도 있다.
촉매로서는 예를 들면, 요오드화칼륨 및 요오드화나트륨 등을 들 수가 있다.
촉매의 사용량은, 일반식 [5]의 화합물에 대하여 0.01∼10배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 0.1∼1배몰이다.
일반식[3]의 화합물의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대하여, 등몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼20배몰이다.
이 반응은 통상적으로, 0∼200℃, 바람직하게는 20∼150℃에서, 10분∼20시간 실시하면 좋다.
또, 상기의 각 제조방법에 있어서 사용되는 반응시약 또는 염기는, 이들의 성질에 따라서, 이들을 용매로서 사용할 수가 있다.
제조방법 3
염기의 존재하에, 일반식 [6]의 화합물에, 일반식[7]의 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식[1b]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체공지의 방법, 예를들면, Tetrahedron Letters, 제38권, 제3251-3254쪽, 1975년 및 신실험화학강좌, 제14권[Ⅰ], 일본화학회편, 제567-611쪽, 1977년(마루젠)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
염기로서는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 tert-부톡시칼륨 등을 들 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 ; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 촉매의 존재하 또는 비존재하에서 실시할 수도 있다.
사용되는 촉매로서는, 통상적으로 알려져 있는 4급암모늄염의 상간이동촉매를 들 수가 있으며, 바람직하게는, 황산수소테트라-n-부틸암모늄 및 브롬화테트라-n-부틸암모늄 등을 들 수가 있다.
이 반응에 있어서, 일반식[7]의 화합물 및 염기의 사용량은 일반식[6]의 화합물에 대하여, 각각 등몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼20배몰이다. 촉매의 양은 0.001∼1배몰이다.
이 반응은 통상적으로, -50∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃에서, 10분∼20시간 실시하면 좋다.
제조방법 4
염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식[8]의 화합물에, 일반식[9]의 화합물을 반응시키는것에 의해, 일반식[1b]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들면, 제조방법3과 동일한 방법으로 실시하면 좋다.
제조방법 5
(5-1) 일반식[1a]의 화합물 및 일반식[1b]를 통상의 탈보호반응에 붙이는 것에 의해, 일반식[1c]의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 자체공지의 방법, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제10-118쪽 및 제309-405쪽, 1991년[Theodra W. Green), John Wiley & Sons. Inc)]에 기재되어 있는 방법 또는 이에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
이 탈보호반응은, 예를 들면, 산 혹은 염기존재하의 가수분해 및 에스테르교환반응, 산촉매하의 치환 및 탈리반응, 금속촉매하의 가수분해 등의 조건하에서 실시되며, 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수소화나트륨 등이 무기염기를, 산으로서는, p-톨루엔술폰산 등의 유기술폰산, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기카르본산, 염산 및 황산 등의 무기산, 3불화붕소, 3불화붕소에틸에테르착체, 3불화붕소테트라히드로푸란착체 등의 루이스산을, 금속촉매로서는, 예를 들면, 백금, 팔라듐, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등의 천이금속류를 들 수가 있다.
이 반응에 사용되는 염기는, 일반식[1a] 및 [1b]의 화합물에 대하여,1몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다. 산의 사용량은 일반식 [1a] 및 [1b]의 화합물에 대하여, 1배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1.1∼100배몰이다. 또, 금속촉매의 산의 사용량은 일반식 [1a] 및 [1b]의 화합물에 대하여, 촉매량을 사용하면 좋고, 바람직하게는 0.01∼30중량%이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 ; 아세트산에틸 등의 에스테르류 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류 ;아세트니트릴 등의 니트릴류 ; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류 ; 포름산 및 아세트산 등의 유기 카르본산류 ; 물 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은 통상적으로 -100∼200℃, 바람직하게는 -60∼120℃에서, 10분∼20시간 실시하면 좋다.
또, 상기의 각 제조방법에 있어서 사용되는 산은, 이들의 성질에 따라서, 이들을 용매로 하여 사용할 수가 있다.
(5-2) 일반식[1c]의 화합물을, 통상의 히드록실기 및 아미노기의 보호반응, 아미노기의 알킬화반응에 붙이는 것에 의해, 일반식[1b]의 화합물로 유도할 수가 있다.
이 히드록실기의 보호반응은 자체공지의 방법, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제10-118쪽, 1991년[Theodra W. Green), John Wiley & Sons. Inc)]에 기재되어 있는 방법 또는 이에 준하는 방법으로 실시하면 좋고, 실시예(1-2)와 동일한 방법으로 실시하면 좋다.
이 아미노기의 보호반응은, 자체공지의 방법, 예를들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제309-405쪽, 1991년[Theodra W. Green), John Wiley & Sons. Inc)]에 기재되어 있는 방법 또는 이에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
아미노기의 보호반응에 사용되는 화합물로서는, 예를 들면, 무수아세트산 등의 산무수물 ; 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 메시클로라이드, 토실클로라이드 등의 산할로겐화물 등을 들 수가 있으며, 이 사용량은 일반식[1c]의 화합물에 대하여, 1배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼2배몰이다.
이 반응은, 통상적으로 염기의 존재하에서 실시되며, 염기로서는, 예를 들 면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, tert-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨 등의 유기염기 또는 무기염기를 들 수가 있다.
염기의 사용량은 일반식[1c]의 화합물에 대하여, 0.5배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼10배몰이다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 툴루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 ; 아세트산에틸 등의 에스테르류 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류 ; 아세트니트릴 등의 니트릴류 ; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류 ; 물 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응은 통상적으로 -100∼200℃, 바람직하게는 -60∼120℃에서, 10분∼20시간 실시하면 좋다.
또한, 이 아미노기의 알킬화반응은, 자체공지의 방법, 예를 들면, 신실험화학강좌, 제14권[Ⅲ], 일본화학회편, 제 1332∼1399쪽(1997년, 마루젠)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
아미노기의 알킬화반응에 사용되는 화합물로서는, 예를 들면, 포르말린, 팔라포름알데히드, 아세트알데히드, 아세톤 등의 카르보닐화합물을 들 수가 있다.
그 사용량은 일반식[1c]의 화합물에 대하여, 통상 1배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다.
이 반응은, 통상적으로, 환원제의 존재하에서 실시되며, 환원제로서는 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소류를 들 수가 있다.
환원제의 사용량은 카르보닐화합물에 대하여, 0.5배몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는, 1∼10배몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 물, 염화메틸렌 및 클로로포름등의 할로겐화탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류 등을 들 수가 있으며, 이들 용매는, 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은 통상, -100∼200℃, 바람직하게는 0∼100℃에서, 10분∼30시간 실시하면 좋다.
또, 상기의 각 제조방법에 있어서 사용되는 반응시약은 이들의 성질에 따라서 이들을 용매로하여 사용할 수가 있다.
상기의 제조방법에 있어서, 일반식 [2]∼[9]의 화합물은, 염으로서 사용할 수도 있으며, 이들 염으로서는 일반식[1]의 화합물의 염과 동일한 염을 들 수 있다. 또, 일반식[1a],[1b] 및 [1c]의 화합물의 염으로서는 일반식[1]의 화합물의 염과 동일한 염을 들 수가 있다.
일반식[1a], [1b], [1c] 및 [2]∼[9]의 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 모든 이성체를 사용할 수가 있으며, 또, 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수가 있다.
또, 일반식[1a], [1b], [1c] 및 [2]∼[9]의 화합물은 단리하지 않고, 그대로 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
일반식[1a], [1b], [1c] 및 [2]∼[9]의 화합물에 있어서, 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 갖는 화합물은, 사전에 이들의 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 통상의 보호기로 보호해 놓고, 반응후, 필요에 따라서 자체 공지의 방법으로 이들의 보호기를 탈리할 수가 있다.
또, 일반식[1], [1a], [1b] 및 [1c]의 알킬에테르유도체 또는 그 염을, 예를들면, 산화반응, 환원반응, 알킬화반응, 할로겐화반응, 술포닐화반응, 치환반응, 탈수반응 및 가수분해반응 등 자체공지의 방법을 적절히 조합시키는 것에 의해, 다른 일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염으로 유도할 수가 있다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식[1], [1a], [1b] 및 [1c]의 알킬에테르유도체 또는 그 염은, 추출, 정출, 증류 및 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의해 단리정제할 수가 있다.
이어서, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 원료인 일반식[2] 및 [5]의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
일반식[2]의 화합물은, 자체공지의 방법 또는 이들을 적절히 조합하는 것에 의해, 예를 들면, 이하에 나타내는 제조방법A에 의해 제조할 수가 있다.
제조방법 A
Figure 112004015738002-pct00009
「식중, R1, R2, A, X3, m 및 n은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며 ; R4는 시아노기, 저급알콕시카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기 혹은 환상 아미노카르보닐기를 ; X4는 탈리기를 각각 의미한다.」
(A-1) 염기의 존재하, 상기 일반식[6]의 화합물에, 일반식[10]의 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식[11]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체공지의 방법, 예를들면, 신실험화학강좌, 제14권, [Ⅰ], 일 본화학회편, 제567∼611쪽, 1997년(마루젠)에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(A-2) 염기의 존재하, 일반식[8]의 화합물에, 일반식[12]의 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식[11]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은 자체공지의 방법, 예를 들면, 제조방법(A-1)과 동일한 방법으로 실시하면 좋다.
(A-3) 일반식[11]의 화합물을, 통상의 니트릴, 에스테르 혹은 아미드의 가수분해반응에 붙이는 것에 의해, 일반식[2]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은 자체공지의 방법, 예를들면, 신실험화학강좌, 제14권[Ⅱ], 일본화학회편, 제930∼950쪽, 1997년(마루젠) 및 Protective Groups in Organic Synthesis, 제152-192쪽, 1991년[Theodra W. Green), John Wiley & Sons. Inc)]에 기재되어 있는 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(A-4) 염기의 존재하, 일반식[6]의 화합물에, 일반식[16]의 화합물을 마이켈부가반응(michael addition)시키는 것에 의해, 일반식[11a]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Chemical & Pharmaceutical Bulletion), 제41권, 제1659-1663쪽, 1993년, 신실험화학강좌, 제14권, [Ⅰ], 일본화학회편, 제585∼587쪽, 1997년(마루젠) 및 일본국 특개평 3-99038호에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(A-5) 일반식[11a]의 화합물을, 통상의 니트릴, 에스테르 혹은 아미드의 가 수분해반응에 붙이는 것에 의해, 일반식[2a]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은 자체공지의 방법, 예를 들면,(A-3)와 동일한 방법으로 실시하면 좋다.
일반식[5]의 화합물은, 자체공지의 방법 또는 이들을 적절히 조합시키는 것에 의해, 예를 들면, 이하에 나타내는 제조방법B에 의해 제조할 수 있다.
제조방법 B
Figure 112004015738002-pct00010
「식중, R1, R2, X1 , A, m 및 n은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며 ; R4a는 알콕시카르보닐기를 ; R5는 염기성에서 안정적인 히드록실 보호기를 ; X5 및 X6는 탈리기를 각각 나타낸다.」
염기성에서 안정적인 히드록실보호기로서는, 예를 들면, tert-부틸 등의 저급알킬기 ; 알릴 등의 저급알케닐기 ; 벤질기, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르-저급알킬기 ; 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐 등의 산소 함유 및 황 함유 복소환식기 ; 메톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 1-메틸-1-메톡시에틸 등의 저급알콕시-저급알킬기 ; 및 tert-부틸디메틸실릴 및 디페닐메틸실릴 등의 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
(B-1) 일반식[6]의 화합물에, 일반식[13]의 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식[5]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Tetrahedron.Letters. 제 38권, 제3251-3254쪽, 1975년 및 신실험화학강좌, 제14권 [Ⅰ], 일본화학회편, 제567∼611쪽, 1977년(마루젠)에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(B-2) 일반식[6]의 화합물에, 일반식[14]의 화합물을 반응시키고, 이어서 보호기를 탈리하는 것에 의해, 일반식[15]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 제조방법3과 동일한 방법으로 실시하여, 보호기를 탈리하면 좋다.
(B-3) 일반식[2]의 화합물 또는 일반식[11b]의 화합물을, 통상의 환원반응에 붙이는 것에 의해, 일반식[15]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 환원반응은, 자체공지의 방법, 예를 들면, 신실험화학강좌, 제15권 , 제26∼244쪽, 1977년(마루젠)에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(B-4) 염기의 존재하 또는 비존재하에, 일반식[15]의 화합물에 할로겐화제 또는 술포닐화제를 반응시키는 것에 의해, 일반식[5]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 ; 아세트산에틸 등의 에스테르류 ; 및 아세트니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
또, 필요에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, tert-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨 등의 유기 또는 무기염기를 들 수가 있다.
할로겐화제로서는, 예를 들면, 옥시염화인, 옥시브롬인, 3염화인, 5염화인, 4브롬화탄소-트리페닐포스핀 및 염화티오닐 등을 들 수가 있다.
술포닐화제로서는 예를 들면, 메탄술포닐클로라이드 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들 수가 있다.
할로겐화제 또는 술포닐화제 및 염기의 사용량은 일반식[15]의 화합물에 대하여, 각각, 등몰이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼2배몰이다.
이 반응은, 통상적으로, -50∼200℃, 바람직하게는 0∼50℃에서, 10분∼30시간 실시하면 좋다.
제조방법A 및 B에 있어서의 일반식[2], [2a], [6], [8], [10]∼[16], [11a] 및 [11b]의 화합물에 있어서, 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 갖는 화합물은 사전에 이들의 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 통상의 보호기로 보호해 놓고, 반응 후, 필요에 따라서 자체공지의 방법으로 이들의 보호기를 탈리할 수가 있다.
또, [2], [2a], [6], [8], [10]∼[16], [11a] 및 [11b]의 화합물에 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 모든 이성체를 사용할 수가 있으며, 또 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수가 있다.
또, 일반식[2], [2a], [6], [8], [10]∼[16], [11a] 및 [11b]의 화합물은, 단리하지 않고, 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
본 발명의 화합물은, 부형제, 결합제, 붕괴제, 붕괴억제제, 고결·부착방지제, 활택제, 흡수 ·부착담체, 용제, 증량제, 등장화제, 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 증점제, 피복제, 흡수촉진제, 겔화 ·응고촉진제, 광안정화제, 보호제, 방습제, 유화 ·현탁 ·분산안정화제, 착색방지제, 탈산소 ·산화방지제, 교미 ·교취제, 착색제, 기포제, 소포제, 무통화제, 대전방지제, 완충 ·pH조절제 등의 각종 의약품 첨가물을 배합하여, 경구제(정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 세립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제 등), 주사제, 좌제, 외용제(연고제, 첩부제 등), 에어졸제 등의 의약품제제로 할 수가 있다.
상기 각종 제제는, 통상의 방법에 의해 제제화된다.
정제, 산제, 과립제 등의 경구용고형제제는, 예를 들면, 유당, 백당, 염화나 트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀루로오스, 무수제2인산칼슘, 부분알파화전분, 콘스타치 및 알긴산 등의 부형제 ; 단시럽, 포도당액, 전분액, 제라틴용액, 폴리비닐알코올, 포릴비닐에테르, 폴리비닐피롤리든, 카르복시메틸셀루로오스, 세락, 메틸셀루로오스, 에틸셀루로오스, 알긴산나트륨, 아라비아고무, 히드록시프로필메틸셀루로오스, 히드록시프로필셀루로오스, 물 및 에탄올 등의 결합제 ; 건조전분,알긴산, 한천분말, 전분, 가교폴리비닐피롤리든, 가교카르복시메틸셀루로오스나트륨, 카르복시메틸셀루로오스칼슘 및 전분글리콜산나트륨 등의 붕괴제 ; 스테아릴알코올, 스테아린산, 카카오버터 및 수소첨가유 등의 붕괴억제제 ; 규산알루미늄, 인산수소칼슘, 산화마그네슘, 탤크, 무수규산 등의 고결방지 ·부착방지제 ; 카르나바로우, 경질무수규산, 규산알루미늄, 규산마그네슘, 경화유, 경화식물유동체, 참기름, 백밀랍(white beewax), 산화티탄, 건조수산화알루미늄겔, 스테아린산, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 탤크, 인산수소칼슘, 라우릴황산나트륨 및 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 ; 제4급암모늄염, 라우릴황산나트륨, 요소 및 효소 등의 흡수촉진제 ; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 무수규산, 함수2산화규소, 메타규소알루민산마그네슘 및 콜로이드상 규산 등의 흡수 ·흡착담체 등의 고형제제화용 의약용 첨가물을 사용하여, 통상의 방법에 따라 조제하면 좋다.
또한 정제는, 필요에 따라서, 통상의 제피(劑皮)를 입힌 정제, 예를 들면, 당의정, 젤라틴피포정, 위용성피복정, 장용성피복정 및 수용성필름코팅정으로 할 수가 있다.
캡슐제는 상기 예시한 각종의 의약품과 혼합하여, 경질젤라틴캡슐 및 연질캡 슐 등에 충전하여 조제된다.
또, 용제, 증량제, 등장화제, 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 증점제 등의 상기한 각종의 액체제지화용 첨가물을 사용하여, 통상의 방법에 따라서 조제하고, 수성 또는 유성의 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)로 할 수도 있다.
좌제는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 라놀린, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성글리셀라이드 및 위텝졸 등에 적당한 흡수촉진제를 첨가하여 조제하면 좋다.
주사제는, 예를 들면, 에틸알코올, 마크로골, 프로피렌글리콜, 구연산, 아세트산, 인산, 유산, 유산나트륨, 황산 및 수산화나트륨 등의 희석제 ; 구연산나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨 등의 pH조정제 및 완충제 ; 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민4아세트산, 티오그리콜산 및 티오유산 등의 안정화제 ; 식염, 포도당, 만니톨 또는 글리세린 등의 등장화제 ; 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 프로필렌글리콜, 안식향산나트륨, 안식향산벤질, 우레탄, 에탄올아민, 글리세린 등의 용해보조제 ; 글리콘산칼슘, 클로로부탄올, 포도당, 벤질알코올 등의 무통화제 ; 및 국소마취제 등의 액체제제화용의 의약품첨가물을 사용하여, 통상의 방법에 따라서 조제하면 좋다.
페이스트, 크림 및 젤형태의 연고제는, 예를 들면, 백색바세린, 포리에틸렌, 파라핀, 글리세린, 셀루로오스유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘 및 벤토나이트 등의 기제 ; 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필 등의 보존제 ; 안정제 ; 습윤제 등의 의약품첨가물을 사용하여, 통상의 방법에 의 해 혼합, 제제화하면 좋다.
첩부제를 제조할 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 젤 또는 페이스트 등을 통상의 방법에 의해 도포하면 좋다. 지지체로서는, 면, 인조섬유(staple fiber) 및 화학섬유로 이루어지는 직포 또는 부직포 ; 연질염화비닐, 폴리에틸렌 및 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트를 사용할 수 있다.
상기 제제의 투여방법은, 특별히 한정되지 않으나, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 환자의 증상의 정도에 따라서 적절히 결정된다.
본 발명 제제의 유효성분의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 형태 그 밖의 조건 등에 따라서 적절히 선택되는 바, 통상적으로 성인에 대하여 1일 0.1∼500㎎를 1회 내지 수회로 분할하여 투여하면 좋다.
다음에 본 발명을 실시예, 참고예 및 시험예를 들어 설명하는 바, 본 발명은 이들의 예시에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용리액에 있어서의 혼합비는, 모두 용량비이며, 또, 컬럼크로마토그래피에 있어서의 담체는 B.W. 실리카겔, BW-127ZH 및 FL-100DX(후지실리시아 가가구샤 제조)를 사용하였다.
또, 반응도면 중의 약호는 다음의 의미를 가진다.
Ac : 아세틸, Boc : tert-부톡시카르보닐 , Bz : 벤조일, Piv : 피바로일 , Bn : 벤질, Tr : 트리틸, MOM : 메톡시메틸, BOM : 벤질옥시메틸 , TES : 트리에틸실릴, THP : 테트라히드로피라닐, Ms : 메실, Me : 메틸 , Et : 에틸, Ph : 페닐, t-Bu : tert-부틸
<실시예 1> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00011
(1) 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]아세트산 1.20g을 염화메틸렌 12㎖에 용해하고, 이 용액에 트리에틸아민 2.3㎖ 및 이미다졸 0.38g을 첨가하여, 5℃로 냉각한 후, 염화티오닐 0.41㎖을 적하하고, 동일온도에서 1시간 교반하였다. -60℃로 냉각한 후, 반응혼합물에 트리에틸아민 0.82㎖ 및 3-아제티디놀 ·염산염 0.72g을 첨가하여, 동일온도에서 1시간, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여, 6mol/L염산으로 pH1.0으로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여, 황색유상의 2[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1-에타논을 얻었다.
(2) 상기의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1-에타논을 테트라히드로푸란 12㎖에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 보란-테트라히드로푸란착체의 1mol/L테트라히드로푸란용액 12.7㎖를 적하하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세톤 10㎖을 가하여, 30분간 교반한 후, 6mol/L염산 6.0㎖를 첨가하여, 2시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에 틸을 가하고, 2mol/L수산화나트륨수용액으로 pH13으로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여, 황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀 1.13g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3378, 2943, 1438, 1193, 1119, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 2.66(2H, t, J=6Hz), 2.9-3.1(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.6-3.7(2H, m), 3.67(2H, t, J=7Hz), 4.41(1H, qn, J=6Hz), 7.20(1H, dd, J=2.8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, d, 2Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz).
<실시예 2> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00012
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀 1.03g을 아세트산에틸 4.2㎖에 용해하고, 이 용액에 4.76mol/L건조염화수소-아세트산에틸용액 0.86㎖을 가하여, 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출정을 여과채취하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 건조하여, 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀 ·염산염 0.98g을 얻었다.
융점 : 101-102℃
IR(KBr)cm-1 : 3132, 2952, 1423, 1340, 1158, 814, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.69(2H, t, J=7Hz), 3.6-3.8(2H, m), 3.9-4.1(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 4.6-4.8(1H, m), 7.18(1H, dd, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, d, 1Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz).
<실시예 3> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00013
6-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]1-벤조티오펜 1.00g을 디메틸술폭시드 5㎖에 용해하고, 이 용액에 3-아제티디놀 ·염산염 0.86g 및 탄산칼륨 1.63g을 첨가하여, 75℃에서 25시간, 95℃에서 1.5시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 6mol/L염산으로로 pH1로 조정하여, 물층을 분리채취하였다. 물층에 아세트산에틸을 첨가하여, 2mol/L수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1-5 : 1)로 정제하여, 무색유 상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 0.28g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3398, 2940, 2867, 1197, 1107, 820, 757
NMR(CDCl3)δ값 : 1.60(2H, t, J=7Hz), 2.45(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.8(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.45(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.6(2H, m), 3.66(2H, t, J=7Hz), 4.37(1H, qn, J=6Hz), 7.23(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.37(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, 1Hz), 7.74(1H, d, J=8Hz).
<실시예 4> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00014
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 0.28g을 아세트산에틸 3.0㎖에 용해하고, 이 용액에 3.25mol/L건조염화수소-아세트산에틸용액 0.35㎖을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 제거하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염 0.30g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3264, 2866, 2596, 1398, 1109, 1048, 821
NMR(CDCl3)δ값 : 1.81(2H, qn, J=6Hz), 2.92(2H, t, J=6Hz), 2.98(2H, t, J=6Hz), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=6Hz), 3.8-3.9(2H, m), 3.8-4.0(2H, m), 4.4-4.6(1H, m), 7.23(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.31(1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, d, 1Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz).
<실시예 5> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00015
실시예3과 동일하게 하여, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3366, 2942, 2856, 1458, 1436, 1113, 750
NMR(CDCl3)δ값 : 1.64(2H, qn, J=7Hz), 2.49(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.8(2H, m), 3.15(2H, t, J=7Hz), 3.50(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.7(2H, m), 3.71(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.4(1H, m), 7.06(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.67(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.77(1H, dd, J=1, 7Hz)
<실시예 6> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염 산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00016
실시예4와 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3290, 2868, 1457, 1436, 1113, 751
NMR(CDCl3)δ값 : 1.83(2H, qn, J=6Hz), 2.91(2H, t, J=6Hz), 3.16(2H, t, J=6Hz), 3.52(2H, t, J=7Hz), 3.74(2H, t, J=6Hz), 3.7-3.8(2H, m), 3.7-3.9(2H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.09(1H, s), 7.27(1H, dt, J=1,8Hz), 7.33(1H, dt, J=1, 8Hz), 7.69(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.78(1H, dd, J=1, 8Hz)
<실시예 7> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00017
실시예 3과 동일하게 하여, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3368, 2942, 2856, 1458, 1105, 796, 755, 700
NMR(CDCl3)δ값 : 1.61(2H, qn, J=7Hz), 2.45(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.8(2H, m), 3.17(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.7(2H, m), 3.79(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.5(1H, m), 7.20(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.70(1H, dd, J=1, 8Hz)
<실시예 8> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00018
실시예 2와 동일하게 하여, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염을 얻었다.
융점 : 105-106℃
IR(KBr)cm-1 : 3252, 2806, 2620, 1398, 1130, 1106, 811, 708
NMR(CDCl3)δ값 : 1.82(2H, qn, J=6Hz), 2.8-3.0(2H, m), 3.16(2H, t, J=6Hz), 3.47(2H, t, J=6Hz), 3.83(2H, t, J=6Hz), 3.7-4.1(4H, m), 4.5-4.7(1H, m), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.36(1H, dd, J=8Hz), 7.38(1H, d, J=5Hz), 7.46(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz)
< 실시예 9> (a) 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 의 제조1
Figure 112004015738002-pct00019
5-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 6.50g을 디메틸술폭시드 30㎖에 용해하고, 이 용액에 3-아제티디놀 ·염산염 5.60g 및 5mol/L수산화나트륨수용액 15.3㎖을 첨가하여, 65℃에서 3.5시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 6mol/L염산으로 pH1로 조정하여, 물층을 분리채취하였다. 물층에 아세트산에틸을 첨가하여 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 30 :1-10 : 1)로 정제하고, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 4.77g을 얻었다.
(b) 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조2
Figure 112004015738002-pct00020
(1) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 100g을 테트라히드로푸란 300㎖에 용해하고, N,N'-디메틸포름아미드 0.1㎖을 첨가한 후, 옥살릴클로라이드 41.8㎖을 10분에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 용액을 3-히드록시아제틴 ·염산염 65.7g 및 수산화나트륨 59.5g의 물 600㎖용액에 10℃에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 600㎖, 아세트산에틸 500㎖ 및 식염을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 물층에 아세트산에틸100㎖를 첨가하고, 유기층을 분리채취하여, 얻어진 유기층을 합쳤다. 유기층에 물 100㎖를 첨가하여, 6mol/L염산으로 pH3.5로 조정하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 약 200㎖ 가 될때까지 농축하고, 포화중조수 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 300㎖ 를 첨가하여, 50℃에서 가열용해한 후, 40℃에서 종정(種晶)을 가하여 서서히 냉각하고, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하고, 담갈색결정의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1-프로파논 96.6g을 얻었다.
(2) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1-프로파논 30.0g을 ㅌ트라히드로푸란 60㎖에 용해하고, 보란-테트라히드로푸란착체의 1mol/L 테트라히드로푸란용액 274㎖를 적하한 후, 실온에서 5분간 교반하였다. 반응액에 6mol/L염산 81.9㎖를 적하하고, 1.5시간 환류하였다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 약 290㎖농축하고, 불용물을 여과제거하였다. 여과액에 물 120㎖ 및 톨루엔 60㎖를 첨가하고, 물층을 분리채취하여, 톨루엔 600㎖로 세정하였다. 물층에 아세 트산에틸 90㎖를 첨가하고, 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH 9.5로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물에 푸말산 5.35g 및 에탄올 54㎖를 첨가하여 74℃로 가열하여 용해한 후, 아세트산에틸 161㎖을 적하하였다. 서서히 냉각시킨 후, 5∼10℃에서 30분간 교반하고, 석출결정을 여과채취하여, 담갈색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·1/2푸말산염 22.7g을 얻었다.
(3) 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·1/2푸말산염 22.7g을 물 45㎖에 현탁시키고, 아세트산에틸 68㎖을 첨가하여, 1mol/L수산화나트륨수용액으로 pH9.5로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1 - 10 :1]로 정제하고, 디이소프로필에테르 40㎖로부터 결정화시켜서, 고체의 -{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 16.0g을 얻었따.
융점 : 60-62℃
IR(KBr)cm-1 : 3095, 2944, 2769, 1361, 1191, 1098, 810, 709
NMR(CDCl3)δ값 : 1.61(2H, qn, J=7Hz), 2.45(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.9(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.45(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.6(2H, m), 3.66(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.4(1H, m), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, d, J=1Hz).7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예 10> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00021
실시예2와 동일하게 하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염을 얻었다.
융점 : 71-73℃
IR(KBr)cm-1 : 3301, 2937, 2809, 2631, 1125, 1099, 818, 765, 710
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-1.9(2H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 2.9-3.1(2H, m), 3.48(2H, t, J=6Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 3.6-4.4(4H, m), 4.5-4.7(1H, m), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.31(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, d, J=1Hz), 7.81(1H, d, J=8Hz)
<실시예 11> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00022
실시예3과 동일하게 하여, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3368, 2946, 2856, 1457, 1107, 759
NMR(CDCl3)δ값 : 1.60(2H, qn, J=7Hz), 2.44(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.9(2H, m), 3.22(2H, t, J=7Hz), 3.45(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.6(2H, m), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.5(1H, m), 7.19(1H, d, J=7Hz), 7.28(1H, d, J=7Hz), 7.44(1H, d, J=6Hz), 7.46(1H, d, J=7Hz), 7.76(1H, d, J=7Hz)
<실시예12> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00023
실시예4와 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3303, 2966, 2877, 2954, 1412, 1108, 766
NMR(CDCl3)δ값 : 1.78(2H, qn, J=6Hz), 2.82(2H, t, J=7Hz), 3.21(2H, t, J=6Hz), 3.43(2H, t, J=6Hz), 3.73(2H, t, J=6Hz), 3.7-3.9(2H, m), 3.8-4.0(2H, m), 4.5-4.7(1H, m), 7.21(1H, d, J=7Hz), 7.30(1H, t, J=7Hz), 7.49(2H, s), 7.78(1H, d, J=7Hz)
<실시예13> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00024
3-2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 1.00g을 디메틸술폭시드 5㎖에 용해하고, 이 용액에 3-아제티디놀 ·트리플루오로아세트산염 1.10g 및 탄산칼륨 1.63g을 첨가하여, 70℃에서 2시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 6mol/L염산으로 pH1로 조정하여 물층을 분리채취하였다. 물층에 아세트산에틸을 첨가하고, 2mol/L수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정하여 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류뮬을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1∼10:1)로 정제하여, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 0.55g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3368, 2942, 2845, 1427, 1191, 1109, 759
NMR(CDCl3)δ값 : 1.62(2H, qn, J=7Hz), 2.47(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.9(2H, m), 3.11(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(2H, m), 3.74(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.5(1H, m), 7.18(1H, s), 7.33(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.39(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.77(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.86(1H, dd, J=1, 7Hz)
<실시예14> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00025
실시예4와 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734
NMR(CDCl3)δ값 : 1.83(2H, qn, J=6Hz), 2.96(2H, t, J=6Hz), 3.12(2H, t, J=6Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 3.76(2H, t, J=6Hz), 3.8-3.9(2H, m), 3.9-4.1(2H, m), 4.5-4.7(1H, m), 7.21(1H, s), 7.35(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.40(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.78(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.86(1H, dd, J=1, 7Hz)
<실시예15> N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀) 아세트아미드의 제조
Figure 112004015738002-pct00026
5-[2-(3-시클로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 0.80g을 N,N-디메틸포름아미드 8㎖에 용해하고, 이 용액에 N-(3-아제티닐)아세트아미드 1.20g을 첨가하여, 90℃에서 12시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 7 :1)로 정제하여, 담황색유상의 N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀)아세트아미드 0.39g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3276, 2941, 2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 1.59(2H, qn, J=7Hz), 1.97(3H, s), 2.42(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.9(2H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.45(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.6(2H, m), 3.66(2H, t, J=7Hz), 4.4-4.5(1H, m), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.29(1H, d, J=5 Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, d, J=1Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz)
<실시예16> 1-{2-[2-1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00027
(1) 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]아세트산 0.74g을 염화메틸렌 7.4㎖에 용해하고,이 용액에 트리에틸아민 1.36㎖ 및 이미다졸 0.22g을 첨가하고, 이어서, 5℃로 냉각한 후, 염화티오닐 0.24㎖를 적하하고, 동일온도에서 1시간 교반하였다. -50℃로 냉각한 후, 반응혼합물에 트리에틸아민 0.45㎖ 및 3-피롤리디놀 0.32㎖를 첨가하고, 동일온도에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 1mol/L염산, 2mol/L수산화나트륨수용액, 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에 용매를 제거하고, 담황색유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2942, 1636, 1106, 758
(2) 상기의 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 테트라히드로푸란 7.4㎖ 에 용해하고, 빙냉하에서 보란-테트라히드로푸란착체의 1mol/L테트라히드로푸란용액 7.4㎖ 을 적하하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세톤 10㎖을 첨가하여, 30분간 교반한 후, 6mol/L염산 1.5㎖을 첨가하고, 2시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 물층을 분리채취하였다. 물층에 아세트산에테르를 첨가하고, 2mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH9.5로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다.
유기층을 물, 포하식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1-20 : 1)로 정제하여, 황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.53g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2940, 2867, 1110, 820, 756
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.0-2.2(1H, m), 2.31(1H, dt, J=7, 9Hz), 2.53(1H, dd, J=5, 10Hz), 2.6-2.7(3H, m), 2.85(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.3(1H, m), 7.23(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.37(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.73(1H, s)
<실시예17> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00028
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.48g을 아세트산에틸 2.0㎖에 용해하고, 이 용액에, 수산 0.15g을 포함하는 아세트산에틸 2.8㎖용액을 첨가하여, 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여 아세트산에틸로 세정한 후, 건조하고, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜- 6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염 0.42g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3384, 2862, 2687, 1717, 1636, 1400, 1200, 1114, 720
NMR(DMS0-d6)δ값 : 1.7-1.8(1H, m), 1.9-2.1(1H, m), 2.96(2H, t, J=7, 9Hz), 3.0-3.2(1H, m), 3.1-3.4(5H, m), 3.6-3.8(4H, m), 4.3-4.4(1H, m), 7.29(1H, d, J=8Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, d, J=5Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.87(1H, s)
<실시예18> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00029
실시예16(1)과 동일하게 하여, 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-2.2(2H, m), 2.9-4.0(8H, m), 4.0-4.2(2H, m), 4.0-4.2(2H, m), 4.2-4.5(1H, m), 7.1-7.4(2H, m), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.69(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2941, 2864, 1438, 1112, 755, 702
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.0(1H, m), 2.0-2.9(7H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예19> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조 제조
Figure 112004015738002-pct00030
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3347, 2943, 2687, 1719, 1404, 1119, 720
NMR(CDCl3)δ값 : 1.7-2.2(2H, m), 2.9-3.8(6H, m), 2.94(2H, t, J=6Hz), 3.68(4H, t, J=6Hz), 4.2-4.5(1H, m), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
<실시예20> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조 의 제조
Figure 112004015738002-pct00031
실시예16(1)과 동일하게 하여, 유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-4일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐}-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3374, 2944, 1637, 1107, 761
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3376, 2939, 2867, 1452, 1413, 1111, 760
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 2.30(1H, dt, J=6, 9Hz), 2.53(1H, dd, J=5, 10Hz), 2.6-2.7(3H, m), 2.85(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.25(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.20(1H, d, J=7Hz), 7.27(1H, t, J=7Hz), 7.44(1H, d, J=6Hz), 7.46(1H, d, J=6Hz), 7.75(1H, d, J=7Hz)
<실시예21> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·염산 염의 제조
Figure 112004015738002-pct00032
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.63g을 아세트산에틸 5.0㎖에 용해하고, 이 용액에 3.25mol/L건조염화수소-아세트산에틸용액 0.80㎖을 첨가하고, 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반한 후, 석출결정을 여과채취하였다. 석출결정을 아세트산에틸로 세정한 후, 건조하고, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·염산염 0.43g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3229, 2872, 2625, 1451, 1413, 1119, 771
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.7-2.2(1H, m), 2.9-3.6(6H, m), 3.22(2H, t, J=7Hz), 3.74(4H, t, J=7Hz), 4.3-4.4(1H, m), 7.27(1H, d, J=8z), 7.30(1H, t, J=8Hz), 7.61(1H, d, J=5Hz), 7.77(1H, d, J=5Hz), 7.86(1H, d, J=8Hz)
<실시예22> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00033
실시예16(1)과 동일하게 하여, 유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]-1-[3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-2.0(2H, m), 3.1-3.3(3H, m), 3.3-3.6(3H, m), 3.8-4.0(2H, m), 4.0-4.2(2H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.23(1H, d, J=7Hz), 7.3-7.4(2H, m), 7.4-7.5(1H, m), 7.6-7.8(1H, m)
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여 무색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3385, 2941, 2867, 1459, 1395, 1106, 795, 754, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 2.30(1H, dt, J=7, 9Hz), 2.52(1H, dd, J=5, 10Hz), 2.6-2.7(3H, m), 2.85(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.19(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.84(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.35(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz)
<실시예23> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00034
실시예21과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]-3-피롤리디놀 · 염산염을 얻었다
IR(KBr)cm-1 : 3283, 2938, 2706, 1395, 1358, 1125, 810, 720
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.7-2.2(2H, m), 2.8-3.7(6H, m), 3.12(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.8(2H, m), 3.82(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.4(1H, m), 7.29(1H, d, J=7Hz), 7.36(1H, t, J=7Hz), 7.49(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, d, J=5Hz), 7.77(1H, d, J=7Hz)
<실시예24> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00035
실시예16(1)과 동일하게 하여, 2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-2.0(2H, m), 3.1-3.3(3H, m), 3.3-3.7(3H, m), 3.8-4.0(2H, m), 4.1-4.2(2H, m), 4.2-4.5(1H, m), 7.10(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.6-7.7(1H, m), 7.7-7.8(1H, m)
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여 담황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3396, 2939, 1458, 1438, 1113, 747, 727
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 2.34(1H, dt, J=6, 9Hz), 2.55(1H, dd, J=5, 10Hz), 2.6-2.8(3H, m), 2.85(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.18(2H, dt, J=1, 7Hz), 3.62(2H, t, J=6Hz), 3.77(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.07(1H, s), 7.26(1H, dt, J=1, 8Hz), 7.31(1H, dt, J=1, 8Hz), 7.67(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.76(1H, dd, J=1, 8Hz)
<실시예25> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00036
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]-3-피롤리디놀 · 수산염을 얻었다
IR(KBr)cm-1 : 3432, 2871, 1716, 1436, 1127, 827, 760, 706
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.7-1.8(1H, m), 1.9-2.2(1H, m), 3.0-3.4(8H, m), 3.73(4H, t, J=6Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.23(1H, s), 7.28(1H, t, J=7Hz), 7.33(1H, d, J=7Hz), 7.74(1H, d, J=7Hz), 7.87(1H, d, J=7Hz)
<실시예26> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00037
실시예16(1)과 동일하게 하여, 유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-1.9(1H, m), 1.9-2.0(1H, m), 3.1-3.6(6H, m), 3.8-4.0(2H, m), 4.09(1H, s), 4.13(1H, s), 4.3-4.5(1H, m), 7.26(1H, s), 7.3-7.4(2H, m), 7.7(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, d, J=8Hz)
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여 담황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3388, 2934, 1426, 1112, 761, 733
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 2.33(1H, dt, J=6, 9Hz), 2.56(1H, dd, J=5, 10Hz), 2.6-2.8(3H, m), 2.87(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.14(2H, dt, J=1, 7Hz), 3.61(2H, t, J=6Hz), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.4(1H, m), 7.20(1H, s), 7.34(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.38(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.77(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.85(1H, dd, J=1, 7Hz)
<실시예27> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산 염의 제조
Figure 112004015738002-pct00038
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 · 수산염을 얻었다
IR(KBr)cm-1 : 3363, 2922, 2691, 1718, 1636, 1427, 1404, 1119, 767, 721
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.7-1.8(1H, m), 2.0-2.2(1H, m), 3.10(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.4(6H, m), 3.72(2H, t, J=5Hz), 3.78(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.4(1H, m), 7.37(1H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d, J=8Hz), 7.51(1H, s), 7.85(1H, d, J=8Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz)
<실시예28> 1-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00039
실시예16(1)과 동일하게 하여, 황색유상의 2-[2-(1-나프틸)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neta)cm-1 : 3392, 2946, 1645, 1133, 800, 779
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3395, 2944, 1107, 778
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.9(1H, m), 2.0-2.5(3H, m), 2.5-3.0(4H, m), 3.37(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.4-7.6(4H, m), 7.6-8.0(2H, m), 8.0-8.2(1H, m)
<실시예29> 1-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00040
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]-3-피롤리디놀 · 수산염을 얻었다
IR(KBr)cm-1 : 3366, 1400, 1116, 780, 720
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.6-2.3(1H, m), 2.7-3.5(8H, m), 3.5-3.9(4H, m), 4.2-4.5(1H, m), 7.4-7.6(4H, m), 7.7-8.0(2H, m), 8.0-8.2(1H, m)
<실시예30> (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00041
실시예16(1)과 동일하게 하여, 담황색유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여, 담황색유상의 (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2936, 2867, 1438, 1111, 755, 702
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.0(1H, m), 2.0-3.0(5H, m), 2.66(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예31> (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00042
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 · 수산염을 얻었다
IR(KBr)cm-1 : 3366, 2914, 2867, 2686, 1718, 1701, 1404, 1114, 720
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.5-2.2(2H, m), 2.8-3.5(8H, m), 3.70(4H, t, J=6Hz), 4.2-4.5(1H, m), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz)
<실시예32> (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00043
실시예16(1)과 동일하게 하여, 무색결정의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3408, 2937, 1637, 1137, 1108, 812, 703
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여, 담황색유상의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3373, 2940, 1438, 1111, 755, 702
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.0(1H, m), 2.0-3.0(5H, m), 2.68(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예33> (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00044
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 · 수산염을 얻었다
IR(KBr)cm-1 : 3318, 2870, 1718, 1114, 720
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.5-2.2(2H, m), 2.8-3.5(8H, m), 3.70(4H, t, J=6Hz), 4.2-4.5(1H, m), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz)
<실시예34> (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00045
실시예16(1)과 동일하게 하여, 무색유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3385, 2944, 1637, 1133, 820, 699
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여, 무색유상의 (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 2.32(1H, dt, J=6, 9Hz), 2.54(1H, dd, J=5 ,10Hz), 2.6-2.7(3H, m), 2.85(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.71(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.74(1H, s)
<실시예35> (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 · 수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00046
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 · 수산염을 얻었다
IR(KBr)cm-1 : 3364, 2938, 2692, 1718, 1400, 1201, 1114, 720
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.7-1.8(1H, m), 1.9-2.1(1H, m), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.1-3.5(5H, m), 3.70(4H, t, J=7Hz), 4.2-4.3(1H, m), 7.29(1H, d, J=8Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, d, J=5Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.87(1H, s)

<실시예36> (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00047
실시예16(1)과 동일하게 하여, 유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2940, 1637, 1107, 820, 758
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여, 무색유상의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 2.32(1H, dt, J=6, 9Hz), 2.54(1H, dd, J=5, 10Hz), 2.6-2.7(3H, m), 2.85(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.71(1H, d, J=5Hz), 4.2-4.3(1H, m), 7.23(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.37(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.74(1H, s)
<실시예37> (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00048
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 · 수산염을 얻었다
IR(KBr)cm-1 : 3364, 2938, 2692, 1718, 1400, 1201, 1114, 720
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.7-1.8(1H, m), 1.9-2.1(1H, m), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.1-3.3(5H, m), 3.70(4H, t, J=7Hz), 4.2-4.3(1H, m), 7.29(1H, d, J=8Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, d, J=5Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.87(1H, s)
<실시예38> (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00049
실시예16(1)과 동일하게 하여, 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-1.9(1H, m), 1.9-2.0(1H, m), 3.1-3.4(3H, m), 3.3-3.7(3H, m), 3.8-4.0(2H, m), 4.0-4.2(2H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.27(1/2H, s), 7.28(1/2H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 7.8-7.9(1H, m)
이어서, 실시예16(2)와 동일하게 하여, 황색유상의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2942, 1458, 1429, 1113, 759, 733
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 2.34(1H, dt, J=6, 9Hz), 2.55(1H, dd, J=5, 10Hz), 2.6-2.8(3H, m), 2.85(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.14(2H, t, J=7Hz), 3.61(2H, t, J=6Hz), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.21(1H, s), 7.34(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.38(1H, d, J=1, 7Hz), 7.76(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.85(1H, dd, J=1, 7Hz)
<실시예39> (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00050
(3R) 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.99g을 아세트산에틸 5.0㎖에 용해하고, 이 용액에 3.25mol/L건조염화수소-아세트산에틸용액 1.10㎖을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하여, 담황색유상의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 · 염산염 1.05g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3368, 2946, 1560, 1430, 1121, 765, 734
NMR(CDCl3)δ값 : 1.9-2.1(1H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.8-3.0(2H, m), 3.0-3.1-3.2(4H, m), 3.29(1H, d, J=12Hz), 3.3-3.5(1H, m), 3.8-3.9(4H, m), 4.3-4.4(1H, m), 7.24(1H, s), 7.35(1H, t, J=8Hz), 7.40(1H, t, J=8Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz), 7.86(1H, d, J=8Hz)
<실시예 40> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00051
실시예16(1)과 동일하게 하여, 유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(4-히드록시-1-피페리디닐)-1-에타논을 얻었다.
이어서, 실시예16(2)과 동일하게 하여, 황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2939, 1110, 1071, 754, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.3(6H, m), 2.5-3.0(2H, m), 2.56(2H, dt, J=6, 6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.9(1H, m), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.19(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
<실시예41> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀 ·염산 염의 제조
Figure 112004015738002-pct00052
실시예21과 동일하게 하여, 담갈색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀의 ·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3312, 2946, 2691, 1457, 1124, 1043, 769, 712
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.5(4H, m), 2.8-3.2(6H, m), 2.99(2H, t, J=6Hz), 3.76(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.2(3H, m), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.80(1H, t, J=8Hz)
<실시예42> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00053
실시예16(1)과 동일하게 하여, 황색유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피페리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3486, 2938, 1637, 1114, 704
이어서, 실시예16(2)과 동일하게 하여, 황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜- 5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3387, 2937, 1438, 1109, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 1.4-2.0(4H, m), 2.0-2.7(6H, m), 2.57(2H, dt, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.6-3.9(1H, m), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, t, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예43> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00054
실시예21과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3260, 2949, 2638, 1433, 1129, 1045, 702, 668
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.0(4H, m), 2.1-2.8(2H, m), 2.99(2H, t, J=6Hz), 3.1-3.6(4H, m), 3.76(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.1(3HJ, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.80(1H, t, J=8Hz)
<실시예44> 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00055
실시예16(1)과 동일하게 하여, 2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]-1-(4-히드록시-1-피페리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3406, 2931, 1636, 1110, 771, 740
이어서, 실시예16(2)과 동일하게 하여, 무색유상의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3359, 2939, 1468, 1078, 882, 768, 739
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.2(6H, m), 2.5-3.0(2H, m), 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.8(1H, m), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 6.71(1H, dd, J=1, 2Hz), 7.13(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.40(1H, d, J=8Hz), 7.42(1H, dd, J=1, 2), 7.55(1H, d, J=2Hz)
<실시예45> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00056
실시예21과 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3366, 2938, 2638, 1458, 1126, 776, 742
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-2.4(4H, m), 2.8-3.2(8H, m), 3.71(2H, t, J=6Hz), 3.7-4.1(3H, m), 6.72(1H, dd, J=1, 2Hz), 7.12(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.42(1H, dd, J=1, 2), 7.60(1H, d, J=2Hz)
<실시예46> 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00057
(1) 2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]아세트산 1.28g을 테트라히드로푸란 13.0㎖에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 1.1'-카르보닐디이미다졸 1.41g을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에, 트리에틸아민 1.22㎖ 및 3-피롤리디놀 0.72㎖를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물과 아세트산에틸을 가하여, 6mol/L아세트산으로 pH1로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층 을 포화중조수 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 제거하고, 무색유상의 2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논 1.39g을 얻었다
IR(neat)cm-1 : 3398, 2943, 1637, 1467, 1128, 1030, 771, 741
(2) 2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논 1.39g을 테트라히드로푸란 14.0㎖에 용해하고, 빙냉하에서 포란-테트라히드로푸란착체의 1mol/L 테트라히드로푸란용액 14.4㎖을 적하하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 6mol/L염산 8.0㎖을 가하여 1시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 2mol/L수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1 -10 : 1)로 정제하고, 무색유상의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.96g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2941, 1468, 1261, 1110, 1030, 882, 769, 738
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.0(1H, m), 1.9-3.0(5H, m), 2.68(2H, t, J=6Hz), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 6.71(1H, dd, J=1, 2Hz), 7.14(1H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d, J=8Hz), 7.4-7.5(1H, m), 7.59(1H, d, J=2Hz)
<실시예47> 1-{2-[2-(1-베노푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피로리디놀 ·수산염 의 제조
Figure 112004015738002-pct00058
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-벤조푸란-5-일)에톡시}에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3418, 2945, 2698, 1715, 1197, 1111, 720
NMR(DMS0-d6)δ값 : 1.6-2.3(2H, m), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.5(6H, m), 3.5-3.8(4H, m), 4.2-4.5(1H, m), 6.89(1H, dd, J=1, 2Hz), 7.19(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.5-7.6(1H, m), 7.94(1H, d, J=2Hz)
<실시예48> (3R*, 4R*)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시}에틸}-3,4-피롤리딘디올의 제조
Figure 112004015738002-pct00059
실시예46(1)과 동일하게 하여, 황색유상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[(3R*, 4R*)-3,4-디히드록시-1-피롤리디닐]-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3370, 2935, 2874, 1636, 1131, 756, 701
이어서, 실시예46(2)와 동일하게 하여, 황색유상의 (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2938, 2866, 1438, 1113, 756, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 2.5-3.0(5H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.7(1H, m), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 3.9-4.4(2H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz)
<실시예49> (3R*, 4R*)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시}에틸}-3,4-피롤리딘디올 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00060
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 ((3R*, 4R*)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시}에틸}-3,4-피롤리딘디올 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3309, 2929, 1718, 1617, 1199, 1104, 702
NMR(DMS0-d6)δ값 : 2.8-3.2(6H, m), 3.2-3.8(6H, m), 4.1-4.4(2H, m), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.75(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예50> 1-{2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시}에틸}-3,4-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00061
실시예46(1)과 동일하게 하여, 무색유상의 2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3394, 2941, 1637, 1465, 1197, 1131, 1015, 841, 759
이어서, 실시예46(2)와 동일하게 하여, 무색유상의 1-{2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2940, 1466, 1430, 1198, 1131, 1015, 837, 762
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.4(3H, m), 2.5-3.0(5H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.85(3H, s), 4.2-4.4(1H, m), 6.68(1H, d, J=2Hz), 6.99(1H, s), 7.34(1H, s), 7.54(1H, d, J=2Hz)
<실시예51> 1-{2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시}에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00062
실시예 17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시}에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3396, 2942, 1718, 1636, 1465, 1198, 1130, 720
NMR(DMS0-d6)δ값 : 1.7-2.3(2H, m), 2.8-3.6(6H, m), 2.91(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.9(4H, m), 3.83(3H, s), 4.2-4.5(1H, m), 6.86(1H, d, J=2Hz), 7.17(1H, s), 7.43(1H, s), 7.88(1H, d, J=2Hz)
<실시예52> 1-{2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시}에틸}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00063
실시예46(1)과 동일하게 하여, 무색유상의 2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-피롤리디닐)1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3381, 2944, 1638, 1475, 1201, 1125, 1011, 758
이어서, 실시예46(2)와 동일하게 하여, 무색유상의 1-{2-[2-(6-메톡시-1-벤 조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3397, 2938, 1475, 1202, 1094, 757, 730
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.4(3H, m), 2.5-3.0(5H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 3.86(3H, s), 4.2-4.4(1H, m), 6.65(1H, d, J=2Hz), 7.00(1H, s), 7.35(1H, s), 7.50(1H, d, J=2Hz)
<실시예53> 1-{2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시}에틸}-3-피롤리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00064
실시예21과 동일하게 하여, 무색유상의 1-{2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시}에틸}-3-피롤리디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3377, 2938, 2694, 1475, 1202, 1124, 1093, 1011
NMR(CDCl3)δ값 : 1.7-2.2(2H, m), 2.8-3.6(6H, m), 2.96(2H, t, J=6Hz), 3.5-4.2(4H, m), 3.86(3H, s), 4.3-4.6(1H, m), 6.6-6.7(1H, m), 7.01(1H, s), 7.34(1H, d, J=1Hz), 7.51(1H, d, J=2Hz)
<실시예54> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시}에틸}-3-피롤리딘아민의 제조
Figure 112004015738002-pct00065
(1) 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시}아세트산 1.00g을 테트라히드로푸란 10.0㎖에 용해하여, 5℃로 냉각한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.03g을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 5℃로 냉각한 후, 반응혼합물에 트리에틸아민 0.88㎖ 및 tert-부틸=3-피롤리디닐카르바메이트 1.18g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 6mol/L염산으로 pH4로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화증조수 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하세어 용매를 제거하고, 담황색유상의 tert-부틸=1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]아세틸}-3-피롤리디닐카르바메이트 2.00g을 얻었다.
(2) 상기의 tert-부틸=1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]아세틸}-3-피롤리디닐 카르바메이트 2.00g을 테트라히드로푸란 2.0㎖에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 보란-테트라히드로푸란착체의 1mol/L테트라히드로푸란용액 10.6㎖을 적하하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 6mol/L염산 3.5㎖를 가하여, 3시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하여 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식 염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1∼15 : 1)로 정제하고, 담황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민 1.01g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3358, 2938, 2891, 2861, 1438, 1112, 1052, 755, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 1.2-1.7(1H, m), 1.9-3.0(7H, m), 2.01(2H, s), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.3-3.7(1H, m), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
<실시예55> 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민 ·2수산염
Figure 112004015738002-pct00066
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민 0.71g을 아세트산에틸 3.0㎖에 용해하고, 이 용액에 수산 0.44g을 포함하는 아세트산에틸 4.0㎖용액을 가하여, 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 건조하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민 ·2수산염 1.03g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3457, 2938, 1406, 1279, 1115, 720
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.7-2.5(2H, m), 2.5-3.5(8H, m), 3.5-4.0(5H, m), 7.27(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.75(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예56> 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시}에틸}-3-피롤리딘아민의 제조
Figure 112004015738002-pct00067
실시예54(1)과 동일하게 하여, tert-부틸=1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디닐카르바메이트를 얻었다.
이어서, 실시예54(2)와 동일하게 하여, 황색유상의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3356, 2938, 1467, 1261, 1111, 1030, 882, 769, 740
NMR(CDCl3)δ값 : 1.2-1.7(1H, m), 2.02(2H, s), 2.1-3.0(7H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.3-3.7(1H, m), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 6.71(1H, dd, J=1, 2Hz), 7.15(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.40(1H, d, J=7Hz), 7.4-7.5(1H, m), 7.59(1H, d, J=2Hz)
<실시예57> 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00068
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3408, 2952, 1615, 1311, 1127, 769
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.5-1.9(1H, m), 1.8-2.4(1H, m), 2.1-3.0(6H, m), 2.89(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.8(5H, m), 6.89(1H, dd, J=1, 2Hz), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.4-7.6(1H, m), 7.94(1H, d, J=2Hz)
<실시예58> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00069
5-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜1.20g을 N,N-디메틸포름아미드 12㎖에 용해하고, 이 용액에 3-피롤리디놀 0.82g 및 탄산칼륨 1.30g을 첨가하여, 85℃에서 2.5시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1- 10 : 1)로 정제하여, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀 0.78g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3386, 2943, 1438, 1106, 1052, 755, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.0(3H, m), 2.0-3.0(7H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.1-7.3(2H, m), 7.41(1H, d, J=6Hz), 7.66(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)

<실시예59> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00070
실시예21과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3368, 2937, 2695, 1438, 1108, 821, 764, 708
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-2.3(4H, m), 2.3-3.6(6H, m), 2.96(2H, t, J=6Hz), 3.50(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.7(1H, m), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz)
<실시예60> 1-{3-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00071
실시예58과 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3386, 2942, 1467, 1261, 1108, 1030, 883, 740
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.0(3H, m), 2.0-3.0(7H, m), 2.95(2H, t, J=7Hz), 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.65(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 6.71(1H, d, J=1, 2Hz), 7.14(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.3-7.5(2H, m), 7.58(1H, d, J=2Hz)
<실시예61> 1-{3-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00072
실시예39와 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3339, 2941, 2605, 1468, 1262, 1110, 773, 742
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-2.4(4H, m), 2.4-4.0(12H, m), 4.4-4.8(1H, m), 6.72(1H, d, J=2Hz), 7.12(1H, d, J=8Hz), 7.3-7.6(2H, m), 7.59(1H, d, J=2Hz)
<실시예62> 1-{3-[2-(6-플루오로-1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00073
실시예58과 동일하게 하여, 황색유상의 1-{3-[2-(6-플루오로-1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3422, 2952, 1458, 1257, 1106, 838, 747, 711
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-3.0(10H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.6(2H, m), 3.68(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.23(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.51(1H, dd, J=10Hz), 7.66(1H, d, J=7Hz)

<실시예63> 1-{3-[2-(6-플루오로-1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤 리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00074
실시예39와 동일하게 하여, 황색유상의 1-{3-[2-(6-플루오로-1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3377, 2954, 2702, 1458, 1257, 1107, 750, 712
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-2.3(4H, m), 2.8-3.6(8H, m), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.4(1H, m), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.52(1H, d, J=10Hz), 7.67(1H, d, J=7Hz)
<실시예64> (3R, 4S)-1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3,4-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00075
실시예58과 동일하게 하여, 무색유상의 (3R, 4S)-1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3,4-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3387, 2940, 1438, 1159, 1108, 1051, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.9(2H, m), 2.4-2.8(6H, m), 2.98(2H, t, J=1, 7Hz), 3.47(2H, t, J=6H7z), 3.67(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 7.20(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, d, J=1Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예65> (3R, 4S)-1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3,4-피롤리디놀 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00076
실시예21과 동일하게 하여, 무색유상의 (3R, 4S)-1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3,4-피롤리디놀 ·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3381, 2871, 2602, 1120, 808, 768, 718
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.8-2.0(2H, m), 2.8-3.8(12H, m), 3.9-4.3(2H, m), 7.25(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=2Hz), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예66> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-4-피롤리디놀의 제 조
Figure 112004015738002-pct00077
실시예58과 동일하게 하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-4-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3385, 2935, 1438, 1364, 1111, 755, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 1.4-2.2(8H, m), 2.1-2.5(2H, m), 2.5-3.0(2H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.8(1H, m), 3.67(2H, d, J=7Hz), 7.1-7.3(2H, m), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예67> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-4-피페리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00078
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-4-피페리디놀 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3420, 2866, 1718, 1616, 1190, 1120, 705
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.5-2.0(6H, m), 2.8-3.1(8H, m), 3.4-3.8(1H, m), 3.44(2H, t, J=6Hz), 3.64(2H, t, J=6Hz), 7.24(2H, t, J=6Hz), 7.24(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.8(2H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz)
<실시예68> 1-{2-[2-나프틸)에톡시]에틸)-3-피롤리디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00079
2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸=메탄술포네이트 0.80g을 N,N-디메틸포름아미드 8㎖에 용해하고, 이 용액에 3-피롤리디놀 0.45㎖ 및 탄산칼륨 0.75g을 가하여, 90℃로 2시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1- 5 : 1)로 정제하고, 무색유상의 1-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸)-3-피롤리디놀 0.51g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3422, 2938, 1112, 820, 749
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.9(1H, m), 2.0-2.5(3H, m), 2.5-3.0(4H, m), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 7.2-7.6(4H, m), 7.6-8.0(3H, m)
<실시예69> 1-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00080
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3366, 2945, 1405, 1113, 820, 720
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.6-2.3(2H, m), 2.7-3.5(8H, m), 3.5-3.9(4H, m), 4.2-4.5(1H, m), 7.4-7.6(3H, m), 7.7-8.0(4H, m)
<실시예70> (3R, 4S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올의 제조
Figure 112004015738002-pct00081
2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸=메탄술포네이트 2.50g을 N,N'-디메틸포름아미드 25㎖에 용해하고, 이 용액에(3R, 4S)-3,4-피롤리딘디올 ·염산염 1.40g 및 트리에틸아민 4.70㎖를 첨가하여, 90℃에서 1시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 2mol/L수산화나트륨용액으로 pH10으로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 8 :1 - 5 : 1)로 정제하여, 황색유상의 (3R, 4S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올 0.84g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3390, 2940, 1438, 1111, 1050, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 2.5-3.0(6H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.0-4.3(2H, m), 7.21(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, d, J=1Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz)
<실시예71> (3R, 4S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00082
실시예21과 동일하게 하여, 무색결정의 (3R, 4S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올 ·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3194, 2854, 1365, 1348, 1130, 1111, 820, 712
NMR(DMSO-d6)δ값 : 2.8-4.0(12H, m), 3.9-4.3(2H, m), 7.2-7.6(2H, m), 7.7-8.2(3H, m)
<실시예72> tert-부틸=1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐카르바메이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00083
3-[3-(1-벤조테오펜-5-일)에톡시]프로필=메탄술포네이트 0.70g을 N,N'-디메틸포름아미드 7㎖에 용해하고, 이 용액에 tert-부틸=3-피롤리디닐카르바네이트 ·염산염 1.03g 및 트리에틸아민 1.86㎖를 첨가하여, 90℃에서 2시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 6mol/L염산으로 pH10으로 조정하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 제거하고, 황색유상의 tert-부틸=1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐카르바메이트 1.12g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.2-1.9(3H, m), 1.44(9H, s), 1.9-3.0(7H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 4.0-4.3(1H, m), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예73> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민의 제조
Figure 112004015738002-pct00084
tert-부틸=1-{3-[2-(1-벤조테오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐카르바메이트 1.12g을 아세트산에틸 7.0㎖에 용해하고, 이 용액에 6mol/L염산 1.86㎖를 첨가하여, 1시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 2mol/L수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1 - 20 :1)로 정제하고, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민 0.38g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3357, 2937, 2861, 2796, 1146, 1108, 755, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 1.2-1.9(4H, m), 1.9-2.8(7H, m), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 3.66(2H, t, J=7Hz), 7.19(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, d, J=6Hz), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.23(1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.64(1H, s), 7.77(1H, d, J=8Hz)
<실시예74> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민 · 수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00085
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3390, 2871, 1614, 1310, 1122, 766
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.5-1.9(2H, m), 1.9-2.9(8H, m), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.3.-3.7(1H, m), 3.43(2H, t, J=6Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예75> N-(1-{3-[2-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)아세트아미드의 제조
Figure 112004015738002-pct00086
1-{3-[2-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민 0.50g을 염화메틸렌 5㎖에 용해하고, -60℃로 냉각한 후, 이 용액에 트리에틸아민 0.27㎖ 및 아세틸클로라이드 0.14㎖를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 - 10 : 1 )로 정제하고, 황색유상의 N-(1-{3-[2-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)아세트아미드 0.55g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3292, 2946, 1654, 1560, 1110, 757, 702
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.7(1H, m), 1.7-1.8(2H, m), 1.94(3H, s), 2.13(1H, q, J=9Hz), 2.2-2.3(1H, m), 2.4-2.5(3H, m), 2.59(1H, dd, J=2, 10Hz), 2.86(1H, dt, J=4, 9Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.5(1H, m), 5.8-5.9(1H, m), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, d, J=1Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예76> N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)아세트아미드 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00087
실시예21과 동일하게 하여, 담갈색결정의 N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)아세트아미드 ·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3422, 2868, 2475, 1664, 1542, 1343, 1117, 711
NMR(CDCl3)δ값 : 1.9-2.1(3H, m), 2.05(3H, s), 2.3-2.4(1H, m), 2.4-2.5(1H, m), 2.6-2.7(1H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.97(2H, t, J=6Hz), 3.4-3.5(1H, m), 3.51(2H, t, J=6Hz), 3.6-3.7(1H, m), 3.70(2H, t, J=6Hz), 4.6-4.8(1H, m), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.31(1H, dd, J=5Hz), 7.46(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.81(1H, d, J=8Hz)
<실시예77> N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure 112004015738002-pct00088
실시예75와 동일하게 하여, 황색유상의 N-(1-{3-[2-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)메탄술폰아미드를 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3270,2927, 2856, 1320, 1148, 1110, 756
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(3H, m), 2.1-2.3(2H, m), 2.44(2H, t, J=7Hz), 2.50(1H, dd, J=6, 10Hz), 2.60(1H, dd, J=3, 10Hz), 2.77(1H, dt, J=4, 9Hz), 2.94(3H, s), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 3.9-4.0(1H, m), 4.6-4.8(1H, m), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, d, J=1Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예78> N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)메탄술폰아미드 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00089
실시예17과 동일하게 하여, 무색결정의 N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)메탄술폰아미드 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3250, 2968, 1718, 1314, 1165, 1119, 707
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-2.0(3H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.93(2H, t, J=7Hz), 2.97(3H, s), 3.0-3.1(3H, m), 3.1-3.2(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.4-3.5(1H, m), 3.45(2H, t, J=6Hz), 3.63(2H, t, J=7Hz), 4.0-4.1(1H, m), 7.26(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.4-7.6(1H, m), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, d, J=1Hz), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예79> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤 리딘아민의 제조
Figure 112004015738002-pct00090
1-{3-[2-(1-벤조테오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민 0.43g을 메탄올 8.6㎖에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 이 용액에 37%포르마린 0.35㎖ 및 수소화붕소나트륨 0.09g을 첨가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 빙냉하에서, 반응혼합물에 2mol/L 염산 2.6㎖을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 물 및 아세트에틸을 가하여 물층을 분할채취하였다. 물층에 아세트산에틸을 가하고, 2mol/L수산화나트륨수용액으로 pH9.5로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1-10 : 1)로 정제하고, 황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조테오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N'-디메틸-3-피롤리딘아민 0.39g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2945, 2862, 2786, 1458, 1111, 700
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(3H, m), 1.9-2.0(1H, m), 2.20(6H, s), 2.2-2.3(1H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.50(1H, dt, J=8, 12Hz), 2.7-2.8(2H, m), 2.8-2.9(1H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.49(2H, t, J=7Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, d, J=1Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예80> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 ·2염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00091
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 0.39g을 아세트산에틸 4.0㎖에 용해하고,이 용액에 3.25mol/L건조염화수소-아세트산에틸용액 0.80㎖을 첨가하여 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 건조하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 ·2염산염 0.32g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2986, 1437, 1101, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 1.9-2.1(2H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.84(6H, s), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.2(2H, m), 3.4-3.9(4H, m), 3.54(2H, t, J=5Hz), 3.72(2H, t, J=3, 7Hz), 4.2-4.3(1H, m), 7.24(1H, d, J=8Hz), 7.35(1H, d, J=5Hz, 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.71(1H, s), 7.84(1H, d, J=8Hz)
<실시예81> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·1/2 푸말산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00092
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 5.00g을 에탄올 10.0㎖에 용해하여, 70℃로 가열한 후, 이 용액에 푸말산 0.99g을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 용액에 아세트산에틸 30.0㎖를 적하하고, 60℃에서 15분간 교반하고 1시간에 걸쳐서 5℃로 냉각한 후, 동일온도에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여 아세트산에틸로 세정한 후, 건조하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·1/2푸말산염 5.83g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3258, 2936, 2862, 1578, 1360, 1114, 1109, 707, 665
NMR(DMSO-d6))δ값 : 1.5-1.6(2H, m), 2.60(2H, t, J=7Hz), 2.91(2H, t, J=7Hz), 2.9-3.1(2H, m), 3.39(2H, t, J=7Hz), 3.60(2H, t, J=7Hz), 3.6-3.8(2H, m), 4.1-4.3(1H, m), 6.50(1H, s), 7.25(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=1Hz), 7.89(1H, d, J=8Hz)
<실시예82> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
Figure 112004015738002-pct00093
(1) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 5.00g을 톨루엔 12.5㎖에 현탁하고, N,N'-디메틸포름아미드 0.1㎖를 첨가한 후, 15℃에서 염화티오닐 1.68㎖을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 3-히드록시아지티딘 ·1/2주석산염 4.44g 및 수산화나트륨 3.76g의 물 25㎖용액에 10℃에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 희염산 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : 아세톤 = 3 : 1 - 1 : 1)로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 무색결정의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시)-1-아제티디닐-프로파논 5.48g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3316, 2875, 1610, 1481, 1112, 992, 706
NMR(CDCl3)δ값 : 2.2-2.4(2H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.6-3.8(5H, m), 3.8-4.0(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.4-4.4(1H, m), 7.20(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
(2) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1-프로파논 5.00g을 테트라히드로푸란 20㎖에 용해하고, 수소화붕소나트륨 1.09g을 첨가한 후, 10℃에서 3불화붕소-테트라히드로푸란착체 4.25㎖를 적하하고, 동일온도에서 1시간, 40℃에서 3시간 교반하였따. 10℃로 냉각한 후, 반응혼합물에 6mol/L염 산 30㎖를 적하하고, 1시간 환류하였다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 농축하고, 아세트산에티를 가하여, 20%수화화나트륨수용액으로 pH9.4로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 차례로 세정한 후, 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1 - 10 : 1)로 정제하고, 톨루엔-디이소프로필에테르(1 : 3, 14㎖)로부터 결정화하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 2.31g을 얻었다.
<실시예83> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·말레인산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00094
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 8.00g을 아세톤 56㎖에 용해하고, 말레인산 3.19g을 첨가하여, 60℃로 가열하여 용해하였다. 반응혼합물을 서서히 냉각한 후, 5℃에서 30분간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·말레인산염 9.89g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6))δ값 : 1.6-1.8(2H, m), 2.93(2H, t, J=7Hz), 3.13(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 3.63(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.9(2H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.4-4.5(1H, m), 6.04(2H, s), 7.26(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.7-7.8(1H, m), 7.74(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, d, J=8Hz)
<실시예84> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00095
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 10.0g을 아세트산에틸 20㎖에 용해하고, 이소프로판올 20㎖을 첨가한 후, 실온에서 농수산(61%) 2.60㎖을 적하하였다. 이 반응혼합물에 아세트산에틸 60㎖을 적하하고, 동일온도에서 1시간, 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·수산염 11.3g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3354, 2880, 1385, 1107, 712
NMR(DMSO-d6))δ값 : 1.6-1.8(2H, m), 2.93(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.2(2H, m), 3.44(2H, t, J=6Hz), 3.64(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.9(2H, m), 4.0-4.4(2H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.27(1H, d, J=8Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, s), 7.92(1H, d, J=8Hz)
<실시예85> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·L- 주석산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00096
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 10.0g을 아세트산에틸 40㎖에 용해하고, L-주석산 5.15g 및 에탄올 40㎖을 첨가하여 65℃로 가열하여 용해하였다. 50℃에서 20분 교반한 후, 동일온도에서 아세트산에틸 40㎖를 적하하고, 다시 20∼30℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·L-주석산염 13.9g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3318, 2807, 1305, 1126, 679, 483
NMR(DMSO-d6))δ값 : 1.5-1.7(2H, m), 2.82(2H, t, J=7Hz), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.4(2H, m), 3.41(2H, t, J=6Hz), 3.61(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.0(2H, m), 4.02(2H, s), 4.2-4.4(1H, m), 7.26(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.7-7.8(1H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz)
<실시예86> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·1/2 호박산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00097
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 10.0g을 아세트산에틸 30㎖에 용해하고, 호박산 2.03g 및 이소프로판올 35㎖를 첨가하여, 환류하여 용해하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 40㎖을 적하한 후, 서냉하여 5℃에서 30분간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·1/2호박산염 11.1g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3250, 2936, 1576, 1361, 1109, 707, 652
NMR(DMSO-d6))δ값 : 1.4-1.6(2H, m), 2.35(2H, s), 2.46(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.9(2H, m), 2.91(2H, t, J=7Hz), 3.38(2H, t, J=6Hz), 3.5-4.6(2H, m), 3.59(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.2(1H, m), 7.25(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.7-7.8(1H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예87> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·구 연산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00098
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 10.0g을 에탄올 14.4㎖에 용해하고, 구연산 ·1수화물 7.21g을 첨가하여 50℃로 가열하여 용해하였다. 50℃에서 아세트산에틸 35㎖ 및 에탄올 5.6㎖을 첨가하여 25℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 40℃로 가열한 후, 아세트산에틸(45㎖)을 적하하고, 40℃에서 10분, 10∼20℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·구연산염 14.9g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3374, 2943, 1720, 1224, 1104, 706
NMR(DMSO-d6))δ값 : 1.6-1.7(2H, m), 2.50(2H, d, J=15Hz), 2.58(2H, d, J=15Hz), 2.93(2H, t, J=7Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.42(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.6(2H, m), 3.63(2H, t, J=7Hz), 4.0-4.1(2H, m), 4.3-4.4(1H, m), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.7-7.8(1H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz)
<실시예88> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=벤조 에이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00099
(1) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티닐)-1-프로파논 0.70g을 염화메틸렌 7㎖에 용해하고,이 용액에 트리에틸아민 0.57㎖을 첨가하여, 5℃로 냉각한 후, 염화벤조일 0.42㎖을 첨가하여, 동일온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 2mol/L염산으로 pH1로 조정하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에틸 = 5 : 1= 2 : 1)로 정제하여, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로파노일}-3-아제티디닐=벤조에이트 0.45g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2873, 1719, 1654, 1451, 1274, 1117, 714
NMR(CDCl3)δ값 : 2.3-2.4(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.72(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.8(2H, m), 4.0-4.3(2H, m), 4.3-4.4(1H, m), 4.4-4.6(1H, m), 5.2-5.4(1H, m), 7.1-7.3(2H, m), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.46(1H, d, J=8Hz), 7.5-7.7(2H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz), 8.0-8.1(2H, m)
(2) 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로파노일}-3-아제티디닐=벤조에이트 0.51g을 테트라히드로푸란 1㎖에 용해하고, 빙냉하에 보란-테트라히드로푸란착 체의 1mol/L테트라히드로푸란용액 6.8㎖을 적하하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응혼합물에 에탄올 6.2㎖를 첨가하고, 4시간 환류하였다. 냉각한 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에틸 = 5 : 1-클로로포름)으로 정제하여, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=벤조에이트 0.33g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2941, 1718, 1174, 1115, 755, 713
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.7(2H, m), 2.54(2H, t, J=7Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.2(2H, m), 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.8(2H, m), 5.2-5.3(1H, m), 7.22(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.45(2H, t, J=8Hz), 7.5-7.6(1H, m), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.0-8.1(2H, m)
<실시예89> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=벤조에이트 · 말레인산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00100
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=벤조에이트 0.25g을 아세트산에틸 3㎖에 용해하고, 말레인산 0.07g을 첨가하고, 가열하여 용해하였다. 반응혼합물을 냉각하고, 석출결정을 여과채취하여 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=벤조에이트 ·말레인산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2872, 1732, 1454, 1358, 1270, 1119
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.6-1.8(2H, m), 2.94(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.65(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 4.4-4.6(2H, m), 5.3-5.5(1H, m), 6.04(2H, s), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.58(2H, t, J=8Hz), 7.7-7.8(3H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz), 8.0-8.1(2H, m)
<실시예90> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=피발레이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00101
(1) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1-프로파논 1.00g을 염화메틸렌 8㎖에 용해하고, 이 용액에 피리딘 0.40㎖를 첨가하여, 빙냉하에서 피발로일클로라이드 0.48㎖를 첨가하여 실온에서 22시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 6mol/L염산으로 산성으로 하여, 유기층을 분리채취하 였다. 유기층을 2mol/L수산화나트륨수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에틸 =3 : 1- 2:1)로 정제하고, 무색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로파노일}-3-아제티디닐=피바레이트 1.20g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2972, 1730, 1655, 1458, 1282, 1151, 1112, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 1.21(9H, s), 2.2-2.4(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.6-3.8(4H, m), 3.8-4.1(2H, m), 4.2-4.3(1H, m), 4.3-4.5(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 7.1-7.3(2H, m), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz)
(2) 실시예88(2)와 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=피발레이트를 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2938, 1727, 1283, 1156, 1110, 702
NMR(CDCl3)δ값 : 1.20(9H, s), 1.5-1.7(2H, m), 2.50(2H, t, J=7Hz), 2.8-3.0(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.47(2H, t, J=6Hz), 3.6-3.8(4H, m), 4.9-5.1(1H, m), 7.22(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.42(1H, d, J=6Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예91> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=피발 레이트 ·말레인산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00102
실시예89와 동일하게 하여,1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=피발레이트 ·말레인산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2866, 1740, 1578, 1452, 1356, 1165, 1120, 870
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.18(9H, s), 1.6-1.8(2H, m), 2.8-3.0(2H, m), 3.0-3.3(2H, m), 3.3-3.6(2H, m), 3.5-3.7(2H, m), 3.9-4.1(2H, m), 4.3-4.5(2H, m), 5.0-5.2(1H, m), 6.05(2H, s), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.40(2H, t, J=5Hz), 7.7-7.8(2H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz)
<실시예92> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=메틸=카보네이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00103
(1) 실시예 90(1)과 동일하게 하여 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로파노일}-3-아제티디닐=메틸=카보네이트를 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2943, 1751, 1272, 1110, 791, 705
NMR(CDCl3)δ값 : 2.2-2.4(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.8(2H, m), 3.71(2H, t, J=7Hz), 3.82(3H, s), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.3(2H, m), 4.3-4.4(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 7.21(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz)
(2) 실시예88(2)와 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=메틸=카보네이트를 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2952, 2858, 1749, 1442, 1271, 1109, 792, 704
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.7(2H, m), 2.49(2H, t, J=7Hz), 2.9-3.1(4H, m), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.6-3.7(4H, m), 3.78(3H, s), 4.9-5.1(2H, m), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.28(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예93> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=메틸=카보네이트 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00104
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=메틸=카보네이트 0.31g을 아세트산에틸 7㎖에 용해하고, 이 용액에, 수산 0.10g을 포함하는 아세트산에틸 1㎖용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=메틸=카보네이트 ·수산염 0.34g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2863, 2594, 1753, 1444, 1278, 1112, 719
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.6-1.8(2H, m), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.1(2H, m), 3.42(2H, t, J=6Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 3.74(3H, s), 3.9-4.0(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.0-5.2(1H, m), 7.26(2H, dd, J=1, 8Hz), 7.40(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.7-7.8(2H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예94> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=에틸=카보네이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00105
(1) 실시예90(1)과 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로파노일}-3-아제티디닐=에틸=카보네이트를 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2942, 2873, 1747, 1654, 1450, 1260, 1111, 791, 704
NMR(CDCl3)δ값 : 1.32(3H, t, J=7Hz), 2.2-2.4(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.8(2H, m), 3.71(2H, t, J=7Hz), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.2(1H, m), 4.2-4.3(1H, m), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.3-4.4(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz)
(2) 실시예88(2)와 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=에틸=카보네이트를 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2941, 1750, 1262, 1110, 1049, 792, 704
NMR(CDCl3)δ값 : 1.31(3H, t, J=7Hz), 1.5-1.7(2H, m), 2.50(2H, t, J=7Hz), 2.9-3.1(4H, m), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.6-3.7(4H, m), 4.19(2H, q, J=7Hz), 4.9-5.1(1H, m), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.28(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예95> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=에틸=카보네이트 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00106
실시예93과 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=에틸=카보네이트 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2932, 2864, 2583, 1748,789, 719
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.23(3H, t, J=7Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.1(2H, m), 3.43(2H, t, J=6Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 3.9-4.0(2H, m), 4.16(2H, q, J=7Hz), 4.2-4.3(2H, m), 5.0-5.2(1H, m), 7.26(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.40(1H, d, J=6Hz), 7.7-7.8(2H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예96> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(메톡시메톡시)아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00107
(1) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티닐)-1-프로파논 1.52g을 염화메틸렌 8.5㎖에 용해하고, 이 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아미 2.6㎖를 첨가하여 5℃로 냉각한 후, 클로로메틸 메틸에테르 1.0㎖를 첨가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 토루엔 : 아세트산에틸 = 3 : 1-1 : 1)로 정제하여, 유상의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[3-(메톡시메톡시)-1-아제티닐]-1-프로파논 1.40g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2941, 2867, 1654, 1112, 1055, 919, 704
NMR(CDCl3)δ값 : 2.3-2.4(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.37(3H, s), 2.9-3.7-3.8(2H, m), 3.72(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.1(2H, m), 4.1-4.4(3H, m), 4.60(2H, s), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.29(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
(2) 실시예88(2)와 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(메톡시메톡시)아제티딘을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2943, 1113, 1059, 1012, 109, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.7(2H, m), 2.49(2H, t, J=7Hz), 2.8-2.9(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.36(3H, s), 3.47(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(4H, m), 4.2-4.3(1H, m), 4.59(2H, s), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예97> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(메톡시메톡시)아제티딘 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00108
실시예93과 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(메톡시메톡시)아제티딘 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2866, 1719, 1624, 1112, 989, 920, 707
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.6-1.8(2H, m), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.1(2H, m), 3.29(3H, s), 3.43(2H, t, J=6Hz), 3.63(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.9(2H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.3-4.5(1H, m), 4.60(2H, s), 7.26(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.7-7.8(2H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예98> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(벤질옥시)메톡시]아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00109
(1) 실시예96(1)과 동일하게 하여, 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-{3-[(벤질옥시)메톡시]-1-아제티디닐}-1-프로파논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2872, 1654, 1112, 700
NMR(CDCl3)δ값 : 2.3-2.4(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.8(2H, m), 3.71(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.3(4H, m), 4.3-4.4(1H, m), 4.60(2H, s), 4.73(2H, s), 7.21(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.2-7.4(6H, m), 7.40(1H, dd, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
(2) 실시예88(2)과 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로 필}-3-[(벤질옥시)메톡시]아제티딘을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2942, 1196, 1115, 1060, 700
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.7(2H, m), 2.49(2H, t, J=7Hz), 2.8-3.0(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.47(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(2H, m), 3.66(2H, t, J=7Hz), 4.2-4.4(1H, m), 4.60(2H, s), 4.72(2H, s), 7.2-7.4(6H, m), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.41(1H, d, J=6Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예99> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00110
(1) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티닐)-1-프로파논 0.85g을 톨루엔 6.8㎖에 용해하고, 이 용액에 피리딘 0.34㎖, 4-(디메틸아미노)피리딘 0.02g 및 염화트리틸 0.93g을 첨가하여 50℃에서 3시간 교반하였다. N,N'-디메틸포름아미드 0.85㎖를 첨가하고, 다시 50℃에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에틸 = 5 : 1 - 3 : 1)로 정제하여 유상의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[3-(트리틸옥시)-1-아제티닐]-1-프로파논 1.15g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2940, 2870, 1654, 1106, 762, 707
NMR(CDCl3)δ값 : 2.18(2H, t, J=6Hz), 2.94(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.8(8H, m), 4.2-4.4(1H, m), 7.1-7.5(18H, m), 7.6-7.7(1H, m), 7.73(1H, d, J=8Hz)
(2) 실시예88(2)와 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2943, 1492, 1146, 1104, 706
NMR(CDCl3)δ값 : 1.4-1.6(2H, m), 2.3-2.4(2H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.95(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.1(2H, m), 3.37(2H, t, J=7Hz), 3.61(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(1H, m), 7.1-7.3(11H, m), 7.3-7.5(7H, m), 7.6-7.7(1H, m), 7.77(1H, d, J=8Hz)
<실시예100> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00111
실시예93과 동일하게 하여 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-( 트리틸옥시)아제티딘 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2866, 1491, 1451, 1155, 1110, 704
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.4-1.6(2H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.34(2H, t, J=6Hz), 3.4-3.6(6H, m), 4.2-4.4(1H, m), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.3-7.5(16H, m), 7.6-7.8(2H, m), 7.88(1H, d, J=8Hz)
<실시예101> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리에틸실릴)옥시]아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00112
(1) 실시예99(1)과 동일하게 하여 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-{3-[(트리에틸실릴)옥시]-1-아제티디닐}-1-프로파논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2954, 2875, 1654, 1458, 1113, 1004, 750
NMR(CDCl3)δ값 : 0.57(6H, q, J=8Hz), 0.94(9H, t, J=8Hz), 2.2-2.4(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.6-3.9(5H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.4-4.6(1H, m), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
(2) 실시예88(2)와 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로 필}-3-(트리에틸실릴)옥시]아제티딘을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2951, 1380, 1201, 1114, 865, 747, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 0.57(6H, q, J=8Hz), 0.94(9H, t, J=8Hz), 1.5-1.7(2H, m), 2.48(2H, t, J=7Hz), 2.7-2.8(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(2H, m), 3.66(2H, t, J=7Hz), 4.3-4.5(1H, m), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.28(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.41(1H, d, J=6Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예102> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(벤질옥시)아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00113
(1) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-히드록시-1-아제티닐)-1-프로파논 1.00g을 N,N'-디메틸포름아미드 8㎖에 용해하고, 이 용액에 산화은(Ⅰ)1.90g 및 벤질브로미드 0.97㎖를 첨가하여, 실온에서 31시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에틸 = 3 : 1 - 1 : 4)로 정제하여, 유상의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[3-(벤질옥시)-1-아제티디닐]-1-프로파논 1.00g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2869, 1654, 1112, 754, 700
NMR(CDCl3)δ값 : 2.2-2.4(2H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.6-3.8(4H, m), 3.8-3.9(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.40(1H, d, J=12Hz), 4.44(1H, d, J=12Hz), 7.20(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.2-7.5(7H, m), 7.6-7.7(1H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz)
(2) 실시예1(2)와 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(벤질옥시)아제티딘을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2939, 1355, 1194, 1110, 754, 700
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.7(2H, m), 2.48(2H, t, J=7Hz), 2.8-2.9(2H, m), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(2H, m), 3. 65(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(1H, m), 4.42(2H, s), 7.21(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.2-7.4(6H, m), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예103> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(벤질옥시)아제 티딘 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00114
실시예93과 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(벤질옥시)아제티딘 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2859, 1111, 700
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.6-1.8(2H, m), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.06(2H, t, J=7Hz), 3.42(2H, t, J=6Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.9(2H, m), 4.1-4.2(2H, m), 4.3-4.4(1H, m), 4.46(2H, s), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.3-7.5(6H, m), 7.7-7.8(2H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz)
<실시예104> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00115
2-(1-벤조티오펜-5-일)-1-에탄올 0.54g을 톨루엔 0.4㎖ 및 50%(W/V)수산화나트륨수용액 7㎖에 현탁하고, 1-(3-클로로프로필)-3-(트리틸옥시)아제티딘 ·수산염 1.45g 및 브롬화테트라-n-부틸암모늄 0.03g을 첨가하여, 7시간 환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 75 : 1 )로 정제하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘 0.59g을 얻었다.
<실시예105> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘 ·말레인산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00116
실시예89와 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘 ·말레인산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3059, 1346, 1119, 871, 706
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(2H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.40(2H, t, J=6Hz), 3.63(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.0(2H, m), 4.4-4.6(1H, m), 6.23(2H, s), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.2-7.5(17H, m), 7.64(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예106> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00117
실시예104와 동일하게 하여, 2-(1-벤조티오펜-5-일)-1-에탄올과 1-(3-클로로프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아제티딘으로부터 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아제티딘을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2943, 2853, 1201, 1115, 1037, 975, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 1.4-1.9(8H, m), 2.49(2H, t, J=7Hz), 2.8-3.0(2H, m),m 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.6(1H, m), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(4H, m), 3.8-3.9(1H, m), 4.2-4.4(1H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.28(1H, dd, J=1, 6Hz), 7.41(1H, d, J=6Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz)
<실시예107> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=피바레이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00118
5-[2-(3-브로모프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 0.75g을 디메틸술폭시드 3.75㎖ 에 용해하고,이 용액에 탄산수소나트륨 0.63g 및 3-아제티디닐=피바레이트 ·염산염 0.73g을 첨가하고, 70℃에서 4시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 20㎖ 및 아세트산에틸 15㎖를 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 1 : 5)로 정제하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=피바레이트 0.78g을 얻었다.
<실시예108> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00119
3-(트리틸옥시)아제티딘 ·염산염 2.69g을 물 15㎖에 현탁시키고, 아세트산에틸 20㎖을 첨가하여 2mol/L수산화나트륨수용액으로 pH9로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차레로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디메틸술폭시드 10㎖에 용해하고, 이 용액에 탄산수소나트륨 0.80g 및 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필=메탄술포네이트 2.00g을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 20㎖ 및 아세트산에틸 20㎖을 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유 기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에티 = 3 : 1 =1 : 3)로 정제하여 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티딘 2.89g을 얻었다.
<실시예109> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=아세테이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00120
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 1.50g을 테트라히드로푸란 15㎖에 용해하고, 빙냉하, 무수아세트산 0.73㎖ 및 3불화붕소 ·디에틸에테르착체 0.06㎖를 첨가하여 ,실온에서 1시간교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 =100 : 1 - 50 : 1)로 정제하여, 담황색유상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=아세테이트 1.63g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2941, 2859, 1741, 1375, 1239, 1109, 756, 703
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.7(2H, m), 2.06(3H, s), 2.49(2H, t, J=7Hz), 2.91- 3.1(4H, m), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(4H, m), 3.66(2H, t, J=7Hz), 4.9-5.1(1H, m), 7.21(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=1, 5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<실시예110> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=아세테이트 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00121
실시예93과 동일하게 하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=아세테이트 ·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2862, 1745, 1253, 1108, 711
NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.6-1.8(2H, m), 2.06(3H, s), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.43(2H, t, J=6Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.0(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.0-5.2(1H, m), 7.26(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.40(1H, d, J=6Hz), 7.7-7.8(2H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz)
<실시예111> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐 ·말 레인산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00122
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=피바레이트 ·말레인산염 1.30g을 이소프로판올 2.6㎖에 현탁하고, 20℃에서 5mol/L수산화나트륨수용액 2.1㎖를 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하고, 물 및 포화식염수로 차례로 세정하였다. 유기층에 말레인산 0.29g을 첨가하여, 가열용해한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 5.2㎖ 및 이소프로판올 1.3㎖를 첨가하여, 실온에서 30분간, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·말레인산염 0.76g을 얻었다.
<실시예112> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·말레인산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00123
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐=벤조에이트 ·말레인산염 2.00g을 이소프로판올 1.00㎖에 현탁하고, 2mol/L수산화나트륨수용액 7.82㎖를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물에 말레인산 0.43g을 첨가하고, 아세트산에틸-이소프로판올 (4 : 1, 10㎖)로부터 결정화시켜, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·말레인산염 1.29g을 얻었다.
<실시예113> 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 ·말레인산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00124
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-(트리틸옥시)아제티디딘 0.83g을 클로로포름 4.00㎖에 용해하고, 4.75mol/L건조염화수소-에탄올 용액 1.66㎖를 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하여 물층을 분리채취하였다. 물층에 아세트산에틸을 첨가하여 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물에 말레인산 0.11g을 첨가하고, 아세트산에틸-이소프로판올 (4 : 1, 5㎖)로부터 결정화시켜, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로 필}-3-아제티디놀 ·말레인산염 0.33g을 얻었다.
<참고예1> 3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]-1-프로판올의 제조
Figure 112004015738002-pct00125
2-(1-벤조티오펜-4-일)-1-에탄올 2.2g을 톨루엔 2.2㎖ 및 50%(W/V)수산화나트륨 수용액 8㎖에 현탁하고, 2-(3-클로로프로폭시)테트라히드로-2H-피란 4.41g 및 황산수소테트라-n-부틸암모늄 0.42g을 첨가하여, 2시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 톨루엔을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 제거하여, 담갈색유상의 2-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로폭시}테트라히드로-2H-피란 및 2-(3-클로로프로폭시)테트라히드로-2H-피란의 혼합물 6.50g을 얻었다.
이 혼합물 6.50g을 메탄올 8.0㎖에 용해하고, 물 8.0㎖ 및 p-톨루엔술폰산 ·일수화물 0.70g을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 4 : 1-3 : 1)로 정제하고, 유상의 3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]-1- 프로판올 1.42g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3394, 2943, 2867, 1413, 1110, 761
NMR(CDCl3)δ값 : 1.81(2H, qn, J=6Hz), 2.1(1H, brs), 3.26(2H, t, J=7Hz), 3.63(2H, t, J=6Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 3.76(2H, t, J=6Hz), 7.0-7.4(2H, m), 7.45(2H, s), 7.77(1H, dd, J=2, 7Hz)
<참고예2>
참고예1과 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
※ 3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]-1-프로판올
NMR(CDCl3)δ값 : 1.68(1H, brs), 1.86(2H, qn, J=6Hz), 3.17(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=6Hz), 3.76(4H, t, J=6Hz), 7.07(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.67(1H, d, J=8Hz), 7.77(1H, d, J=8Hz)
※ 3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]-1-프로판올
IR(neat)cm-1 : 3395, 2942, 2897, 1427, 1113, 762, 732
NMR(CDCl3)δ값 : 1.83(2H, qn, J=6Hz), 2.27(1H, t, J=6Hz), 3.13(2H, t, J=7Hz), 3.65(2H, t, J=6Hz), 3.74(2H, t, J=6Hz), 3.78(2H, t, J=7Hz), 7.18(1H, s), 7.34(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.39(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.76(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.86(1H, dd, J=1, 7Hz)
※ 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-프로판올
IR(neat)cm-1 : 3398, 2939, 2866, 1438, 1110, 704
NMR(CDCl3)δ값 : 1.82(2H, qn, J=6Hz), 2.29(1H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.64(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 3.73(2H, q, J=6Hz), 7.22(1H, dd. J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, d, J=1Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz)
※ 3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-프로판올
IR(neat)cm-1 : 3389, 2942, 2865, 1397, 1111, 819, 693
NMR(CDCl3)δ값 : 1.82(2H, qn, J=6Hz), 2.24(1H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.64(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 3.74(2H, q, J=6Hz), 7.21(1H, d, J=5Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.38(1H, d, J=5Hz), 7.70(1H, s), 7.75(1H, d, J=8Hz)
※ 3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]-1-프로판올
<참고예3> 4-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]벤조티오펜의 제조
Figure 112004015738002-pct00126
3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]-1-프로판올 1.40g을 염화메틸렌 7.0㎖에 용해하고, 염화티오닐 1.10㎖ 및 N,N'-디메틸포름아미드 0.05㎖을 첨가하여, 5시간 가열환류하였다. 이어서, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 헥산 : 아세트산에틸 =20 : 1)로 정제하여, 황색유상의 4-[2-(3-클로로프로폭시)에틸)-1-벤조티오펜 1.43g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2867, 1413, 1113, 760
NMR(CDCl3)δ값 : 1.99(2H, qn, J=6Hz), 3.23(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 7.18(1H, dd, J=2, 7Hz), 7.29(1H, d, J=7Hz), 7.1-7.3(2H, m), 7.45(2H, s), 7.76(1H, dd, J=2, 8Hz)
<참고예4>
참고예3과 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
·2-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
NMR(CDCl3)δ값 : 2.04(2H, qn, J=6Hz), 3.16(2H, t, J=7Hz), 3.62(2H, t, J=6Hz), 3.66(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 7.06(1H, s), 7.25(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.30(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.67(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.77(1H, dd, J=1, 7Hz)
※ 3-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
IR(neat)cm-1 : 2865, 1427, 1115, 762, 732
NMR(CDCl3)δ값 : 2.02(2H, qn, J=6Hz), 3.13(2H, t, J=7Hz), 3.61(2H, t, J=6Hz), 3.62(2H, t, J=6Hz), 3.78(2H, t, J=7Hz), 7.19(1H, s), 7.34(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.39(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.77(1H, dd, J=1, 7Hz), 7.86(1H, dd, J=1, 7Hz)
※ 5-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
IR(neat)cm-1 : 2864, 1438, 1113, 755, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 2.01(2H, qn, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.61(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, d, J=1Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
※ 6-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
IR(neat)cm-1 : 2864, 1113, 820, 761, 695, 652
NMR(CDCl3)δ값 : 2.00(2H, qn, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.61(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.37(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, s), 7.73(1H, d, J=8Hz)
※ 7-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
IR(neat)cm-1 : 2866, 1460, 1395, 1115, 795, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 2.00(2H, qn, J=6Hz), 3.17(2H, t, J=7Hz), 3.60(4H, t, J=6Hz), 3.82(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, t, J=8Hz), 7.33(1H, d, J=8Hz), 7.35(1H, dd, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.70(1H, d, J=8Hz)
<참고예5> 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필=메탄술포네이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00127
3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-프로판올 2.03g을 염화메틸렌 16.8㎖에 용해하고, 빙냉하, 이 용액에 메탄술포닐클로라이드 2.43㎖, 트리에틸아민 4.37㎖ 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.10g을 첨가하여, 동일온도에서 30분간, 다시 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 염화메틸렌 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 헥산 : 아세트산에틸 = 5 :1)로 정제하여 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필=메탄술포네이트 1.40g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2937, 2866, 1352, 1174, 1114, 943, 705, 529
NMR(CDCl3)δ값 : 1.97(2H, qn, J=6Hz), 2.81(3H, s), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=6Hz), 4.26(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, d, J=1Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<참고예6> 2-[2-(6-메톡시-1벤조푸란-5-일)에톡시]아세트산 및 2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]아세트산의 제조
(1) 2,4-디메톡시페네틸=아세테이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00128
2-(2,4-디메톡시페닐)-1-에탄올 15.0g을 염화메틸렌 150㎖에 용해하고, 빙냉하, 이 용액에 무수아세트산 9.32㎖, 트리에틸아민 13.8㎖ 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.10g을 첨가하여, 동일온도에서 30분간, 다시 실온에서 12시간 교반하였다.반응혼합물에 물을 첨가하고, 6mol/L염산으로 pH1.5로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1)로 정제하여, 무색유상의 2,4-디메톡시페네틸=아세테이트 17.2g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2958, 1736, 1509, 1243, 1035, 834
NMR(CDCl3)δ값 : 2.03(3H, s), 2.87(2H, t, J=7Hz), 3.80(6H, s), 4.22(2H, t, J=7Hz), 6.41(1H, d, J=9Hz), 6.46(1H, s), 7.05(1H, d, J=9Hz)
동일하게 하여 2,5-디메톡시페네틸=아세테이트를 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2952, 1736, 1502, 1226, 1048, 802, 710
NMR(CDCl3)δ값 : 2.01(3H, s), 2.90(2H, t, J=7Hz), 3.74(3H, s), 3.76(3H, s), 4.25(2H, t, J=7Hz), 6.74(3H, s)
(2) 5-아세틸-2,4-디메톡시페네틸=아세테이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00129
2,4-디메톡시페네틸=아세테이트 17.0g을 염화메틸렌 170㎖에 용해하고, 빙냉하, 이 용액에 아세틸클로라이드 5.93㎖ 및 염화알루미늄 12.1g을 첨가하여, 동일온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 따라붓고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르에 첨가하여, 석출결정을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조하고, 황색결정의 5-아세틸-2,4-디메톡시페네틸=아세테이트 13.9g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 2.01(3H, s), 2.57(3H, s), 2.88(2H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 3.93(3H, s), 4.21(2H, t, J=7Hz), 6.42(1H, s), 7.86(1H, s)
동일하게 하여, 4-아세틸-2,5-디메톡시페네틸=아세테이트를 얻었다.
(3) 5-아세틸-4-히드록시-2-메톡시페네틸=아세테이트의 제조
Figure 112004015738002-pct00130
5-아세틸-2,4-디메톡시페네틸=아세테이트 13.9g을 아세트니트릴 70㎖에 용해하고, 빙냉하, 이 용액에 염화알루미늄 13.9g 및 요오드화나트륨 7.82g을 첨가하여, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 따라붓고, 이 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여, 황색유상의 5-아세틸-4-히드록시-2-메톡시페네틸=아세테이트 13.3g을 얻었다.
동일하게 하여 4-아세틸-5-히드록시-2-메톡시페네틸=아세테이트를 얻었다.
(4) 1-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에탄올의 제조
Figure 112004015738002-pct00131
상기의 5-아세틸-4-히드록시-2-메톡시페네틸=아세테이트 13.3g을 에탄올 30㎖에 용해하고, 이 용액에 5mol/L수산화나트륨수용액 21㎖를 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 6mol/L염산으로 pH1로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출결정을 여과채취하고, 디이소프로필에테 르로 세정한 후, 건조하여, 황색결정의 1-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논 8.30g을 얻었다.
동일하게 하여, 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시에틸)-5-메톡시페닐]-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.6-1.8(1H, m), 2.61(3H, s), 2.90(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.1(2H, m), 3.84(3H, s), 6.84(1H, s), 7.06(1H, s), 11.98(1H, s)
(5) 2-브로모-1-[2-히드록시-5-일(2-히드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논의 제조
Figure 112004015738002-pct00132
1-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논 10.0g을 염화메틸렌 100㎖에 용해하고, 이 용액에 브롬 2.94㎖를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수중에 도입하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여, 황색유상의 2-브로모-1-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논 16.4g을 얻었다.
동일하게 하여 2-브로모-1-[2-히드록시-4-(2-히드록시에틸)-5-메톡시페닐]-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 3376, 2941, 1644, 1496, 1243, 1034, 757, 690
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.8(1H, m), 2.91(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.1(2H, m), 3.85(3H, s), 4.40(2H, s), 6.89(1H, s), 7.07(1H, s), 11.51(1H, s)
(6) 2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)-1-에탄올
Figure 112004015738002-pct00133
상기의 2-브로모-1-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논 16.4g을 메탄올 70㎖에 용해하고, 이 용액에 아세트산나트륨 17.3g을 첨가하여, 5분간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 150㎖에 용해하고, 이 용액에 수소화붕소나트륨 6.30g을 분할첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 이 용액에 6mol/L염산을 첨가하여 pH1로 조정하고, 다시 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1)로 정제하여 담황색결정의 2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)-1-에탄올 1.48g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.79(1H, brs), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.84(2H, t, J=7Hz), 3.86(3H, s), 6.66(1H, d, J=3Hz), 7.03(1H, s), 7.35(1H, s), 7.51(1H, d, J=3Hz)
동일하게 하여 2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)-1-에탄올을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 2.04(1H, brs), 2.98(2H, t, J=6Hz), 3.86(2H, t, J=7Hz), 3.86(3H, s), 6.68(1H, d, J=2Hz), 7.02(1H, s), 7.31(1H, s), 7.55(1H, d, J=2Hz)
(7) 2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]아세트산의 제조
Figure 112004015738002-pct00134
2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)-1-에탄올 1.75g을 tert-부탄올 7.0㎖ 및 N,N'-디메틸포름아미드 1.75㎖의 혼합액에 용해하고, 빙냉하, 이 용액에 1-클로로아세틸피페리딘 2.2g 및 tert-부톡시칼륨 1.54g을 첨가하고, 동일온도에서 30분간, 다시 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 6mol/L염산으로 pH1로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 90%에탄올수용액 10.5㎖에 용해하고, 수산화나트륨 0.91g을 첨가하여, 3시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 6mol/L염산으로 pH1로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출결정을 여과채취하 여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조하여, 황색결정의 2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]아세트산 1.42g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2942, 1731, 1466, 1431, 1249, 1132, 1013, 955, 832, 760
NMR(DMSO-d6)δ값 : 2.90(2H, t, J=7Hz), 3.66(2H, t, J=7Hz), 3.82(3H, s), 4.02(2H, s), 6.86(1H, d, J=2Hz), 7.15(1H, s), 7.46(1H, s), 7.88(1H, d, J=2Hz)
<참고예7> 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산의 제조
Figure 112004015738002-pct00135
(1) 2-(1-벤조티오펜-5-일)-1-에탄올 4.60g에 수산화칼륨 29㎎, 브롬화테트라-n-부틸암모늄 83㎎ 및 아크릴산 tert-부틸 5.67㎖를 첨가하여 45∼50℃에서 2시간 교반하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 및 톨루엔을 첨가하여, 6mol/L염산으로 pH1로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1)로 정제하여, 무색유상의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 tert-부틸 7.70g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2978, 2867, 1729, 1368, 1159, 1112, 702
NMR(CDCl3)δ값 : 1.42(9H, m), 2.49(2H, t, J=6Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.70(2H, t, J=6Hz), 3. 70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.27(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz)
(2) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피오산 tert-부틸 7.60g을 톨루엔 22.8㎖에 용해하고, p-톨루엔술폰산 ·일수화물 94㎎을 첨가하여, 6시간 환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔-디시클로헥산혼합액(1 : 4 , 23㎖)로부터 결정화하고, 담적색결정의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 5.30g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2860, 1719, 1273, 1128, 706
NMR(CDCl3)δ값 : 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.73(2H, t, J=7Hz), 3.74(2H, t, J=6Hz), 7. 20(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m, 7.79(1H, d, J=8Hz)
<참고예8> 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산의 제조
Figure 112004015738002-pct00136
(1) 2-(1-벤조티오펜-5-일)-1-에탄올 2.00g에 수산화칼륨 13㎎, 브롬화테트 라-n-부틸암모늄 36㎎ 및 아크릴로니트릴 1.11㎖를 첨가하여, 45℃에서 3시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 2mol/L염산으로 pH1로 조정하고, 불용물을 여과제거한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 3 :1 )로 정제하여, 무색유상의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피오노니트릴 2.46g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2870, 2251, 1114, 757, 704
NMR(CDCl3)δ값 : 2.58(2H, t, J=6Hz), 3.02(2H, t, J=7Hz), 3.66(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 7. 22(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz)
(2) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피오노니트릴 200㎎을 아세트산 0.6㎖에 용해하고, 물 0.4㎖ 및 황산 0.184㎖를 첨가하여, 90∼100℃에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에틸 = 3 : 1 )로 정제하여, 무색결정의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 140㎎을 얻었다.
<참고예9> 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-프로판올의 제조
Figure 112004015738002-pct00137
(3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-프로판온산 2.00g을 테트라히드로푸란 8㎖에 용해하고, 트리에틸아민 1.31㎖을 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 -25℃로 냉각한 후, 클로로개미산에틸 0.88㎖의 테트라히드로푸란 2㎖용액을 적하하고, 5℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 15㎖ 및 포화식염수 10㎖를 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 5℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 0.36g을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 20㎖ 및 아세트산에틸 10㎖를 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 1mol/L수산화나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에서 용매를 제거하여고, 황색유상의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-프로판올 1.89g을 얻었다.
<참고예10> 5-[2-(3-브로모프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜의 제조
Figure 112004015738002-pct00138
3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-프로판올 2.00g을 염화메틸렌 40㎖에 용해하고, 이 용액에 트리페닐포스핀 5.55g을 첨가하고, 이어서, 빙냉하, 4브롬화탄 소 8.42g의 염화메틸렌 10㎖용액에 적하하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 20㎖를 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여, 불용물을 여과제거한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 헥산 : 아세트산에틸 =20 : 1=10 : 1)로 정제하여, 무색유상의 5-[2-(3-브로모프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 1.93g을 얻었다.
IR(neat)cm-1 : 2863, 1437, 1112, 1051, 701
NMR(CDCl3)δ값 : 2.0-2.0(2H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7. 22(1H, dd, J=8Hz), 7.28(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz)
<참고예11> 3-아제티디닐=피바레이트 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00139
(1) 1-[(1R)-1-페닐에틸]아제티디딘-3-올-50.0g을 톨루엔 200㎖ 및 tert-부탄올 100㎖의 혼합액에 용해하고, 빙냉하에서, tert-부톡시칼륨 41.2g을 분할첨가 하고, 동일온도에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉하에서, 반응혼합물에 피바로일클로라이드 41.7㎖를 적하하고, 동일온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 물 300㎖에 따라붓고, 불용물을 여과제거한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸 200㎖에 용해하고, 10℃에서 1.15mol/L건조염화수소-아세트산에틸용액 258㎖를 첨가하여, 동일온도에서 20분간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아제티디닐=피바레이트 ·염산염 70.8g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2963, 2509, 2436, 1731, 1284, 1161, 699
NMR(DMS-d6)δ값 : 1.16(9H, m), 1.49(3H, t, J=7Hz), 3.6-4.3(3H, m), 4.4-4.7(2H, m), 4.9-5.2(1H, m), 7.3-7.5(3H, m), 7.6-7.7(2H, m)
(2) 1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아제티디닐=피바레이트 ·염산염 50.0g의 에탄올 250㎖용액에 10%팔라듐-활성탄소 5g을 첨가하여, 수소분위기하에서 1기압, 50℃에서 9시간 교반하였다. 냉각 후, 불용물을 여과제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸 및 헥산(1: 2)의 혼합액을 첨가하여, 석출결정을 여과채취하여 무색결정의 3-아제티디닐=피바레이트 ·염산염 23.1g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2988, 1718, 1156, 877, 789
NMR(CDCl3)δ값 : 1.23(9H, s), 4.0-4.2(2H, m), 4.3-4.5(2H, m), 5.2- 5.4(1H, m)
<참고예12> 3-(트리틸옥시)아제티딘 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00140
(1) 1-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1-에타논 10.0g을 염화메틸렌 50㎖에 용해하고, 빙냉하, 1,8-디아자빈클로[5, 4, 0]운데크-7-엔 31.2㎖ 및 염화트리틸 29.1g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물 100㎖에 따라붓고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 희염산, 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출결정을 여과채취하여, 담황색결정의 1-[3-(트리틸옥시)-1-아제티디닐]-1-에타논 21.7g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 1646, 1450, 1124, 750, 711
NMR(CDCl3)δ값 : 1.74(3H, s), 3.6-3.8(4H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.2-7.5(15H, m)
(2) 1-[3-(트리틸옥시)-1-아제티디닐)-1-에타논 22.0g을 메탄올 88㎖에 현탁하고, 5mol/L수산화나트륨수용액 66㎖을 첨가하여 9시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 용매제거하고, 물 110㎖ 및 아세트산에틸 220㎖를 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘 으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸 154㎖에 용해하고, 이 용액에 2.95mol/L건조염화수소-아세트산에틸용액 25㎖을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여 무색결정의 3-(트리틸옥시)아제티딘 ·염산염 13.7g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2900, 2620, 1447, 751, 700
NMR(DMS0-d5)δ값 : 3.4-3.6(4H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.2-7.5(15H, m)
<참고예13> 3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아제티딘 ·염산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00141
(1) 1-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1-에타논 1.00g을 염화메틸렌 10㎖에 용해하고, 이 용액에 3.4-디히드로-2H-피란 1.19㎖ 및 p-톨루엔술폰산 ·일수화물 0.08g을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물 10㎖를 첨가하여, 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH8로 조정하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름∼클로로포름 : 메탄올 = 25 : 1)로 정제하여, 황색유상의 1-[3-(테트라히드로-2H-피란-2일옥시)1-아제티디닐]-1-에타논 1.79g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2945, 2875, 1654, 1458, 1138, 1036, 971
NMR(CDCl3)δ값 : 1.5-1.9(6H, m), 1.87(3H, s), 3.4-3.6(1H, m), 3.8-4.4(5H, m), 4.5-4.7(2H, m)
(2) 참고예12(2)와 동일하게 하여 1-[3-(테트라히드로-2H-피란-2일옥시)-1-아제티디닐]-1-에타논으로부터 3-(테트라히드로-2H-피란-2일옥시)아제티딘 ·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 2945, 2627, 1036, 976, 915
NMR(DMS0-d5))δ값 : 1.7-1.8(6H, m), 3.3-3.5(1H, m), 3.7-4.2(5H, m), 4.4-4.7(2H, m)
<참고예14> 1-(3-클로로프로필)-3-(트리틸옥시)아제티딘 ·수산염의 제조
Figure 112004015738002-pct00142
(1) 3-(트리틸옥시)아제티딘 ·염산염 0.50g을 디메틸술폭시드 5㎖에 용해하고, 이 용액에 탄산칼륨 0.49g, 요오드화칼륨 0.35g 및 1-브로모-3-클로로프로판 0.22㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 15㎖ 및 아세트산에틸 10㎖를 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 차 례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하여, 1-(3-클로로프로필)-3-(트리틸옥시)아제티딘을 얻었다.
(2) 1-(3-클로로프로필)3-(트리틸옥시)아제티딘을 아세트산에틸 10㎖에 용해하고, 이 용액에 수산 0.15g을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여 1-(3-클로로프로필)-3-(트리틸옥시)아제티딘 ·수산염 0.39g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1 : 3033, 1491, 1449, 1139, 706
NMR(DMS0-d5))δ값 : 1.7-1.9(2H, m), 3.0-3.1(2H, m), 3.5-3.7(6H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.2-7.4(15H, m)
<참고예15> 1-(3-클로로프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아제티딘의 제조
Figure 112004015738002-pct00143
참고예14(1)과 동일하게 하여, 3-(테트라히드로-2H-피란-2일옥시)아제티딘 ·염산염으로부터 1-(3-클로로프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-2일옥시)아제티딘을 얻었다.
IR(neta)cm-1 : 2943, 2834, 1203, 1038, 975, 914, 871
NMR(CDCl3)δ값 : 1.4-1.8(6H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.59(2H, t, J=7Hz), 2.8-3.0(2H, m), 3.4-3.5(1H, m), 3.57(2H, t, J=7Hz), 3.6-3.7(2H, m), 3.8-3.9(1H, m), 4.3-4.4(1H, m), 4.5-4.6(1H, m)
<시험예1>
[신경돌기신전증강작용]
PC12세포[쥐부신수질갈색세포종(NGF응답세포)]를 5%열비동화(56℃, 30분)말혈청(바이오우이타카사 제조), 5%열비동화(56℃, 30분)소태아혈청(시그마사 제조), 25㎍/㎖ 겐타마이신(지부코 BRL 사 제조)를 함유하는 RPMI1640배지(닛스이 제약사제조)를 사용하고, 5% CO2, 37℃인큐베이터중에서 배양하였다.
배양한 PC12세포를 1mM의 EDTA를 함유하는 인산완충생리식염액으로 37℃, 30분간 보온하여 배양병으로부터 박리하여, 1.5%열비동화말혈청, 1.5%열비동화소태아혈청, 25㎍/㎖ 겐타마이신을 함유하는 RPMI1640배지에서 5 x 104cells/㎖로 조제하여, 0.01%폴리오르니틴[150mM 붕산완충액(pH8.4)에 용해]으로 코트한 35mm조직배양 디시(팔콘사 제조)에 2㎖씩 뿌리고, 이어서 배지에 40ng/㎖이 되도록 2.5s-NGF(와코푸어케미컬 인더스트리스사 제조)[0.1%소혈청알부민 함유 인산완충생리식염액으로 용해]및 최종농도 10㎛이 되도록 시험화합물을 동시에 첨가하고, 5%CO2, 37℃에서 배양하였다. 배양 48시간 후, 10%중성 포르말린액에서 30분간 고정한후, 인산완충생리식염액 및 증류수로 세정후 건조하였다. 위상차현미경하에서 임의의 4시야를 선택하고, 각각의 시야에서 50개이상의 세포를 관찰하여, 총관찰세포수에 대한 세 포체의 직경이상으로 신경돌기를 신전한 세포수의 비율(신경돌기신전율)을 산출하였다.
신경돌기신전증강작용은, NGF에 의한 신경돌기신전율을 100%로 하였을 때의 각 시험화합물첨가에 의한 신경돌기신전증강율로서 다음식에 의해 산출하였다.
(시험화합물첨가에 의한 신경돌기신전율 ) / (NGF에 의한 신경돌기신전율) X 100(%)
그 결과, 신경돌기신전증강율은 실시예2의 화합물 : 265%, 실시예 6의 화합물 : 300%, 실시예 12의 화합물 : 299%, 실시예 14의 화합물 : 207%, 실시예29의 화합물 : 212%, 실시예 51의 화합물 : 216%, 실시예 59의 화합물 : 241%, 실시예69의 화합물 : 233%, 실시예 71의 화합물 183%, 실시예 74의 화합물 : 246%, 실시예 80의 화합물 : 190%, 실시예 81의 화합물 : 190%이었다.
<시험예2>
[신경재생촉진작용]
시험은 J. Pharmaco.Exp. Ther., 제290권, 제348쪽, 1999년 및 Neuroscience, 제88권, 제257쪽, 1999년에 기재된 방법에 준하여 실시하였다.
SD계 쥐(수컷 6-7주나이, 체중 170-280g)을 펜토바르비탈마취하고, 좌측의 좌골신경을 대퇴부에서 노출하고, 신경을 주위의 결합조직으로부터 분리하여, 둔부근육에서 약 1cm의 말초측을 절단하였다. 절단한 신경의 양단부는 길이 8mm(내경 1.3mm, 외경 1.8mm)의 멸균실리콘튜브에 중앙에 1mm의 간격이 만들어지도록 3.5mm삽입하여 고정하고, 신경은 튜브와 함께 다시, 근육조직내로 되돌리고, 절개부를 봉합하였다. 7일후부터 증류수로 용해한 시험화합물을 1mg/kg의 용량으로 경구투여하고, 이후, 13일간 1일 1회 동일하게 투여하였다.
신경절단 21일 후, 펜토바르비탈마취하에서 재차 좌골신경을 노출하고, 대퇴부, 하퇴부의 신경을 주위의 결합조직으로부터 분리하여, 절단부의 실리콘튜브를 제거하였다. 자극전극을 절단부위보다 중추측으로, 기록전극을 하퇴부의 가장 말초측에 설치하고, 전기자극을 주어(voltage : 2V, delay : 1msec, duration : 100μsec)자극에 의해 활동전위를 기록하였다. 기록전극을 서서히 중추측으로 이동시키고, 활동전위가 얻어진 가장 말초측의 지점으로부터 절단부위까지의 거리를 측정하여 재생거리로 하였다. 대조군에는 증류수만을 투여하였다.
시험화합물의 좌골신경재생율은 다음식으로 산출하였다.
(투여군의 재생거리) / (대조군의 재생거리) x 100(%)
그 결과, 좌골신경재생율은, 실시예4의 화합물 : 167%, 실시예10의 화합물 :186%, 실시예 12의 화합물 : 142%, 실시예 14의 화합물 : 150%, 실시예 31의 화합물 : 155%, 실시예33의 화합물 : 161%이었다.
<시험예3>
[Aβ에 의해 유기되는 신경세포사를 억제하는 작용]
Aβ에 의한 배양신경세포사에 대한 제어효과는, Brain Res. 제 639권, 제240쪽, 1994년에 기재된 방법에 개변을 가하여 실시하였다. Wistar계 쥐의 태새끼의 뇌(태새끼의나이 17-19일)로부터 적출한 대뇌피질을 잘게 절단한 후, 트리푸신처리 에 의해 신경세포를 해리하였다. 세포를 48혈조직배양 플레이트의 1웰당 1 x 105개식 파종하고, B27첨가물(지부코BRL사 제조) 및 3.6㎎/㎖글루코오스를 보충한 둘베코의 개변 이글배지하에 있어서, 5%CO2, 37℃의 조건하에서 배양을 실시하였다.
배양 12-13일만에 최종 농도 25mmol/L가 되도록 염화칼륨용액을 첨가한 후, 곧바로 시험화합물을 첨가하였다. 24시간후에 증류수에 용해한 Aβ(25∼35잔기 펩티드)를 최종농도 20μmol/L가 되도록 첨가하였다. 다시 24시간 후에, B27첨가물 및 3.6㎎/㎖글루코오스를 보충한 둘베코의 개변 이글배지에 시험화합물을 첨가한 배지에서 배지교환하였다.
배지신경세포사에 대한 시험화합물의 제어작용은, MTT환원능의 저하억제작용을 지표로 하였다. 즉, 배지교환의 48시간후에 모스만에 의해 개발된 MTT assay [J. Immuno.Methods, 제65권, 제55쪽, 1983년]를 실시하고, Aβ에 의해 유기된 MTT assay값의 감소에 대한 시험화합물의 억제율(%)을 계산하였다.
억제율 =[(Aβ + 약제첨가군의 MTT assay 값)-(Aβ첨가군의 MTT assay값)] ÷ [무첨가군의 MTT assay값-Aβ첨가군의 MTT assay 값 ] x 100(%)
그 결과, 1㎛의 농도에 있어서, 억제율은 실시예4의 화합물 : 63%, 실시예 6의 화합물 48%, 실시예10의 화합물 : 42%, 실시예14의 화합물 : 48%, 실시예31의 화합물 : 50%, 실시예33의 화합물 : 54%, 실시예61의 화합물 : 52%, 실시예69의 화합물 : 70%, 실시예74의 화합물 : 50%, 실시예80의 화합물 75%이었다.
<시험예4>
[인간 간 마이크로솜 대사]
시험관에 100mmol/L의 인산칼륨완충액(pH 7.4)50㎕과 3㎎ protein/㎖ 플드 인간 간 마이크로솜(젠테스트 사 제조) 25㎕를 넣고, 다시 10㎕의 66mmol/L 글루코오스 6인산나트륨, 10㎕의 10units/㎖글루코오스 6인산탈수소효소, 10㎕의 26mmol/L니코친아미드 안데닌디뉴클레오티드인산화형, 10㎕의 66mmol/L염화마그네슘 및 135㎕의 100mmol/L인산칼륨완충액(pH7.4)를 혼화한 용액을 첨가하여 5분간 프레인큐베이션하였다. 6μmol/L로 한 시험화합물 50㎕를 첨가하여 반응을 개시시키고, 37℃, 60분간 인큐베이션하였다(최종용량 300㎕). 아세트니트릴을 600㎕첨가하여 반응을 정지시키고, 12000xg로 15분간 4℃에서 원심분리한 후, 상청을 분리채취하여 감압하에서 원심농축하여 액체고속크로마토그래피에 붙여, 시험화합물의 대사반응후의 잔존량을 구하였다.
잔존율은 이하의 식으로 산출하였다.
잔존율(%)=[(60분반응후의 시험화합물에 의한 피크면적)÷(프레인큐베이션후 시험화합물을 첨가와 동시에 아세트니트릴을 첨가하여 반응을 정지하였을 때의 시험화합물에 의한 피크면적)] x 100
그 결과, 60분후의 잔존율은 실시예4의 화합물 : 80%, 실시예10의 화합물 : 70%, 실시예12 :83%, 실시예14의 화합물 : 75%, 실시예61의 화합물 : 74%, 실시예69의 화합물 : 74%, 실시예71의 화합물 : 80%, 실시예74의 화합물 : 71%이었다.
본 발명의 일반식[1]로 표시되는 알킬에테르유도 또는 그 염은, 우수한 신경돌기신전증강작용, 신경재생촉진작용 및 신경보호작용을 가지며, 또한 대사안정성에도 뛰어나며, 중추 및 말초신경의 질병의 치료약으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 일반식
    Figure 112009059475249-pct00144
    [식중, R1 및 R2는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자 및 알콕시기로부터 선택되는 1 이상의 기를; R3은 알카노일기로 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 또는 알콕시-카르보닐, 아실, 아르-C1-6알킬, 산소함유 복소환식, C1-6알콕시-C1-6알킬 및 치환실릴기로부터 선택되는 1 이상의 기로 보호되어 있어도 좋은 히드록실기를; A 고리는 티오펜 고리를; m 및 n은 2∼3의 정수를; p는 1을 각각 나타낸다.]로 표시되는 알킬에테르유도체 또는 그 염.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소원자 ; R2가 수소원자, 할로겐원자 및 알콕시기인 알킬에테르유도체 또는 그 염.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, m이 2, n이 2∼3 및 p가 1인 알킬에테르유도체 또는 그 염.
  5. 일반식
    Figure 112009059475249-pct00147
    [식중, R1 및 R2는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자 및 알콕시기로부터 선택되는 1 이상의 기를; A 고리는 티오펜 고리를; m 및 n은 2∼3의 정수를 각각 나타낸다.]로 표시되는 알킬에테르유도체 또는 그 염에
    일반식
    Figure 112009059475249-pct00148
    [식중, R3a는 히드록실기를; p는 1을 각각 나타낸다.]로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜
    일반식
    Figure 112009059475249-pct00149
    [식중, R1, R2, R3a, A 고리, m, n 및 p는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 알킬아미드유도체 또는 그 염으로 하거나, 또는, R3a히드록실기의 경우는 계속하여 히드록실기를 보호반응에 붙이고 R3a가 보호되어 있는 히드록실기인 알킬아미드유도체 또는 그 염으로 하여도 좋고, 이어서 얻어진 알킬아미드유도체를 환원반응에 붙이는 것을 특징으로 하는 일반식
    Figure 112009059475249-pct00150
    [식중, R3은 알카노일기로 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 또는 알콕시-카르보닐, 아실, 아르-C1-6알킬, 산소함유 복소환식, C1-6알콕시-C1-6알킬 및 치환실릴기로부터 선택되는 1 이상의 기로 보호되어 있어도 좋은 히드록실기를; R1, R2, A 고리, m, n 및 p는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 알킬에테르유도체 또는 그 염의 제조방법.
  6. 일반식
    Figure 112009059475249-pct00151
    [식중, R1 및 R2는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자 및 알콕시기로부터 선택되는 1 이상의 기를; R3a는 히드록실기를; A 고리는 티오펜 고리를; m 및 n은 2∼3의 정수를; p는 1을 각각 나타낸다.]로 표시되는 알킬아미드유도체 또는 그 염.
  7. 일반식
    Figure 112009059475249-pct00152
    [식중, R1 및 R2는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자 및 알콕시기로부터 선택되는 1 이상의 기를; A 고리는 티오펜 고리를; X1은 탈리기를; m 및 n은 2∼3의 정수를 각각 나타낸다.]로 표시되는 에테르유도체 또는 그 염에
    일반식
    Figure 112009059475249-pct00153
    [식중, R3a는 히드록실기를; p는 1을 각각 나타낸다.]로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식
    Figure 112009059475249-pct00154
    [식중, R1 , R2, R3a, A 고리, m, n 및 p는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 알킬에테르유도체 또는 그 염의 제조방법.
  8. 일반식
    Figure 112009059475249-pct00155
    [식중, R1 및 R2는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자 및 알콕시기로부터 선택되는 1 이상의 기를; A 고리는 티오펜 고리를; m 및 n은 2∼3의 정수를 각각 나타낸다.]로 표시되는 알코올유도체 또는 그 염에
    일반식
    Figure 112009059475249-pct00156
    [식중, R3b는 히드록실기를; X2는 탈리기를; n은 2∼3의 정수를; p는 1을 각각 나타낸다.]로 표시되는 N-알킬환상아미노유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식
    Figure 112009059475249-pct00157
    [식중, R1 , R2, R3b, A 고리, m, n 및 p는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 알킬에테르유도체 또는 그 염의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀인 알킬에테르유도체 또는 그 염.
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