JP3044055B2 - １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 - Google Patents

１，２―エタンジオール誘導体およびその塩

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JP3044055B2 JP2211348A JP21134890A JP3044055B2 JP 3044055 B2 JP3044055 B2 JP 3044055B2 JP 2211348 A JP2211348 A JP 2211348A JP 21134890 A JP21134890 A JP 21134890A JP 3044055 B2 JP3044055 B2 JP 3044055B2
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な1,2−エンタジオ−ル誘導体および
その塩に関し、さらに、詳細には 一般式［Ｉ］ 「式中、R1は、置換されていてもよいピロリル、ピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キ
ノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイ
ソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾ
リル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プ
リニル、インダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ
ラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロ
キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−
ジヒドロベンゾピロリル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チ
アナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ
［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、
ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリ
ル基を;R2は、水素原子または低級アルキルもしくはヒ
ドロキシル保護基を;R3は、水素原子または低級アルキ
ル基を;n個のR4およびR5は、同一または異なって水素原
子または低級アルキル基を;R6は、置換されていてもよ
いアミノもしくは含窒素複素環式基またはアンモニオ基
を；およびｎは、０または１〜６の整数を、それぞれ示
す。」 で表わされる1,2−エタンジオ−ル誘導体およびその塩
に関する。
［従来の技術］ 従来、1,2−エタンジオ−ル誘導体としては、たとえ
ば、米国特許第2,928,845号、ジャ−ナル・オブ・ファ
−マシュ−ティカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）、第
50巻、第769〜771頁（1961年）およびファルマコ・エデ
ィジオン・サイエンティフィカ（Farmaco.Ed.Sci）、第
19巻、第1056〜1065頁（1064年）などに記載されている
ものが知られている。
しかし、これらの化合物は、局所麻酔剤またはその中
間体として利用されているが、脳機能改善剤、抗健忘症
剤および抗痴呆剤としての用途については全く知られて
いない。
また、国際特許出願公開88/8424には、アルツハイマ
−病およびその他の変成神経障害などの治療に用いられ
る1,2−エタンジオ−ル誘導体が記載されている。しか
し、その明細書には、それらの誘導体の具体的記載およ
び実施例が全く見当らない。
［発明が解決しようとする課題］ 現在、各種痴呆、特にアルツハイマ−型痴呆および脳
血管性痴呆の治療には、脳代謝賦活剤または脳循環改善
剤などが使用されている。
しかし、脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマ−
病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中の治療に有用な
脳機能改善剤として用いることができる化合物は、未だ
に見出されていない。
本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の少
ない有用な脳機能改善剤として用いることができる化合
物を提供することにある。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として
鋭意研究を行った結果、下記の一般式［Ｉ］ ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびｎは、それぞ
れ、前記と同様の意味を有する。」 で表わされる新規な1,2−エタンジオ−ル誘導体および
その塩が優れた抗健忘作用および抗ハイポキシア作用を
発揮し、脳機能改善剤として極めて有用であることを見
出し、本発明を完成した。
なお、本明細書における用語“脳機能改善剤”は、虚
血性脳障害の後遺症および脳卒中などの治療に有用な通
常の脳機能改善剤としての用途のみならず、健忘および
痴呆（たとえば、脳血管性痴呆、各種老年性痴呆および
アルツハイマ−病など）の治療または予防剤を意味す
る。
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語
は、つぎの意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル基などのＣ１〜６アルキル基を；低級アルケニル基
とは、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニルおよびヘキセニル基などのＣ２〜６アルケニル基
を；低級アルケニルオキシ基とは、Ｃ２〜６アルケニル
−Ｏ−基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキル基を；低級ア
ルコキシ基とは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−基を；低級ア
ルキルチオ基とは、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−基を；アリ
ール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびイ
ンデニル基を；アリ−ルオキシ基とは、アリ−ル−Ｏ−
基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、
ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などの
アルＣ１〜４アルキル基を；アル低級アルコキシ基と
は、アルＣ１〜４アルキル−Ｏ−基；アル低級アルキル
チオ基とは、アルＣ１〜４アルキル−Ｓ−基を；低級ア
ルキレンジオキシ基とは、たとえば、メチレンジオキシ
およびエチレンジオキシ基などのＣ１〜４アルキレンジ
オキシ基を；低級アシル基とは、たとえば、ホルミル、
アセチルおよびブチリル基などのＣ１〜６アシル基を；
アロイル基とは、アリ−ル−CO−基を；低級アルキルス
ルホニル基とは、Ｃ１〜６アルキル−SO2−基を；アル
低級アルキルスルホニル基とは、アルＣ１〜６アルキル
−SO2−基を；アリ−ルスルホニル基とは、アリ−ル−S
O2−基を；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、Ｃ
１〜６アルキル−SO2−Ｏ−基を；アリ−ルスルホニル
オキシ基とは、アリ−ル−SO2−Ｏ−基を；アリ−ルス
ルホニルアミノ基とは、アリ−ル−SO2NH−基を；低級
アルキルスルホニルアミノ基とは、Ｃ１〜６アルキル−
SO2NH−基を；アル低級アルケニル基とは、アルＣ
２〜６アルケニル基を；アンモニオ基とは、たとえば、
トリメチルアンモニオおよびトリエチルアンモニオ基な
どのトリ低級アルキルアンモニオ基を；含窒素複素環式
基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テト
ラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キ
ヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニルおよびイ
ンダゾリル基などの該環を形成する異項原子として１つ
以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子また
は硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環、縮
合環または架橋環の複素環式基を；また、複素環式基と
は、上記した含窒素複素環式基並びにたとえば、フリ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、
2,3−ジヒドロベゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾピロ
リル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チアナフチル、2,3−ジ
ヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］シオキサニル、イ
ミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニ
ル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イ
ソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成す
る異項原子として１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子
を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から
選ばれる少なくとも１つ以上の異項原子を含有する５員
もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；
そして複素環式カルボニル基とは、複素環式−CO−基を
意味する。
R1におけるピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テ
トラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒド
ロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリ
ジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、
ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、インダゾリル、
チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラ
ニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、2,3−
ジヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾピロリ
ル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チアナフチル、2,3−ジヒ
ドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミ
ダゾ［2,3−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニ
ル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イ
ソインドリルおよびイソキノリル基をの置換基として
は、たとえば、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
ミノ、低級アルキル、アリ−ル、アル低級アルキル、低
級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリ−ルオキシ、
カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニ
ル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、ア
ル低級アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、低級
アルキルスルホニルアミノ、アリ−ルスルホニルアミノ
もしくは複素環式基または保護されているアミノ基、保
護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ
基および低級アルキレンジオキシ基などが挙げられ、ま
た、R1のピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラ
ジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラ
ヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキ
ノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニ
ル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロ
リニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ニル、ピラゾリジニル、プリニル、インダゾリル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニ
ル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベン
ズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、2,3−ジ
ヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾピロリ
ル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チアナフチル、2,3−ジヒ
ドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミ
ダゾ［2,3−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニ
ル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イ
ソインドリルおよびイソキノリル基をの置換基における
低級アルキル、アリ−ル、アル低級アルキル、低級アル
コキシ、アル低級アルコキシ、アリ−ルオキシ、カルバ
モイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低
級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級
アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、低級アルキ
ルスルホニルアミノ、アリ−ルスルホニルアミノおよび
複素環式基並びにR6における含窒素複素環式基の置換基
としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロ
キシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒド
ロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハ
ロゲンで置換されていてもよいアリ−ル基、ハロゲンで
置換されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基で
置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル
基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、複素
環式基、複素環式カルボニル基、オキソ基、低級アルキ
ルスルホニル基およびアリ−ルスルホニル基が挙げら
れ、これら１種以上の置換基で置換されていてもよい。
また、R1における置換基のアミノ基およびR6における
アミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒド
ロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは保
護されていてもよいカルボキシル基で置換されていても
よい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ−ル基、
低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキ
ソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニル基、ア
ダマンチル基、低級アルキルスルホニル基およびアリ−
ルスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で
置換されていてもよい。
また、R2におけるヒドロキシル保護基並びに上述した
R1およびR6の置換基中にあるヒドロキシル基、カルボキ
シル基およびアミノ基の保護基としては、プロテクティ
ブ・グル−プス・インア・オ−ガニック・シンセシス
（Proctective Groups in Organic Synthesis）、［セ
オドラ・ダブリュ−・グリ−ン（Theodra W.Green）（1
981年）、ジョン・ウィリ−・アンド・サンズ・インコ
−ポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］に記載
された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およびア
ミノ基の保護基が挙げられ、特に、ヒドロキシル基の保
護基としては、たとえば、低級アルキル、低級アシルお
よび２−テトラヒドロピラニル基並びに置換されていて
もよいベンジルのようなアル低級アルキル基が挙げられ
る。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体の塩とし
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸など
のスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムな
どのアルカリ金属との塩などが挙げられる。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体またはそ
の塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒
和物およびすべての結晶形を包含するものである。
つぎに、一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体
またはその塩の製造法について説明する。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体またはそ
の塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせ
ることによって、たとえば、以下に示す各製造法によっ
て製造することができる。
「式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびｎは、前記した
と同様の意味を有し;R2aは、R2と同様のヒドロキシル保
護基を;R6aは、R6と同様の置換されていてもよい含窒素
複素環式基のうち該環を形成する炭素原子に遊離原子価
をもつ基を;R6bは、R6と同様の置換されていてもよい含
窒素複素環式基のうち該環を形成する窒素原子に遊離原
子価をもつ基または置換されていてもよいアミノ基を;R
7は、R2と同様のヒドロキシル保護基を;X1およびX2は、
同一または異なってハロゲン原子を;Yは、ハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリ−ルス
ルホニルオキシ基などの脱離基を;Yaは、アリ−ルスル
ホニルオキシ基を；およびｍは、１〜６の整数を、それ
ぞれ示す。」 また、一般式［III］、［III a］、［IV］、［Ｖ］、
［VII］、［IX］、［Ｘ］、［XI］、［XII］、［XV
I］、［I a］、［I b］、［I c］および［I d］の化合
物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩で述べたと
同様の塩が挙げられる。
ついで、上で述べた方法を各製造法について説明す
る。
製造法１ 一般式［II］の化合物に一般式［III］の化合物もし
くはその塩または一般式［III a］の化合物もしくはそ
の塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させること
により、一般式［I a］の化合物またはその塩を製造す
ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類;N,N−ジメチル
ホルムアミドのようなアミド類；並びにテトラヒドロフ
ランおよびジオキサンなどのエ−テル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使用し
てもよい。また、一般式［III］の化合物または一般式
［III a］の化合物を溶媒として用いることもできる。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、水素化ナトリウム、金属ナトリウムおよびtert−ブ
トキシカリウムなどが挙げられる。
この反応において、一般式［III］の化合物もしくは
その塩または一般式［III a］の化合物もしくはその塩
の使用量は、一般式［II］の化合物に対して、１〜100
倍モル、好ましくは、１〜10倍モルである。
また、必要に応じて用いられる塩基の使用量は、一般
式［II］の化合物に対して、0.01〜1.2倍モルである。
この反応は通常、20〜150℃、好ましくは、70〜90℃
で、１分〜24時間、好ましくは、５分〜５時間実施すれ
ばよい。
製造法２ （１） 一般式［II］の化合物に一般式［IV］の化合物
またはその塩を、塩基の存在下または不存在下で反応さ
せることにより、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を
製造することができる。
この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよ
い。
得られた一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は単離せ
ずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
（２） 一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を、通常の
ヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式
［VI］の化合物を製造することができる。
得られた一般式［VI］の化合物は、単離せずにそのま
まつぎの反応に用いてもよい。
さらに、一般式［VI］の化合物を、選択的なヒドロキ
シル保護基の離脱反応に付すことにより、一般式［VI
I］の化合物またはその塩を製造することができる。
得られた一般式［VII］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
これらの反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテ
クティブ・グル−プス・イン・オ−ガニック・シンセシ
ス（Proctective Groups in Organic Synthesis）、
［セオドラ・ダブリュ−・グリ−ン（Theodra W.Gree
n）（1981年）、ジョン・ウィリ−・アンド・サンズ・
インコ−ポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］
に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施す
ればよい。
これらの反応に使用されるヒドロキシル保護基（R7お
よびR2a）の組み合わせは適宜選択すればよい。
（３） 一般式［VII］の化合物またはその塩に溶媒
中、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を、塩素の存在
下または不存在下で反応させることにより、一般式［VI
II］の化合物を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テト
ラヒドロフランおよびジオキサンなどのエ−テル類；ア
セトニトリルのようなニトリル類；並びにN,N−ジメチ
ルホルムアミドのようなアミド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよ
い。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの
有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チ
オニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニ
ルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドなど
が挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および必要に応じ
て用いられる塩基の使用量は、一般式［VII］の化合物
またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好まし
くは、１〜２倍モルである。
この反応は通常、−10〜100℃、好ましくは、０〜40
℃で、10分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［VIII］の化合物は、単離せずにその
ままつぎの反応に用いてもよい。
（４） 一般式［VIII］の化合物に一般式［IX］の化合
物またはその塩を、触媒の存在下または不存在下および
塩基の存在下または不存在下で反応させることにより、
一般式［I b］の化合物またはその塩を製造することが
できる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、前述の製造法
２の（３）で述べたと同様の溶媒が挙げられる。
また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえ
ば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げ
られる。
必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式［VI
II］の化合物に対して、0.1〜１倍モルである。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の塩基が挙
げられる。
一般式［IX］の化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、一般式［VIII］の化合
物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、１〜
20倍モルである。
この反応は通常、10〜150℃、好ましくは、20〜100℃
で、10分〜20時間実施すればよい。
製造法３ （１） 一般式［II］の化合物に一般式［Ｘ］の化合物
またはその塩を、塩基の存在下または不存在下で反応さ
せることにより、一般式［XI］の化合物またはその塩を
製造することができる。
この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよ
い。
（２） 一般式［XI］の化合物またはその塩に溶媒中、
スルホニル化剤を、塩基の存在下または不存在下で反応
させることにより、一般式［XII］の化合物またはその
塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、前述の製造法
２の（３）で述べたと同様の溶媒が挙げられる。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の塩基が挙
げられる。
スルホニル化剤としては、たとえば、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリドなどが挙げられる。
スルホニル化剤および必要に応じて用いられる塩基の
使用量は、一般式［XI］の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ、0.95倍モル以上、好ましくは、１〜２倍
モルである。
この反応は通常、−10〜100℃、好ましくは、０〜40
℃で、10分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［XII］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
（３） 一般式［XII］の化合物またはその塩を、通常
のヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式
［XIII］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテクテ
ィブ・グル−プス・イン・オ−ガニック・シンセシス
（Proctective Groups in Organic Synthesis）、［セ
オドラ・ダブリュ−・グリ−ン（Theodra W.Green）（1
981年）、ジョン・ウィリ−・アンド・サンズ・インコ
−ポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］に記載
されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよ
い。
得られた一般式［XIII］の化合物は、単離せずにその
ままつぎの反応に用いてもよい。
（４） 一般式［XII］の化合物もしくはその塩または
一般式［XIII］の化合物に一般式［IX］の化合物または
その塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させるこ
とにより、一般式［I c］の化合物またはその塩を製造
することができる。
この反応は、製造法２の（４）と同様の方法で実施す
ればよい。
製造例４ （１） 一般式［XIV］の化合物に一般式［XV］の化合
物を反応させることにより、一般式［XVI］の化合物ま
たはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエ−
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエ−
テル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭
化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２
種以上混合して使用してもよい。
この反応において、一般式［XV］の化合物の使用量
は、一般式［XIV］の化合物に対して0.8〜100倍モル、
好ましくは、0.8〜10倍モルである。
また、この反応は通常、−78℃〜100℃、好ましく
は、−78℃〜50℃で、５分間〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［XVI］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
なお、ここで使用される一般式［XV］の化合物は、自
体公知の方法、たとえば、ブレティン・ド・ラ・ソシエ
テ・シミク・ド・フランセ（Bull.Soc.Chim.Fr.）,1967
（５），第1533〜1540頁に記載されている方法で製造す
ることができる。
（２） 一般式［XVI］の化合物またはその塩に一般式
［IX］の化合物またはその塩を、触媒の存在下または不
存在下、および塩基の存在下または不存在下で反応させ
ることにより、一般式［I d］の化合物またはその塩を
製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テト
ラヒドロフランおよびジオキサンなどのエ−テル類；エ
タノ−ル、プロパノ−ルおよびブタノ−ルなどのアルコ
−ル類；アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類；並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使
用してもよい。
また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえ
ば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げ
られる。
必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式［XV
I］の化合物またはその塩に対して、0.1〜１倍モルであ
る。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の塩基が挙
げられ、また、一般式［IX］の化合物またはその塩を塩
基として用いることもできる。
一般式［IX］の化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、一般式［XVI］の化合
物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ま
しくは、１〜20倍モルである。
この反応は通常、10〜150℃、好ましくは、20〜100℃
で、10分〜20時間実施すればよい。
また、上記各製造法において用いられる反応試薬また
は塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用
いることもできる。
上で述べた製造法における一般式［II］、［III］、
［III a］、［IV］、［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VII
I］、［IX］、［Ｘ］、［XI］、［XII］、［XIII］、
［XIV］、［XV］および［XVI］の化合物において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性
体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用
することができ、また、水和物、溶媒和物およびすべて
の結晶形を使用することができる。
一般式［II］、［III］、［III a］、［IV］、
［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］、［IX］、［VI
I］、［XIII］、［XIV］、［XV］、［XVI］、［Ｉ］、
［I a］、［I b］、［I c］および［I d］の化合物にお
いて、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基
を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル
基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保
護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこ
れらの保護基を脱離することもできる。
このようにして得られた一般式［Ｉ］の1,2−エタン
ジオ−ル誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィ−などの通常の方法によって
単離精製することができる。
また、一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体ま
たはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付加反
応、アシル化反応、アルキル化反応、スルホニル化反
応、脱アシル化反応、置換反応、脱水反応および加水分
解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによ
って、他の一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体
またはその塩に誘導することができる。
なお、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［II］の化合物は、自体公知の方法、たとえば、ジャ
−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（JA
CS）、第87巻、第1353頁（1965年）、新実験化学講座、
第14巻、第579頁（1977年、丸善）などにより製造する
ことができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上許容さ
れ得る賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜
混合してもよく、これらは、常法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液
剤、シロップ剤または注射剤などの形態で経口または非
経口で投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じ
て適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対し
て１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与すれ
ばよい。
つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述
べる。
なお、以下の薬理試験に使用する試験化合物番号は、
製造例中の化合物番号を引用した。
1.抗ハイポキシア作用 １群10匹のddY系雌マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物100mg/Kgを経口投与する。
投与30分間後に、マウスを300mlのガラス容器に入れ、
このガラス容器に４％酸素および96％窒素からなる混合
気体を５/minで通気し、通気開始からマウスが死亡す
るまでの時間を測定した。
対照群には、生理食塩液のみを経口投与した。
試験化合物の抗ハイポキシア作用は、次式： より求めた。
その結果を表−１に示す。
2.抗健忘作用 ａ）電気痙攣ショック（ECS）誘発健忘モデル １群10匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物を腹腔内投与し、投与１時
間後にマウスを明暗２室から成るステップ・スル−（St
ep−through）式受動回避訓練箱（MPA−100M、室町機械
社製）の明室に入れ、暗室に入るとギロチンドアを閉
じ、0.5秒後に電流（1.6mA、３秒間）を床のグリッドに
通電して、獲得試行を行い、その直後に両眼を介してEC
S（25mA、0.5秒間）を負荷した。テスト試行として、24
時間後に再びマウスを明室に入れ、マウスが暗室に四肢
を入れるまでの時間（反応潜時）を最大300秒間測定し
た。
生理食塩液のみを腹腔内投与した対照群のマウスにつ
いても同様にして反応潜時を測定した。また、抗健忘作
用は反応潜時の中央値とし、以下の記号で表わした。
−:0〜60秒 ＋:61〜100秒 ＋＋:101〜150秒 ＋＋＋:151〜300秒 その結果を表−２に示す。
ｂ）シクロヘキシミド（Cycloheximide）誘発健忘モデ
ル シクロヘキシミドによりマウスの記憶の検索過程が障
害されることが、山崎ら［薬物・精神・行動、第３巻、
第127〜136頁（1983年）］によって報告されている。そ
こで、以下の試験を行った。
方法：薬物・精神・行動、第３巻、第127〜136頁（19
83年）および日本薬理学雑誌、第89巻、第243〜252頁
（1987年）に記載の方法に準じて行った。
なお、装置として床部分がステンレスのグリッドから
なる縦22cm、横22cm、高さ21cmの黒色アクリル製の箱で
床のグリッドの一隅に縦7cm、横7cm、高さ2cmの台を設
けたステップ・ダウン（Step−down）式受動回避訓練箱
を用いた。
１群10匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に対して、
生理食塩液に溶解させたシクロヘキシミド（120mg/Kg）
を皮下投与し、投与15分後にマウスを上記装置内の台上
に置く。マウスが床に降りた直後から2mAの電流を２秒
間、床グリッドに通電し、直ちにマウスをホ−ムケ−ジ
に戻すことにより獲得試行を行った。テスト試行とし
て、24時間後に、シクロヘキシミド処理マウスに対し
て、生理食塩液に溶解させた各試験化合物を経口投与
し、投与30分後にマウスを上記装置内の台上に置き、マ
ウスが台から降りるまでの時間（反応潜時）を最大300
秒間測定した。
生理食塩液のみを経口投与した対照群のマウスについ
ても同様にして反応潜時を測定した。
また、抗健忘作用は反応潜時の中央値とし、以下の記
号で表わした。
−:0〜60秒 ＋:61〜100秒 ＋＋:101〜150秒 ＋＋＋:151〜300秒 その結果を表−３に示す。
3.アセチルコリンエステラ−ゼ阻害作用 イ−ルマン（Ellman）らの方法［バイオケミカル・フ
ァ−マコロジ−（Biochem.Pharmacol.）第７巻、第88〜
95頁、1961年］に準じて行った。
すなわち、5,5′−ジチオビス−（２−ニトロ安息香
酸）［DTNB］、試験化合物およびアセチルコリンエステ
ラ−ゼ源としてのマウス脳ホモジネ−トを含むリン酸緩
衝液に基質としてのアセチルチオコリンを加え、インキ
ュベ−ションし、生成する５−チオ−２−ニトロ安息香
酸を412nmで測定した。
アセチルコリンエステラ−ゼ阻害活性は、試験化合物
の最終濃度が10μg/mlのときの抑制率として表わした。
その結果を表−４に示す。
4.急性毒性 １群３匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物を静脈内投与し、急性毒性
を検討した。
その結果、試験化合物番号１、２、４、５、８、14、
16、26、49、57、58、64、66、74、79および85の化合物
は、50mg/kgで死亡例は認められなかった。
以上の試験結果から、本発明化合物は優れた抗ハイポ
キシア作用、抗健忘作用およびアセチルコリンエステラ
−ゼ阻害作用を有し、かつ低毒性であることが容易に理
解できる。
［発明の効果］ よって、本発明化合物は、脳血管性痴呆、老年性痴
呆、アルツハイマ−病、虚血性脳障害の後遺症および脳
卒中などの治療に極めて有用な脳機能改善剤として用い
ることができる化合物であることが明らかである。
［実施例］ つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参考例およ
び実施例をもって示す。
なお、溶媒の混合比はすべて容量比であり、また、カ
ラムクロマトグラフィ−における担体はメルク社製のシ
リカゲル［キ−ゼルゲル60、ア−ト.7734（Kieselgel 6
0,Art.7734）］を用いた。
また、以下に使用される略号はつぎの意味を有する。
Me:メチル、Et:エチル、ｉ−Pr:イソプロピル、ｔ−B
u:tert−ブチル、Ac:アセチル、Ph:フェニル、DPM:ジフ
ェニルメチル、Bz:ベンジル、Tr:トリチル、IPA:イソプ
ロピルアルコ−ル、IPE;ジイソプロピルエ−テル、PTS;
p−トルエンスルホン酸 また、文中および表中の［ ］は再結晶溶媒を示す。
参考例１ （１） （＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボラン
7.5gをテトラヒドロフラン15mlに溶解させた溶液を、−
25℃に冷却し、この溶液に５−ブロモアセチルベンゾ
［ｂ］チオフェン4gを加え、得られた混合物を−20〜−
15℃で４時間撹拌する。ついで、反応混合物を酢酸エチ
ル80mlおよび氷水80mlの混合物に導入した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィ−（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精
製すれば、（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）−２−ブロモエタノ−ル3.8gを得る。
（２） （Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル）−２−ブロモエタノ−ル3.5gをメタノ−ル20mlお
よびテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解させ、こ
の溶液に氷冷下、予め水酸化カリウム1.5gを溶解させた
水溶液5mlを加え、得られた混合物を同温度で５分間、
さらに室温で10分間撹拌する。ついで、反応混合物をジ
エチルエ−テル60mlおよび氷水60mlの混合物に導入した
後、有機層を分取する。水層をジエチルエ−テル30mlで
抽出する。抽出液を先の有機層と合わせて、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、（Ｒ）−２−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシラン1.9g
を得る。
融点:72〜76℃ 旋光度；▲［α］29 D＝−8.4゜（Ｃ＝2,CHCl3） 同様にして、以下の化合物を得る。
ｏ（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
オキシラン 融点:72〜75℃ 旋光度；▲［α］26 D＝−8.8゜（Ｃ＝2,CHCl3） 実施例１ ２−（N,N−ジメチルアミノ）エタノ−ル31mlにtert
−ブトキシカリウム1.7gを加え、80℃まで昇温させる。
この混合物に、予め２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）オキシラン5.2gをジメチルスルホキシド8mlに
溶解させた溶液を、80〜85℃で1.5時間を要して滴下し
た後、得られた混合物を同温度で１時間撹拌する。つい
で、反応混合物を冷却し、酢酸エチル60mlおよび氷水60
mlの混合物に導入し、有機層を分取する。水層をさらに
酢酸エチル30mlで抽出する。抽出液を、先に分取した有
機層と合わせて、氷水50mlを加えた後、6N塩酸でpH1.5
に調整し、水層を分取する。分取した水層にクロロホル
ム50mlを加え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた油状物をアセトン50mlに溶解させ、この溶
液に5N乾燥塩化水素−エタノ−ル溶液4.3mlを加え、室
温で１時間撹拌する。この混合物にジエチルエ−テル20
mlを加え、さらに１時間撹拌した後、析出晶を取し、
乾燥すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノ−ルの塩酸塩（化合物番号１）3.3gを得る。
融点:191.5〜192.5℃ ［EtOH−Me2CO］ 同様にして、表−５の化合物を得る。
なお、表−５中のR1、R2、R3、R4、R6およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。
実施例２ ３−ピリジンメタノ−ル1.6g、tert−ブトキシカリウ
ム1.7gおよびジメチルスルホキシド23mlの混合物を80℃
まで昇温させ、この混合物に２−（ベンゾ［ｂ］フラン
−５−イル）オキシラン2.4gを加え、得られた混合物を
85〜90℃で15分間撹拌する。ついで、反応混合物を氷水
50mlおよび酢酸エチル50mlの混合物に導入し、6N塩酸で
pH1に調整した後、水層を分取する。分取した水層に酢
酸エチル30mlを加え、炭酸カリウムでpH9.5に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィ−（溶離液；クロロホルム：エタノ
−ル＝50:1）で精製すれば、１−（ベンゾ［ｂ］フラン
−５−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エ
タノ−ル（化合物番号28）0.56gを得る。
融点:85〜86℃［IPE−EtOH］ 同様にして、表−６の化合物を得る。
なお、表−６中のR1、R2、R3、R4、R6およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。
実施例３ （１） tert−ブトキシカリウム5.7gおよびエチレング
リコ−ル57mlの混合物を80℃まで昇温させ、予め２−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシラン18g
をジメチルスルホキシド30mlに溶解させた溶液を1.5時
間を要して滴下した後、得られた混合物を同温度で30分
間撹拌する。ついで、反応混合物を氷水120mlおよび酢
酸エチル80mlの混合物に導入し、有機層を分取する。水
層をさらに酢酸エチル30mlずつで２回抽出する。抽出液
を、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶解を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィ−（溶離液；クロロホルム：エタノ−ル
＝20:1）で精製すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノ
−ル9.1gを得る。
融点:119〜120.5℃ ［EtOH−AcOEt］ （２） １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノ−ル9.0gをピリ
ジン54mlに溶解させ、この溶液に、−25℃でｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド7.2gを加え、得られた混合物を０
〜５℃で24時間、さらに室温で４時間静置する。つい
で、反応混合物を6N塩酸103ml、氷水50mlおよびジエチ
ルエ−テル100mlの混合物に導入し、6N塩酸でpH2.0に調
整した後、有機層を分取する。水層をさらにジエチルエ
−テル30mlで抽出する。抽出液を、先に分取した有機層
と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ−（溶離
液；トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、無色
油状の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２
−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ］
エタノ−ル7.7gを得る。
（３） １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキ
シ］エタノ−ル7.6gおよび3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
3.5mlを溶解させた塩化メチレン40mlの溶液に、室温で
ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネ−ト0.97gを加
え、得られた混合物を同温度で20分間、さらに40〜45℃
で30分間撹拌する。ついで、反応混合物を水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去すれば、無色油状の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン］−５−イル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
エトキシ］−エタン8.7gを得る。
（４） １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−［２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ］エタン1.
5gをエタノ−ル15mlに溶解させ、この溶液に40％メチル
アミン水溶液4.9mlを加え、得られた混合物を１時間還
流する。ついで、反応混合物を氷水20mlおよびジエチル
エ−テル20mlの混合物に導入し、有機層を分取する。水
層をさらにジエチルエ−テル20mlで抽出する。抽出液
を、先に分取した有機層と合わせて、水20mlを加え、6N
塩酸でpH1.5に調整した後、室温で20分間撹拌する。水
層を分取し、有機層をさらに水10mlで抽出する。抽出液
を、先に分取した水層と合わせて、塩化メチレン30mlを
加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整
し、有機層を分取する。水層をさらに塩化メチレン15ml
で抽出する。抽出液を、先に分取した有機層と合わせ
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をアセトン7mlに溶解さ
せ、この溶液に5N乾燥塩化水素−エタノ−ル溶液0.5ml
を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。つい
で、反応混合物にジエチルエ−テル7mlを加え、析出晶
を取すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（Ｎ−メチルアミノエトキシ）エタノ−ルの
塩酸塩（化合物番号36）0.5gを得る。
融点:201.5〜202.5℃ ［EtOH−Me2CO］ 同様にして、表−７の化合物を得る。
なお、表−７中のR1、R2、R3、R4、R6およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。
実施例４ （１） ２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）オキシ
ランの代わりに、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル）オキシランおよび３−ピリジンメタノ−ルの代わ
りに、1,4−ジホルミル−２−ピペラジンメタノ−ルを
用いて、実施例２と同様に反応させ、処理すれば、油状
の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
［（1,4−ジホルミルピペラジン−２−イル）メトキ
シ］エタノ−ル（化合物番号43）を得る。
（２） １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−［（1,4−ジホルミルピペラジン−２−イル）メト
キシ］エタノ−ル270mgをメタノ−ル1.5mlに溶解させ、
この溶液に、5N乾燥塩化水素−エタノ−ル溶液1.5mlを
加え、得られた混合物を室温で一夜放置する。析出晶を
取し、エタノ−ルで洗浄した後、乾燥すれば、１−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［（ピペ
ラジン−２−イル）メトキシ］エタノ−ルの二塩酸塩
（化合物番号44）150mgを得る。
融点:216〜218℃（分解） 実施例５ （１） ２−（Ｎ−トリチルアミノ）エタノ−ル10g、t
ert−ブトキシカリウム3.7gおよびジメチルスルホキシ
ド30mlの混合物を85℃まで昇温させ、この混合物に、予
め２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシラ
ン5.8gをジメチルスルホキシド10mlに溶解させた溶液を
加え、同温度で５分間撹拌する。ついで、反応混合物を
氷水150mlおよび酢酸エチル100mlの混合物に導入し、有
機層を分取する。水層をさらに酢酸エチル30mlで抽出す
る。抽出液を、先に分取した有機層と合わせて、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に50％ギ酸水溶液70mlおよびテトラヒドロフラン30mlを
加え、得られた混合物を50〜60℃で１時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル50ml
および水30mlを加え、6N塩酸でpH2に調整した後、水層
を分取する。有機層をさらに水10mlずつで２回抽出す
る。抽出液を、先に分取した水層と合わせて、塩化メチ
レン50mlを加え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
−２−（２−アミノエトキシ）エタノ−ル（化合物番号
45）1.2gを得る。
融点:87〜90.5℃［EtOH−IPE］ （２） １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−（２−アミノエトキシ）エタノ−ル1.1gをエタノ−
ル10mlに溶解させ、この溶液にフマル酸290mgを加え、
得られた混合物を室温で30分間撹拌する。ついで、反応
混合物にジエチルエ−テル7mlを加え、得られた混合物
を同温度で１時間撹拌する。析出晶を取し、乾燥すれ
ば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
（２−アミノエトキシ）エタノ−ルの1/2・フマル酸塩
（化合物番号46）1.2gを得る。
融点:204.5〜205.5℃ ［MeOH−EtOH］ 実施例６ ２−（Ｎ−トリチルアミノ）エタノ−ルの代わりに、
（１−トリチルイミダゾ−ル−４−イル）メタノ−ルを
用いて、実施例５と同様に反応させ、処理すれば、融点
128〜129℃［AcOEt］を示す１−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−イル）−２−［（イミダゾリル）メトキシ］
エタノ−ル（化合物番号47）を得る。
［この化合物の名称において、（イミダゾリル）メトキ
シなる表示は、イミダゾリル基の４または５位のどの炭
素原子とメトキシ基の炭素原子が結合しているか未だ明
らかでないため、このように命名した。］ 実施例７ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
（２−アミノエトキシ）エタノ−ル0.46gを水5mlおよび
ジオキサン5mlの混合物に溶解させ、この溶液に炭酸ナ
トリウム0.21gを加えた後、50℃まで昇温させる。この
混合物に２−クロロピリミジン0.22gを加え、得られた
混合物を３時間還流する。ついで、反応混合物を氷水30
mlおよび酢酸エチル30mlの混合物に導入し、有機層を分
取する。水層をさらに酢酸エチル10mlで抽出する。抽出
液を、先に分取した有機層と合わせて、水20mlを加え、
6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を分取する。有機層
をさらに水10mlで抽出する。抽出液を、先に分取した水
層と合わせて、塩化メチレン50mlを加え、炭酸カリウム
pH10.5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィ−（溶離液；クロロホルム：エタノ−ル
＝20:1）で精製すれば、油状物を得る。得られた油状物
にエタノ−ル2mlおよびマレイン酸70mgを加え、得られ
た混合物を室温で１時間撹拌する。ついで、反応混合物
にジエチルエ−テル2mlを加え、析出晶を取し、乾燥
すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−｛［２−（ピリミジン−２−イル）アミノ］エトキ
シ｝エタノ−ルの1/2・マレイン酸塩（化合物番号48）
0.28gを得る。
融点:113.5〜114.5℃［IPA−AcOEt］ 実施例８ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
（２−アミノエトキシ）エタノ−ル0.45g、ニコチン酸
0.23g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル0.26g、トリ
エチルアミン0.26mlおよびテトラヒドロフラン3mlの混
合物に、氷冷下、N,N′−ジシクロヘキシルカルホジイ
ミド0.39gを加え、得られた混合物を同温度で５分間、
さらに室温で２時間撹拌する。ついで、反応混合物に水
20mlおよび酢酸エチル20mlを加え、不溶物を去する。
液を6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を分取する。
有機層をさらに水5mlずつで２回抽出する。抽出液を、
先に分取した水層と合わせて、クロロホルム30mlを加
え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィ−（溶離液；クロロ
ホルム：エタノ−ル＝10:1）で精製する。得られた油状
物をエタノ−ル3mlに溶解させ、この溶液に5N乾燥塩化
水素−エタノ−ル溶液0.24mlを加え、得られた混合物を
室温で１時間撹拌する。反応混合物にジエチルエ−テル
1.5mlを加え、さらに同温度で１時間撹拌する。析出晶
を取し、乾燥すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）−２−［２−（ニコチノイルアミノ）エト
キシ］エタノ−ルの塩酸塩（化合物番号49）0.31gを得
る。
融点:152〜153℃［EtOH−AcOEt］ 実施例９ （１） ４−メチル−２−ホルミルチアゾ−ル1.6gをテ
トラヒドロフラン30mlに溶解させ、−30℃に冷却する。
この溶液に、1.6M 2−クロロエトキシメチルマグネシウ
ムクロリドのテトラヒドロフラン溶液10mlを10分間を要
して滴下した後、得られた混合物を氷冷下で１時間撹拌
する。ついで、反応混合物を氷水50ml、酢酸エチル50ml
および塩化アンモニウム2gの混合物に導入し、6N塩酸で
pH2に調整した後、同温度で５分間撹拌する。ついで、
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィ−（溶離液；トルエン：酢酸
エチル＝4:1）で精製すれば、油状の１−（４−メチル
−２−チアゾリル）−２−（２−クロロエトキシ）エタ
ノ−ル1.3gを得る。
（２） １−（４−メチル−２−チアゾリル）−２−
（２−クロロエトキシ）エタノ−ル1.2g、50％ジメチル
アミン水溶液3ml、ヨウ化カリウム0.45gおよびエタノ−
ル20mlの混合物を、３時間還流する。ついで、反応混合
物に50％ジメチルアミン水溶液3mlを加え、得られた混
合物をさらに３時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル30mlおよび水30mlを加え、
6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を分取する。分取し
た水層を酢酸エチル10mlで洗浄し、酢酸エチル30mlを加
え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水10mlおよび飽和食塩水10mlで
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノ−ル6m
lに溶解させ、この溶液に5N乾燥塩化水素−エタノ−ル
溶液0.6mlおよびジエチルエ−テル6mlを加え、得られた
混合物を室温で１時間撹拌する。析出晶を取し、ジエ
チルエ−テル−エタノ−ル（1:1）の混合液2mlで洗浄し
た後、乾燥すれば、１−（４−メチル−２−チアゾリ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノ−ルの塩酸塩（化合物番号50）390mgを得る。
融点:159〜160℃［IPA−AcOEt］ 同様にして、表−８の化合物を得る。
なお、表−８中のR1、R2、R3、R4、R6およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。
実施例10 （１） １−（２−チエニル）−２−［２−（N,N−ジ
メチルアミノ）エトキシ］エタノ−ル9.2gおよび無水酢
酸18mlの混合物を10分間還流する。ついで、反応混合物
を濃硝酸7.8mlおよび無水酢酸27mlの混合物に０℃で30
分間を要して滴下した後、得られた混合物を同温度で２
時間撹拌する。ついで、反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に40％水酸化ナトリウム水溶液でpH7に調
整しながら導入する。得られた混合物を40％水酸化ナト
リウム水溶液でpH10に調整した後、クロロホルム300ml
を加え、有機層を分取する。分取した有機層に水300ml
を加え、6N塩酸でpH2に調整した後、水層を分取する。
分取した水層にクロロホルム300mlを加え、40％水酸化
ナトリウム水溶液でpH10に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、油状
の１−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−アセトキシ
−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタ
ン（化合物番号93）10.4gを得る。
（２） １−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−アセ
トキシ−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキ
シ］エタン320mgをメタノ−ル10mlに溶解させ、この溶
液に1N水酸化ナトリウム水溶液1.27mlを加え、得られた
混合物を室温で１時間撹拌する。ついで、反応混合物に
クロロホルム40mlおよび水40mlを加え、有機層を分取す
る。分取した有機層に水30mlを加え、6N塩酸でpH2に調
整した後、水層を分取する。分取した水層にクロロホル
ム30mlを加え、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にメタノ−ル3mlおよ
び5N乾燥塩化水素−エタノ−ル溶液1mlを加え、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にエタノ−ル5mlを
加え、析出晶を取し、乾燥すれば、１−（５−ニトロ
−２−チエニル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エトキシ］エタノ−ル（化合物番号94）170mgを得
る。
融点:189〜191.5℃（分解） 実施例11 （１） ２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキ
シ］−１−（６−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］フラン−
２−イル）エタノ−ル3.4gをピリジン10mlに溶解させ、
この溶液に無水酢酸1.8mlを加え、得られた混合物を室
温で17.5時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル40mlおよび水40mlを加え、炭酸水
素ナトリウムでpH7に調整した後、有機層を分取する。
水層をさらに酢酸エチル20mlで抽出する。抽出液を、先
に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィ−（溶離液；クロロホルム：エタノ−ル＝1:
1）で精製すれば、油状の１−アセトキシ−１−（６−
ベンジルオキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−２−
［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタン（化
合物番号95）3.25gを得る。
IR（ニ−ト）cm-1;νＣ＝０1740 （２） １−アセトキシ−１−（６−ベンジルオキシベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−２−［２−（N,N−ジ
メチルアミノ）エトキシ］エタン3.2g、５％パラジウム
−炭素0.6g、濃塩酸0.67mlおよびメタノ−ル30mlの混合
物を常温、常圧で1.5時間水素添加する。反応終了後、
パラジウム−炭素を去する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にクロロホルム20mlおよび水20mlを加
え、炭酸水素ナトリウムでpH7に調整した後、有機層を
分取する。水層をさらにクロロホルム10mlで抽出する。
抽出液を、先に分取した有機層と合わせて、水5mlで洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィ−（溶離液；クロロホルム：メタノ−ル＝7:1）で
精製すれば、油状の１−アセトキシ−１−（６−ヒドロ
キシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−２−［２−（N,
N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタン（化合物番号9
6）1.57gを得る。
IR（ニ−ト）cm-1;νＣ＝０1740 （３） １−アセトキシ−１−（６−ヒドロキシベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル）−２−［２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）エトキシ］エタン0.65gをベンゼン3.5mlに溶
解させ、この溶液にイソシアン酸エチル0.33mlを加え、
得られた混合物を80℃で30分間撹拌する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ−
（溶離液；クロロホルム：エタノ−ル＝6:1）で精製す
れば、油状物を得る。この油状物を、常法によって乾燥
塩化水素処理することにより、油状の１−アセトキシ−
１−（６−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンゾ［ｂ］
フラン−２−イル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エトキシ］エタンの塩酸塩（化合物番号97）0.58g
を得る。
IR（ニ−ト）cm-1;νＣ＝０1730 ［製剤例］ つぎに、本発明を具体的に製剤例をもって示すが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１（錠剤） ２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノ−ルの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有する錠剤を、下記処
方を用いて、以下の方法で調製する。
１錠当り： 上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、40℃で乾燥した後、成分を混合
し、１錠重量175mg、直径8mmの円形錠に打錠する。
製剤例２（カプセル剤） ２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノ−ルの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有するカプセル剤を、
下記処方を用いて、以下の方法で調製する。
１カプセル当り： 上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、40℃で乾燥した後、成分を混合
し、１カプセル当たり150mgを３号ゼラチンカプセルに
充填し、カプセル剤を得る。
製剤例３（錠剤） ２−［（Ｎ−メチル−1H−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−３−イル）メチル］−１−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−イル）エタノ−ル（化合物番号34）、２−
（２−アミノエトキシ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−５−イル）エタノ−ルの1/2・フマル酸塩（化合物
番号46）、２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキ
シ］−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタ
ノ−ルの塩酸塩（化合物番号77）または２−［２−（４
−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（ベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）エタノ−ルの二塩酸塩
（化合物番号83）を、製剤例１と同様にそれぞれ製剤化
し、化合物50mgを含有する錠剤をそれぞれ得る。
製剤例４（カプセル剤） ２−［（Ｎ−メチル−1H−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−３−イル）メチル］−１−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−イル）エタノ−ル（化合物番号34）、２−
（２−アミノエトキシ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−５−イル）エタノ−ルの1/2・フマル酸塩（化合物
番号46）、２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキ
シ］−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタ
ノ−ルの塩酸塩（化合物番号77）または２−［２−（４
−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（ベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）エタノ−ルの二塩酸塩
（化合物番号83）を、製剤例２と同様にそれぞれ製剤化
し、化合物50mgを含有するカプセル剤をそれぞれ得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 235/04 Ｃ０７Ｄ 235/04 241/42 241/42 277/24 277/24 277/62 277/62 307/40 307/40 307/42 307/42 307/78 307/78 307/79 307/79 333/16 333/16 333/52 333/52 333/56 333/56 401/12 401/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 521/00 521/00 // Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 31/343 31/343 31/381 31/381 31/40 31/40 31/404 31/404 31/4164 31/4164 31/4184 31/4184 31/428 31/428 31/439 31/439 31/44 31/44 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/4436 31/4436 31/4535 31/4535 31/47 31/47 31/4704 31/4704 31/496 31/496 31/498 31/498 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/08 C07D 209/34 C07D 213/30 C07D 215/14 C07D 233/64 103 C07D 235/04 C07D 241/42 C07D 277/24 C07D 277/62 C07D 307/40 C07D 307/42 C07D 307/78 C07D 307/79 C07D 333/16 C07D 333/52 C07D 333/56 C07D 401/12 C07D 409/12 C07D 409/14 C07D 413/12 C07D 521/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、R1は、置換されていてもよいピロリル、ピロリ
    ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピ
    ラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キ
    ノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイ
    ソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾ
    リル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、
    イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プ
    リニル、インダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ
    ラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフ
    ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
    サゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロ
    キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−
    ジヒドロベンゾピロリル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チ
    アナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ
    ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、
    ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリ
    ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
    リル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリ
    ル基を;R2は、水素原子または低級アルキルもしくはヒ
    ドロキシル保護基を;R3は、水素原子または低級アルキ
    ル基を;n個のR4およびR5は、同一または異なって水素原
    子または低級アルキル基を;R6は、置換されていてもよ
    いアミノもしくは含窒素複素環式基またはアンモニオ基
    を；およびｎは、０または１〜６の整数を、それぞれ示
    す。」 で表わされる1,2−エタンジオール誘導体およびその
    塩。
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