JPH0495070A - １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な１゜ 体およびその塩に関し、 一般式［ｌ３ ２−エタンジオール誘導 ざらに、詳細には 「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキルもしくはヒドロキ
シル保護基を二Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基
を７０個のＲ４およびＲ５は、同一または異なって水素
原子または低級アルキル基を：Ｒ６は、置換されていて
もよいアミノもしくは含鴛累複素環式基またはアンモニ
オ基を：およびｎは、０または１〜６の整数を、それぞ
れ示す。」 で表わされる１、２−エタンジオール誘導体およびその
塩。

「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基を：
Ｒ２は１、水素原子または低級アルキルもしくはヒドロ
キシル保護基を二Ｒ３は、水素原子または低級アルキル
基を二ｎ個のＲ４−およびＲ５は、同一または異なって
水素原子または低級アルキル基を二Ｒ６は、置換されて
いてもよいアミノもしくは含窒素複素環式基またはアン
モニオ基を；およびｎは、Ｏまたは１〜６の整数を、そ
れぞれ示す。」 で表わされる１、２−エタンジオール誘導体およびその
塩に関する。

３従来の技術］ 従来、１，２−エタンジオール誘導体としては、たとえ
ば、米国特許第２．９２８．８４５号、ジャーナル・オ
ブ・フ７−マシューテイカル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍ、Ｓｃｉ、）　、第５０巻、第７６９〜７７１頁（
１９６１年）およびファルマコ・エデイジオン・サイエ
ンテイフイカ（Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、　Ｓｃ　ｉ　
）、第１９巻、第１０５６〜１０６５頁（１９６４年）
などに記載されているものが知られている。

しかし、これらの化合物は、局所麻酔剤またはその中間
体として利用されているが、脳機能改善剤、抗健忘症剤
および抗痴呆剤としての用途については全く知られてい
ない。

また、国際特許出願公開８８／８４２４には、アルツハ
イマー病およびその他の変性神経障害などの治療に用い
られる１、２−エタンジオール誘導体が記載されている
。しかし、その明細書には、それらの誘導体の具体的記
ｅ、および実施例が全く見当らない。

［発明が解決しようとする課題］ 現在、各種痴呆、特にアルツハイマー型痴呆および脳血
管性痴呆の治療には、脳代謝賦活剤または脳循環改善剤
などが使用されている。

しかし、脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー病
、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中の治療に有用な脳
機能改善剤として用いることができる化合物は、未だに
見出されていない。

本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の少な
い有用な脳機能改善剤として用いることができる化合物
を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として鋭
意研究を行った結果、下記の一般式［Ｉ］「式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、それぞれ
、前記と同様の意味を有する。」 で表わされる新規な１，２−エタンジオール誘導体およ
びその塩が優れた抗健忘作用および抗ハイポキシア作用
を発揮し、脳機能改善剤として極めて有用であることを
見出し、本発明を完成した。

なお、本明ｍ＠にあける用語″脳機能改善剤゛′は、虚
血性脳障害の後遺症および脳卒中などの治療に有用な通
常の脳機能改善剤としての用途のみならず、健忘および
痴呆（たとえば、脳血管性痴呆、各種老年性痴呆および
アルツハイマー病など）の治療または予防剤を意味する
。

以下、本発明について詳述する。

本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、
つぎの意味を有する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘ
キシル基なとのＣアルキ１〜６ ル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびへキセニル基な
どのＣ２〜６アルケニル基を；低級アルケニルオキシ基
とは、Ｃ２〜６アルケニルー〇−基を；シクロアルキル
基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシル基などの０３〜６シ
クロアルキル基を：低級アルコキシ基とは、Ｃ１〜６ア
ルキルー〇−基を；低級アルキルチオ基とは、Ｃアルキ
ル−８−基を；アリール基とは、１〜６ フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を
；アリールオキシ基とは、アリール−０−基を；アル低
級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメ
チル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣアルキ
ル基を；ア１〜４ ル低級アルコキシ基とは、アルＣ１〜４アルキル−０−
基を；アル低級アルギルチオ基とは、アルＣアルキル−
８−蟇を；低級アルキレンジ１〜４ オキシ基とは、たとえば、メチレンジオキシおよびエチ
レンジオキシ基などのＣアルキ１〜４ レンジオキシ基を：低級アシル基とは、たとえば、ホル
ミル、アセチルおよびブチリル基などのＣアシル基を；
アロイル基とは、アリール１〜６ −Ｃｏ　　Ｍを；低級アルキルスルホニル基とは１０．
．１〜６アルキルー３０２−％を；アル低級アルキルス
ルホニル基とは、アルＣアルキル−１〜６ ３０２　　％を；アリールスルホニル基とは、アリール
−８０２−基を：低級アルキルスルホニルオキシ基とは
、Ｃ１〜６アルキルー５Ｏ２−Ｏ−基を；アリールスル
ホニルオキシ基とは、アリール−３０２−０−基を；ア
リールスルホニルアミノ基とは、アリール−３Ｏ２ＮＨ
−基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、Ｃアル
キル１〜６ 一５ｏ２ＮＨ−基を；アル低級アルケニル基とは、アル
Ｃアルケニル基を：アンモニオ基とは、２〜６ たとえば、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアン
モニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ蟇を：含望
累複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル
、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジ
ニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロインキノ
リニル、ギヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、
チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル
およびイミダゾリル基なとの核環を形成する異項原子と
して１つ以上の窒素原子を含み、ざらに１つ以上の酸素
原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６
Ｒ環、縮合環または架橋環の複素環式基を二また、複素
礫式基とは、上記した含墾素複素環式基並びにたとえば
、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソ
ベンゾフラニル、オキサシリル、ベンゾフラニル、イン
ドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサシリル、ベ
ンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニ
ル、２，３−ジヒドロベゾチェニル、２，３−ジヒドロ
ベンゾピロリル、２゜３−ジヒドロ−４日−１−チアナ
フチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ
］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、べ
゛ンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリ
ル、イソオキサシリル、チアジアゾリル、オギサジアゾ
リル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリ
ル基なとの該環を形成する異項原子として１つ以上の酸
素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、Ｗ
！ｉ累もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ以
上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環ま
たは架橋環の複素環式基を；そして？！系環式カルボニ
ル基とは、複累環式−Ｃ〇−基を愚昧する。

Ｒ１にあける複素環式基の置換基としては、たとえば、
ハロゲン原子、置換されていてもよいアミン、低級アル
キル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、
アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケ
ニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホ
ニルアミノ、アリールスルホニルアミンもしくは複素環
式基または保護されているアミノ基、保護されていても
よいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低級ア
ルキレンジオキシ基などが挙げられ、また、Ｒ１の複素
環式基の置換基における低級アルギル、アリール、アル
低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、
アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級
アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、７リール
スルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミンおよび複素環式基並びにＲ６に６ける
含璽素複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保
護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていても
よいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基で置換されていて
もよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよ
いアリール基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイ
ル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級ア
ルコキシ基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル
低級アルケニル基、複素環式基、？！！累環式環式カル
ボニル基キソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリ
ールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基
で置換されていてもよい。

また、Ｒ１にあける置換基のアミノ基およびＲ６におけ
るアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは
保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていて
もよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基
、低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オ
キソ基で買換されていてもよい複素環式カルボニル基、
アダマンチル基、低級アルキルスルホニル基およびアリ
ールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基
で置換されていてもよい。

また、Ｒ２におけるヒドロキシル保護基並びに上述した
Ｒ、ｆｆｉよびＲ６の置換基中にあるヒドロキシル基、
カルボキシル基およびアミノ基の保護基としては、プロ
テクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセ
シス（ＰｒｏｃｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、［セオドラφダ
ブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅ
ｎ）（１９８１年）、ジョン・ウィリー・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　
＆５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　）］に記載された通常のヒド
ロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基が
挙げられ、特に、ヒドロキシル基の保護基としては、た
とえば、低級アルキル、低級アシルおよび２−テトラヒ
ドロピラニル基並びに置換されていてもよいベンジルの
ようなアル低級アルキル基が挙げられる。

一般式［■］の１，２−エタンジオール誘導体の塩とし
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえば
、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との
塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン酸
との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などの
スルホン酸との塩並びにす１〜リウムおよびカリウムな
どのアルカリ金属との塩などが挙げられる。

−股式［工］の１．２−エタンジオール誘導体またはそ
の場において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は
、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和
物およびすべての結晶形を包含するものである。

つぎに、一般式［Ｉ］の１．２−エタンジオール誘導体
またはその虐の製造法について説明する。

一般式［Ｉ］の１，２−エタンジオール誘導体またはそ
の塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせ
ることによって、たとえば、以下に示す各製造法によっ
て製造することができる。

（以下余白） ４訪ｌ （Ｖコまたはその虐 ｒＶＩ］ ［Ｉｂ］またはその虐 ４節ユ ［Ｘ１１ｔたはその塩 〔刈〕またはその塩 ［Ｉｄｌまたはその場 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ｌ３よび
ｎは、前記したと同様の愚昧を有し；Ｒ２ａは、Ｒ−と
同様のヒドロキシル保護基を：Ｒ６ａは、Ｒ６と同様の
置換されていてもよい含！累複素環式塁のうち該環を形
成する炭素原子に遊離原子価をもつ基を：ＲＦ）ｂは、
Ｒ６と同様の置換されていてもよい含望素複素環式蟇の
うち該環を形成する窒素原子に遊離原子価をもつ蟇また
は置換されていてもよいアミノ基を：Ｒ７は、Ｒ−と同
様のヒドロキシル保護基を：Ｘ１およびＸ２は、同一ま
たは異なってハロゲン原子を：Ｙは、ハロゲン原子、低
級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニ
ルオキシ基などの脱離基を：Ｙａは、アリールスルホニ
ルオキシ基を：６よびｍは、１〜６の整数を、それぞれ
示す。」 また、一般式［Ｉ１１］、［Ｉ［Ｉａｌ、［ＩＶコ、［
Ｖ］、Ｅ　ＶＩ　］　　、　　ＣＩＸコ　、　　［Ｘｌ
　　、　［ＸＩ］　　、　　［Ｘｌ［コ　、ｖａ］、ｏ
ａｌ、［Ｉｔ）ｌ、［ＩＣ１および［Ｉｄコの化合物の
塩としては、一般式［工］の化合物の塩で述べたと同様
の塩が挙げられる。

ついで、上で述べた方法を各製造法について説明する。

製造法１ 一般式［■］の化合物に一般式［Ｉ［］の化合物もしく
はその塩または一般式［１１１ａｌの化合物もしくはそ
の塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させること
により、一般式ＣＩａｌの化合物またはその塩を製造す
ることができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものでめればよく、たとえば、ベンゼン、トル
エンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類ニジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類：Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのようなアミド類；並びにテトラヒドロ
フランおよびジオキサンなどのエーテル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使用し
てもよい。また、一般式［１１１］の化合物または一般
式ＣＩ［Ｉａｌの化合物を溶媒として用いることもでき
る。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、水素化ナトリウム、金属ナトリウムおよびｔｅｒｔ−
ブトキシカリウムなどが挙げられる。

この反応において、一般式［１［１］の化合物もしくは
その塩または一般式［Ｉ［Ｉａｌの化合物もしくはその
塩の使用量は、一般式［ＩＩ］の化合物に対して、１〜
１００倍モル、好ましくは、１〜１０倍モルである。

また、必要に応じて用いられる塩基の使用量は、一般式
［ｎ］の化合物に対して、０．０１〜１．２倍モルであ
る。

この反応は通常、２０〜１５０℃、好ましくは、７０〜
９０℃で、１分〜２４時間、好ましくは、５分〜５時間
実施すればよい。

製造法１ （１）　　一般式［ＩＩ］の化合物に一般式［ＩＶ］の
化合物またはその塩を、ｆｆｌ基の存在下または不存在
下で反応させることにより、一般式［Ｖ］の化合物また
はその塩を製造することができる。

この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよい。

１坪られた一数式ＥＶ］の化合物またはその塩は単離せ
ずにそのままつぎの反応に用いてもよい。

（２）　　−数式ｒｙ］の化合物またはその塩を、通常
のヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、−数式
［ＶＩ］の化合物を製造することができる。

得られた一般式［Ｖ、Ｉ　］の化合物は、単離せずにそ
のままつきの反応に用いてもよい。

ざらに、−数式［ＶＩ］の化合物を、選択的なヒドロキ
シル保護基の脱離反応に付すことにより、−数式［ＶＩ
］の化合物またはその塩を製造することができる。

得られた一般式［■］の化合物またはその塩は、単離せ
ずにそのままつぎの反応に用いてもよい。

これらの反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック争シンセシス
（ｐｒｏｃｔｅｃｍｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（セオドラ・ダブリュー
・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎ）　（１
９８１年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・イン
コーホレイテッド（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　＆　５ｏ
ｎｓ、　Ｉｎｃ、　）］に記載されている方法またはそ
れに準じた方法で実施すればよい。

これらの反応に使用されるヒドロキシル保護基（Ｒおよ
びＲ２ａ）の組み合わせは適宜選択すればよい。

（３）　　−数式［ｖＸ　］の化合物またはその塩に溶
媒中、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を、塩基の存
在下または不存在下で反応させることにより、−数式［
■］の化合物を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレンお
よびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；アセ
トニトリルのようなニトリル類；並びにＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのようなアミド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよい
。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１
，８−ジアザビシクロ−［５，４゜Ｏ］ラウンク−７−
エン（ＤＢＵ＞、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ム、炭酸すトリウム、炭酸カリウムおよび水素化す１〜
リウムなどの有機または無機＠基が挙げられる。

ハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チオ
ニルなどが挙げられる。

スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニル
クロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが
挙げられる。

ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および必要に応じて
用いられる塩基の使用量は、−数式［ＶＩ［］の化合物
またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好まし
くは、１〜２倍モルである。

この反応は通常、−１０〜１００℃、好ましくは、０〜
４０℃で、１０分〜３０時間実施すればよい。

得られた一般式［■］の化合物は、単離せずにそのまま
つどの反応に用いてもよい。

（４）　　−数式［■］の化合物に一般式［ＩＸｌの化
合物またはその塩を、触媒の存在下または不存在下およ
び塩基の存在下または不存在下で反応させることにより
、−数式［Ｉ　ｔ）］の化合物またはその塩を製造する
ことができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、前述の製造法２
の（３）で述べたと同様の溶媒が挙げられる。

また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえば
、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げら
れる。

必要に応じて用いられる触媒の使用量は、−数式［■］
の化合物に対して、０．１〜１倍モルである。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の＠基が挙げ
られる。

一般式［ＩＸｌの化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、−数式［■コの化合物
に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、１〜２
０倍モルで必る。

この反応は通常、１０〜１５０℃、好ましくは、２０〜
１００℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。

製造法３ （１）　　−数式［■］の化合物に一般式［Ｘ］の化合
物またはその塩を、塩基の存在下または不存在下で反応
させることにより、−数式［ＸＩ］の化合物またはその
塩を製造することができる。

この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよい。

（２）　　−数式ｆＸＩ］の化合物またはその塩に溶媒
中、スルホニル化剤を、ｇＡ基の存在下または不存在下
で反応させることにより、−数式［ｘ１］の化合物また
はその塩を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、前述の製造法２
の（３）で述べたと同様の溶媒が挙げられる。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の＠基が挙げ
られる。

スルホニル化剤としては、たとえば、叶トルエンスルホ
ニルクロリドなどが挙げられる。

スルホニル化剤および必要に応じて用いられる＠基の使
用四は、−数式［ＸＩ］の化合物またはその塩に対して
、それぞれ、０．９５倍モル以上、好ましくは、１〜２
倍モルである。

この反応は通常、−１０〜１００℃、好ましくは、０〜
４０℃で、１０分〜３０時間実施すればよい。

得られた一般式［Ｘ［］の化合物またはその塩は、単離
せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。

（３）　　−数式［Ｘ［］の化合物またはその塩を、通
常のヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、−数
式［ＸＩ］の化合物を製造することができる。

この反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐ
ｒｏｃｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、［セオドラ・ダブリュー
・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎ）　　（
１９８１年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・イ
ンコーホレイテッド（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　Ｉｅｙ　＆　５
ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　）］に記載されている方法または
それに準じた方法で実施すればよい。

得られた一般式［Ｘｌｌ１］の化合物は、単離せずにそ
のままつきの反応に用いてもよい。

（４）　　−数式［Ｘ［］の化合物もしくはその塩また
は一般式［Ｘ！ｌ］の化合物に一般式［ＩＸ］の化合物
またはその垣を、塩基の存在下または不存在下で反応さ
せることにより、−数式［Ｉｃｌの化合物またはその塩
を製造することができる。

この反応は、製造法２の（４）と同様の方法で実施すれ
ばよい。

毀造迭丘 （１）　　−数式［店］の化合物に一般式［ＸＶ］の化
合物を反応させることにより、−数式［崩］の化合物ま
たはその塩を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテ
ル類：並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化
水系類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２種
以上混合して使用してもよい。

この反応において、−数式［ＸＶ］の化合物の使用最は
、−数式［習］の化合物に対して０．８〜１００倍モル
、好ましくは、０．８〜１０倍モルである。

また、この反応は通常、−７８℃〜１００℃、好ましく
は、−７８℃〜５０℃で、５分間〜２４時間実施すれば
よい。

得られた一般式［刈コの化合物またはその塩は、単離せ
ずにそのままつぎの反応に用いてもよい。

なお、ここで使用される一般式［ＸＶ］の化合物は、自
体公知の方法、たとえば、ブレティン・ド・う・ソシエ
テ・シミク・ド・フランセ（Ｂｕｌｌ。

Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、　）、　１９６７（５）
、第１５３３〜１５４０真に記載されている方法で製造
することができる。

（２）　　−数式［刈］の化合物またはその塩に一般式
［ＩＸ］の化合物またはその塩を、触媒の存在下または
不存在下、および塩基の存在下または不存在下で反応さ
せることにより、−数式［Ｉｄｌの化合物またはその塩
を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないもので市ればよく、たとえば、塩化メチレンお
よびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類：テトラ
ヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；エタ
ノール、プロパツールおよびブタノールなどのアルコー
ル類ニアセトニトリルのようなニトリル類：Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのようなアミド類；並びに水などが
挙げられ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して
使用してもよい。

また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえば
、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げら
れる。

必要に応じて用いられる触媒の使用量は、−数式［刈コ
の化合物またはその塩に対して、０．１〜１倍モルであ
る。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の＠基が挙げ
られ、また、−数式［ＩＸ］の化合物またはその塩を塩
基として用いることもできる。

−数式［ＩＸ］の化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられるＷＭの使用量は、−数式［ＸＭ］の化合
物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ま
しくは、１〜２０倍モルである。

この反応は通常、１０〜１５０℃、好ましくは、２０〜
１００℃で、１０分〜２０１１Ｉ間実施すればよい。

また、上記各製造法において用いられる反応試薬または
＠基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用い
ることもできる。

上で述べた製造法に６ける一般式［■］、［１［１］　
　、　［ＩＩＩａ］　　、　［ＩＶ］　　、　［Ｖ］　
　、　［ＶＩコ　、［ＶＩ］、［■］、［ＩＸ］、［Ｘ
］、［ＸＩ］、［ＸＩＩコ、［Ｘｌｌ１］、［虜］、［
ＸＶ］　＃Ｊ：：ヒ［ＸＷ］　（７）化合物において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変
異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を
使用することができ、また、水和物、溶媒和物およびす
べての結晶形を使用することができる。

一般式［■］、［■コ、［ＩＩＩａ］、［ＩＶ］、［Ｖ
コ　、　［ＶＩ］　　、　［ＶＩ］　　、　［■コ　、
　［ＩＸ　］　　、［Ｘ１］、ＬＸ１］、［ＸＩＶ］、
［ＸＶ］、［刈］、［Ｉ］、［工ａｌ、［Ｉｂｌ、［Ｉ
Ｃ］および［Ｉｄ］の化合物に６いて、ヒドロキシル基
、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、あ
らかじめこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカル
ボギシル蟇を通常の保護基で保護しておき、反応後、必
要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離する
こともできる。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の１，２−エタン
ジオール誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。

また、−数式［Ｉ］の１．２−エタンジオール誘導体ま
たはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付加反
応、アシル化反応、アルキル化反応、スルホニル化反応
、脱アシル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解
反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによっ
て、他の一般式［Ｉ］の１，２−エタンジオール誘導体
またはその塩に誘導することができる。

なお、本発明化合物を製造するための原料である一般式
［ＩＩ］の化合物は、自体公知の方法、たとえば、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ
ＡＣ３）　、第８７巻、第１３５３頁（１９６５年）、
新実験化学講座、第１４巻、第５７９頁（１９７７年、
丸善）などにより製造することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上許容され
得る賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜混
合してもよく、これらは、常法により錠剤、カプセル剤
、散剤、顆粒剤、細粒剤、乳剤、懸濁剤、乳剤、液剤、
シロップ剤または注射剤などの形態で経口または非経口
で投与することができる。また、投与方法、投与量およ
び投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適
宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対して１
日０．０１〜５００ＩＩｔ！ｊを１回から数回に分割し
て投与すればよい。

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述ぺ
る。

なお、以下の薬理試験に使用する試験化合物番号は、製
造例中の化合物番号を引用した。

１、抗ハイポギシア作用 １群１０匹のｄｄＹ系雌マウス（５〜６週齢）に、生理
食塩液に溶解させた試験化合物１００η／Ｋｇを経口投
与する。投与３０分間後に、マウスを３００ｄのガラス
容器に入れ、このガラス容器に４％酸素および９６％窒
素からなる混合気体を５１／ｍｉｎで通気し、通気開始
からマウスが死亡するまでの時間を測定した。

対照群には、生理食塩液のみを経口投与した。

試験化合物の抗ハイボキシア作用は、次式：より求めた
。

その結果を表−１に示す。

（以下余白） 表−１（続き） ２５Ｑ／に９を経口投与した。

表−１ ２、抗健忘作用 ａ）を気痙掌ショック（ＥＣ３）誘発健忘モデル１群１
０匹のｄｄＹ系雄マウス（５〜６週齢）に、生理食塩液
に溶解させた試験化合物を腹腔内投与し、投与１時間後
にマウスを明暗２至から成るステップ・スルー（Ｓｔｅ
ｐ　−ｔｈｒｏｕｇｈ）式受動回避訓練箱（ＭＰＡ−１
００８，至町機械社製）の明至に入れ、暗至に入るとギ
ロチンドアを閉じ、０．５秒後に電流（１，６ｍＡ　、
３秒間）を床のグリッドに通電して、獲得試行を行い、
その直後に両眼を介してＥＣ５（２５ｍＡ、　　０．５
秒間）を負荷シタ。

テスト試行として、２４時間後に再びマウスを明至に入
れ、マウスが暗至に四肢を入れるまでの時間（反応潜時
）を最大３００秒間測定した。

生理食＠液のみを腹腔内投与した対照群のマウスについ
ても同様にして反応潜時を測定した。

また、抗健忘作用は反応潜時の中央値とし、以下の記号
で表わした。

二〇〜６０秒　　　　十二６１〜１００秒十十：　　１
０１　〜１５０　秒　　　　　＋＋＋　：　１５１　〜
３００　　秒その結果を表−２に示す。

表 （以下余白） ｂ）シクロへキシミド（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ）
　Ｘ発健忘モデル シクロへキシミドによりマウスの記憶の検案過程が障害
されることが、川崎ら［薬物・精神・行動、第３巻、第
１２７〜１３６頁（１９８３年）］によって報告されて
いる。そこで、以下の試験を行った。

方法：　薬物・精神・行動、第３巻、第１２７〜１３６
頁（１９８３年）および日本薬理学雑誌、第８９巻、第
２４３〜２５２頁（１９８７年）に記載の方法に準じて
行った。

なお、装置として体部分がステンレスのグリッドからな
る縦２２ｃｖ、横２２ａＩｔ、高さ２１ｃｙｒの黒色ア
クリル製の箱で床のグリッドの一隅に縦７α、横７ｃｍ
、高さ２ｃｔｎの台を設けたステップ・ダウン（Ｓｔｅ
ｐ−（ＩＯＷｎ）式受動回避訓練箱を用いた。

１群１０匹の（ｆｄＹ系雄マウス（５〜６週齢）に対し
て、生理食塩液に溶解させたシクロへキシミドＣ１Ｃ１
２Ｏ／Ｋｌ）を皮下投与し、投与１５分後にマウスを上
記装置内の台上に置く。マウスが床に降りた直後から２
ｍＡの電流を２秒間、床グリッドに通電し、直ちにマウ
スをホームケージに戻すことにより＠得試行を行った。

テスト試行として、２４時間後に、シクロへキシミド処
理マウスに対して、生理食塩液に溶解させた各試験化合
物を経口投与し、投与３０分後にマウスを上記装置内の
台上に置き、マウスが台から降りるまでの時間（反応潜
時）を最大３００秒間測定した。

生理食塩液のみを経口投与した対照群のマウスについて
も同様にして反応潜時を測定した。

また、抗健忘作用は反応潜時の中央値とし、以下の記号
で表わした。

：Ｏ〜６０秒　　　　　＋：６１〜１００秒＋＋　：　
１０１〜１５０秒　＋＋＋　：　１５１〜３００秒その
結果を表−３に示す。

表−３ （以下余白） ３、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用イールマン（
Ｅｌｌｍａｎ）らの方法［バイオケミカル・）７−マコ
ロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）
第７巻、第８８〜９５頁、１９６１年］に準じて行った
。

すなわち、５，５−−ジチオビス−（２−二トロ安息香
１）　　［Ｄ’ｒＮＢ］　、試験化合物およびアセチル
コリンエステラーゼ源としてのマウス脳ホモジネートを
含むリン酸緩衝液に基質としてのアセチルチオコリンを
加え、インキュベーションし、生成する５−チオ−２−
二トロ安息香酸を４１２　ｎｍで測定した。

アセチルコリンエステラーゼ阻害活性は、試験化合物の
最終濃度が１０ｔＩ！Ｉ／Ｉｎ１のときの抑制率として
表わした。

その結果を表−４に示す。

（以下余白） 表−４ （以下余白） ４、急性毒性 １群３匹のｄｄＹ系雄マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物を静脈内投与し、急性毒性
を検討した。

その結果、試験化合物番号１．２．４．５．８．１４．
１６．２６．４９．５７．５８．６４．６６．７４．７
９および８５の化合物は、５０ｍ！ｊ　／　Ｋ！ｊで死
亡例は認められなかった。

以上の試験結果から、本発明化合物は優れた抗ハイポキ
シア作用、抗健忘作用およびアセチルコリンエステラー
ゼ阻害作用を有し、かつ低毒性であることが芥易に理解
できる。

［発明の効果］ よって、本発明化合物は、脳血管性痴呆、老年性痴呆、
アルツハイマー病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中
などの治療に極めて有用な脳機能改善剤として用いるこ
とができる化合物であることが明らかである。

［実施例］ つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参考例および
実施例をもって示す。

なお、溶媒の混合比はすべて容量比でおり、また、カラ
ムクロマトグラフィーにおける担体はメルり社製のシリ
カゲル［キーゼルゲル６０．アート。

７７３４（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．Ａｒｔ、７７３
４）　］を用いた。

また、以下に使用される略号はつぎの意味を有する。

Ｍｅ：メチル、Ｅｔ　：エチル、＋−Ｐｒ：イ７プロビ
ル、ｔ−Ｂｕ　：　　ｔｅｒｔ−ブチル、ＡＣニアセチ
ル、Ｐｈ：フェニル、ＤＰＭニジフェニルメチル、Ｂｚ
：ベンジル、Ｔｒニトリチル、ＩＰＡ：イソプロピルア
ルコール、ＩＰＥニジイソプロピルエーテル、ＰＴＳ：
９−トルエンスルホン酸また、文中および表中の［コは
再結晶溶媒を示す。

（以下余白） 参考例１ （１）　　　（＋）−ジイソピノカンフ１ニルりロロボ
ラン７．５９をテトラヒドロフラン１５ｍ１に溶解させ
た溶液を、−２５℃に冷却し、この溶液に５−ブロモア
セチ／Ｌ、−ベンゾ［ｂ］チオフェン４ｇを加え、得ら
れた混合物を−２０〜−１５℃で４時間撹拌する。

ついで、反応混合物を酢酸エチル８０Ｗ１１および氷水
８０ｄの混合物に導入した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液：ヘキサン：酢酸エチル−１０：１）で精製すれ
ば、（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル
）−２−ブロモエタノール３．８９を得る。

（２）　　　（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−イル）−２−ブロモエタノール３．５ｇをメタノー
ル２０ｍｇおよびテトラヒドロフラン１０ｒＩＪ１の混
合溶媒に溶解させ、この溶液に水冷下、予め水酸化カリ
ウム１．５９を溶解させた水溶液５ｄを加え、得られた
混合物を同温度で５分間、ざらに室温で１０分間撹拌す
る。ついで、反応混合物をジエチルエーテル６０ｒＩｄ
ｌおよび氷水６０ＩＩｉｌの混合物に導入した後、有機
層を分取する。水層をジエチルエーテル３０ｒｒ１１で
抽出する。抽出液を先の有機層と合わせて、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、（Ｒ）−２−（
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシラン１．９
９を得る。

融点ニア２〜７６℃ 旋光度：［α］’　＝−８，４°　（Ｃ＝２．　ＣｌＩ
Ｃｌ５）同様にして、以下の化合物を得る。

０　（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル
）オキシラン 融点ニア２〜７５℃ 旋光度；［α］’、’　＝＋８．８°　（Ｃ＝２．　Ｃ
ＨＣｌ３）実施例１ ２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エタノール３１ｄに
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１，７ｇを加え、８０℃ま
で昇温させる。この混合物に、予め２−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−イル）オキシラン５．２９をジメチル
スルホキシド８ｄに溶解させた溶液を、８０〜８５℃で
１．５時間を要して滴下した後、得られた混合物を同温
度で１時間撹拌する。ついで、反応混合物を冷却し、酢
酸エチル６０ｍおよび氷水６０ｍ１の混合物に導入し、
有機層を分取する。水層をざらに酢酸エチル３０ｄで抽
出する。抽出液を、先に分取した有機層と合わせて、氷
水５０ｄを加えた後、６Ｎｊ！Ｉ！でｐＨ１，５に調整
し、水層を分取する。分取した水層にクロロホルム５０
ｄを加え、炭酸カリウムでｐＨ１０，５に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた油状物をアセトン５０ａｆに溶解させ、
この溶液に５Ｎ乾燥塩化水素−エタノール溶液４．３ｄ
を加え、室温で１時間撹拌する。この混合物にジエチル
エーテル２０ｄを加え、ざらに１時間撹拌した後、析出
晶を枦取し、乾燥すれば、１−（ベンゾ［ｂｌチオフェ
ン−５−イル）−２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）エトキシ］エタノールの塩酸塩（化合物番号１）３．
３ｇを得る。

融点：　　１９１．５〜１９２．５℃ ［ＥｔＯＨ−Ｍｅ２Ｇｏ］ 同様にして、表−５の化合物を得る。

なお、表−５中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ６およびｎ
は、それぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。

（以下余白） 実施例２ ３−ピ！ノジンメタノール１，６ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカリウム１．７ＣＪ［よびジメチルスル戴の混合物を
８０℃まで昇温させ、この混合物に２−（ベンゾ［ｂ］
フラン−５−イル）オキシラン２、４ｇを加え、得られ
た混合物を８５〜９０℃で１５分間撹拌する。ついで、
反応混合物を氷水５０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌの
混合物に導入し、６Ｎ塩酸で１）１１１に調整した後、
水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル３０ｍｌを
加え、炭酸カリウムでｐＨ９、５に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝５０
：１）で精製すれば、１−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−
イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エタノー
ル（化合物番号２８）　０．５６ｇを得る。

融点＝８５〜８６℃［　Ｉ　ＰＥ−Ｅ　ｔｏｔ−１］同
様にして、表−６の化合物を得る。

なあ、表−６中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ０およびｎ
は、それぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。

（以下余白） 実施例３ （ｉ）　　ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム５．７９および
エチレングリコール５７７の混合物を８０℃まで昇温ざ
ぜ、予め２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オ
キシラン１８９をジメチルスルホキシド３（７！に溶解
させた溶液を１．５時間を要して滴下した後、得られた
混合物を同温度で３０分間撹拌する。ついで、反応混合
物を水氷１２０　ｌ１１１ａよび酢酸エチル１３０ｍ１
の混合物に導入し、有機層を分取する。水層をざらに酢
酸エチル３０ｄずつで２回抽出する。抽出液を、先に分
取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝２０　：
　１）で精製すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノー
ル９，１ｇを得る。

融点：１１９〜１２０．５℃ ｒＥｔｏＨ−Ａｃｏａｔ］ （２）　　”１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル
）２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール９．０９
をピリジン５４ｍ１に溶解させ、この溶液に、−２５°
Ｃでｐ−トルエンスルホニルクロリド７．２ｇを加え、
得られた混合物を０〜５℃で２４時間、ざらに至温で４
時間静置する。ついで、反応混合物を６ＮＷ酸１０３ｄ
、氷水５０ｄおよびジエチルエーテル１００ｍの混合物
に導入し、６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整した後、有機層
を分取する。水層をざらにジエチルエーテル３０ｄで抽
出する。抽出液を、先に分取した有機層と合わせて、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝１０　：　１）で精製すれば、無色油状の
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［２
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ］エタノ
ール７．７ｇを得る。

（３）　　１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
−２−［２−（１）−トルエンスルホニルオキシ）エト
キシ］エタノール７．６ｇおよび３，４−ジヒドロ−２
日−ピラン３．５ｍｌを溶解させた塩化メチレン４０７
の溶液に、至温でピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネ
ート０．９７ｇを加え、得られた混合物を同温度で２０
分間、ざらに４０〜４５℃で３０分間撹拌する。ついで
、反応混合物を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−［２−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）エトキシコニタン８．７ｇを
得る。

（４）　　１−＜ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−Ｃ２
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシコニタン
１．５９をエタノール１５ｒｎｌに溶解させ、この溶液
に４０％メチルアミン水溶液４．９ｍｌを加え、得られ
た混合物を１時開運流する。ついで、反応混合物を氷水
２０ｄおよびジエチルエーテル２０ｍｆｌの混合物に導
入し、有機層を分取する。水層をざらにジエチルエーテ
ル２０ｄで抽出する。抽出液を、先に分取した有機層と
合わせて、水２０！ｎｌを加え、６Ｎ塩酸でｐＨ１，５
に調整した後、至温で２０分間撹拌する。水層を分取し
、有機層をざらに水１０ｒｄ！で抽出する。抽出液を、
先に分取した水位と合わせて、塩化メチレン３０ｒＩＩ
２を加えた後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１
に調整し、有機層を分取する。水層をざらに塩化メチレ
ン１５ｍで抽出する。

抽出液を、先に分取した有機層と合わせて、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。

得られた残留物をアセトン７ＩＩｉｌに溶解させ、この
溶液に５Ｎ乾燥塩化水素−エタノール溶液０．５威を加
え、得られた混合物を至温で１時間撹拌する。ついで、
反応混合物にジエチルエーテル７ＩＩＪ１を加え、析出
晶を枦取すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル）−２−（Ｎ−メチルアミノエトキシ）エタノール
の塩酸塩（化合物番号３８）　　０．５ｇを得る。

融点：　２０１．５〜２０２．５℃ ＥＥｔＯＨ−Ｍｅ２　　Ｃｏコ 同様にして、表−７の化合物を得る。

なお、表−７中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６および
ｎは、それぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。

（以下余白） 実施例４ （１）　　２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）オキ
シランの代わりに、２−（ベンゾ［ｂ］コチオフェン５
−イル）オキシランおよび３−ピリジンメタノールの代
わりに、１，４−ジホルミル−２−ピペラジンメタノー
ルを用いて、実施例２と同様に反応させ、処理すれば、
油状の１−（ベンゾ［ｂ］コチオフェン５−イル）−２
−［（１，４−ジホルミルピペラジン−２−イル）メト
キシ］エタノール（化合物番号４３）を得る。

（２）　　１−（ベンゾ［ｂコチオフェン−５−イル）
−２−［（１，４−ジホルミルピペラジン−２−イル）
メトキシ］エタノール２７０ＩＩｌ！ｊをメタノール１
．５ｄに溶解させ、この溶液に、５Ｎ乾燥塩化水累−エ
タノール溶液１．５ｒＲ１を加え、得られた混合物を！
温で一夜放置する。析出品を枦取し、エタノールで洗浄
した後、乾燥すれば、１−（ベンゾ［ｂｌチオフェン−
５−イル）−２−［（ピペラジン−２−イル）メトキシ
］エタノールの二塩酸！（化合物番号４４）　　１５Ｑ
ｆｆｉｇを得る。

融点：２１６〜２１８℃（分解） 実施例５ （１）　　２−＜Ｎ−トリチルアミノ）エタノール１０
９、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム３．７ｔｊｃ９よびジ
メチルスルホキシド３０ｄの混合物を８５℃まで昇温さ
せ、この混合物に、予め２−（ベンゾ［ｂ］コチオフェ
ン５−イル）オキシラン５．８ｇをジメチルスルホキシ
ド１０ｉに溶解させた溶液を加え、同温度で５分間撹拌
する。ついで、反応混合物を氷水１５０Ｉ１１１および
酢酸エチル１００ｍ１の混合物に導入し、有機層を分取
する。水層をさらに酢酸エチル３０ｍで抽出する。抽出
液を、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に５０％
ギ酸水溶液７０ｄおよびテトラヒドロフラン３０ｄを加
え、得られた混合物を５０〜６０℃で１時間撹拌する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル５
０ｄおよび水３０ｄを加え、６Ｎ＠酸でｆ）Ｈ２に調整
した後、水層を分取する。有機層をざらに水１０ｄずつ
て２回抽出する。抽出液を、先に分取した水層と合わせ
て、塩化メチレン５０ｍ１を加え、炭酸カリウムでｐＨ
１０，５に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで９’Ｅ
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、１（ベンゾ〔ｂ
］チオフェン−５−イル）−２−（２−アミノエトキシ
）エタノール（化合物番号４５）　　１．２９を得る。

融点二８７〜９０．５℃［ＥｔＯＨ−ＩＰＥコ（２）　
　１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）２−（２
−アミノエトキシ）エタノール１．１９をエタノール１
０ｄに溶解させ、この溶液にフマル酸２９０ｍｙを加え
、得られた混合物を至温で３０分間撹拌する。ついで、
反応混合物にジエチルエーテル７ｒｎｆｌを加え、得ら
れた混合物を同温度で１時間撹拌する。析出晶を枦取し
、乾燥すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（２−７ミノエトキシ）エタノールの１７２
　・フマル酸塩（化合物番号４Ｂ）　　１．２９を得る
。

融点：２０４．５〜２０５．５°Ｃ ［ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨコ 実施例６ ２−（’Ｎ−トリチルアミノ）エタノールの代わりに、
（１−トリチルイミダゾール−４−イル）メタノールを
用いて、実施例５と同様に反応させ、処理すれば、融点
１２８〜１２９℃［ＡｃＯ’Ｅ↑１を示す１−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−イル）２−しくイミダゾリル）
メトギシ］エタノール（化合物番号４７）を得る。

［この化合物の名称において、（イミダゾリル）メトキ
シなる表示は、イミダゾリル基の４または５位のどの炭
素原子とメトキシ基の炭素原子が結合しているか未だ明
らかでないため、このように命名した。］ 実施例７ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−（２
−アミノエトキシ）エタノール０．４６９を水５！ｎｆ
！およびジオキサン５ｒｄの混合物に溶解させ、この溶
液に炭酸ナトリウム０．２１ｇを加えた後、５０℃まで
昇温させる。この混合物に２−クロロピリミジン０．２
２　ｃ３を加え、得られた混合物を３時間還流する。つ
いで、反応混合物を氷水３（Ｗおよび酢酸エチル３０ｄ
の混合物に導入し、有機層を分取する。水層をざらに酢
酸エチル１０ｒｒ！ｌで抽出する。抽出液を、先に分取
した有機層と合わせて、水２０ｍを加え、６Ｎ＠酸でｐ
Ｈ１，５に調整した後、水層を分取する。有機層をざら
に水１０ｍＡで抽出する。抽出液を、先に分取した水層
と合わせて、塩化メチレン５（７を加え、炭酸カリウム
で１）ｌ−１１０，５に調整した後、有機層を分取する
。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝２
０　：　１）で精製すれば、油状物を得る。

得られた油状物にエタノール２ｄおよびマレイン酸７０
＃ＩＪを加え、得られた混合物を至温で１時間撹拌する
。ついで、反応混合物にジエチルエーテル２７を加え、
析出晶をン戸取し、乾燥すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）−２−（［２−（ピリミジン−２
−イル）アミノエトキシ）エタノールの１７２　・マレ
イン酸塩（化合物番号４８）　０．２８９を得る。

融点：１１３．５〜１１４．５℃［ＩＰＡ−ＡｃＯＥ↑
］実施例８ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−（２
−アミノエ！・キシ）エタノール０．４５９、ニコチン
鍍０．２３’ｊ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０
．２６９．１〜リエチルアミン０．２６ｄおよびテトラ
ヒドロフラン３ｍｌの混合物に、水冷下、Ｎ。

Ｎ−−ジシクロヘキシルカルホジイミド０．３９ｇを加
え、得られた混合物を同温度で５分間、ざらに至温で２
時間撹拌する。ついで、反応混合物に水２０ｍｆ！およ
び酢酸エチル２０ｄを加え、不溶物を枦去する。ン戸液
を６Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調整した後、水層を分取する
。有機層をざらに水５ｄずつで２回抽出する。抽出液を
、先に分取した水層と合わせて、クロロホルム３０威を
加え、炭酸カリウムでｐＨ１０，５に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液
；クロロホルム：エタノール＝ｉｏ：ｉ）で精製する。

得られた油状物をエタノール３ｄに溶解させ、この溶液
に５Ｎ乾燥塩化水素−エタノール溶液０．２４ｍを加え
、得られた混合物を至温で１時間撹拌する。

反応混合物にジエチルエーテル１゜５威を加え、ざらに
同温度で１時間撹拌する。析出晶を枦取し、乾燥すれば
、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）２Ｊ２−
にコチノイルアミノ）エトキシ］エタノールの塩酸塩（
化合物番号４９）０、３１９を得る。

融点＝１５２〜１５３℃［Ｅて０Ｈ−ＡＣＯＥｔ］実施
例９ （１）４−メチル−２−ホルミルチアゾール１，６９を
テトラヒドロフラン３０ｍに溶解させ、−３０℃に冷却
する。この溶液に、１．６Ｍ　２−クロロエトキシメチ
ルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液１０
７を１０分間を要して滴下した後、得られた混合物を水
冷下で１時間撹拌する。ついで、反応混合物を氷水５０
ｄ、酢酸エチル５０ｍ１および塩化アンモニウム２ｇの
混合物に導入し、６１’［ｌでｐＨ２に調整した後、同
温度で５分間撹拌する。

ついで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ６に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝４：１）で精製すれば、油状の１−
（４−メチル−２−チアゾリル）−２＝（２−クロロエ
トキシ）エタノール１．３９を得る。

（２）　　１−（４−メチル−２−チアゾリル）−２−
（２−クロロエトキシ）エタノール１．２９．５０％ジ
メチルアミン水溶液３ｒＩｄｌ、ヨウ化カリウム０、４
５９およびエタノール２０ｍ１の混合物を、３時間還流
する。ついで、反応混合物に５０％ジメチルアミン水溶
液３ｍを加え、得られた混合物をざらに°３時間還流す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にＷ￥酸エ
チル３０ｍ１および水３０ｍｌ１を加え、６Ｎ塩酸でｐ
Ｈ１，５に調整した後、水層を分取する。

分取した水層を酢酸エチル１０ｍ１で洗浄し、酢酸エチ
ル３０７を加え、炭酸カリウムでｐｔｆｔｏ、５に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水１０ｍ
１および飽和食塩水１０ｒｎｉで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をエタノール６ｍｌに溶解させ、この
溶液に５Ｎ乾燥塩化水素−エタノール溶！　０．６ｄａ
よびジエチルエーテル６ｍｌを加え、得られた混合物を
至温で１時間撹拌する。析出晶を罎取し、ジエチルエー
テル−エタノール（１：１）の混合！２ｄで洗浄した後
、乾燥すれば、１−（４−メチル−２−チアゾリル）−
２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトギシ］エタ
ノールのｍＷ塩（化合物番号５０）　　３９０＃Ｉｆｆ
を得る。

融点：１５９〜１６０℃［ＩＰＡ−ＡｃＯＥｔ］同様に
して、表−８の化合物を得る。

なあ、表−８中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ６およびｎ
は、それぞれ、つどの式の置換基または整数を示す。

骨 箭 骨 実施例１０ （１）　　１−（２−チエニル）−２−［２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシコエタノール訊２９およ
び無水酢酸１８ｄの混合物を１０分間還流する。

ついで、反応混合物を濃硝酸１．８ｍｌおよび無水酢！
２７ｄの混合物に０℃で３０分間を要して滴下した後、
得られた混合物を同温度で２時間撹拌する。

ついで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
４０％水酸化ナトリウム水溶液でＩ）Ｈ７に調整しなが
ら導入する。得られた混合物を４０％水酸化ナトリウム
水溶液でｐｌ′１１０ｋｌ：調整した後、クロロホルム
３００ｄを加え、有機層を分取する。分取した有機層に
水３００ｄを加え、６Ｎ＠酸でＩ）Ｈ２に調整した後、
水層を分取する。分取した水層にクロロホルム３００威
を−加え、４０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去すれば、油状の１−（５−二トロー２−
チエニル）−１−アセトキシ−２−ｒ２−　（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エトキシ］エタン（化合物番号９３）
　１０．４９を得る。

（２＞　　１−（５−二トロー２−チエニル）−１＝７
セトキシー２−　［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ
トギシ］エタン３２ｈ＋９をメタノール１０ｍ１に溶解
させ、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２７
ｄを加え、得られた混合物を至温で１時間撹拌する。つ
いで、反応混合物にクロロホルム４０ｄおよび水４０ｄ
を加え、有機層を分取する。分取した有機層に水３０（
ｄを加え、６Ｎ塩酸でＩ））１２に調整した後、水層を
分取する。分取した水層にクロロホルム３０ｄを加え、
１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にメタノール３ｄおよび５Ｎ乾燥
塩化水素−エタノール溶液１１Ｉ！ｌを加え、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物にエタノール５ｄを加
え、析出晶を？月収し、乾燥すれば、１−　（５−二ト
ロー２−チエニル）−２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）エトキシ］エタノール（化合物番号９４）　　１
７０ｍｇを得る。

融点：１８９〜１９１．５℃（分解） 寅施例１１ （１）　　２　　［２（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エト
キシＥ−１−（６−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル）エタノール３．４９をピリジン１０ｄに溶
解させ、この溶液に無水酢酸１．８ｄを加え、得られた
混合物を至温で１７．５時間撹拌する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル４
０！ｎｌおよび水４０ｄを加え、炭酸水素す１〜リウム
でＩ）ｔ’１７に調整した後、有機層を分取する。水層
をざらに酢酸エチル２０ｒｎｌで抽出する。抽出液を、
先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝１
：１）で精製すれば、油状の１−アセトキシ−１−（６
−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−２
−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］エタン
（化合物番号９５）３．２５ｇを得る。

−１゜ ＩＲに−ト”）ｃｍ、ν　　　１７４０Ｃ＝０ （２）１−アセトキシ−１−（６−ベンジルオキシベン
ゾ［ｂ］フラン−２−イル）−２−［２（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）エトキシ］エタン３．２ｇ、５％パラジウ
ム−炭素０．６７．９＠酸０．６７ｄおよびメタノール
３０ｄの混合物を常温、常圧で１．５時間水素添加する
。反応終了後、パラジウム−炭素を枦去する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルム２０ｍ１
および水２（７を加え、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に
調整した後、有機層を分取する。水層をざらにクロロホ
ルム１０ｄで抽出する。抽出液を、先に分取した有機層
と合わせて、水５ｒＩｄ！で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：メタノール＝７：１）で精製すれば、油状の１
−アセトキシ−１−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−イル）−２［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
エトキシ］エタン（化合物番号９６）　１．５７ｇを得
る。

−１゜ ＩＲに−ト＞ｃｍ、シｃ、、ｏ　　１７４０（３）１−
アセトキシ−１−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル）−２−［２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］エタン０．６５　ｇを
ベンゼン３．５ｄに溶解させ、この溶液にイソシアン酸
エチル０．３３ｄを加え、得られた混合物を８０℃で３
０分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム
：エタノール＝６　：　１　）で精製すれば、油状物を
得る。この油状物を、常法によって乾燥塩化水系処理す
ることにより、油状の１−アセトキシ−１−（６−Ｎ−
エチルカルバモイルオキシベンゾ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］エタンの＠酸
塩（化合物番号９７）　０．５８ｇを得る。

−１。

ＩＲにート）α，シｃ＝ｏ　　１７３０（以下余白） ［製剤例］ つぎに、本発明を具体的に製剤例をもって示すが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

製剤例１（錠剤） ２−　［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノール
の塩酸塩（化合物番号１　）　５０ｍ５Ｆを含有する錠
剤を、下記処方を用いて、以下の方法で調製する。

１錠当りニ ー９０の８％水溶液で練合し、４０℃で乾燥した後、■
成分を混合し、１錠重量１７５＃ｌ＄、直径８履の円形
錠に打錠する。

製剤例２（カプセル剤） ２−　［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノール
の塩１！！塩（化合物番号１　）　５０ｍｙ７Ｆｆ含有
するカプセル剤を、下記処方を用いて、以下の方法で調
製する。

１カプセル当り： ポリビニルピロリドンに−９０ ５ｍｇ ポリビニルピロリドンに−９０ ５ｔａｙ） 合　　計　　　　　　　　　　　１７５ｔｎｇ上記■成
分の混合物をポリビニルピロリドンに合　　計　　　　
　　　　　　　　１５０ＩＩＩｇ上記■成分の混合物を
ポリビニルピロリドンに−９０の８％水溶液で練合し、
４０℃で乾燥した後、■成分を混合し、１カプセル当た
り１５０ａｇを３号ゼラチンカプセルに充填し、カプセ
ル剤を得る。

製剤例３（錠剤） ２〜［（Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル］−１−（ベンゾ［ｂ
］チオフェン−５−イル）エタノール（化合物番号３４
）　、２−　（２−アミノエトキシ）−’ｌ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの１／２・フ
マル酸＠（化合物番号４Ｂ＞　、２−　［２−（Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノ）エトキシ］−１−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノールの塩酸塩（化合物番号
７７）または２−　［２−（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）エチル］−１−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−
イルンエタノールの二塩酸塩（化合物番号８３）を、製
剤例１と同様にそれぞれ製剤化し、化合物５０ｍ！ｊを
含有する錠剤をそれぞれ得る。

製剤例４（カプセル剤） ２−　［（Ｎ−メチル−ＩＨ−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１−（ベンゾ［
ｂ］チオフェン−５−イル）エタノール（化合物番号３
４）　、２−　（２−アミノエトキシ）−１−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの１／２・フ
マル酸塩（化合物番号４６）　、２−　［２−（Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノ）エトキシ］−１−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノールの＠酸塩（化合物番＠
７７）または２−　ｒ２−（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）エチル］−１−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−
イル）エタノールの二塩酸塩（化合物番＠８３）を、製
剤例２と同様にそれぞれ製剤化し、化合物５０＃Ｉｇを
含有するカプセル剤をそれぞれ得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよい複素環式基を
   ；Ｒ＾２は、水素原子または低級アルキルもしくはヒド
   ロキシル保護基を；Ｒ＾３は、水素原子または低級アル
   キル基を；ｎ個のＲ＾４およびＲ＾５は、同一または異
   なって水素原子または低級アルキル基を；Ｒ＾６は、置
   換されていてもよいアミノもしくは含窒素複素環式基ま
   たはアンモニオ基を；およびｎは、０または１〜６の整
   数を、それぞれ示す。」 で表わされる１，２−エタンジオール誘導体およびその
   塩。