PT98393B - Processo para a preparacao de derivados de quinuclidina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° '98.393

REQUERENTE: PFIZER INC., norte-americana, industrial, com sede em 235 East 42nd Street, New York, Estados Unidos da américa do Norte

EPÍGRAFE: processo para a preparação de derivados

DE QUINUCLIDINA

INVENTORES: JOHN A. L0WE III

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. 23 de Julho de 1990 sob o No.

557.442 nos Estados Unidos da américa do Norte

INPI. MOO. 113 RF 18732

PFIZER INC.

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE QUINUCLIDINA”

MEMÓRIA DESCRITIVA

ReSUlTtO

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados de quinuclidina da fórmulas

tu e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Y é, por exemplo., (CH_O) onde m é um número inteira de í a 3? ρ é um número inteiro de zero a um; Z é oxigénio,, enxofre, amino,

N-alquil C.-C-.)-amino ou ~<CH_J_~ e n é zero, um ou. dois; Ar é X Z Η * _Λ tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo ou bromofenilo; R* é, por exemplo, cicloalquilo ou pirrolilo; ou de um seu sal farmaceuticamente acei táve1»

referido processo consiste, por exemplo, na reacção 2. X de um composto da fórmula R em que R é como atrás definido com um composto da fórmulas

e, em seguida, na redução do produto rmado no passo»

Estes compostos são antagonistas portanto, são úteis no tratamento de doença doenças do sistema nervoso central, doenças da substância P e, s gastrointestinais, inf1amatórias, dores e enxaqueci

/ Z -

Base do invento

Este invento refere-se a derivados de quinuclidina. Os compostos do inventa têm a capacidade para antagonizar a substância P. Os compostos sio, portanto, úteis no tratamento de condições tais como doenças gastrointestinais, doenças do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, dores e enxaqueca. 0 presente invento refere—se também a composições farmaCêuticas que compreendem estes compostos e ao uso destes compostos no tratamento das condições anteriores.

E.J» Warawa na Patente dos Estados Unidos da América No. 3 56Θ 510 refere-se a algumas 3-amino-2-ben2Ídrilquinuclidi~ nas como sendo úteis como agentes diuréticos, actuando os correspondentes compostos 3-benzilamino não substituídos como intermediários dos mesmos. Adicionalmente, E.J» Warawa e colab. em Journal of Medicinal Chemistry. Vol»18, p. 587 (1975) estende este trabalho a outros membros da série em que o grupo 3-amino é etilamina, beta-feniletilamina, beta-isaprapil-amino ou 2-furfu™ rilamino, mas em nenhum exemplo existe qualquer substituição no próprio grupo fenilo e o grupo 2-benzidrilo é sempre substituído simetricamente í ou não substituído). Nenhum dos documentos atrás referidos ensina ou sugere que qualquer destes compostos é útil como antagonistas da substância P.

pedido de Patente PCT PCT/US 89/Ô5338, publicada em 2© de Novembro, 1989 e assinalada em comum com a presente aplicação, refere-se a cis-3-Emetilaminaícíc!ico)3-2-E(alfa~substituído)ariImefiIIquinuclidinas, 3-tmetiliminoícíclico)J-2-E(alfa-substituído)arilmeti1Iquinuc1idinas e cis-3-Emetileno(cíc1ica)3-2-tCalfa~sufostituído)arilmetilIquinuclidinas e estsbelece que são úteis como substâncias antagonistas P. A Aplicação da Patente dos Estados Unidos da América 619 361, publicada em 28 de

Novembro de 199© e assinada em comum com a presente aplicação, refere-se a sistemas de .anel carboxi 1 ico em que um dos anéis é substituído com um grupo amino e em que um átomo de carbono em cada um de dois anéis é substituído pode ser substituído por um heteroátomo, e estabelece que são úteis como substâncias antagonistas P„ ÍKB-cito PC 7797A).

A substância P è um undecapeptido ocorrente naturalmente pertencente à família taquiquinina de péptidos, sendo os últimos assim chamados devido à sua pronta acção estimuladora em tecido muscular liso» Mais especif icamente, a. substância P é um neuropeptido farmacologicamente activo que é produzido em mamíferos (tendo sido originalmente obtidos a partir do intestino) e possui uma sequência de aminoácido característiea que é ilustrada por D» F» Veber e colab» na Patente dos Estados Unidos da América No» 4 68© 283» 0 grande envolvimento da substância P e outras taquininas na patofisiologia de numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado no domínio» Por exemplo, a substância P tem sido recentemente mostrada como envolvida na transmissão de dores ou enxaqueca Cver B.E.B» Sandberg ε colab», Journal of Medicinal Chemistry, Vol»25, p» 1889 (1982)1, assim como em doenças do sistema nervoso central tal como ansiedade e esquizofrenia, em doenças respiratórias e inflamatórias tais como asma e artrite reumatóide, respectivamente, ε em doenças gastrointestinais e doenças do tracto GI, como colite ulcérica e doença de Crohn, etc» (ver D» Regoli em Trends in Cluster Headache”, editado por F« Sicuteri e colab», Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pág» 85-95)»

Sumário do Invento presente invento refere-se a compostos da fórmula

em que Y è CCH_O>.. em que m é um número inteiro de 1 a 3,, ou Y tlí um grupo da •fórmula

Caqui referida posteriormente como um grupo da fórmula d); ρ é um número inteiro de © a I5

Z ê oxigénio, enxofre., amino, N-alquil CC₁ ~C_. lamino ou CCK-,5^ em que n ê zero, um ou doisj

R^^- é cicloalquilo contendo de cinco a sete átomos de carbono, pirrolilo, tienilo, piridilo, fenilo ou fenilo substituido, em que este fenilo substituído ê substituido com uro a três substituintes seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo,trifluorometilo, alquilo contendo de um a três átomos de carbono,, alcoxi contendo de um a três átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo contendo de um a três átomos de carbono no grupo carboxi e benziloxicarbonilo?

R·** é furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, fenilo, ou fenilo substituido, em que o referido fenilo substituido é substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo,trifluorometilo, alquilo contendo de um a três átomos de carbono, alcoxi contendo tíe um a três átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo contendo de um a três átomos de carbono no grupo carboxi e benziloxicarbonilo? e

R’“ é tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo ou bromofenilo?

e aos sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos »

Os compostos da fórmula 1 fórmula J são descritos em seguida» em que Y ê um grupo da

(I) (Y = J)

Os compostos preferidos do presente invento são os compostos da fórmula II» Os compostos mais preferidos do presente

invento são os compostos da fórmula II em que cada um de R^ e R’“‘ é seleccionado a partir de fenilo ε p-f luorof eni lo ₅ R* é seleccio nado a partir ds 2-mstoxifeniIo» fenilo e 2-clorofenilo, e Z é oxigénio ou ÍCH^) em que n é zero ou um» □s compostos do presente invento preferidos específicos são;

cis—B-Cdifenilmetil)-14-((2-clorofenil)metil) —9~aza-tricicloΔ 9

C 4õ1,0'“' Idecan'/-amina 5 cís-S-Cdifenilroetil)~N—(í2-metoxifenil)metil5-9-aza-trici— — 4 9 cloC4» 3«1,0 3decan-7-amina; e c is-9-(d i fen ί1met i1 / -Μ-í(2-meto x i fen i1)met i1)—i 0-az a-1 r i c ic1ο E 4, 4=,1,0⁵° ^1&3undecan-8-amina.

Outros compostos do presente invento sãos

9-CdifeniImetiI)—N-((2-metoxifenil)metil)-3-tia-10-aza5 1 £*

-tricicloE4, 4,1,0 * ^Jlundecan—B-amina;

9-(d ifen i1meti 1)-M-((2-c1oro fen i1)meti1 n = - Õ „ 1 0 •4 s ϊ, 0 ’ lundecan-b-amxnas

5-1ia-10-aza-tr ic iclo C 4,

3-metil“9~(difeníImetil)-N-((2-metoxifenilImetil5-3,10-di-azatricicloE4_?4_s 1, 4^' ^υ3undecan—B-amina?

3~metil~9~(difenilmetil)-N-( (2-clorofenil)metil)-3, 10-di-aza-tri5»í 0 cicloC4₅4₅1 ₅0‘ “ lundecan-S-amina;

3—acetil~9-ídifenilmetil5-W-í(2-metoxifenilImetil>~3» ÍO-di-aza—

10 tricicloC4₅4_? 1,0 lundecan-B-amina5

3-acatil-9-ídifenilmetil)-N-((2-clorofenilImetil)-3, „ 1A

1οχο1οΕ4₃4₉1₅€ΐ ‘ lundecan-tí-amina?

10~d i -az a-1 r··

8-<difeniImetil )-N-í C5-fluoro,2~metoxifenil)metil )-9-aza-trj “ <3.ÍÍÍ ϊ. Π 3 q _ _a - 4 b 9 cicloC4,3»1,0 3decan8-ídifenilmetil)~N~C Co-cloro,2~meto 4 9 cicloC4,3,1,0 3decan-7~amina?

5»ά-pentame tileno quinuelidina;

5,6-pentameti1enoquinuelidina;

5, ó-1 r i me t i 1 enoquinuclidina;

5,6-trimetilenoquinuclidina;

ifenil)metil)-9—aza—tri—

C í5~fluoro,2~metoxi)metilamino)

C C5-c1oro,2-metoxi)metilamino)·

C (5—f luaro,2-metoxi)metilamino)·

2-benzidril

-benzidriI •benzidri1

C C 5-c1oro„2~metoxi)meti1amino)-2~ben z id ri1

9-íbis(4-fluorofenil) metil )-hl-C C2~metoxifen.il )metil )-10-aza-triS 10_ cicloC4,4» í 3'' un d eo an-8-am ina;

9-íbisC4-fluorcfenil)metil)-N-í<5-fluoro,2-metoxifenilImetil)-105 í 0

-aza-tricicloC4,4=, 1,0' ' 3undecan-8-amina;

Ξ-Cdifenilmetil)dodecahidro-M-Cí2-metoxifenil)metil)-2H-í,4-metanoben ζο Γ. h 3 quinei in-3~amina ?

cis-8-ídifenilmetil )-N-<feniImetil )~7--aza-~tricicloE4,4,1, 0'~’“ ^Λ^3αn d eo an-9-am i n a;

cis—8—ídifeniImetil )·-ϊΜ—C {2—metoxifenil )metil )--7 5« 10 ,1,0 “ 3undecan--9~amina;

za-tricicloE4,49

-, ί ί cis-8~(difeni1meti1)-N-( í2-c1orofeniI)meti1)-7-aza-tricic1oC4,4,1,0 3undscan-V-amina::

c i 5-8- (d i fen i1 me til) ~N- ( C 2 5,10 xc1α L 4,4,í «0 3undecan-9 tr i f 1 uorometi 1 f eni I amina?

)metil

-323.' rrxcc i s-S-d i f en i 1 meti 1 -N- í ( 2-metox i fen i 1) meti 1) -7-asa-tr ic ic 1 o C 4 , 3& O ,1,0‘'3decan-9~amina;

8- í bis C 4-f 1 uorof en i 1) meti 1) ~W- í (2· 4· &

cicloC4ij33 í ,0 ' 3decan-7-amina; e clorofenil)metíl)-9-aza-tri5,6-pentameti leno--5-( (2-metoxi) meti lamino )-2-( bií (4 ^:luorofenil )· metil)Iquinuelidina»

Os compostos ds fórmula I, fórmula. ΪΪ e fórmula. III podem conter centros cirais e portanto podem existir em diferentes formas isomêricas, Este invento inclui todos os isómeros geométricos e estereoisómeros de compostos das fórmulas I, II e ΪΙΪ, incluindo as suas misturas,

Este inventa inclui também todas as formas radiomarcadas dos compostos das fórmulas I, II e III» Estes compostos radiomarcadas são úteis como investigação e regras diagnósticas em estudos de metabolismo farmacocinètico e em ensaios de ligação nos animais e no homem. As aplicações específicas em investigação incluem ensaios de ligação de radioligantes, estudos de autoradio grafia s estudos de ligação in vivo, enquanto as aplicações específicas na área diagnóstica incluem estudos da substância, receptor P no cérebro humano, tal como regulação de subida e descida num estado de doença, e ligação in vivo nos tecidos relevantes para inflamações, por exemplo, células tipo-imune ou

Íí

Í0 “ células que estão directamente envolvidas em doenças inflamatórias dos intestinos e semelhantes, presente inventa refere-se também a uma composição farmacêutica útil para o tratamento de uma condição seleccionada a partir de doenças gastrointestinais, doenças do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, dores e enxaqueca num mamífero (por exemplo, no homem) com necessidade deste tratamento, compreendendo uma quantidade de um composto contendo quer a fórmula I, fórmula II quer a fórmula III, ou ura seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para antagonizar os efeitos da substância P no seu ponto receptor, e um veículo farmaceuticamente aceitável»

O presente invento refere-se também a um método de tratamento de uma condição seleccionada a partir de doenças gastrointestinais, doenças do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, dores e enxaqueca num mamífero (por exemplo, no homem) com necessidade deste tratamento, compreendendo a administração a esse mamífero de uraa quantidade de um composto contendo quer a fórmula I, fórmula II quer a fórmula III, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para antagonizar os efeitos da substância P ncs seu ponto receptor»

presente invento refere-se também a um método para antagonizar os efeitos da substância P no seu ponto receptor num mamífero, compreendendo a administração a esse mamífero de uma quantidade de um composto contendo quer a fórmula I, fórmula II quer a fórmula III, ou de um seu sai farmaceuticamente aceitável, eficaz para antagonizar os efeitos da substância p no seu ponto receptor« tf

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos das fórmulas I, II e III radas coma apresentada nos esquemas reaccionais seguida.

Excepto quando indicado ds reaccionais e discussão que se seguem.

são definidos como anteriormente.

podem ser prepa1-3 e descrito em outro modo, nos esquemas 12 3

R “ , R*-, R “ , Y, Σ, m, π ε ρ esquema

'ο

ESQUEMA 2

▼

XX

ESQUEMA 3

XVI ^C6^HS

XIII

XIX

XVIII

Esquema ilustra

um método para a preparação de oompostos dai fórmula II

Os materiais iniciais usados no processo do esquema 1, isto é compostos da fórmula XX, podem ser preparados a p-artir de compostos conhecidos de acordo com o processo descrito no Esquema 2 e descrito em seguida. No entanto, os compostos da fórmula XX em que Z é CCH₇> e n é zero são conhecidos no domínio e também podem ser preparados como descrito por Schneider e colab», Arch» Pharm., 309, 447 (1976),

Em relação ao Esquema 1, um composto da fórmula XX é tratado com um composto da fórmula R^CHO» Esta reacção é tipicamente efectuada num solvente orgânico ou aquoso de reacção inerte. Os solventes adequados incluem água, álcoois inferiores-, éter, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), benzeno, tolueno, hexano, cloreto de metileno e clorofórmio» 0 solvente preferido é etanol, De preferência, a reacção decorre na presença de um catalizador básico» 0 hidróxido de sódio ê o catalizador preferido, mas também podem ser usados outras bases tais como hidróxidos de metal alcalino e de metal alcalino—terrosos, carbonatos e alcóxidos» assim como bases de amina orgânica tais como trialquilaminas e piridina» Em geral, a reacção decorre durante cerca de 10 minutos até cerca de 24 horas» A temperatura da reacção pode variar de cerca de 0°C até cerca, de 200°C, e é de preferência próxima da temperatura de refluxo do solvente»

A reacção anterior dá um composto da fórmula IV, que

O vai depois reagir com um composto da fórmula R^MgX, onde X é cloro, fluoro, bromo ou iodo, para formar um composto da fórmula V» Esta reacção é efectuada geralmente num hidrocarboneto, clorohxdrocarboneto ou solvente etéreo de reacção inerte tal como benzeno, éter, tolueno, hexano, THF ou acetato de etilo. 0 ίό solvente preferido é éter. A reacção decorre géralmente durante cerca de 1 minuto até cerca de 10 noras» As temperaturas de reacção adequadas variam ds cerca de ~70*C até cerca de 100°C, sendo preferido cerca de 0^CC» D composto de fórmula V assim formado é depois; convertido no correspondente composto desejado de fórmula II fasando—o reagir com um composto da fórmula R CH._?NH_?, b tratando depois a mistura reaccional com um agente redutor«

realizada inerte ou

A reacção do composto de tipicamente num solvente fórmula V com h id r oc ar bon e to clorobidrocarboneto, na presença de um de reacção catalisador

acídico» Exemplos de solventes que podem ser usados incluem o hexano, benzeno, tolueno, clorofórmio, cloreto de metileno, éter, THF e o acetato de etilo» Exemplos de catalisadores que podem ser usados são ds ácidos minerais, tricloreto de titânio, filtros moleculares e ácidos orgânicos tais como o ácido cânfora sulfónico» 0 solvente preferido é o tolueno e o catalisador preferido é o ácido cânfora sulfónico» Esta reacção é conduzida geralmente durante um período de cerca de meia hora até cerca de 24 horas, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de cerca de 22®°C» De preferência, a temperatura da reacção ê de cerca de 110^OC«

A mistura reaccional é depois tratada com um agente redutor, como atrás indicado, para se obter o composto desejado de fórmula 11» Os agentes redutores que podem ser usados são o 9-borobiciclononano trietilsilano e hidretos de metal tais como o borohidreto de sódio e o triacetoxiborohidreto de sódio» 0 agente redutor preferido é 9-BBN» Em geral, a redução é efectuada num hidrocarboneto, clorohidrocsrboneto, carboxihidrocarboneto, solvente aquoso ou solvente alcoólico inerte» A água, álcoois inferiores, ácido trifluoroacético, benzeno, tolueno.

éter, hexano, THF, acetato tíe etilo e clorofórmio são adequados, sendo preferido THF quando o agente redutor é 9-BBN» A temperatura reaccional preferida é a temperatura próxima da temperatura ambiente, mas a redução pode ser efectuada a temperaturas variando entre a temperatura ambiente aproximada e 200*C.

Esquema 2 ilustra a sintese de compostos da fórmula XX, os materiais iniciais usados no processo do Esquema 1» Em relação ao Esquema 2, faz~se reagir um composto da fórmula VI com o ácido 1,3 acetonadicarboxílico num solvente de reacção inerte tal como água. 0 Ph ê ajustado para cerca de 5, por exemplo pela adição de um ácido mineral, e mantido próximo daquele valor durante cerca de meia hora até cerca de 24 horas, A reacção é conduzida geralmente a uma temperatura entre a temperatura ambiente aproximada e a temperatura próxima da temperatura de refluxo do solvente, de preferência próxima da temperatura ambiente. Esta reacção produz um composto da fórmula VII, que se faz reagir depois com tosilmetilisocianida na presença de um ãlcool inferior tal como etanol e- um alcóxido de metal alcalino tal como t-butóxido de potássio, a uma temperatura entre cerca de 0°C e a temperatura próxima da temperatura de refluxo do solvente, de preferência a cerca de 50°C. Esta reacção produz um

i_Gii;POStu da reacção são fórmula VIII» d i me tilsu1fó x ido

Os solventes adequados para (DMS), dimetilformamida CDMFl, _ Λ. ..

éter,

THF e glime.

Faz-se depois reagir o composto da fórmula VIII com um ãlcool inferior saturado com cloreto ds hidrogénio gasoso» Tipicamente, a. mistura reaccional ê aquecida a refluxo, é adicionado água á mistura, e o refluxo é continuado durante um período de cerca de 0,5 até cerca de 24 horas. Esta reacção pode ser conduzida a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente aproximada e a temperatura próxima da temperatura de refluxo do

solvente, senda preferida a. temperatura, de refluxo» 0 produto ds reacção, um composto da fórmula IX, é depois reduzido para formar de de o

um composto da fórmula X usando formato de amónio na presença um catalizador de metal nobre tai como paládio» num solvente reacção inerte tal como um álcool inferior» De preferência., solvente ê etanol» A redução pode ser efectuada a. uma temperatura variando entre a temperatura ambiente aproximada e a. temperatura próxima da temperatura! de refluxo do solvente» sendo preferida a temperatura de refluxo» composto de fórmula X assim formado pode ser convsr— tido num composto com a fórmula XI fazendo-o reagir coni um éster do ácido acético halogenado tal como bromoacetato de etilo num solvente de reacção inerte tal coíbo um álcool inferior» acetona» acetonitrilo, THF» clorofórmio» hexano ou tolueno»

a. uma temperatura entre a temperatura ambiente aproximada e a temperatura próxima da temperatura de refluxo do solvente» έ preferível usar bromoacetato de etilo em etanol e conduzir a reacção à temperatura de refluxo»

D composto de fórmula XI pode ser convertido no correspondente composto desejado de fórmula III da forma seguinte» Primeiro, faz-se reagir com um alcóxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terrosos, de preferência etóxido de potássio, num solvente hidrocarboneto de reacção inerte tal como tolueno, benzeno ou hexano a uma temperatura entre a temperatura ambiente aproximada ε a temperatura próxima da temperatura ds refluxo do solvente, sendo preferida a temperatura de refluxo» 0 solvente é depois evaporado ε o resíduo é extraído num ácido mineral tal como ácido clorídrico diluído ou ácido sulfúrico diluído» Pode ser adicionado facultativamente um solvente hidrocarboneto etéreo, por exemplo dioxano, como um co-solvente» Este passo final é também conduzido ds preferência à temperatura de refluxo

Γ^: _? X do solvente, sendo adequadas as temperaturas entre a temperatura ambiente aproximada e a temperatura próxima da temperatura de refluxo,

Os compostos da fórmula I processo análogo ao representado no com a excepção de que o material podem ser preparados por um Esquema i e atrás descrito, inicial, em vez de ser um composto da fórmula XX, como descrito no Esquema í, é um composto da fórmula XIX, como representado no Esquema 3«

Esquema 3 ilustra a preparação de compostos da fórmula XXX a partir de compostos conhecidos» Os compostos da fórmula XII, os materiais iniciais para a sequência reaccional do Esquema 3, têm a seguinte estrutura quando Y é um grupo da fórmula Js

t—-te compus tu é te (Aldrich, no

conhecida no domínio 15, 503-Ó (1990)), disponívs come rc ia1menEm relação ao Esquema 3, faz-se reagir um composto da fórmula XII com dietiloxilato num solvente de reacção inerte tal como água ou um álcool inferior, da preferência etanol, na presença de um alcóxido ou hidróxido de metal alcalino, de preferência etóxido de sódio, a uma temperatura entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo aproximada do solvente, de preferência a cerca de 0°C= Esta reacção forma um intermediário com a

fórmula XIII, que pode ssr isolado facultativamente por filtração Se isolado por filtração, é suspenso novamente no mesmo solvente»

O tratamento do composto de fórmula XIII com cianoses™ tamida a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo aproximada do solvente, de preferência à temperatura de refluxo aproximada, dá um composto da fórmula XIV» Este composto é convertido num composto da fórmula XV pelos dois passos seguintes» Primeiro, faz-se reagir com um ácido mineral forte tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, de preferência ácido clorídrico concentrado» Facultativamente pode ser usado ácido acético como um co-solvente» Esta reacção é efectuada tipicamente a. uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo aproximada do solvente, de preferência à temperatura de refluxo aproximada» Após evaporação e filtração, o resídua resultante é extraído com cloreto de tienilo e refluxado durante cerca de meia hora até cerca de 6,9 horas» 0 excesso de cloreto de tienilo é depois removido por evaporação a vácuo, e o resíduo é tratado com um álcool inferior a uma temperatura entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo aproximada do solvente, de preferência à temperatura ambiente aproximadamente»

Faz-se reagir o composto de fórmula V assim formado com 5—cloro—1—feniltetrazole num solvente de reacção inerte tal como acetonitrilo, acetona, cloreto de metileno ou um álcool inferior ou solvente etéreo, na presença de uma base tal como um hidróxido ou carbonato de metal alcalino ou uma base orgânica tal como trialqui1amina» Em geral, esta reacção é conduzida a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo aproximada do solvente, de preferência à temperatura de refluxo»

A reacção anterior dá um composto da fórmula XVI» A conversão deste composto no correspondente composto de fórmula

XVII, como se vê no Esquema 3, é realizada fazendo-o reagir com formato de amónio num álcool inferior na presença de um catalisador de paládio, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo aproximada do solvente, de preferência â temperatura de refluxo aproximada» Faz-se depois reagir o composto de fórmula XVII com um éster do ácido acético halogenado, por exemplo bromoacetato de etilo» Esta reacção ê efectuada geralmente num solvente de reacção inerte tal como um álcool inferior, acetona, acetonitrilo, THF, clorofórmio, benzeno ou tolueno, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo aproximada do solvente» é preferível usar bromoacetato de etilo em etanol e realizar a reacção ao refluxo» A mistura

reaccional é depois evaporada e o resídua é extraído num solvente tal como água ou um álcool inferior e tratada com um agente redutor hidreto metálico tal como borohidreto de sódio. A mistura reaccional s depois concentrada e submetida a hidrogenação» Em geral, a hidrogenação é efectuada na presença de um cataiizador de metal nobre tal como platina ou paládio, a uma pressão de hidrogénio gasoso de cerca de 0,5 até cerca de 1Θ© atmosferas» Qs dois passos de redução anteriores podem ser efectuados a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo aproximada do solvente, sendo preferida a temperatura ambiente aproximada» □ passo de redução cooí hidreto metálico pode ser eliminado facultativamente» Resulta, no entanto, num rendimen to mais elevado»

As rsacçaes anteriores formam um composto da fórmula XVIII, que é convertido no correspondente composta desejado de fórmula XIX como se segue» Faz—se reagir o composto ds fórmula XVIII com um alcóxido tíe metal alcalino ou alcalino—terroso, ds preferência etóxido de potássio» Os solventes de reacção inerte adequados para esta reacção incluem os solventes de hidrocarbone— to tais como hexano, benzeno e tolueno» As temperaturas de tf

reacção adequadas variam entre á temperatura ambiente s a temperatura de refluxo aproximada do solvente, sendo preferida a temperatura de refluxo aproximada. 0 solvente é depois evaporado e o residuo é extraído num ácido mineral tal como ácido clorídrico diluída ou ácido sulfúrico diluído» Pode ser usado facultati— vamente um solvente de hidrocarboneto etéreo tal como um co-solvente. De preferência, esta reacção é conduzida ã temperatura de refluxo do solvente, mas também são adequadas as temperaturas variando entre a temperatura ambiente aproximada e a temperatura de refluxo aproximada.

Qs compostos da fórmula

XII pudefli ser preparados como ilustrado s descrito em seguidas

X X .11

XXIII

Faz-se reagir a cetona cíclica apropriada ( quer eielopentanona quer eielohexanona) com benzilamina na presença de uma solução aquosa ds íormaldeído e um ácido alcanóico inferior, de preferência ácido acético, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo aproximada do solvents, de preferência 80*C, durante um período de 10 minutos até 24 horas C de preferência cerca de 2 horas). Após uma reacção apropriada C ajuste do pH para 8 e extracção do produto desejado num solvente orgânico tal como acetato de etilo, um hidrocarhoneto halogenado, ou hidrocarboneto), o residuo resultante ê tratado

com um álcool na presença de um anidrido alcanóico e de um ácido forte tal como um ácido mineral, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. De preferência.;, o resíduo é tratado com etanol na presença de anidrido acético e de ácido clorídrico. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, sendo preferida a temperatura ambiente, e durante um período de 10 minutos a 48 horas, de preferência 4 horas. 0 ácido clorídrico è adicionado de preferência depois da reacção ter sido agitada em etanol a anidrido acético durante 2 horas, depois do qual a reação é agitada durante mais 2 horas.

A reacção anterior produz um composto da fórmula XXIII, como atrás representado, Este composto pode ser então convertido num composto da fórmula III pelo processo atrás descrito para converter os compostos da fórmula VII em compostos da fórmula II, como representado nos Esquemas 1 e 2 Cisto é, nas reacções VIl-VIII-IX-X-XI-XX no Esquema 2, seguida por reacções XX-IV-V-II do Esquema 1).

Excepto quando indicado de outro modo, as pressões reaccionais dos reagentes anteriores não são criticas, por exemplo é utilizado geralmente um-a pressão reaccional de cerca de 0,5 até cerca de 2,0 atmosferas, sendo preferida sm geral a pressão ambiente ou aproximada Cisto é, a cerca de uma atmosfera).

Até aqui como a maioria dos compostos de fórmulas ϊ, II e III são compostos básicos, eles são capazes de formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos s orgânicos. Embora estes sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a aninhais, é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente o composto base de quinuclidina a partir da mistura reaccional sob a forma de um sal

farmaceuticamente aceitável e depois converter simplesmente este último no composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e converter subsequentemente esta última base livre num sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Qs sais de adição ácida dos compostos base de quinuclidina deste invento são facilmente preparados por tratamento do composto base com um-a quantidade substanciaimente equivalente do ácido mineral ou ácido orgânico escolhida num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Por evaporação cuidadosa do solvente, é facilmente obtido o sal sólido desejado..

Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base de quinuclidina atrás referidos deste invento são os que formam sais de adição ácida não-tóxicos, isto é, sais que contêm aniSes farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato cu bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, qluconato, sacarato, bensoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e sais de pamoato E isto é, 1,' í-metileno-bis-CS-hídroxi-S-naftoato) 3«

Os compostos das fórmulas I, II e III que também são de natureza acidica, por exemplo, onde R^-1- é carboxifenilo, são capazes de formar sais básicos com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos destes sais incluem os sais de metal alcalino ou alcalino-terrosos e em particular, sais de sódio e de potássio» Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para, preparar os sais ds base farmaceuticamente aceitável deste invento são os que formam sais de base não-tóxicos com os compostas acídicos ds fórmulas I, II e III. Estes sais de base

secura, oe preTerência soo também podem ser preparados aceitáveis como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc» Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos correspondentes compostos acídicos com uma solução aquosa contendo os desejados catiSes farmacologicamente aceitáveis, e depois evaporando a solução resultante até à pressão reduzida» Alternativamente, por mistura de soluções de alcanol inferior dos compostos acídicos e do alcoxxdo de metal aicalxno oesejaoo juncaments, e depois evaporação da solução resultante até à secura tal como anteriormente» Em qualquer caso, as quantidades estequiométricas de reagentes são utilizadas- de preferência com o fim de assegurar o final da reacção e o produto máximo de rendimentos do produto final desej ado.

Os compostos com as fórmulas I, II e III e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis C aqui também posteriormente referidos como os compostos activos do presente invento) exibem actividade significativa de ligação ao receptor da substância P e portanto, são valiosos no tratamento de uma grande variedade de condições clinicas que são caracterizadas pelo excesso de actividade da referida substância P» Estas condições incluem as doenças gastrointestinais tais como úlcera e colite e outras doenças semelhantes do tracto gastrointestinal, doenças, do sistema nervoso central tal como ansiedade e psicose, doenças inflamatórias tal como artrite reumatóide e doenças inflamatórias do intestino, doenças respiratórias tal como asma, assim como dores em qualquer das condições anteriormente referidas, incluindo enxaqueca» Assini, estes compostos são facilmente adaptados ao uso terapêutico como antagonistas dai substância P para o controlo e/ou tratamento de qualquer das condições clínicas atrás referidas em mamíferos, incluindo o homem» Os compostos activos do presente invento podem ser administrados por via oral, parenteral

te administrados em doses variando de cerca de 5,© até cerca de 150© mg por dia, apesar de ocorrerem necessariamente variações dependendo do peso e da condição do indivíduo a ser tratado e da via particular de administração escolhida» No entanto, é mais desejavelmente utilizado um nível de dosagem que estã na gama de cerca de 0,07 até cerca de 21 mg por kg de peso do corpo, por dia» Contudo, podem ainda ocorrer varações dependendo da espécie de animal a ser tratado e da sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e intervalo ao qual esta administração é efectuada» Em alguns exemplos.

Oí níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama anterior podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos podem ser utilizadas doses ainda maiores sem causar quaisquer efeitos laterais prejudiciais desde que tais níveis de dosagem superiores sejam primeiro divididos em várias doses pequenas para administração ao longo do dia»

Os compostos activos do presente invento podem ser administrados só ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das três vias anteriormente indicadas e esta administração pode ser efectuada em doses simples ou múltiplas» Mais particuiarmente, os novos agentes terapêuticos- do inventa podem ser administrados numa grande variedade de diferentes formas de dosagem, isto é, podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados duros, pós,sprays, cremes, pomadas, supositórios, geleias, pastas em gel, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injeetáveis, elixires, xaropes e semelhantes» Estes veículos incluem diluentes sólidos ou agentes de enchimento, meios aquosos estéris e vários solventes orgânicos não—tóxicos, etc» Além disso, as composições

farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas, Em geral, os compostos estão prsentes nestas formas de dosagem com níveis de concentração da gama de cerca de 5,@% atê cerca de 7©% em peso.

to

Para administração oral, podem ser utilizados comprimi-

dos contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato ds sódio, carbonato de cálcio, fosfato dícálcico e glicine com vários desintegrantes tais como amido e de preferência amido de milho, ds batata ou rfe tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como polivinilpirrolidona, sucrose, gelatina e acácia» Em adição, os agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de lauril e sódio e talco

So muitas vezes úteis para fins de formação de comprimidos, As composições sólidas de uns tipo semelhante também podem ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos nesta ligação incluem também lactose ou açúcar do leite assim como glicóis de polietileno de elevado peso molecular, Quando são desejadas

suspensões aquosas e/ou elixires para -administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou arornatizantes, matéria corante ou tintas, e, se assim desejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão também, juntamente com os diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações semelhantes destes·»

Para administração oral, podem ser usadas soluções de um composto activo do presente invento quer em óleo de sésamo ou em óleo de amendoim quer em propileno glicol aquoso» As soluções aquos-as devem ser tamponizadas adequadamente ( de preferência Ph maior do que 6) se necessário e o diluente líquido primeira tornado isotónico, Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecção intravenosa» As soluções oleosas são adequadas para.

fins da injecção intra-articular, intra-musculàr e sub-cutãnea» A :Ses sob condições es-téris ê pad r Mo oem preparação de todas estas soluçí facilmente realizada por técnicas farmacêutica* conhecidas das pessoas experientes no domínio. Em adição, também é possível administrar os compostos do presente invento topicamen te para tratamento de condições inflamatórias da pele e isto pode ser feito de preferência por meio de cremes, geleias, geles, pastas, pomadas e semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica habitual»

A actividade dos compostos do presente invento como antagonistas da substância P é determinada pela sua capacidade para inibir a ligação da substância P aos seus pontos receptores em tecido caudal bovino, utilizando ligandos radioactivos para visualizar os receptores de taquiquinina por meio de auto—rado— grafia» A actividade antagonista da. substância P dos compostos é avaliada por uso do processo de ensaio padrão descrito por M»A, Cascieri e colafa», como referido em Journal of Biological

Chemistrv, Vol» 258» pág» essencialmente a determinação dual necessário para reduzir

5158 (1983)» Este método envolve da concentração do composto indiviera 50% a. quantidade de ligantes da

substância P marcada nos seus pontos receptores nos referidos tecidos de vaca isolados, obtendo—se assim valores característicqs de SCe-j- para cada composto testado»

A actividade anti-inflamatória dos compostos do presente invento é demonstrada no teste padrão de edema no pé do rato induzido por carragenina [descrito por C„A» Winter e colab», Proceedings of the Society of Experimental Bioloqy and Medicine»

Vol» 111, pág» 544 (1962)1« Neste teste, a actividade anti-inflamatória é determinada como a percentagem de inibição de formação de edema na pata traseira de ratos albino machos (com o peso de 150-190 g) em resposta a uma injecção sub-plantar de carragenina»

A carragenina é injectada sob a forma de uma solução aquosa a IX. A formação de edema é depois avaliada? por medida do volume da pata injectada inicialmente assim como três horas depois da injecção de carragsnina» 0 aumento de volume três horas depois da? injecção de carragsnina constitui a resposta individual. Os a diferença na resposta (seis ratos por grupo) e só for significativa em um composto padrão como compostos são considerados activos se entre os animais tratados com o composto um grupo controlo recebendo o veiculo comparação com os resultados obtidos por

fenilbutazona para 33 mg/kg_? orai.

através da via de administração

A actividade anti-psicótica dos compostos do presente invento como agentes neurolépticas para o controlo de várias doenças psicóticas é determinada por um estudo da sua capacidade para suprimir a hipermobilidade induzida pela substância P em porquinhos da índia» Este estudo é efectuado doseando primeiro os porquinhos da índia com um composto controlo e com um composto teste apropriado do presente invento, injectando depois os porquinhos da índia com a substância P por administração ventricular intracersbral através de uma cânula e medindo postsriormente a sua resposta locomotora individual ao estímulo»

Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam o âmbito deste invento»

EXEMPLO 1

Cis- ( ί , 4-etano) -3-C f eni 1 meti lamino)-'Z-benzidriIdecahídroquinol ina

A» 1-( Carboetox imeti1)-4-( carboetoxi)-5-decahídro-quinolina mol) de stilquinolin;

-carboxilato.

de í litro equipado com um
ι adicionados 16,38	g (81,49
27,22 g (162,98	mol) de
-ol = A solução foi	aquecida
ε o solvente foi	evaporada
100 ml de metanol e	arrefe—
t 6,19 g (162,98	mmol) de

borohidreto de sódio, s deixado aquecer até à temperatura ambiente» Depois de ser agitada durante í hora à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada, repartida entre cloreto de metileno e água, as camadas separadas, e a camada orgânica lavada com água, seca e evaporada» 0 resíduo foi cromatografado sílica gel usando como eluente bexano/acetato de etilo para obter um óleo, 12,13 o (51%), puí roi reduzido directamente» em

3S

U e

F>

óleo foi extraído em 20@ ml de etanol com 2,38 ml (41,66 mmol, equivalente) de ácido acético e 6 g de paládio em carbono, reduzido com 45 psi de hidrogénio durante 4 dias, adicionando catalizador e ácido acético para se obter a redução completa (total de 3 ml de ácido acético e 10 g de catalizador)» 0 catalizador foi depois filtrado, o solvente foi evaporado s o resíduo foi repartido entre cloreto ds metileno e água» A fase orgânica foi lavada com água, seca e evaporada» 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente -acetato de etilo/cloreto de metileno para obter 6,99 q de um óleo (56%)

Espectro de RMN do protão H (6, CDCl^ls séries de multipletos, 10H), 1,14 ( sobreposição de tripletos.

ÓH>_? 2,32 (m, IH), 2,61 Cm, IH), 2,74 (m,2H), 3,25 (ddd, 2H) , 4,© C sobreposição de quartetos e m, 5H)»

Espectro de RMN do C <S, CDC1-J s 14 ·*- 3 i εζ

À- i a ·-»· g ilÒ , 1

171,05, 174,0»

Espectro de Massa ( em %) s 297 (pai, 3), 254 (16) (21), 224 (100), 150 C16), 81 (10), 67 (11).

th

C1»4-Etano)decahidroquinolin~3-ona

Kl

A um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 25© ml equipado com um condensador e uma entrada de N._,, foram adicio nados 60 ml de tolueno seco e 2,29 g (58,838 mol) de potássio metálico» A mistura foi aquecida a refluxo e foi adicionado lentamente 2,71 ml (58,838 mmol} de etanol. 0 refluxo foi continuado até todo o potássio ter reagido, e depois foi adicionado uma solução de 6,99 g (23,535 mmol) de l--(carhoeioximetil )~4~carboetoxidecshidro-quinolina em 3© ml de tolueno» A mistura reaccio nal foi refluxada durante 18 horas, arrefecida, e a porção solúvel em tolueno foi decantada e evaporada sob pressão reduzida Os resíduos foram combinados e aquecidos em HCl IN durante 24 horas» A mistura reaccional foi arrefecida, neutralizada com bicarbonato de sódio sólido, e extraída com cloreto de rnetileno» As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas até se obter um óleo, que foi purificado por cromatografia em sílica gel usando como eluente metanol/cloreto de rnetileno para se obter 1,58 q de um óleo (37,5%).

Espectro de RMN do protão H CS, CDC1_»> s 1,1-1,5 Cm

4H), 1,6-1,9 ím, 5H> ponte), 2,64 (m, ÍH)

1,95 (m, IH) ^{Π 5} ,09 (m, ÍH) , 2,1© Cm, ÍH,

IH), 3,27 (s, 2H).

	Espectro de	Massa		em %)	s 180 ( pai í, 23)	, 179 (pai,
20), 151	(100), 136 (	33 )3 í	Γ-^-ητ	(34),	122 (38), 109 (21	), 108 (35),
97 (31),	96 (30), 95	\ ,ί-··τ / 3	rh·-?	(27) ,	SÍ (20), 70 (37),	67 (30), 55
(24) »

(ί„4—Etano) ben ?. i 1 i deno-decahidroquinol in-3-ona

A um balão de fundo redondo de 25 ml equipado com um condensador e uma entrada de N.-,, foram adicionados 1,58 g (8,828 mmol) de ίí,4-etano)decahidroquinolin-3-ona, 1,404 g (131,242 mmol) de taenzaldeído, 4,4 ml de etanol e 0,071 g (1,765 mmol) de hidróxido de sódio. A reacção foi refluxada durante 1 hora, arrefecida a os cristais amarelos resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com etanol e secos para dar 1,15 g (49%) de produto com o ponto de fusão de 69-73°C. Foi obtido mais material por cromatografia das águas-mãe, que foi inicialmente lavado como uma solução em cloreto de metileno com bissulfito de sódio, em sílica gel usando como eluente hexano/acetato de etilo, para dar 848 mg (36%, total 85%).

	Esppectro de RMN	do	protão	H (5, CDCl-P*. 1,1-1,9 Cm
9H),	1,9-2,2, (m, 2H), 2,	35	(m, ÍH,	ponte), 2,6-2,7 (m, 1H)
2,8-3	,00 Cm, ί H), 3,2—3,3	(m,	ÍH), 6	,89 Cs,lH), 7,23 (m, 3H)
7,94	Cm, 2H).
	Espectro de RMN	do	W Õ Ç	CDC!_.)? 19,0, í 9,1, 19,4

.*£-£? «5 Cf 3 Z. 1 u 3 ^*4 3 -2* 3 3 O 3 4£í g 4 3 5θ 3 6 3

134^1, 146,2, 2@7<2 ÍC-O),

Λ 4 4 *-J£> Jf 4 --O ET - u

4.“' f! A J X 3 8 3 X »£. ? 3 ·—? »{ X ·_>Χ- «J X

IV (cm •1, KBr)? 1709 CC=), 1629 (C=C)

Espectro de Massa ( em %)s 268 ( pai +1, 30), 267 (pai, 95), 239 (100), 238 (82), 170 (45), 157 (94), 156 (43), 148 (39), 130 (40), 117 (44), 116 (34), 91 (31), 67 (42),

3o

(1,4-Etano)~2-bertzidril-decahidroquinolin-5-ona

A um balão de fundo redondo de 5© ml equipado com um condensador e uma entrada de M,, foram adicionados 3,3 ml <10,044 mmol) de uma solução 3M de brometo de fenil magnésio em éter e 5 ml de tolueno seco, A solução foi arrefecida até ©C, e foi adicionada gota a gota uma solução de 1,7878 g (6,696 mmol) de (1,4-etano)-2-benzíIideno~decâhldroquinolin~3—ona em í© ml de tolueno» A mistura reaccional foi agitada a © C durante i hora e meia, vertida em cloreto de amónio aquoso saturado, e extraída em cloreto de metileno, A camada orgânica foi seca e concentrada, s o resíduo foi croomatografado em sílica gel usando como eluente hexano/acetato de etilo para ss obter 1,47 g (63,6X) de um óleo, sob a forma de uma mistura de isómeros próximo da ligação entre o anel de ciclohexilo e o núcleo bicíclico»

Espectro de RMN do protão H CS, CDCl,)s 1,0-2,2 Cm.

O

ÍÍH), 2,27 ε 2,33 (dois multipletos, 1H, ponte), 2,4-3,4 (m, 3H), 4,©4-4,i Cm, 1H), 4,58 s 4,75 C dois dobletos, ÍH, benzidrilo). 7,1-7,6 (m, Í0H),

Espectro de RMN do C CS, CDCI-J s 18,6, 19.

19,3, 4= ι ον o

X A— i q t í

143,4.

•7H ζ A. J» tj X t‘•9,3, 5©,9, 51,5, 59,4, 73,7, 74,8.

128,2, 128,3, 128,5, 128,8, 128,9,

220,0, 220,7,

19,4, 19,6, 2©,6, 21,1, 21,7, 22,0, 34,8, 35,5, 36,8, 42,7, a-_f,v,

46,1, * 128, © 144,2 •í A C7 X jl-W s{

142,6..

Espectro de Massa C em X) s 346 Cpai+1, 2,5), 318 C43),

317 (96), 274 C36) , 18© (71), 167 C3Í), 165 C37), 15© (1©©), 84 (43), 49 (34).

Eis-ί1,4-etanoh

(feniImeti1aminc)-2-benzídr.iIdecahidroquinolina

A um baião de fundo redondo de 25 ml equipado cosi uma armadilha de Dean Stark, um condensador e uma entrada de N.~,, foram adicionados 702 mg (2,035 mmol) de (i_?4-etano)-2-benzidril-decahidraquinolin-3-ona, 326,7 mg (3,053 mmol) de benzilamina, 2£í mg de ácido cânfora sulfónicc e Í0 ml de tolueno» A mistura reaccional foi ref luxada durante 24 horas., arrefecida e evaporada» □ resíduo foi extraído em 2,3 ml de tetra-hidrofurano e arrefecido até ©°C„  solução agitada foi adicionado uma solução 0,5 M (4,071 mmol) de 9-borabiciclononano em tetra-hidrofurano, e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 dias» A reacção foi vertida numa mistura de HCl IN e cloreto de metileno, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi ajustada para pH=l© com hidróxido de sódio sólido» A camada aquosa foi depois extraída com cloreto de metileno a a camada orgânica foi seca e evaporada» 0 resíduo foi cristalizado a partir de isopropanol para se obter um sólido brando, 431 mg (49%), com o ponto ds fusão de 125-145*0, sob a forma de uma mistura de isómeros para o material inicial»

Espectro de RMN do protão H CS, l:DC1_»)5 1,2-2,2 Cm, Í0H), 2,4-3,9 ím, 9H), 4,59 í dobleto finamente dividido, ÍH, henzidrilo), 6,49 Cm, 2H), 7,1-7,6 Cm, 13H)»

Espectro de RMN do C <S_? CDGl-ps 15_?4_? ÍV_?7? ^0g0₃

20, ' SJ «m *·»*£? 8 8

Q Í Q 99 A 7

Λ-V H s 3 a- 1 η i 5 jLat. tj V tj tj 2L a

43,7, 49,1, 49 64,0, 125,6, 125,8, 139,9, 140,0, 143,1»

49,7, 52 126 ‘3^3 ·*£·«£ 5 7 3 -Ç.E g 7 g ií ?' 3 / 1 a =7 5, T £7* 4 C7 Í 7 * 3 * 3 v-*-*— IJ ·—’ 5 t£ A SJ Q f í a

»TC? cr rn ο Z.T O ti Q tJ 8 8 ·

127,9, Í28.1, 128,3, 129,

14o,/, 145,2, 14b,o»

Espectro de Massa Cem %)

437 (pai+i, 1), (13), 270

269 (100)

Valores da Análise calculados para C 85,27, H 8,31, N 6,42,

Valores Encontradoss C 84,94, H 8,16, N 6,3b,

EXEMPLO ?

Cis—( í ,4—etanol—5—( (2—metoxi fenil ?metilafflino)--2—benzidrildecahid— roquinolina

A um balão de fundo redondo de 25 ml equipado com uma armadilha de Dean Stark, um condensador e uma entrada de N.._? foram adicionados 769 mg (2,229 mmol) de (1,4-etano)-2-benzidri1-decahidroquinoIin-3-ona, 458 mg (3,343 mmol) de 2-metoxibenzilamina, 20 mg de ãcido cSnforasulfónico e 11 ml ds tolueno» A reaccão foi refluxada durante 24 horas, arrefecida e evaporada» 0 resíduo foi extraído em í,5 ml de tetra-hidrofuranoo e arrefecido até 0^C’C. Foi adicionado á reacção agitada uma solução 0,5 M (4,458 mmol? de 9-borabiciclononano em tetra-hidrofurano e a reacção foi deixada aquecer até ã temperatura ambiente e agitada durante 2 dias» A reacção foi vertida em HC1 IN/cloreto de metileno, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ajustada para pH=10 com hidróxido de sódio sólido» A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno e a camada, orgânica foi seca e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em silica gel usando como eluente metanol/cloreto de metileno para se obter um óleo, 4ó3 mg (44,5

%), novamente como uma mistura de ciclohexilo e o núcleo bicíclico» isómeros entre anel de

10H>

Espectro de RMN do protão H <& , 4,0 (m, VH) = ο, o2 ε ·_>, 56

CDCl-j.) s 1,2-2,2 (m, (dois singuletos, 3H, OMe), 7,0-7,4

4,62 ( dobleto largo, ÍH, benzidrilo), 6,ó-ó,8 ím, 2Hí, Cm, 12H).

Espectro de RMN do G (CDCl-ps 14,9, 19,4, 19,7, 19,9,

49,8,

5í3 , O,

43,6,

35, 3, 55, 6, 56, 1, 59, V, 63, S, 64,1 íl©,®, 120,2, 120,3, 125,9, 126,6, 127,6, 12/,/, 127,9, 128,0,

128,2, 128,4, 129,1, 129,2, 129,4, 129,5, 157,

Espectro de Massa (em 73 s 46/ Cpai+1, 73, 345 (6©3 , 300 (613, 299 (1003, 290 (263, 150 (213, 121 (723, 91(783,, □ óleo foi dissolvido sm éter, tratado com HCl gasoso e o sólido foi filtrado, lavado com éter, e seco para se obter 340 mg (26,873, com o ponto de fusão da 176-180°C» • Valores da Análise calculados para C_₅ .^9^,-44-,0 2HC1 «Sm* Aa·

5H„0s C 65,74, H 7,76, N 4,79,

Valores Encontrados? C

H 7,81, N 4,6ó,

EXEMPLO 3

5,6-T rimetileno-5-((2-metoxifenil3metilamino3-2-benzidril-quinuclidina

Ãcido 5,6-(trimetileno3-piridirf—2ona-4carboxilícQ

A um balão de fundo redondo de 250 ml equipado com uma entrada de N_ foram adicionados 75 ml de etanol seguido por 2,37 g (0,10 mol3 de sódio» Depois da reaccão estar completa, a solução foi arrefecida até 0’^:'C e foram-lhe adicionados 14,98 g (0,101 mol3 de oxalato dietílico, e depois gota a gota, 8,42 g (0,10 mol3 de ciclopentanona durante 1© minutos» A mistura reaccional transformou—se numa massa sólida amarela dentro de poucos minutos, e foi agitada à mão intermitentemente durante 25

minutos a 0°C» 0 sólido amarelo brilhante foi recolhido por •filtração, depois foi suspenso em iô© ml de etanol, ao qual foi adicionado uma solução quente de 8,41 g <©,i© mol) de cisnoacets-mida em 1©© ml de etanol» A mistura foi refluxada durante 3 horas e meia, arrefecida e o sólida foi filtrado e lavado com etanol» 0 o pH foi ajustado para 1,5» 0 e combinado com uma segunda 25® ml ds ácido clorídrico sólido foi extraído em água ι sólido resultante foi recolhido C colheita do filtrado), extraído em concentrado e refluxado durante Í2 horas» A mistura resultante foi evaporada até perto da secura, e o sólido foi recolhido, por lavagem com uma quantidade mínima de água» 0 rendimento do produto seco foi de 4ÍX, 7,42 g»

Espectro de RMN do protão H <#, DífSO-d. ) § i»97 Cm, 2H>,

O

2,71 Ct, 2H) , 2,86 ít, 2H>, 6,6© Cs, IH) »

Espectro de Massa Cem %}s Í79 (79, pai), 151 (63), 1©6 í 1©©)»

B.. 5, ó- C trimeti leno) ~piridin-2~ona—4-carboxi lato de etilo

A um balão de fundo redondo de 25© ml equipado com um condensador de refluxo e uma entrada de N,, foram adicionados 6,42 g de ácido 5,6-Ctrimetileno)-piridin-2-ona-4-carboxílico e 5© ml de cloreto de tionilo» A mistura foi refluxada durante 1 hora (dando uma solução), e o excesso de cloreto de tionilo foi removido ao vácuo» Ao resídua foi adicionado excesso de etanol, e depois de agitação da mistura resultante à temperatura ambiente durante 5 minutos, da adição de mais etanol e concentração, o sólido resultante foi recolhido e cromatografado em sílica gel usando como eluente metanol/cloreto de metilenoo para dar 7,173 g (83»6%) de um sólido»

Espectro de RMN do protão H <£, CDUl.»): 1,26 (t, 3H), J,02 (ra, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 6,86 (s, LH).

IVCcra¹, KBr>s 1722 e 1634 CC=O>„

Espectro de RMN do C (CDCU)s 14,1, 22,5, 20,4, 30,9,

61,5, 118,0, 119,5, 140,5, 152,1, 165,1, 166,1»

Espectro de Massa (era %>s 207 (69, pai), 178 (100), 106 (37),

Valores da Análise Calculados para C 63,76,

H 6,32, N 6,76.

Valores Encontrados: C 63,85, H 6,34, N 6,65,

S,6-(trimetileno)--2--(l-fenil-5~tetrasoliloxi)-piridina-4-carboxilato de etilo

A ura balão de fundo redondo de 500 ral equipado com um condensador e uma entrada de N^ foram adicionados 6,97 g (33,67 mmol) de 5,6-(trimetileno)~piridin-2~ona-4-carboxilato de etilo, 7,30 g (40,41 mmol) de 5-c 1 oro-í-fenil tetrazole, 9,29 g (67,-34 mmol) de carbonato de potássio e 170 ml de acetonitrilo, A mistura foi refluxada durante 18 horas, arrefecida e a maior parte do solvente foi removido ao vácuo»' 0 resíduo foi extraído em cloreto de metileno, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e evaporado.. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente hexano/acetato de etilo para dar 7,42 g (63%) de um óleo que foi cristalizado a partir de éter/hexano, com o ponto de fusão de 83-86^oC»

Espectro de RMN do protão Η <6, CDC1-») s i ,33 ít, 3H), «to

2,14 Cm, 2H), 2,95 ít, 2H) ím, 6H) =

,25 ít, 2H), 4,39 íq, 2H>, 7,4-7,8

IV íeis^-1, !<Br>s 1726 ÍC=O).

Espectro de RMN do C ÍCDCl^ls 14,2, 22,/, 31,1

61,8, 109,6,

109,7, 122,5

129,7, 132,9, 137,6, 158,2, 159,3,

Espectro de Massa íem %) 178 Í50), 132 Í3S), 118 (47)

351 (7, pai), 323 íl©©), ;

ί17 Í 79), 77 í 5©), 65 í 57)

Valores da Análise Calculados para C, „Η, _N,_0-,.ϊ lo i / ’-j ò

C 61,53, H 4,88, N 19,93»

Valores Encontradoss C 61,5©, H 4,68, N 19,71=

D,

A um balão de fundo redondo ds 25© tnl equipada com um condensador e uma entrada de N_? foram adicionados 12,77 g (36,38 mmol) de 5,6—ítrimetileno)-2-í l-fenil-5-tetrazoliloxi)-piridina•4~carboxilato de etilo, *?· TS?

a , ί o g <218, mmol5 de formato de affiónio e 182 ml de etanol» Uma ves obtida a solução por agitação ε aquecimento, foi adicionado 12,77 g de paládio em carbono íl©5£) e o aquecimento foi continuado a refluxo» A mistura foi aquecida a refluxo durante 1© minutos seguido por arrefecimento e filtração através de terra de diatomáceas {marca registada Celite) para remover o paládio» 0 filtrada fai evaporado e o resíduo foi extraído em cloreto de metileno e lavado com hidróxido de sódio aquoso IN e água, seco sobre sulfato ds sódio e evaporado» 0 resídua foi cromatografado em sílica gel usando como eluente hexano/acetato de etilo para se obter um óleo, 3,07 q (44%)»

Espectro de RMN do protão H GS, CDCl^lí 1,24 (t, 3H), 1,96 Cm, 2H), 2,89 ít, 2H), 3,12 (t, 2H), 4,22 Cq, 2H), 7,37 Cd, IH), 8,26 Cd, ÍH).

IV Ccm”¹, KBr)s 1712 (C=0).

Espectro de RMN do C (CDCi-^/s 14,2, 22,5, 31,6, 34,0,

61,2, 120,2, 120,3, 121,0, 130,0, 13-5,6, 1-57,6, 147,8, 165,8, / , 8 «

Espectro ds? Mass>a Cem 5»>s i9í (89, pai), 162 (100), 118 <763, ÍÍ7 (71), iió (52), 91 (55) (49)

Massa Exacta Calculada para C, , Η, _»Ν0», s 191,0947 11 1«.? ζ.

Valor Encontrados 191,0928,,

Eti1-2-etox icar bon ilmetil~2~aza-E4 „ 3,, 03-bic í c lononan

A um balão de fundo redondo de 250 ml equipado com um condensador e uma entrada de N.__: foram adicionados 3,07 g <16,07 z.

mmol) de 2,3~trimetileno-piridina-4-carboxilato de etilo, 5,37 g (32,15 mmol) de bromoacetato de etilo e 80 ml de etanol» A mistura reaccional foi refluxada durante 4 dias, arrefecida e a maior parta do solvente foi evaporado a vácuo» 0 resíduo foi extraído em 80 ml de metanol e tratado com 1,22 g (32,15 mmol) de borohidreto de sódio à temperatura ambiente durante 14 horas» A mistura reaccional foi concentrada, extraída em cloreto de metileno, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfata de sódio e evaporada» 0 resíduo foi hidrogenado com o óxido de platina sob

4® psi de hidrogénio cc® i ml de ácido -acético durante 2 dias, depois foi filtrado e concentrado. 0 resíduo foi cromatogrãfado em sílica, gel usando como eluente hexano/acetato de etilo para se obter 173 g (38%) de um óleo»

Espectro de RMN do protão H ίβ, CDCl-») s 1,18 (m, 6H), í ,3-1,9 Cm, 8H>, 2.,2-2.9 (muitipletos, 5H), 3,2® (dd, 2H), 4,®7 (m, 4H)«

IV (cm ₅ KBr): 1/2® CC-O),

3®.

Espectro de RMN do C (CDCl-,.): Í4,Í, 21,6, 22,8, 23,®,

41,7, 41,9, 52,3, 55,3, 59,89, 59,94, 63,®, 17®,9, 174,1»

Espectro de Massa· (em %) s 284 (45, pai-H), 283 (16, pai), 21® (1®®), 136 (48),

Valores da Análise Calculados para. C^^^H.-,,-ΝΟ^: C 63,58, H 8,89, 1M 4,94 =

Valores Encontrados: C 63,43, H 8,94, N 5,29«

F» 5,6-Trimetileno-2—benzi1ideno-5-quinuc1idona

A um balão de fundo redondo de 125 ml equipado com um condensador e uma entrada de foram adicionados 20 ml de tolueno seco e ®,7®5 g (18,®7 mol) de potássio» Foi adicionado í,®6 ml C18,®7 mmol) de etanol è. mistura, refluxante ε o refluxo foi continuado até a reacção estar completa, Foi adicionado à solução refluxante uma. solução de 2,®5 g (7,23 mmol) de eti 1-2-etoxicarbonilmetil-2-aza-C4,3,®J~biciclononano em 2® ml de tolueno, e o refluxo foi continuado durante 14 horas» A mistura reaccional foi então arrefecida. o tolueno decantado do óleo

castanha e evaporada, e as resíduos orgânicos combinados- em 5@ ml de HCl ÍN e refluxados durante 20 horas» A mistura reaccional foi arrefecida, neutralizada com bicarbonato de sódio sólido e extraída com cloreto de metileno» A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até se obter um óleo» □ óleo foi dissolvido em 3 ml de etanol, tratado com i,l ml (10,84 mrnol) de benzaldeido e 60 mg (1,44 mrnol) de hidróxido de sódio e refluxado durante 5 minutas» A mistura reaccional foi depois arrefecida, extraída em cloreto de metileno, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio ε evaporada» 0 residuo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente hexano/acetato de etilo para dar 1,245 g (68%) de produto com o ponto de fusão de 85-95°C«

Espectro de RMN do protão H <&, CDCl_»)s í,6-2,8 (séries de multipletos, 1ÍH), 3,3-3,5 (ir, 2H), 7,02 Cs, IH), 7,3-7,4 Cm, 3H), 8,03 (m, 2H)»

IV Ccm^-1, KBr) s 1690 (0=0),.

Espectro de RMN do C (CDCl^): 19,2, 26,4, 28,1, 29,4,

37,7, 37,8, 39,7, 44,7, 61,7, 124,1, 128,4, 129,4, 132,1, 134,1, as 7 O0A o

A t 15 / tj v V»* ς f «

Espectro de Massa Cem X)s 253 (100, pai), 224 (52), lí

Valores da Análise Calculados para C, H„ _NOs C 80,60:

/ i j. /

H 7,56, N 5,53»

Valores Encontradas?: C 80,64, H /,45, N 0,40« ( 55} q Cí* ¹1 rimetileno-2-ben£ÍdriI-3-quinuclidona

A um. balão de fundo redondo de 5® ml equipado com uma entrada ds M,-, foi adicionado 2.4 ml (7,11 mmol) de uma solução 3,0 M de brometo de fenil magnésio em éter. A solução foi arrefecida até 0^!;'C_? e foi adicionado uma solução de 1,2 g (4,74 mmol) de 5,6~trimetileno~2-benzilidsno~3~quinuclidona em 10 ml ds tolueno. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, vertida em cloreto de amónio aquoso saturado, e extraída com cloreto de metileno. ft camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada atê se obter um óleo» 0 óleo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente hexano/acetato de etilo para se obter uma mistura ds produtos exo e endo sob a forma de um óleo, 1,054 g (67Z).

Espectro de RMN do protão SH), 2,8-2,9 Cm, 2H), 3,1-3,6 (séries 4,00 e 4,®8 (dobletos, ÍH, mistura de isómeros exo e endo), 4,59 e 4,65 (dobletos, ÍH, os dois- isómeros), 7,1-7,59 (m, 10H),

IV (ut»

KBí); 1715 (b—0)»

H (5, CDC 1-.): 1,3-2,-6 Cm, de 3 multipletos, IH cada).

Espectro de RMN do C (CDCl^)s 18,9, 19,4, 26,2, 26,

28,1, 29,O, 29,2, 34,6, 38,0, 39,3, 42,3, 45,1, 50,í, 51

56,0, 64,/«

A*⁷, 1 4X

X “1 ·—’ g ·_’ a Λ r ·-.» tj /

28.

i -?a a ι ao s ao a

X í «j *7 sj X » a— t) ·.«? q X ua- q ÍZ5 ι

Espectro de Massa (em X)

4«03 (41), 180

L-36

C100)» íassa Exacta Calculada para C^H^NUs -532,201

Valor Encontrados 33

2014»

§,6-T r imeti1eno-3-((2-meto%i f en i1)metilamino)-2-ben z id r ίI-qui nuc1id ina

A um balão de fundo redondo d© b© ml equipado com uma armadilha de Dean Stark, um condensador e uma entrada de N_o foram adicionados ©»996 g (3,01 mmol) de 5,6-trimetileno-2-benzidril-3-quinuclidona, 0,618 g (4,51 mmol) de 2-metoxibenzilamina, 3 mg de ácido cânfora sul fónico e 15 ml de tolueno» A mistura reaccional foi refluxada durante 3 dias, arrefecida e concentrada» 0 resíduo foi extraído em 2 ml de tetra-hidrofurano seco e tratado a 0°C com 12 ml (6,0 mmol) d© uma solução 0,5 M de 9-borsbiciclo— -nonano em tetra-hidrofurano» A mistura reaccional foi depois deixada aquecer até è temperatura ambiente e agitada durante 4 dias» Foi então vertida em HCl IN, lavada com cloreto de metileno e a camada aquosa foi ajustada para pH=12 e extraída com cloreto de metileno» A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada atê se obter um óleo» Este óleo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente metanol/cloreto de metileno para s© obter um óleo, que foi convertido no seu sal hidrocloreto usando HCl gasosa em éter seco para dar 773 mg (477) de um sólido branco, com o ponto de fusão de 207~212*C.

ti q áè· para 3H),

Espectro de RMN t, 8H), 2,7-3,8 do protão H <£, CDC1-», base livre) ;i e 3,55 Csinguletos, 3H,

Cm» 7H)» os dois isómeros exo e endo) 7,07-7,4 Cm, 10H)» ím» 1H), 6,6-6,8 ím =

Espectro de RMN do C CCDC1-», base livre) £ 14,3, 25,4, 28,0, 28,1, 28,3, 28,9, 39,©, 30,7, 33,4, 35,8, 37,5 48, / , 49, ο , 5o , ο, o4,3, b*· o 125,8, 126,5, 127,7

46,1, 4f3 <

J?, 55,3, i 0*7 O $ 0*7 Q

21,0,

43,0,

128,0,

143,5, 157,4»

Espectro de Massa Cem %) 285 (100), 121 (70), 91 (65).

453 _s S V ι· -\.··· <1,5, pai+1), 286 (36)

Massa Exacta Calculada para C-^,H-™N.-,0s 45.

Valor Encontrados 45-5,2903,

Valores da Análise Calculados oara C-», H_,_N_U 2HC1 H._D;

•5l .5/ 2 2

C 68,50, H 7,42, N 5,15,

Valores Encontradoss C 68,59, H 7,80, M 5,08»

EXEMPLO 4

5,6-T r imet i leno--3·-benzi 1 amino-2-ben?.idr i 1-quinuc 1 idína □ composto indicado em título foi preparado seguindo o método do Exemplo 3 co® 48,9% de rendimento, sob a forma de sal hidrocloreto, com o ponto de fusão de 185-189*0.

5/4H_, Os

Valores da Análise Calculados para. 2HC1 “30 ‘34 <>

C 69,55, H 7,49, N 5,41,

Valores Encontradass C 69137, H 7,55» N 5,23.

O

4Ó⁸

EXEMPLO 5

8-(Difenilmetil

-N-< Í2me toxifenil )me til) -9-aza- tricicloC4,3,i,0

4,9.

\_y

A, _ 4 p

8-8enzilidina9-aza-tric.icloC4,5, í ,¾ ³ ‘ 3decan-7-ona '·>

A um balão de fundo redondo de 100 ral equipado com um condensador e cora uma entrada de azoto foram adicionados 1,34 g 4 o (8,87 mmol) de 9-aza-triciclaC4₅3_?1₅0 ^?‘3decan~7~ona (preparado de acordo com o método de W» Schneider, B« Lsng e F. Schuroan, Arch» Pharm», 389, 447 (1976)), 0,9® ml (8,87 mmol) de benzaldeido, 30 ml de etanol e 5 pastilhas tie hidróxido de sódio» A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas, arrefecida e evaporada» 0 residuo foi extraído em acetato de etilo, lavado com água com água, com solução saturada de bissulfito de sódio aquoso e com salmoura» 0 óleo amarelo resultante, 2,07 g (100%), foi cristalizado a partir de etanol para dar um sólido amarelo, com o ponto de fusão de 96-98°C,

Espectro de RMN do protão H <5, CDC1-J s 1,6--1,8 (rn, 4H), 2,2-2,3 (m, 4H), 2,40 (m, ÍH), 3,46 Cm, 2H>, 7,10 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,0 (ra, 2H).

IV (cm ¹,puro)s 1700, 1615 CC=O, C=C) »

Espectro de Massa Cem %)s 239 (58, pai), 211 (72), 210 (100), 117 (43), ÍÍ6 (43), 84 (49)»

Valores da Análise Calculados para

C 80,30, H 7,16» N 5»85»

Valores Encontrados? C 80,37, H 7,18, N 5,S8,

A um balão de fundo redondo de 10® ml de três tubuladuras equipado com uma divisória de borracha e cos um condensador e uma entrada de azoto foram adicionados 5 ml de tolueno seco e 4,43 ml (13,3 mmol) de uma solução 3,® M de brometo de fenil magnésio em éter» A solução foi arrefecida até ®®C, e foi adicionado durante 5 minutos uma solução de 2,®7 α (8,87 mmol) de

9' _

S-benzilideno-9~aza-tricícloí4»3» 1 ⁵ ' Idecan-Z-ona em 2® ml de ®^C‘C tolueno» A mistura reaccional foi deixada durante 1 hora e depois vertida em cloreto de amónio aquoso saturado» A mistura foi extraída em acetato de etilo, e a camada orgânica lavada com cloreto de amónio aquosa saturado e com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente bexano/acetato de etilo e as fracções de produto combinadas para se obter í,47 g (53%) de um sólido branca, com o ponto ds fusão de 137-138°C.

Espectro de RMN do protão H ÍS, CDCl~»)s 1,3-2,4 ímulti· pletos, 10H), (d, J=4, ÍH' , 7,1-7,

2,23 (m, 1H, cabeça de ponte), 3,54 ím, 1H) , 4,11

Cm, 8H >, 7,5 Cm, 2H >»

IV Ccm \CDC1_>? 1712 (C=0)

Espectro de Massa (em 7„> s 317 íl, pai), 289 (99), (66), 198 (66), 180 (100), 179 (45) (56), 91 (34), 69 (56), 54 (60)»

167 (42)

165 (59)

248 i 99

Valores da Análise Calculadas para Ο^Κ-,^ΝΟ;

C 83,24, H 7,30, N 4,41»

Valores Encontradoss C 83,40» H 7,41, IM 4,42

a za-1ric iqIo C 4,3Cis-8-CdifeniIrnetil)~N~(C2-metPXifenilIrnetil)

9 — »1,0 ‘³ Idecan-z-amina

A um balão ds fundo redondo ds 100 ml equipado oom uma armadilha de Dean Stark, um condensador e uma entrada de azoto foram adicionados 1,47 g (4,71 mmol) ds 8-Cdifenilmetil)-9-aza4 9 _ ~tricicloC4,3,1,0 ³'3decan-7-ona, 0,92 ml (7,0/ mmol) de 2-metoxibenzilamina, 2 mg de ácido cânfora sulfónico e 15 ml de tolueA recção foi refluxada durante 24 horas.

ref ec ida tolueno evaporado» Ao resíduo foi adicionado 18,8 ml (9,42 mmol) ds uma solução ®,5 M de 9-borabicicloC3,3,1Inonano em tetra-hidrofurano a 0°C, e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 dias s meio» A reacção foi evaporada até metade do seu volume original, e agitada â temperatura ambiente durante 2 dias s meio» A reacção foi então evaporada, extraída em poucos ml de cloreto de metileno, 50 ml de metanol e 1,5 ml de ácido clorídrico 6N, s deixada sob agitação durante 14 horas» A reacção foi depois evaporada, o resíduo foi extraído em acetato ds etilo e a camada orgânica lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente metanol/‘cloreto de metileno e as fracções de produto combinadas e cristalizadas a partir de isopropanol para se obter 540 mg (2ó%) de um sólido branco, com o ponto de fusão de Í16-Í17°C»

Espectro de RMN do protão H <5, CBCl^l (séries de multipletos, 8H) β Z. β (m, IH) /2 Cm, IH), 3,00 Cm» IH)

3,40 (dd, J=13,96, 2H, CH^ benzílico), .5,34 (m, ÍH), 3,51 Cs, 3H), 3,80 (dd, J=8,2,Í2, IH, C-8H, o acoplamento de 8,2 Hz è posição adjacente C—7 é consistente com uma relação estereoquímica cis), 4,46 íd, ,3=12, IH), 6,5-6,8 Cm, 3H), 7,0-7,3 (m, 11H)„

5¾ £ιλ ,Χ

IV Cem^-1, KBr}? 3257 CN-H), 16©© CC=C)

Espectro de Massa Cem %)? 438 Cl, pai), 31/ <34), 272

C33), 271 <100), 176 C19), 167 Cl©), 122 (24), 121 C8©), 91 (59).

Valeres da Análise Calculadas para C-^H-^íM^O

Γ RO 1S Η V Rí Μ A TR *—· €3 Am 3 A 1~? 3 i 1 i 3 i_? i j 3 * 7 *

Valeres Encontrados? C 82,08, H 7,75, ÍM 6,39 □s compostos dos exemplos 6-8 foram preparados usando um processo análogo ao do Exemplo 5.

EXEMPLO 6

Ci s-8- C d í f en i 1 me t i 1) -ÍM- C f en i 1 me t i I) -9-a z a—tricicloC4,3,

4«j9

1,0 · ldecan-7-amina

Ponto de Fusão de 14/-148’^:’C, com 5% de rendimento.

Espectro de RMN do protão H <5, CDCl^)s 0,76 Cm, IH), .Ji *

1,1-2,© Cm, 7H), 2,17 Cm, IH), 2,67 ím, IH), 2,99 Cm, IH), 3,32

Cm, ÍH) , 3,34 CAB, 3=13,112, 2H), 3,81 ídd, 3=8,2,12,2, ÍH), 4,38 Cd, 3=12,2, IH), 6,58 Cm, 2H), 7, ¢)-7,4 ím, Í3H).

Espectro de Massa Cem 7)? 4©8 (3,6, pai), 40/ (5), 318

C17), 317 C70), 242 CÍS), 241 ÍÍ0Ô), 91 Í34).

Valores da Análise Calculados para

C 85,25, H 7,89, N 6,86»

Valores Encontrados? C 85,12, H 7,77, N 6,8©

EXEMPLO 7

Cis-B-Cdifenilmetil >—N— < C2~clorofenil) metil )~9--aza~-triciclPi4,3.

9

1,0 ^? 3decan-7-amina

Honto de Fusão de 162-163»O’-'C» com 257 de rendimento

Espectro de RMN do protão H i8, CDCl__r): 0,76 Cm, ÍH),

1,1-2,0 Cm, 7H), 2,17 Cm, 1H), 2,67 Cm, ÍH), 2,99 Cm, ÍH), 3,3 Cm, ÍH), 3,43 CAB, 3=13, 9©, 2H), 3,83 Cm, IR), 4,38 Cd, 3=12,2, ÍH), 6,54 Cm, ÍH), 7,0-7,4 C13H),

Espectro de Massa Cem 7)s 317 C37), 277 C34) (100), 127 (23), 125 Í75).

Valores da Análise Calculados para C^,_OH^.,N_OC1 C 78,62, H 7,©5» N 6,32»

Talores Encontradosg C 78,45, H /,I6„ N 6,28.

EXEMPLO 8

Cis-B-Cdifenilmetil)-N-C(4-triTluoromeiiifenií)metil)-9-aza-tric4 9 ίοΙοΕΑ,Ε..!,© ^? 3àgcan-7-amina

Ponto de fusão de í62-163,5^C'C, com o rendimento de 257,

Espectro ds RMN do protão H CS, CDCl-Js 0,/6 Cm, ÍH),

1,1-2,0 Cm, 7H), 2,15 Cm, ÍH), 2,65 Cm, 1H), 3,©© Cm, ÍH), 3,32 Cm, 1H), 3,4© CAB, 3=13,5, 1©8,7, 2H), 3,82 (dd, 3=8,2, 12,2, 1H), 4,35 Cd, 3=12,2, 1H), 6,69 Cd, 3=8, 2H), 7,©-7,4 Cm, 12H).

474

Espectro de Massa (16), 317 (65)

Cem X) s 476 (2, pai), 4z'5 (3,5), 10 (19), 309 (100), 159 (21)»

Valores da Análise Calculados para C_XC}H^ _t N^F^ s U /5,61, H 6,56, N 5,88«

Valores Encontrados? G 7b,38, H 6,EXEMPLO

N 5,87 ! i s-9- í d i f en i 1 me t i 1) -N- (feni1met i1)-10~az a-1 r i c i c1o E 4,4,0-j , 1 -· -j _un{jecan-7-amina

N-Benzi1~9~aza~biciclo£3.

1Inonan-o—ona

A um balão de fundo redondo de 1 L equipado com um

condensador s	5 com	uma	entrada	de azoto	f o r am ad i c i on ad os 8ô	V4
(0,2 mol) de	uma	solu	ção aquosa	a 257»	de glutaraldeído, 29,2	Q
(0,2 mol) de	íà V» jl l3	1,3·	-acetonadi	carboxi1	ico e 11,4 g (O,2 mol)	dc?
benzilamina»	Depoi	s da	reacção	inicial	ter terminado, o Ph	*foi

ajustado paraS e mantido durante 14 horas» A reacção foi extraída em HCl 6N, lavada com acetato de etilo, e basificado com solução 6N de hidróxido de sódio» A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno, e a camada orgânica foi filtrada, através de terra de diatomáceas (Cmarca registada! Celite) e evaporada» 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente acetato de etilo/cloreto de metileno para se obter 15,034 g(33X) de um sólido laranja pálido, com o ponto de fusão de /0~/3°C.

Espectro de RMN do protão 1,90 C m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,68 í m, 2H), 7,1-7,4 Cm, 5H).

H (S, ^14 'i Λ.Π / ç

CDC1 _j.) s ;,2ó (m,

1,48 Cm, 4H), 2H), 3,86 í s, iV icsi

K.8r 3 « í 6W (C-0 3 «

Espectro de Massa Cem 7) s 229 <27, pai)

Valores da Análise Calculados para C.j^H^NO? C 78₅56, H 8,35, N 6,li»

B» N-Benzil-9-aza-bicicloí3,3,13nonano-3-carbonitrilo

A um balão de fundo redondo de 5©© mL equipado com um condensador e com uma entrada de azoto foram adicionados 185 mL de dimetoxietano, 5,©© q <27,62 mmol) de M-benzil~9~aza~biciclo~ E3,3,llnonan—3—cna e 9,7© g (49,72 mmol3 de tosilmetilisocianida»

.. ... - _mj_ seguido por1©,83 g (96,68 mmol3 de

A solução foi arrefecida até ©°C, e foram adicionados 2,9 (63,53 mmol3 de etanol terc-butóxido de potássio em 4 porções» A reacção foi depois aquecida a 5©°C durante í© horas, vertida, em solução de cloreto de sódio saturado e extraída em acetato de etilo» A camada orgânica foi filtrada através de terra de diatomáceas (Emarca registada! Celite) e evaporada sílica gel usando obter 1,85 g (3573 de um óleo» resíduo foi cromatografado em -tn como eluente hexano/acetato de etilo para se jpectro de RMN do protão Η Cã', CDCl-.);· 1,45 (m, 2H) ,

1,68 (m, 2H), 1,84 Cm, 2H3, 2,©3 Cm, 2H3, 2,25 (m, 2H3» 2,87 Cm, ΞΗ3, 3,33 (m, 1H), 3,83 Cs, 2H3, 7,2-7,4 Cm, 5H3»

Espectro de RMN do C CCDC1-J ; 2©,4, 23,6, 26,C^, 49

56,6, 123,1, 127,©, 128,3, 139,5»

IV (cm , KBr3s 222© (CN)

Especcro de Massa (em (100).

Espectro de Massa, de para C._tiH‘ JM^s 240,1622«

Z.V z.

Valor Encontrados 240

%)s 240 (77, pai), í/2 (50), 91

Alta Resolução (HRMS), Calculado ,1628»

E ti1-N- ben z i1-9-aza-bi c ic1oE 3,3,13 nonano-3-c ar bo χ ί 1 a to

A um balão de fundo redondo de 125 mL equipado com um condensador e com uma entrada de azoto foram adicionados 1,85 g (7,72 mmol) de N-benzil-9-aza-bicicloE3,3,13nonano-3~carbonitrilo e 51 mL de etanol» A solução foi aquecida a refluxo, foi adicionado 0,9 mL de etanol e o refluxo foi continuado durante 14 horas» A reacção foi arrefecida, concentrada e repartida entre cloreto de metileno e uma solução IN de hidróxido de sódio aquoso» A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio ε evaporada. 0 óleo foi usado directamente sem purificação adicional» 0 rendimento foi de 80,47=

Espectro de RMM do protão H	(S, CDC1	) a 3	1 1 o { f· Λ 3 i Λ». % 3··	d = /
3H), 1,49 (m, 3H0, 1,65 (m, 3H), 1,88	(m, ÍH),	A, 3	0-2,2 Cm,	4H)
2,92 Cm, 1H), 3,12 Cm, 1H), 3,85 C s,	2H), 4,	10	Cq, 3=7,	2H)

7,1-7,5 Cm, 5H)« 'tf

Espectro de Massa (em %)s 287 (24, pai), 229 (25), 214 (54), 186 (45), 173 (42), 172 (65), 170 (21), 92 (20), 91 (100), 65 (22).

D,

EtiI-9-aza-bicicloC5,3,1Inonano-ó-çarboxxlato

A um balão de fundo redondo de 125 mL equipado com um condensador e com uma entrada de azoto foram adicionados 8,14 g (28,36 mmol) de etil-W-benzil-9-aza-bxcxcloE3,3,13nonano-3-carboxxlato, 60 mL de etanol, 8,93 g (141,8 mmol) de formato de amónio e 5 g de ÍÔ % de paládio em carbono» A reacção foi refluxada s foram adicionados catalisador recentemente formado e formato de amónio até o material inicial ter desaparecido ( cerca de 4 horas, um total de 8 g de catalisador). A reacção foi arrefecida, filtrada através de terra de diatomáceas (Cmarca registada! Celite), e evaporada» 0 residuo foi repartido entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de hidróxido de sódio» A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 óleo resultante foi usado directamente no passo seguinte.

Espectro de Massa (em %)= 198 (92), 197 (71, pai), 168

i. 63) ί 52 (61), 140 (67)» 139 (7' (51), 82 (96), 81 (58), SO (52), (43) n

Í24 (91), 97 (50), 96 (100), (50), 68 (61), 55 (53), 54 \>

Eti 1 -N-etox i car bon iImeti 1 -9-aza-bicicloCS, 3, i 3nonana-4-carbox i 1 ato

A um balão de funde? redondo de 250 mL equipado com um condensador e com uma entrada de azoto foram adicionados 5,59 g (28,36 mmol) de etil~9-aza-bicicIoC3,3,1lnonano-3—carboxilato, 142 mL de etanol e 9,47 g (56,72 mmol) de bromoacetato de etilo» A reacção foi refluxada durante 3 dias, arrefecida s evaporada» 0 residuo foi repartido entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de hidróxido de sódio» A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 resíduo foi filtrado através de silica gel usando como eluente acetato de etilo para se obter um

óleo, 4,835 g í 10©% de rendimento puro) mistura de diastereómeros» sob a forma de uma

Espectro de RMN do protão H <§, CDC1-») 6H), 1,2-2,4 ímultipletos, 7H), 2,6-3,8 ím, 6H), e 3,98 Ísinguletos, 2H> , 4,0-4,2 (quarteto, 4H5»

1,18 Ctripletos, ,39, 3,47, 3,75

Espectro de Massa (em %)s 283 (lo, pai), 21 (49), 210

ÍÍ00), 182 (36), 168 (30), 152 (71)»

F. 9“BenzilídenD-”í0-aza-triciçlpC4,4,1 ,©^{Uil 1}3 undecan-8-ona

A um balão de fundo redondo de 25© mL de três tubuladuras equipado com um condensador e com uma entrada de azoto foram adicionados 45 mL ds tolueno s 1,66 g (42,72 mol) de potássio» A reacção foi aquecida a refluxo, foi adicionado lentamente 1,96 mL (42,72 mmol) de etanol e o refluxo foi conti nuado até o potássio ter desaparecido» Foi então adicionado à reacção refluxada uma solução de 4,84 g (17,09 mmol) de etil-N-etoxicarbonilmetil-9-aza~bicicloC3,3,1lnonano-3-carhoxilato em 20 mL de tolueno ε a reacção foi refluxada durante 16 horas» A reacção foi depois arrefecida, extraída com cloreto de metileno e o pH foi ajustado para 14 com hidróxido de sódio» A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno e a camada orgânica seca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 sólido castanho resultante (i,34 g» 47,5% de rendimento puro) foi extraído em 10 mL de etanol e tratado com 1,22 g (12,18 mmol) de benzaldeído e õ,065 g (1,62 mmol) de hidróxido de sódio» A solução foi refluxada durante 15 minutos, arrefecida e concentrada» 0 resíduo foi repartido entre água e cloreto de metileno e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada» □ resíduo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente hexano/acetato de etilo para se

obter 1,23 g (60%) de ura sólido, cora 109-Í12‘^:’C» o ponto de fusão de

Espectro de RMN do protão H (§, CDCl^ls 1,55 Cm, 3H), 1,8-2,2 Cmultipletos, 7H>, 2,54 ím, ÍH) , 3,18 ím, 2H>, 6,96 ís, ÍH), 7,32 ím, 3H>, 8,07 ím, 2H)»

Espectro ds RMN do C CCDCl-Us 12,5, 29,6, 30,0, 40,ó,

50,2, 124,6, 128,4, 12*

29,5, 132,3, 134,2, 145,1, 207,2

IV (cm , KBr); 1700 (C=0), 1625 (C=C)

Espectro de Massa Cem X)s 254 (12), 253 (36, pai), 224 (100), 1Í7 C19), 116 (22), 55 (20)»

Valores da Análise Calculados para C^yH^ND;

C 80,60, H 7,56, N 5,53«

Valores Encontrados; C 80,64, H 7,64, N 5,48,

B,

9-Ben7.idril-10-aza-tricicloC4,4,1,0^>? Jundecan--8-onj

A um balão de fundo redondo de 50 mL equipado com um condensador e com uma entrada de azoto foram adicionados 2,5 mL (7,64 mmol) de uma solução 3M de brometo de fenil magnésio em éter e 10 mL tíe tolueno, A solução foi arrefecida até· 0°C, e foi adicionada gota a gota uma solução de 1,21 g (4,78 mmol) de 9-benziIideno-Í0-aza-tricicloC4,4,1,0^’ j-undecan-8-ona em 6 mL de tolueno. A reacção foi agitada á temperatura ambiente durante 15 minutos, vertida depois em cloreto de amónio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada, 0 resíduo foi cromatografado em

sílica gel usando como eluente hexano/acetato de etilo para se obter um óleo incolor, 1,028 g (65%)=

Espectro de RMN do protão H (S, CDC1-3: 1,1-2,1 (multipletos, 10H), 2,37 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,23 Cm, ÍH), 3,77 (d, J=7, ÍH), 4,63 Cd, 0=7, 1H> , 7,1-7,5 Cm, 10H) »

Espectro de RMN do C íCDCl-^.): 13,2, 29,6, 29,7, 30,4, ’~^l *

30,8, 41,5, 45,0, 49,7, 53,í, 74,2, 126,2, 126,4, 128,0, 128,4,

128,7, 128,8, 142,6, 143,8,

IV Ccm”¹, KBr)s 1702 CC=O).

Espectro de Massa (em %)s 331 (1, pai), 304 (41), 303 (100), 262 (72), 212 (71), ÍBO (60), 165 (54), 136 (64), 117 (66), 83 (94), 67 (43),

Espectro de Massa de Alta Resolução (HRMS), Calculado para C ^MO 5 331,2064»

Valor Encontrado: 331,2000«

H« Cis-9-(difenilmeti 1)—M— Cfenilmeti1)-i0-aza-tricicloí4,4, =, IA

1, θ’^? ~~ 3undecan-8-amina

A um um balão de fundo redondo de 25 mL equipado com um um condensador, uma armadilha de Dean-Stark e com uma entrada de azoto foram adicionados 514 mg (1,55 mmol) de 9-benzidril-10-asa•tr icic loí 4,4,1, 0 jundscan-S-ona, 10 mL de tolueno, 249 mq (2,33 mmol) de benzilamina ε 2 mg de ácido cânfora sulfónico.

reacção foi refluxada durante /4 horas, arrefecida e o tolueno foi evaporado» 0 resíduo foi extraído em 1,2 mL de

i (·^ι tetra-hidrofurano, arrefecida até ®*C, e tratado com 6,22 mL <3, íl mmol) de uma solução 0,5 M de 9-horabicicloE3,3,1 Inonano em tetra-hidrofurano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias, repartida entre HCl aquoso e cloreto de metileno e a camada aquosa foi separada, ajustada para pH=14 com hidróxido de sódio e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfata de sódio e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol para se obter 144 mg (227.) de um sólido branco, com o ponto de fusão de 137—14®°C«

Espectro de RMN do pletos, Í0H), 2,®3 Cm, 2H), 2H), 3,55 (dd, J-9,12, ÍH),

7,1-7,4 (13H).

protão H <5, CDC1_): 1.0-1,8 Cmultí-3

2,82 (m, 2H), 3,43 CAB, J-Í2, 85.

4,55 Cd, 0=12, 1H),

2H)

Espectro de RMN do C (CuCl^.): 13,9, 2-5,3 ,8. 29,9.

3®,í, 30,7, 43,7, 48,8, 52,1, 53,5, 54,2, 65,2, 125,3, 12é

28,2, 129,2, 140,1, 143,7, 145,5,

Espectro de Massa Cem 7)s 421 Cl, pai-1), 331 C13), 256 (28), 255 Cl®®), 167 (12), 163 (11), 136 (12), 91 (9®)»

Valores da Análise Calculados oara C-,„H-_rflN_s -5» 34 2

C 85,26, H 8,11, N 6,63»

Valores Encontrados: C 84,«9, Η 8,®3, N 6,52.

EXEMPLO ΙΟ

Cis-9--(difenilmgtii )~N~< C2-metoxifenil)metil )-10-aza

E? 1 <Λ

4,ly3 ^? Ιαη^σ.βη-δ-’β.ΐΏΐπβ triciclot4,~

O composta indicada eoi titula foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 9, com 16% de rendimento, sob a forma de um 6Ieo, depois de purificação por cromatografia em sílica gel usando como eluente cloreto de metileno/metanol.

Espectro de RMN do protão H CS, CDCl-,)» 1,0-1,8 Cmulti.··· pletos, 10H), 2,1 Cm, 2H), 2,94 Cm, 2H), 3,33 Cm, 2H>, 3,48 Cs, 3H)._S 3,62 Cm, ÍH), 4,69 Cm, 1H), 6,69 Cm, 2H), 6,78 Cm, 1H), 7,0-7,4 Cm, 11H).

Espectro de RMN do C CCDCl^íϊ 13,7, 23,0, 25,38,

29,8, 29,9, 3@,5, 43,7, 46,0, 48,6, 53,9, 55,3, 110,0, 120,2,

125,3, 126,5» 127,7» 123,0, 128,2, 128.3, 128,4, 129,1 aij ií. / ςΖ- s

129,5, 129,59, 129,63, 129,7, 157

Espectro de Massa Cem %)s 452 Cl, pai), 331 <21), 286 (29), 285 CÍ00), 167 CU), 165 (14), 136 (13)

ÍS4), 91 (63).

122 Cl2), 121

U sal hidrocloreto foi gerado com HCl em éter para se obter um sólido, com o ponta de fusão de 2í9-223°C,

Valores da Análise Calculados para C-»,tU.N„D 2HCI 3H^0s •il OÓ X Z.

C 64,24, H 7,65, N 7,65.

Valor, es Encontradoss C 64,61, H 7,28,

N 4,86

EXEMPLO 1i

Cis-9-(difenilmgtil3-N-C(2-metoKífenil3metil3—5-oxa—W-aza-trici· cloE4,4,1^3undecan-6-amina

H,

N~BenziI-7-oxa-9-aza-taicicIoC5,3, í 3nonan--5-ona

Este composto foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 9A, com 377 de rendimento, com o ponto de fusão de 1 42~ í 47‘'C =.

Espectro de RMN do protão H CS, CDCl^.3; 2,2b Cm, 2H3, 2,66 Cm, 2H3 , 3,11 Cm, 2H3 , 3,71 Cdd, -3-12,42, 4H), 3,86 Cs, 2H3 ,

7,1-7,4,

Espectro de RMN do C CCDCl^.); 40,4, 40,5, 55,4, 56,8,

71,9, 127,5, 128,6, 137,9, 207,4.

IV Ccm KBr)s 1695 <0=05»

Espectro de Massa Cem %3 (100 3 , 65 (223.

231 (65, pai 3, 186 (823, 91

Valores da Análise Calculados para Cj^H^NO. C 72,70, H 7,41, N 6,06.

Valores Encontrados; C 72,65, H /,39, N 6,03.

B = N-4Benzi l-7“-oxa—9~aza—bicic loío ,3,1 Inonano—5—carbon i t ri 1 o

Este composto foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 9B, com 35% de rendimento, sob a forma de um óleo.

-f,,

iji

Espectro de RMN do protão H ífi', CDCl^.) s 1,87 Cm, 2H), 2,24 Cm, 2H), 2,63 Cs larga, 2H), 3,82 ídd, J=12,48, 4H), 3,84

Cs, 2H), 399--4»@ )m, ÍH)» 7,2-7,4 Cm, 5B> »

Espectro de RMN do C (CDCl-»?s 23,4, 27,0, 50,6, 50,7, * *

55,9, 7®,6, 122,8, 127,3, 128,5, 138,2»

IV Ccm”¹, KBr)s 2165 ÍCN)«

Espectro de Massa Cem %)s 243 (67), 242 CSO, pai), 212 (53), 2Í1 C84), 198 (36), 197 (96), 15Í (70), Í33 (45), 132 (39), Í21 (37), Í17 (38), 92 (46), 91 íí®®>, 65 (56),

Espectro de Massa de Alta Resolução (HRMS), Calculado para C . s 242 »1417« o 1 o z.

Va1or Encontrados 242,1427,

C»Etil-N-benζ 11-7-oxa~9-a za-bic iç1oC3,5,13nonano-5-carbox i1ato

Este composto foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 9C, com 83% de rendimento, sob a forma de um óleo»

		ctro de RMN do	protão H (	Ô ç UDtJ I -r ) £ UL « 2Al· \ t π	0=8
3H), 1,71	Cm 5	2H), 2,15 (m,	2H), 2,65	í s i arga 5 2H) 5 3 5 6%	(m
ÍH) , 3,84	f eç - — ?	2H), 3,85 (dd	, J=Í2, 42,	4H)? 4313 íq3 J~8?	2H)

7,1-7,4 (m, 5H)»

Espectro de RMN do C íCDCl.._r)s 14,3, 25,6, 37,4, 51,5,

55,9, 60,2» 71,3, 127,0, 128,3, 128,5, 138,9, 176,0,

IV (KBr, cm ); 173/ (L=U)

133

D.

Espectro de Massa (em 7)s 289 (20), 244 (53), 186 <6í) (21), 94 (22), 93 (27), 91 (iô©>, 65 (33), 57 C41)„

Valores da Análise Calculados para C.

i / 2o

C 70,56, H 8,<31, N 4,84.

Valores Encontradoss C 7©,61, H 8,©7, N 5,©1„

Eti 1 -7-oxa-9-a.za-bicic loE3 »3,13nonano~3“carboxilato vi

Este composto foi preparado por uai processo análogo ao do Exemplo 9D, com 347 de rendimento, sob a forma de um óleo, que foi usado directamente no passo seguinte.

Eti1-N-etoxicarboniImeti 1 -7-oxa-9-aza-bicicloE3,3,13nonano-5-caf— box i1ato

Este composto foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 9E, com 607 de rendimento, sob a forma de um óleo.

Espectro de RMN do protão H <S, CDCl^ls 1,14 (sobreposição de tripletos, 6H), 1,65 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H®, 2,72 (s larga, 2H), 3,39 Cs, 2H>, 3,54 Cm, ÍH), 3,80 (dd, 3=12,55, 4H),

4,03 (sobreposição de quartetos, 2H).

(Tr-O q ·_* tf

Espectro de RMN do C ÍCBCl_?)s 14,1, 14,2,

53,4, 6©,1, 60,5» 71,1, 170,7, 175.5.

IV (KBr, cm >s 1725-1745 C=0)

Espectro de Massa (em 7)s 286 (39), 2tí5 (27, pai), 24© (43), 212 (1Ô©>, 182 (8©), 166 (395, 129 (22), íí© (35), 1®S

(40), 96 Í22), 94 (29), 82 ¢25), 81 (31), 8© (24), 7© (2©), 68 (31), 67 (36), 56 (45), 55 (38), 54 (37), 53 (22)=.

Valores da Analise Calculados para C^H^NOg 1/4H₂Q?

C 58,©2, H 8,17, N 4,83,

Valores Encontrados? C 57,99, H 8,29, N 5,©2»

F 9-fc?enzi 1 ideno-3-oxa-i©-aza- tric ic 1 o 14,4,1, ©

1©.

ju.nd ecan-8-on a

Este composto foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 9F a partir de 3-oxa-lô-aza-biciclG[4,4,1 ,©^Js ^3 undecan-8-ona, que foi preparado com 79% de rendimento, sob a forma de um óleo e usado directamente, com o rendimento de 89% e com o Ponto de Fusão de 124-i25°C,.

Espectro de RMN do protão H (6, CDCl-P? 2,12 (m, 4H) ,

2,58 (m, ÍH), 2,98 ím, 2H), 3,85 (dd, 3=12,42, 4H),.7,0© ís, J.H) ,

7,2-7,4 Cm, 3H>, 8,0-8,1 Cm, 2H ) »

Espectro de RMN do C (CDCl^): 29,1, 4©,6, 5©,7, 71,©,

IV (KBr, cm ⁱ): 174© ÍC=O>, 1625 (C=C)

Espectro de Massa (em %)s 255 íl©©» (95), 198 (58), 197 (92), 196 (81), 155 (67), pai), 227 (61), 226 Í29 (51), Í2S (64),

117 (61), 116 (73), 91 (58), 89 (64), 77 (6©), 55 (61)»

Este composto foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 96, com o rendimento de 36% e com o Ponto de FusSo ds 140-Í47°C,

C| ·*- 3 ’ ♦_» Β Z

de	RMN do	protão H Co, CDC1T)ϊ 1,8—2,	1 Cm
•3 X.	,42 C m,	1H), 2,99 Cm, 1H>, 3,3© Cs,	2H)
7©	Cd, J=6,	ÍH), 7,0-7,5 Cm, Í0H).
de	RMN do C	(CDCU)s 28,3, 29,9, 41,2, -Jt * * ’ * ‘	4o, 6
'1,	4, 73,7,	126,5, 128,2, 128,4, 128,7,	128,8

142,0, 143,4, 219,9,

Bis-9-ídifeniImetil)—N—CC2-metoxifenilImetil)—3-oxa—10-aza—trici— cloE4,4«1,0^a’^^v3undecan-8-ona

Este composto foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 9H, com o rendimento de 15% e com o Ponto de FusSo de 55-6©°C»

1,O—1,8 Cm, 3H) tsp-ectro de RMN do protão H CS, CDCX^ls 1,4 Cm, 2,0-2,2 Cm, 2H), 2,3Í ím, 1H), 2,84 Cm,

3,02 Cm, 1H), 3,14 Cm, 1H),

-3,5 ím, 3H>, 3,67 Cdd, J=Í2

ÍH) , ÍH) , 90,

2H)

Cm, Í2H)

J=Í2, 1H) ím, 2H), 7,0-7,4

Espectro de RMN do C CCDCI^) . _t . T*D Λ > H -·.* jj X, u,⁵ t{ ί ς X. t tj U^- q

46a, 48

54,1, 55,2, 64,4, 7Í,3, 109,9, 120,1, 125,3=

126,5, 127,8, 127,9, 129,©, 129,4, 143,2, 145,6, 157,

IV ÍKBr, cm

16€?3 CC aromâtico=C)»

J/,

Valores da Análise Calculados para l/4H_o0i

C 78,48, H /, 57, N 6,10.

Valores Encontrados? C 78,67, H 7,72, N 5,83.

EXEMPLO12

2-(Di fenil metil )dodecahidro-N-(2-metoxifenil )metil )—2H-1,4-metanobenzoChlquinolin-5-amina

A«Etil -3-c iano-5,6-(oc tah i d r on a f to) pi r i d i η-2-οπ a-4—c a r bo x i 1 a to

Este composto foi preparado com o rendimento de 467. como uma mistura de isómeros cis e trans na junção do anel saturado, com o ponto de fusão de 233-237^0.

Espectro de RMN do protão H <>S, CDCl^lí 1,1-2,1 Cm, Í0H), 1,47 (t, J=7, 3H), 2,37 ím, IH), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,75 ím, ÍH), 4,51 (quartetos muito próximos devido è. mistura de isómeros da junção do anel, 2H>,

IV Ccm *,KBr)s 2220 (CN), 1740 e 1648 (C=0),

Espectro de Massa (em K)s 300 (43, pai), 272 (56), 255 (100), 203 (21), 67 (20).

Valores da Análise Calculados para Cj₇H^M₇O-»s C 67,98, H 6,71, N 9,33,

Encontrados·; C 67,62, H 6,70, N 9,37.

Valores

Β« Ε t i1-5,6-(oc tahidrοπa f tο) ρ i r i d i n-2-on a-4 -c a r bo x 11 a t o

Ests composto foi preparado com o rendimento de 23% como uma mistura tíe isómeros (como na anterior parte A),

Espectro de RMN do protão H (S, CBCl_»)s 1,0-2,0 Cm, 10Hí, 1,30 ít, 3=7, 3H), 2,19 Cm, íHO, 2,5-2,7 Cm, 3H) , 4,27 Cq, 3-7, 2H>, 8,66 (sinquleto finamente dividido, 1H>,

Espectro de Massa Cem %>s 276 (45), 275 (90), 274 (27 pai), 247 C33), 246 Cl©©), 220 C57), 178 (39)«

Etil-5,6-Coctahidronafto)-2-C1—feniltetrazol-5-il)oxi)piridina—4—

-carboxilato

Este composto foi preparado com o rendimento de 88% como uma mistura de isómeros, com o Ponto de Fusão de 85-98*8,

Espectro de RMN do protão H CS, CDCl_T)s 0,8-2,3 Cmultipletos, 10H), 1,31 Ct, 3=7» 3H), 2,64 Cm, ÍH), 2,8-2,9 Cm, 2H),

3,0 Cm, ÍH), 4,30 (q, 3=7, 2H), 5,22 Cs, 1H), 7,3-7,7 Cm, 5H)»

Espectro de RMN do C (CDCl^)s 14,2, 21,9, 23,5, 25,1, ί,8, 26,0, 26,47, 26

79.

*’ 9 «í-O 9 -uJjí- g 7 9 ·-? g .£7 sj —¹ 9 «Ϊ. 7 9 O 9 £.7 ij 7 & O 5 *-1*0 q / q

39,4, 42,6, 47,2, 61,8, 109,2, 109,57, 109,63, 122,4, 129,6,

129,7, 129,8, 129,9, 133,0, 142,17, 142,21, 157,4, 157,6, 160,7,

165,4, 165,46, 165,49»

V (cm ^,KBr)s 172© (C=0)

Espectro de Massa Cem %)s 420 (46), 419 Clv, pai), 391 v 56}, 2/5 (54}, 2/4 \100), 118 C 36)» 11/ c 63), 65 í 48), 41 C 33),

Espectro de Massa de Alta Resolução ÍHRMS), Calculada par

Cj-i-rH^e-Ne-O-, i-5 iJ O -5

Valor Encontrados 419,2006.

Valores da Análise Calculado* C 65,86, H 6,01, N 16,70»

Valores Encontradoss C 65,58.

D»

Eti1-5,6-

para » ·«.* 4» t«í

N 16,76.

(octahidr on a f to) p i rid ina-4—carfaoxilato

Este composto foi preparado coe. o rendimento combinado de 67% para os dois isómeros, que foram separados por cromatografia em silica gel e sob a forma de dois óleos»

	Espec tr	O	de	RMN do
2,0	(m, 10H),		1,3	4 (t, 3=7
3,1	Cm, 2H),	4	*7·’5 ~ «- »-»* -	(q, 3=7,
IH)	5 C isómer	Ό	} í	1,0-2,0
ÍH) ,	*- ? ' ? -		Cm,	2H) , 3,1·
: (d,	3=5, IH)	a	8,	38 íd, 3=!

3H), 2H3, .3=4, ÍH) ,44

Espectro de RMN do C 26,8, 27,1, 29,7, 30,3, 34,0, f=,2 Cm, IH), 4,27 (q, 3=6, , IH) » (CDC1_T); Cisómero 1) 14,2, 39,9, 47,8, 61,3, 120,4, ii-i) , Cd,

2,06 2H) ,

137,7, 146,4, 146,5, 161,4, 166,9, Cisómero 2) 14,2, 21,6. 25,8, 26,5, 29,9, 30,5, 33,1, 43,4, 61,3, 120,47, 120,51, 137,7, 146,8, 162,9, 166,8«

130,9,

IV (us

KBr) s 169*3 ( C=0)

Espectro de Massa Cem %)s 259 <62, pai) (100), 186 (38). 176 (31)»

230 (68)

204 •1

Etil-l-etoxicarbonilmetil—(1-aza-tetra-decahidrofenantreno)-4-carboxilato

Este composto foi preparado com o rendimento de 14,5%, como uma mistura de isómeros e sob a forma de um óleo»

Espectro de RMN do protão H CS, CBC1-P s 1,0--2,0 Cm, 10H), 1,18 e 1,21 ítripletos, 6H), 2,2-2,9 ímuitiplotos, 4H),

2H>, 4,1 (quartetos, 4H)

Espectro de RMN do C CCDCl^)? 14,2, 14,3, 2@,5, 21,5,

24,7, 26,6, 29,2, 3©,5, 32,2, 36,3, 36,6, 38,2, 49,2, 52,6, 53,5, 60,0, 60,05, 60,1, 60,15, 65,6, 171,0, 175,3»

E--«- (Feni 1 rnetileno) dodecahidro-2li-1»4-ffletanobenzoC h3quinol ín-3-ona

Este composto foi preparado com o rendimento de 177, como uma mistura de isómeros e sob a forma de um óleo»

Espectro de RMN do protão H CS, CDCl_»>s 0,7-2,2 Cm, Í7H), 2,37 ídobleto finamente dividido, 3=2, ÍH>, 2,i6 Cm, IH), ·-' ϊ i 2H } » •4»96 C s» 1H) lf .· ς Am - ’· *·»*

Cm, 3H), 8,0©-8,01 Cm,

Espectro de RMN do C <CDCl_.H lV,5, 19,6, 19,9, 20,2 oo τ oo *7

A-Í-Γ B tí / ij ut. «j

35,9, 36, ©,

20,7,	^f7·: O '•Χ»**»* Π · 4	“cr « .xL w g *í s	^í.
30,8,	31,6,	Τ'? A •fc*’Aw tj 1 JT	*7·“? ’ •—s ai. tj ’
e 7..	4©,1,	42,3	, 45

•li» éj 3 %-í 1J X- q .l£. i-í t; ·’ >2 <il / tf ff ? ·*- ? ‘«J 5 *—⁵ 3 j λ 5 •-.'tJ 3 *« y

39,7, 40,1, 42,3, 45,3, 45,6, 46,1, 53,©, 59,5, 62,7, 123,9,

128,3, 129,5, 132,2, 134,2, 146,5, 207,©=,

IV ícm KBr)? 1702 (8=0), 1642 CC=C)

Espectro de Massa (em %)s 321 (56, pai), 293 (88), 2©2 (55), 172 (73), 159 (74), 157 (100), 135 (48), 130 (44), 95 (63), 91 (69), 81 (62), 79 (56), 77. (47), 67 (9©), 55 (57).

tf

Espectro de Massa ds Alta Resolução (HRMS) para C_noH^NOs 321,2088» )al cu lado

Va1or Encontrado? 321,2063

St(DifeniImetί1)dodecahidro—2H-í »A-metanobenzoí hlouin.ol in-3-ona

Este composto foi preparado com o rendimento de 91%, sob a forma de uma mistura oleosa de isómeros.

Espectro de RMM do protão H (5, CDCl-Js 0,/-2,0

17H)

IH)

Kffl.

11-1),

3,86 Cd, 3=8, ÍH), 4,49 (d, 3=8, 1H), 7,0-7,4 Cm, 10H).

Espectro de RMM do C (CDCl^ís 16,9, 19,4, 20,3, 21,©,

21,	1,	26 ? ® 5	~A 1 A»1».' i· 3	•T-A T Zw 3 3	zcd 3 6 4	07 Λ. / ,	7 Γ,	Ά *7 , 0 , d*© , 1 , -«· 1 ,	0, 32,	0,	Μ :Χ- j Ζ. 5
	0;	3 2 3	40 ijòii	.4*? X ”r o_ 3 ·_? 3	42,8,	44,	7?	45,2, 46,3, 47,	2, 51,	©,	53,4,
6-0,	'-í ?		126 5	1, 126	—τ· α ,3, i	27,1	3	127,8, 128,0,	128,2,		128,4,

128,58, 128,61, 128,7, 128,8, 142,4, 143,8, (carbono do carbonilo demasiado fraco).-1

IV (cm , KBr)s 1/962 CC=O)„

Espectro de Massa (em %)s 399 (3, pai), 371 (36), 2©4 (100), 18© (68), 91 (44), 68 (32), 67 (39).

Espectro de Massa de Alta Resolução (HRMS), Calculado para C^J-UJMO; 399,2556,

- t .·ΐ»··

Va1or tncontrado

St C Di fenil metil )dodecahidroN—< C2—metoxifenilImetil )~2H—1 ,4—meta~ nobenzoChlquinoIin-5-amina

Este composto foi preparado com o rendimento de 137, sob a forma de uma mistura de isómeros, com o ponto de fusão de 145-156*8»

Espectro de RMN

18H), 2,46 Cm, ÍH), ' 3=14, 96, 2H), 3,55 Ci 6,6-7,4 Cm, 14H).

do protão Cm, ÍH), : ) , 3 , 6~~C= , Z

H CÃ, CDCl^)s 0.72,9~3,© Cm, 2H). Cm, ÍH), 4,60 Cd,

3=12 \m, í dd, ÍH) ,

Espectro de RMN do C CCDCl^,)

20,1

20,í, 21,5, 26,1, 26,3, 29,9, 30,0, 30,1, 31,1, 32,1=

32,75, 34,6, 36,2, 46,3, 48,7, 48,9, 55,2, 55,6, 55,)

64,5, 65,1, 109,9, 120,1, 125,1, 126,3, 126,4, 127,4.

127,9, 128,18, 128,24, 128,3, 128,37, 128,44, 128,8,

55,8, 1 i / , ό.,

129,0,

129,18, 129,26, 129,35, 129,47, 129,51, 143,2, 145,7, 157,4

IV Cem^-1, KBr)s 1599 CC=C)

Espectro ds Massa Cem 7)s 399 (34), 354 C36), 353 (98)

344 C36)

06), 91 (89), 8 Í37), 67 C7©), 6 (43), 63 C37)

218 C42), 204 (39) (51), 122 (41), 121 Cl©©;

í C -~J0 ) (50), 77 (34), 70 C46), 69 (43) 65 (32), 56 C36), 55 C5©), 77 <34), 7© (46) 67 C70), 65 C32), 56 (36), 55 C55),

Espectro de Massa de Alta Resolução CHRMS) para C._r;H_flErN^O s 521.3528, ~<o 4o í.

la I cu lado

Valor Encontrados 521,3493;

C 79,59, Η 8,63, F4 5,16«

Valores Encontrados? C '79,74, H 8,41, N 4,95»

EXEMPLO 13

Cis-8-(difenilmetil )-N-( fanilmet.il )-7-3 ndecan-9-amina triçicloC4,4, i ,©’

10.

JU~

A» N-Benzil-ó-aza-biciclaCS^S, 1 3nonan-9-qna

A um balão de fundo redondo de 2L equipado com um condensador e uraa entrada de íM._, foram adicionados 69 mL (0,638 mol5 de benzilamina e, gota a gota» 53 mL de ácido clorídrico concentrado» Foram adicionados, à mistura, obtida sob agitação, 53 mL í@,51ô mol) de ciclobexanona, 125 mL (0,62© mol) de uma solução aquosa a 37% de formaldeído e 73© mL de ácido acético» A solução foi aquecida a 8©^OC durante 2 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre éter e água, e a camada aquosa foi lavada com éter» 0 pH foi ajustsdo para 8 com carbonato de sódio sólido e extraído com cloreto tíe metileno» A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 resíduo foi extraído em 150 mL de etanol e tratado com 5© mL (0,53© mol) de anidrido acético» Depois de agitação durante 2 horas, a solução foi tratada com 53 mL de ácido clorídrico concentrado e agitada durante mais 2 horas» Foi depois concentrada, extraída em água e extraída com cloreto de metileno» D pH foi ajustado para 8 cora carbonato de sódio» A camada aquosa foi depois extraída com cloreto de metileno e a camada, orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel usando como eluente hexano./acetato de etilo a forma para se obter S,S4 g (7,6% tíe rendimento) do produto sob de um sólido, oom o ponto de fusão de 47-51°C.

Espectro de RMN do protão H (5, CDCl-Js 1,48 Cm, 1H), 2,0 Cm, 2H), 2,1 Cm, 2H), 2,31 Cs larga, 2H) , 2,51 Cm, 2H), 2,94

Cm, 1H), 3,13 Cm, 2H), -3,4-5 Cs, 2H), 7,2-7,4 Cm, 5H)»

Espectro de RMN do C ÍCDCl^)s 21,4, 34,7, 47,8, 60,3,

62,2, 127,1, 128,4, 128,6, 138,6, 218,2»

IV (KBr, cm )s 1720 (C=0)

Espectro de Massa (em %) u 230 (-54), 229 (80, pai), 22ó (49), 138 (55), 132 (32), 120 (73), 119 (37), 106 (37), 92 (51), 91 (100), 65 (52), 55 (47)»

Espectro de Massa de Alta. Resolução CHRMS), Calculado pa ra C, ^.Η, „N0 s 229, í 467',·.

19

Valor Encontrado; 229,1465»

Valores da Análise Calculadas para C,_J_H,»NO

X w/ X *7

C 78,56, H 8,35, N 6,11»

Valores Encontradoss C 78,54» H 8,29, N 6,13=

8· N—Benzil-5-aza-bicicloC3,5,ilnonano—9—carboni tr i1o □ composto indicado em título foi preparado por processo análogo ao do Exemplo 9B, com o rendimento de 80%, sob a forma de um sólido com baixo ponto de fusão, que era uma mistura tíe estereoisómeros de nitrilo»

-X » χ

Espectro de RMN do protão H í£, CDCl,.): 1,2-1,9 ím, 5H), 2,04 (m, 2H), 2,11 Cdobletos, J=2, 1H), 2,6-2,8 ira, 4H),

2,96 (dobletos, J=2, 1H), 3,38 e 3,43 (sinçjuletos, 2H), 7,2-7,4

(.m, 5H),

Espectro de RMN do C (CDCl^): 21,18, 21,22, 26,8, 30,9,

7 71 O 71 Ο 7A Λ γ> Ο ε=*Ο Ο Λ.Τ 4 £.“7 ·ί ·ί ετ ·_^! X q f jj ·„* X ij Ο 5 ·~· Α ξ ί q '«.‘ί jj j jj t g Ο cs « ϊ jj ítJ tj Ο «j L-A·—⁵ »j » tj W«~.« n t—- q X X- Λ sj íj

126,9, 127,0, 128,3, 128,7, 138,5, 138,9,

IV (KBr, cm *): 2218 (CN)

Espectro de Massa Cem X)s 240 (48, pai), 239 (43), 163 (35), 149 (66), 124? (33), 91 íl®®), 65 (38)»

Valores da Análise Calculados para c, ,14.^.-14.-, s lt> 20 2

C 79,96, H 8,39, N 11,66»

Valores Encontrados: C 79,87, H 8,27, N 11,50«

C« Etil -hi-benz i I -5-aza-biciclot 3,3,13 nonano-9-carfaox i 1 ato composto indicado ©m título foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 9C, com α rendimento de 33%, sob a forma de uma mistura oleosa de estereoisómeros»

Espectro ds	RMN	do protão	H í«, CDCl^H 1,26	(sobr	'Spo—
tripletos.	3H)	, x, ·—*— x, 9	\ ÍU 9 -—-15 /a A» 5 A. A. 5 *f	Cm,	5H) ,
x, 2H), 2,92	(m.	ÍH), 3,3®	e 3 ? 40 < singuIetos 5	2H> ,	4,17

(sobreposição de quartetos, 2H), 7,1-/,3 (m, 5H)

IV (KBr, cm ): 1730 CC=O)„

134

Espectro de Massa Cem

;>s 2S7 (26, pai), 196 (82), (30),, 91 (100)»

Espectro de Massa de Alta Resolução (HKM8), Calculado para 8»_αΗ^,_Ν0„ s 287,1883»

Valor Encontrados 287,1872»

D» Eti1-3-aza—bicicloC3,3,1lnonano-9-carboxilato composto indicado em título foi preparado, sob a forma de um óleo, usando um processo análogo ao do Exemplo 9D e foi usado directamente no passo seguinte»

Eti1-N-etox icarbon i lmetil-3-aza-bicic loE3,3,1 'Jnonano-9-carbox i lato

O composto indicado em título foi preparado, usando um processo análogo ao do Exemplo 9E»

Espectro de RMN do protão H C$, CDCl^ls 1,1 (sobreposição de tripletos, 6H), 1,4-1,8 Cm, 5H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,4-2,6 (st, 4H), 2,82 (m, IH), 2,2,82 (m, 1H>, 2,88 e 2,98 (singuletos, 2H), 4,0 (sobreposição de quartetos, 2K)»

Espectro ds RMN do C CCDCl-Js 14,1, 20,8, 21,0, 26,7,

30,6, 30,8, 32,4, 45,6, 46,1, 54,7, 59,2, 59,6, 59,7, 59,8, 59,9, 60,0, 60,1, 170,7, 170,8, 173,4, 173,5»

IV (KBr, cm ¹>s 1735 (8=8).

Espectro tíe Massa Cem 7») s 283 (7, pai), 211 (33), 210 (100), 95 (17), 93 (17), 58 (46),

Espectro de Massa de Alta Resolução (HRMS), Calculado para ϋ_ΐ(_Η^ΝΟ_Λ s 283,1785»

I n·

Valor Encontrados 28.5,.1764,

F»

1A

7-Asa-tricicioí4„4, i ,0^1- ’ ~ ’3undecan—9-on □ composto indicado em título foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 3F e foi usado directamente no passo seguinte»

8. 8—Bencilideno-7--aca-triclcloC4,4» i ,0*** ^^lundecan—9—ona

C composto indicado em título foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 3F com o rendimento de 75% e com o ponto ds fusão de 133-Í37*C„

<5, CDCl^)s	1,.5-1,6 (m
2(4 í m, 1H),	2,8-3,1 (m
ím, 2H)»
14,2, 27,8,	29,0, 49,0
144,4, 206,	1 »

IV (KBr, cm ^l)s 170O (C=0), 1621 (C=C)

Espectro de Massa Cem %) s 204 (32), 253 (100, pai), 225 (76), 224 (94), 130 (33), 103 (30), 77 (43), 67 (41).

Valores da Análise Calculados para C^H^NO s C 80,60, H 7,56, N 5,53»

Valores Encontrados? C 80,57» H 7,67» N 5,49»

composta indicada em título foi preparada cam o rendimento de 72%, sob a forma de um óleo, usando um processo análogo ao do Exemplo 3G»

Espectro

de RM

N

do pro

:tão

H (S

, CDC1?3

s 1,

2-1,6

(m.

4H) ,

1

ST? 3 O —

ím= 1H),

2,12

(m

, ÍH),

2,20

(m.

ÍH), 2,28

(m.

ÍH), 2

,37

(dd,

J

~4 3

14, ÍH),

£ 5 / K?

(m

, ÍH),

·“> O'T! 4— 3 « -5—

(dd.

J=4, íò,

ÍH)

, 3,15

(m.

ÍH) ,

py

Q=í

(d, J--S,

1H),

4 3

53 í d,

7—0 U “ O ?

1H>,

7,1-7,5

(rn.

Í0H3 .

Espectro de RMN do C (CDCl^ís 14,3, 27,6, í 42

r. 1 3 49 Β ώς _{5 E} 143=3, 219,4« cr/í À- “7 4 cr cr l ~i. L Λ i OO

·.-} t tj C? IJ í A sj » J. X.1—/ « i—f , X XO , ÍZí sj J. X.0/ jj » «j X X.-u.f ι

IV (KBr, cm ¹3s 1710 (c=0)

Espectro de Massa (sm 7)s 33Í (2, pai), 3Ô4 (48) (100), 302 (39) (38), 222 (100), 180 (75), 179 (35), 167 (523, 165 (57), 136 </13, 91 (743

Valores da Análise Calculados para υ,-,-,Η^ΜΟ s

C 83,35, H 7,60, N 4,23 valores Encontrados? C 83,89, H 7,71, N 4,2/

Q)is—8—(di f enil metil)—hí-(f eni Imet il 3-7~-aza-tricicloE4,4, í , 0'~'^Í!I ^lnndecan-9-amina composto indicado em título foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 3H, sob a foorma ds um sal hidro cloreto com o rendimento de 287» e com o ponto de fusão de 218—222°C„

/ /

Espectro de RMN do protão H Có, CDCl-Ps (base livre) 1,3-1,9 (ra, 9H), 2,2-2,4 ira, 2H), 2,76, Cra, 2H), 2,92, (dd, J=4, 10, ÍH) , 3,38 (dd, J=Í2, 102, 2H), 3,64 (dd, J=9, 12, 1H), 4,48

Cd, J=12, ÍH), 6,64 (ra, 2H), 7,0-7,4 (ra, 13H)»

Espectro de RMN do C CCDCl_T)s 15,4, 15,8,

29,7, 29,9, 34,2, 36,4, 45,7, 49,7

126,0, 126,5, 126,6, 126,7, 127,5, 127,8, 127,9, 128,0, 128,2,

128,4, 129,3, 139,9, 143,8, 145,4.

IV (KBr, cra *) s 1561 (0=0 =

Espectro de Massa (era Οϊ 422 <<1, pai), 331 (24), 256 (29), 255 C100), 136 (922), 90 (68),

Valores da Análise Calculados para C_ Ou«N_, 2HC1

-2·0 θ4 7

9/4H~00 ;

C 67,22, H 7,81, N 5,23«

Valores Encontrados: C 87,00, H 7,42, N 5,1'

EXEMPLD 14

Cis--8-(di fenil metil )-N-( (2-raetoxi fenil )metil )-7-aza-tricicloC4,45 j.

,1,0 * Oundecan-9-amina composto indicado em título foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 3H, com o rendimento de 36% e com o ponto de fusão de 97-í02°C,

		Espectro	de RMN do	pr
8H>,	2,30	Cm, 2H),	2,55 (m, 2H	),
ÍH),	3,44	(dd, J = l·	QR OU \ ·-.* μ L-i » tj aLIÍ í j
ÍH),	4,53	Cd, J=12	, 1H), 6,6—6	O 5 O

otão H <£, CDC1-J: 1,3-1,8 (m,

2,93 (dd, J=3, 10, ÍH), 3,24 Cm, ,54 Cs, 3H), 3,65 (dd, 3=8, 12,

Cm, 3H), 7,0-7,4 (ffl, ÍÍH).

ί' *' '

Espectro de RMN do C (CDCl^.)? 10,8» 23,1» 29,3, 29,7.

K-7

OQ o -?Ã 1 ACT ? AC » •_J^tV tj i tj «TtJ 9 O J ** vJ tj .- =}

X ς à ji X xL í. 5 «j k/ ς à j.í. ò jí 4 £ X .»£. / Í29_?3_? Í43_?6_? 143,6, 157,4

Λ& κ?ϊ?ζ /-ή βζβτ j Δ -f £7 O Q

M j tj ·_· SJ -_ÍX-í B %.' SJ %.Jví sj £ ^ v-íx-.- 5 sj '-fA. SJW£ £ o i q t :

L· í

27,7, 127,8, 127,9, 12

8,4, 129,1

IV (KBr, cm hs 1600 (C=C)

Espectro ds Massa (era %)s 452 C3, pai), 331 (52), 285

C100), 136 (38), 121 (54), 91,(51),

Valores da Análise Calculados para C-,^ Η-,^Μ^Ο l/2H_?0s

C Β©,66, Η Θ,08, M 6,©7»

Valores Encontrados? C 80,43, H 7,89, N 5,89,

EXEMPLO 15

Cls-8-Cdifenilmeti1)-N-((2-clorofenil )raetil)-7—asa—tricicloE4,441 * Juno ecan—9- amina composto indicado em título foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 3H, com o rendimento de 67% e com o ponto de fusão de 115~1 ÍE^;,-'C»

Espectro de RMN do protão H (6, CDCl^)s 1,3-1,6 Cm, 5H>, 1,7-1,9 ím, 3H), 2,29 ím, 2H) , 2,76 Cm, 2H), 2,93 (dd, 3=3, 10, ÍH), 3,12 Cm, ÍH), 3,34 ím, ÍH), 2-,6-3,8 Cm, 2H), 4,48 (d,

3=12, 1H), 6,63 ím, ÍH), 7,0-7,4 Cm, 13H).

Espectro de RMN do C CCDCl^)s 15,8, 23,3, 29,5, 29,7, 29,9, 34,5, 45,6, 48,9, 55,2, 55,6, 62,6, 126,0, 126,5, 127,5, 128,0, 128,4, 129,2, 129,8, 133,8, 137,5, 143,7, 145,5,

IV CKBr, cm bs 1599 e 1571 <C=C>„

Espectro de Massa Cem %)s 4o6 (<1, pai C1'‘^J), 331 (31), 291 (33), 289 ii®®), 136 (949), 127 (32), 125 C86), 91 C63),

Valores da Análise Calculados para C^H^N^Cl

C 78,84, H 7,28, M 6,13»

Valores Encontradoss C 78,58, H 7,19, N 6,®5«

EXEMPLO 16

Cis-S-Cdifenilroetil )-N-( (4-trif luorometii )fenil )metil—7-aza—tric. , _r, „ , .,5, l®f jundecan-9-amina icloE4,4,1,® ⁵ composto indicado em título foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 3H, com o rendimento de 4®% e com o ponto de fusão tíe 131-135°C.

Espectro de RMN do protão H (S, CBCl-^ls 1,3-2,1 Cm, 8H), 2,24 Cm, 1H), 2,34 Cdd, J=2, 14, 1H), 2,76 Cm, 2H), 2,91 (dd, 3=2, 1®, ÍH), 3,24 Cm, ÍH), 3,41 Cdd, 3=13, 1©2, 2H) , 3,73 Cdd, 3=8, 12, 1H), 4,43 Cd, 3=12, ÍH), 6,74 Cm, 2H), 7,1-7,5 Cm, Í2H)..

>3*5 Λ-·-¹

Espectro de RMN do C CCDCl^/s 13

29,8, 34,2, 45,6, 49,7, 51,4, 55,1, 55,5, 62,6, 125,í,

126,6, 127,5, 128,®, 128,6, 128,7, 129,4, 143,6, 144,0, 144,8.

79 1 79 * l~·-’ 5 Ah 1J A» / £ A £ A- / Ç ·.

IV CKBr, cm ~)s 162®, 1600 <C=C)

Espectro de Massa Cem %)s 49® C<2, pai), 332 C24), 331

Côó), 324 (37), 323 (100), 18® (22), 159 (53), 136 (21).

- 80 Valores da Análise Calculados para C^ ;

C 75,89, H 6,78, N 5,71.

Valores Encontradoss C 75,75, 1-1 6,69, N 5,50.

EXEMPLO 17

Cis-8-difenilmetil-N-C(2-metoxifen.il )metil)-7-aza-tricicioí4,34 φ , 1,0 ‘⁵ ‘ ldecan-9-amina

N~Benzil-3~aza-bicicloLó«2.1 3oc tan-O-ona □ composto indicado em titulo foi preparado usando um processo análogo ao do Exemplo 13A, com o rendimento de 4% a sob a forma de um óleo.

Espectro de RMN do protão H ÍS₉ CDCI^ls 1,82 ím, 2H), 2,04 ím, 2H), 2,13 ím, 2H), 2,51 íd, J=12, 2H), 2,94 ídd, J~3, iii, 2H5, 3,57 ís, 2H>, /,2-7,4 ím, 5H)«

Espectro de RMN do C (CDC1-,); 22,8, 45,4, 60,2, 61,7,

^.8, ·—¹, 1 ,i8»6» ί o8»8, , j,.

Espectro de Massa Cem %)s 215 (3®, pai), Í24 í17), 91 (100), 65 (14), 55 (16), 42 (Í5), 41 (17).

Espectro de Massa de Alta Resolução (HRMS), Calculado para C ₇N0 s 215,1254.

Valor Encontrado; 215,1316«

Β.

N-Ben z :L 1 -3-aza-bic ic 1 oC5 „ 2, í 3 oc tano-8-carbon í tr i 1 o composto indicado em título foi preparado sob a forma de um óleo usando um processo análogo ao do Exemplo 1-3A, com o rendimento de 99% .

Espectro de RMN do protão H. <£', CuCl_T)s 1,63 Cm, ÍH) , 2,35 Cm, IH), 2,4-2, 3,46 e 3,53 Csinguletos,

1,8-2,0 (m, 3H),	2,05	Cd,	J=lí
3H>, 2,71 Cdd,	j ,	11,	2 Π Z !1
7 7—7 Λ {m SM j .· J Aw <' JJ *T 4 Iii £ ·—Jsl / K

IH) ,

Cm, 2H> ..

IV C cm ^x, puro)s 2220 CCN).

Espectro de Massa Cem %)s 226 (41, pai), 225 (31), 149 <37), Í35 (59), 91 (100), 65 (34).

C« Etil —N— ben a i 1 --5~-aza--biciclot3»2,1 loctano—8-carbon i trilo composto indicado e.m título foi preparado usando um processo análogo so do Exemplo 9C, com rendimento quantitativo, sob a forma de uma mistura de isómeros na posição-8.

Espectro de RMN do protão 3H), 1,6-1,8 (ra, 4H), 2,02 (s, ÍH),

Cm, 4H), 2,72 Cdd, ΰ=4, 11, 2H), 3,

4,17 (quarteto, 2H5, 7,1-7,4 Cm, 5H) o s.*, ecripíetos •J:

J=S,5, 2H), 2,3-2,5 e 3,48 Csinquletos, 2H),

Espectro de RMN do C (CDCl_)s 14,2, 14,4,

28,5, oo,/, Oo,

49,4, 54.4,

126,S, 128,1, 128,6, 139,3, 13*

5-0,2, 59,8, 60, 1, 61,9, 62,3, 126, 7, ,5, 172,7, 174,0.

IV C cm puro)s 1740 CC=0)

8-2

Etil-N-e tox icarfaon i1meti1-3-a za-bic ic1oE 3,2,13octano-S-carbox i 1 a~ ta composta indicado em título foi preparado por um processo análogo ao do Exempla 9E, com o rendimento total de 757, sob a forma de uma mistura oleosa de isómeros na posição-B.

Espectro de RMN do protão H (6', CDC1-.): 1,1© (triple-Tc tos, óH), 1,5-1,7 Cm, 4H), 2,19 Cs, 1H), 2,3-2,5 Cm, 4H), 2,6 Cm, 2H5, 3,©© e 3,©9 Csinguletos, 2H), 4,© (quartetos, 4H).

Espectro de RMN do C (CDCU) s 14,©S, 14,15, 14,19, * ♦ · .

27,©, 28,1, 36,3, 38,©, 48,6, 53,6, 54,5, 58,1, 58,7, 59,1, 59,7, 6©,©, Í7©,6, 172,3, 173,7.

IV ( cm , puro)3 1737 (C=0),

Espectro de Massa íem 7)s 269 (15, pai), 196 (l©©?, 81 (34), 79 (36), 58 (55), 57 (37),

Valores da Análise Calculados para 1/4Η^0ί

C 61,41, H 8,65, M 5,íí

Valores Encontradoss C 61,53, H 8,69, N 5,©7.

s ? ύ v ^Λ -

7-Αξa-tricic 1οϊ 4,3,1,0^^? ' Jdecan—9-οηa \y composto indicado em titulo foi preparado sob a forma de um intermediário por um processo análogo ao do Exemplo 13F, com o rendimento de 74%, e foi usado sem caracterização adicional _ 4-.

F. 8-fc?enzilideno-/-aza-tricicloC4,ó, t ,0 '^? ~~ 3decan-9-ona □ composto indicado em titulo foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 3F com o rendimento de 87% e com o ponto de fusão de 134~Í40°C.

Espectro de RMN do protão H <S, CDCI-J s 1,67 Cm, 2H), 1,95 Cm, 2H), 2,42 Cm, ÍH), 2,49 Cm, 2H>, 2,69 ím, 2H), 3,17 Cm, 2H> , 6,93 Cs, 1H), 7,2-7,4 Cm, 3H> , 7,98 Cm, 2H)„

Espectro de RMN do C CCDCl-p s 32,8, 38,9, 52,3, 58,5,

123,1, 128,4, 129,5, 132,3, 133,9, 144,3, 205,6.

IV C cm^-1, KSr)j 1700 <C=Q), 1630 CC-C).

Espectro de Massa Cem %)s 239 <100, pai), 211 (75), 210 (96), 182 Í32), 156 (30), 130 (33), 116 (31), 77 (33).

Valores da Análise Calculados para C^M^NU;

, ia, w O,tíO„

Valores Encontrados; C 80,36, H 6,91, N 5,58

composto indicado em título foi preparado sob a forma ds um óleo por um processo análogo ao do Exemplo 3S« \_7

Espectro	de RMN do protão	H CS	, CDCl^Js 1,55	Cm, IH	% * 3
1,65 Cm, IH), 1,89	Cm, 2H), 2,i í Cm,	1H>,	2,25 Cm, ÍH),	2,43 í	ίΓϊχϊ
ÍH), 2,51 Cm, ÍH),	2,65 Cm, IH), 2,9:	2 C m,	ί H), 3,30 C m,	i 14 \ τ A fl t S$ ·—* tj	81
Cd, 3=8, IH), 4,5©	Cd, 3=8, IH), 7,1	-7,5	Cm, Í0H).
Espectro	de RMN do C CCDC	) s	32,7, 38,5, 4©	; 5 4Í 5 i-Ac? jí
„'*» η ·_* %a^4Í. ÍJ K—i ti CD/--·1 ς Cí ÍJ	/1,2, í26, 4 / , λ	t .C_O !í Tw/Z.	, 128,4, 128,	5? 1285	6:i

•f A‘7 -7 1 Λ,τζ -“H-q T

A 4— Jl 4_ i s ·_ !] 1) Λ. A / q ♦«,* »

	IV C cm	1 , puro)s	1715 CC=O),
	Espectro	de Massa	C em Z / s -51 / C ís, pa.i ),	2tíV	C96) ,	222
C1©©)	•-7 i < / ς £ \ ij 4-» X *«5 / >{	184 C54),	18© C53), 167 (50),	165	ÍS5),	152
C 59),	1 “v~ { £.ς> \ c-i 4. 4««. 4 U/ 4— / Q t Λ.	C91), 79	C 55), 67 C 53), 55 C 52)	β

Valor da Análise Calculado pas·

Valor Encontrados 317,1764=

Bis-8-d ifen i1met i1-N-((2-metoxi fen i1)met i1)

Λ O ,© '³ '3decan-9-amina

HL-»NOs 317,1812, “-aza-tricicloE4, □ composto indicado em título foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 3H com o rendimento de 33% e com o ponto de fusão de 147-151«C.

Espectro de RMN do protão H CS, CDCl,.)s 1,3-1,6 Cm,

2H), 1,6-1,8 Cm, 2H) , 2,©2 Cm, 3H) ,4 Cm,

3H) ,98 Cm,

ÍH), 3,13 Cm, 1H), 3,5 Cdd, 2H), 3,57 Cs, 3H), 3,6 ím, 1H), 4,52

Cd, J— Í2, ÍH), 6,6-6,,8 s 7,1-7,4 Cm, 14H) ,=

Espectro de RMN do C CCDCl^.); 30,/, 31,5, 32,7, 38,o, 46,4, 49,4, 49,6, 53,Q, 55,2, 60,4, 62,8, i í < 125,8, 126,3, 127,7, 128,2, 128,3, 129,0, 129,145,7, 157,4,

sj -_’X- tj Z xj	34
X X 0 5 V jj	120
x 4·-?»	145

IV í cm , KBr); 1602 CC=C)

Espectro ds Massa Cem %)s 438 Cl, pai), 31/ (46), 27;

C30), 271 CÍ00), 121 C62), 91 Í6Í),

Valores da Análise Calculados para C^HKJM.-.D 1/2H^£

C 80,50, H /, tíS, hl 6,26„

Valores Encontradoss C 80,86, H 7,77, N 6,18»

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES ou em que Y grupo da é (CH.-,) onde m é um número inteiro de j. m fórmula , ou Y é um ρ è um número inteiro de zero a um§ tí7

   L é oxigénio,, enxofro, amino, N-aiau.il C„~C_,)-amina íO-Lj) - ε n é zero, um ou dois? χ» Π

   Ar é tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo

   OU

   DU bromofenilo;

   r! é cicloalquilo contendo de cinco a sete átomos de carbono, pirrolilo, tienilo, piridilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído έ substituído com um a três substituintes seleccionados partir le fluo.

   exora, bromo, trifluorometilo, alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi contendo de '1 a 3 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo contendo de um a três átomos de carbono no grupo alcoxi e benziloxicarbonilo; e substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo, trifluorome tiIo, alquila contendo de 1 a contendo de um a z i1oxicarbon ilos :ontendo de i a 3 átomos de carbono, alcoxi 5 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo três átomos ds carbono no grupo alcoxi e benou de um seu sal farmaceuticamente aceitáveis :aracterizado por compreendi

   Γ-.1

   Ca) a reacção de um composto da fórmula RCH._,NH._,, em que R ê como atrás definido com, respectivamente.

   Ci) um composto da fórmulas em que

   So como atrás definidos, ou iii) um composto da fórmuli em que Z, FT' ε R’' são como atrás definidos, ou (iii) um composto da fórmulas em qus (fo) a redução do produto formado ríõ pãsé.ò-'(a).

   2ã» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referida composto de fórmula I', V ou III , como apresentado e definido na reivindicação 1, ser obtido por reacção de um composto da fórmula R^TigX, em que R^ é definido como na reivindicação 1 e X é cloro, fluoro, bromo ou iodo, com, respecti vamente.

   íi) um composto da fórmulas em que Y e R” são definidos como na reivindicação 1, ou íii) um composto da fórmula;

   em que Z e R' são definidos como n reivindicação 1, ou (iii) um composto da fórmulas em que p e R'‘ são como atrás definidos»

   3ê. - Processo ds acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido processa produzir um composto da fórmula I, como apresentado e definido na reivindicação 1.

   4S_ „ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido processo produzir um composto da fórmula II, como apresentado e definido na reivindicação 1.

   reivindicação 2, um composto da reivindicação 1,

   Processo de acordo com a reivindicação 1 ou caracterizado por o referido processo produzir fórmula III, como apresentado e definido na óã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, cara.cteriza.do por o referido processo produzir um composto da fórmula I ou II, como apresentado e definido na reivindicação í, que ê de configuração eis,

   7e» - Processo de acordo com qualquer'dás' reivindicações 1 a 3, caracterizado por o referido processo produzir um composto da fórmula I, em que Y ê CChL·) e m é 1 ou 2» .*£ Hl

   8ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 e 4, caracterizado por o referido processo produzir um composto da fórmula II, em que X έ oxigénio e n é zero»

   93„ - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido processo produzir um composto seleccionada a partir de um grupo consistindo em:

   eis-ί15 4-etano 5 nas

   C f eni1meti1amino1-2-benz idri1deca—hidroquinol c is·- ί ί , 4-e tano ) droquinolina 5

   C C2-metoxifen.il '/metilamino) ben z id r i1deca-hi—

   5,

   6— tr ime tileno-3-C C 2—metox i fen i1>met i1am iηo)—2-ben z id ri1-quinu— clidina?

   ί,6-trimeti

   7.eno-3-benzi lamino-2-ben.z idri 1—quinuc1idina ,

   Q-ídifenilmetil )-N-í C2-matoxifen.il)metil) >~9-aza-tricicI C4,3»í.0 · 3dscan-z-amina?

   oA w

   8-ídifenilmetil)-N-Cfenilmetil)-9~aza~tricicIoC4,3«1,0 ⁵ Idecan-7-amina?

   8-Cdifsnilmstil)-N-Cí2-clorofenil)metil)-v-aza—triciclo14=3»1_B0^’⁷Jdecan-7-aminas

   Í.·' ν,

   8- < d i f en iImeti1> -N- C (4--tri f 1 uorome ti 1 f en i 1 > me t i 1 i-9-aza- tric ic 1 o_ 7^ LJ [4=.0=1.0 ’ ‘ 3decan-7-amina?

   Fí 9 cis-8-C fenilmetil )amino-9-benzidril-10-aza-tricicloE4.4.1 .0“^s ' 3undecano?
2. 2-ídifeni1metil)dodeca-hidro~N~(2-metDKifenil>metil)-2H-l,4-metanobenzoEh3quinolin-3-amina;

   CÍS-8--Cdifeni 1 metil )-N-Cfenilmetil )-7~aza-tricicloE4,4.1 =©^u? ^®3undecan-9-smina?

   ci s-8-{d i fen i1meti1)~N~(C 2-metoxi feni1)meti1)-7~aza-tric ic1oE4.4» 1 .0^Ufí ‘'⁵3undecan-9-aminas cis-Q-ídifenilmetii >-W~{ í 2-c lorof enil )metil )-7-aza-tricicloC4.4.1,0^J’ ^'^J3undecan-9- amina?

   cis-S-{difenilmetil (4-trif luorometi 1 feni 1 Imetil)-/-aza-tricicloC4.4. í .Et^-’^{5 J}3undecan—9-amina:· cis-8-difenilmetil-iM-( (2-metoxifenil )metil )-7-aza-triciclo~ — 4 9

   E 4«ó.í »0 ^?'3decan-9-amina?

   cie—6—{C2-metoxifenil>metillamino—9—benzidril—10—aza—tricicloC 4.4.1.0^{a 910}3undecano s e cis-9-Cdifenilmetill-N-C(2-metoxifenil1metill-b-oxa-lO-aza-trici· 5 1© claE4.4«1.0' ^? 3undecan-8-amina?

   Lisboa, 19 de .Julho de 1991