RU2346945C2 - Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2346945C2
RU2346945C2 RU2006116889/04A RU2006116889A RU2346945C2 RU 2346945 C2 RU2346945 C2 RU 2346945C2 RU 2006116889/04 A RU2006116889/04 A RU 2006116889/04A RU 2006116889 A RU2006116889 A RU 2006116889A RU 2346945 C2 RU2346945 C2 RU 2346945C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
oct
azabicyclo
threo
hydrochloride
Prior art date
Application number
RU2006116889/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006116889A (ru
Inventor
Жиад ДАРГАЗАНЛИ (FR)
Жиад Даргазанли
Женевьев ЭСТЕНН-БУТУ (FR)
Женевьев Эстенн-Буту
Паскаль МАГА (FR)
Паскаль Мага
Бенуа МАРАБУ (FR)
Бенуа Марабу
Пьер РОЖЕР (FR)
Пьер РОЖЕР
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2006116889A publication Critical patent/RU2006116889A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2346945C2 publication Critical patent/RU2346945C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Описывается соединение общей формулы (I), в которой R обозначает атом водорода или винильную группу; n равно 1, Х обозначает группу формулы СН или атом азота, R1 обозначает либо фенильную или нафтильную группу, либо циклогексильную группу, либо гетероарильную группу, R2 обозначает либо атом водорода, либо один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и групп трифторметильной, алкильной, алкоксильной, фенилокси, гидрокси или группы общей формулы -NR4R5, SO2NR4R5, или группы формулы -OCF2O-, каждая из групп R4 и R5 обозначает атом водорода или алкильную группу, а также способ получения соединения общей формулы (I), лекарственное средство, фармацевтическая композиция. Соединения обладают особой активностью в качестве специфических ингибиторов переносчиков глицина GlyT1 и/или GlyT2 и поэтому находят применение в терапии различных заболеваний. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Объектом настоящего изобретения являются производные N-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии.
Соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (I)
Figure 00000001
в которой
R обозначает атом водорода или винильную группу;
n обозначает 0 или 1 или 2, если R обозначает атом водорода и n обозначает 1, если R обозначает винильную группу;
Х обозначает группу формулы СН или атом азота, если R обозначает атом водорода, и Х обозначает группу формулы СН, если R обозначает винильную группу;
R1 обозначает или фенильную или нафтильную группу, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, групп (С1-С6)-алкильной, гидрокси и (С1-С6)-алкоксильной, прямых или разветвленных, трифторметильной группы, либо циклогексильную группу, либо гетероарильную группу, выбранную из групп тиенила, пиридинила, оксазолила, фуранила, тиазолила, хинолеинила и изохинолеинила;
R2 обозначает либо атом водорода, либо один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и групп трифторметильной, (С1-С6)-алкильной, (С1-С6)-алкоксильной, тиенильной, фенилокси, гидрокси, меркапто, тио(С1-С6)-алкильной, циано или группы общей формулы -NR4R5, SO2NR4R5, -SO2-(С1-С6)-алкил, -SO2-фенил, -CONR4R5, -COOR7, -CO-(С1-С6)-алкил, -CO- фенил, -NHCOR8, -NHSO2-(С1-С6)-алкил, -NHSO2-фенил и -NHSO2NR4R5 или группы формулы -OCF2O-, связанной с положениями 2 и 3 фенильной группы;
причем группы (С1-С6)-алкильная, (С1-С6)-алкоксильная, -SO2-(С1-С6)-алкильная, -CO-(С1-С6)-алкильная и -NHSO2-(С1-С6)-алкильная возможно замещены одной или несколькими группами R3;
группы фенильная, -SO2-фенильная, -CO-фенильная и -NHSO2-фенильная возможно замещены группой R6;
R3 обозначает атом галогена, группу фенильную, (С1-С6)-алкоксильную, -NR4R5;
R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6)-алкильную группу или R4 и R5 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл или морфолиновый цикл;
R6 обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу циано, гидрокси, меркапто, (С1-С6)-алкильную или (С1-С6)-алкоксильную,
R7 обозначает атом водорода или (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами R3, или фенильную группу, возможно замещенную группой R6;
R8 обозначает (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами R3, или (С1-С6)-алкоксильную группу, или фенильную группу, возможно замещенную группой R6.
Из соединений общей формулы (I) выделяют ряд подгрупп предпочтительных соединений:
Группа 1: соединения конфигурации трео и общей формулы (I), в которой n обозначает 0 или 1;
Группа 2: соединения группы 1, в формуле которых Х обозначает группу формулы СН;
Группа 3: соединения группы 2, в формуле которых R обозначает атом водорода;
Группа 4: соединения группы 3, в формуле которых n обозначает 1;
Группа 5: соединения группы 4, в формуле которых R1 обозначает возможно замещенную фенильную группу.
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров. Таким образом, они могут иметь форму энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению. Более конкретно соединения формулы (I), в которых R=Н, могут иметь форму диастереоизомеров трео ((1S, 2S) и (1R,2R)) или эритро ((1S, 2S) и (1R,2R)), или чистых энантиомеров, или смеси таких изомеров.
Соединения формулы (I) могут быть в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения с кислотами относятся к изобретению.
Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, используемые, например, для очистки или получения соединений формулы (I), также относятся к изобретению. Соединения формулы (I) могут также быть в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также относятся к изобретению.
Соединения согласно изобретению обладают особой активностью в качестве специфических ингибиторов переносчиков глицина glyt 1 и/или glyt 2.
Соединения формулы (I) можно получить способом, показанным на следующей схеме 1.
Схема 1
Figure 00000002
Согласно схеме 1 приводят во взаимодействие диамин общей формулы (II), в которой n, X, R и R1 те же, которые определены выше, и активированную кислоту или хлорид кислоты общей формулы (III), в которой Y обозначает группу nucleofuge, такую как атом галогена, и R2 тот же, который определен выше, применяя методы, известные специалисту.
Диамины общей формулы (II), в которой R=Н и n, X и R1 те же, которые определены выше, можно получить способом, показанным на следующей схеме 2.
Схема 2
Figure 00000003
Приводят во взаимодействие кетон общей формулы (IV), в которой n, X и R1 те же, которые определены выше, и бензилоксигидроксиламинхлоргидрат при температуре кипения пиридина с обратным холодильником и получают оксим общей формулы (IV).
Обе формы Z и E оксима можно разделить известными специалисту методами, такими как хроматография на колонке с силикагелем.
Оксим (V) предпочтительно в форме Z хлоргидрата, затем восстанавливают при температуре кипячения тетрагидрофурана с обратным холодильником с помощью двойного гидрида алюминия и лития для получения диамина общей формулы (II), главным образом трео.
Путем восстановления формы E оксима общей формулы (V) получают смесь диамина (II) в форме двух диастереоизимеров (трео/эритро).
Диастереоизимеры трео и эритро можно разделить известными специалисту методами, такими как хроматография на колонке с силикагелем.
Другой вариант получения диаминов общей формулы (II), в которой R и R1 те же, которые определены выше, n равно 1 и Х обозначает СН, показан на следующей схеме 3.
Схема 3
Figure 00000004
Спирты общей формулы (VI) превращают в амины реакцией Mitsunobu по методу, описанному в Bull. Soc. Chim. Belg. (106), 1997, 77-84 и в Tetrahedron: Asymmetry, (6), 1995, 1699-1702.
Кроме того, хиральные соединения общей формулы (I), соответствующие энантиомерам (1R,2R) или (1S,2S) диастереоизомера трео и энантиомерам (1R,2R) или (1S,2S) диастереоизомера эритро, можно также получить либо разделением рацемических соединений высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) на хиральной колонке, либо из хирального амина, полученного или расщеплением рацемического амина общей формулы (II) с использованием хиральной кислоты, такой как винная кислота, камфоросерная кислота, дибензоилвинная кислота, N-ацетиллейцина, путем фракционной перекристаллизации и предпочтительно соли диастереоизомера в растворе типа спирта, либо энантиоселективным синтезом из хирального эритро или трео-спирта с использованием способа, аналогичного представленному на схеме 3. Хиральные спирты можно получить способом, аналогичным описанному в Tetrahedron (55), 1999, 2795-2810). В случае, если R обозначает винильную группу и R1 обозначает хинолеинильную группу, диамин общей формулы (II) можно получить по схеме 3, используя соответствующие коммерческие хиральные спирты.
Рацемический кетон общей формулы (IV) можно получить либо депротонированием активированного комплекса циклических соединенных мостиковой связью аминов и взаимодействием с электрофилом, таким как сложный эфир или амид Вайнреба по методу, аналогичному описанному в Chem.Commun., 1999, 1927-1928, либо взаимодействием органометаллического соединения со сложным этиловым эфиром 2-хинуклединовой кислоты по методу, аналогичному описанному в J.Med.Chem., 1980, 180-184, либо окислением соответствующего спирта, полученного различными способами, аналогичными описанным в J.Org.Chem., 50, 1985, 29-31 и Chem.Comm., 1999, 1927-1929, оксидантами, известными специалисту, такими как диоксид магния или система оксалилхлорид -диметилсульфоксид.
Спирты общей формулы (VI) можно также получить восстановлением соответствующих кетонов общей формулы (IV) в условиях, известных специалисту.
Кислоты и хлориды общей формулы (III) являются коммерчески доступными или их получают способами, аналогичными тем, которые известны специалисту.
Например, 4-амино-3-хлор-5-трифторметилобензойную кислоту можно получить хлорированием 4-амино-5-трифторметилобензойной кислоты с сульфурилхлоридом в хлорированном растворе, таком как хлороформ, способом, аналогичным описанному в Arzeim.Forsch., 34, 11а, (1984), 1668-1679.
2,6-дихлор-3-трифторметилобензойную кислоту можно получить способами, аналогичными описанным в US3 823 134.
Бензойные кислоты, являющиеся производными сулфонамидов, можно получить способами, аналогичными описанным в патентах DE-2436263, BE-620741, DE-1158957, US-3112337, GB-915259, US-3203987, DE-642758, EP-68700, FR-2396757, DE-2734270 и в J.Pharm.Pharmacol. (1962), 14, 679-685.
Метахлорсульфоновые кислоты можно получить способом, аналогичным описанным в J.Chem.Soc.(С), (1968), 13, и в патентах US-2273444, DE-19929076, EP-0556674.
Хлорсульфонилирование в положении орто или пара можно провести исходя из соли диазония способом, аналогичным описанному в патенте US-3663615 с использованием 4-амино-3-хлорбензойной кислоты.
Сульфонамиды получают взаимодействием хлорсульфоновых производных в присутствии избытка амина в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре или при температуре кипячения с обратным холодильником.
Вторичные сульфонамиды можно метилировать способом, аналогичным описанному в патенте ВЕ-620741.
Первичные сульфонамиды можно приводить во взаимодействие с изоцианатом в растворе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии такого основания, как карбонат калия.
Некоторые сульфоксидные производные бензойных кислот описаны в патентах DE-2056912, DE-2901170 и DE-3953476 или их можно получить способами, аналогичными описанным в патенте BE-872585 и в J.Org.Chem. (1991), 56(1), 4976-4977.
Производные бензойных кислот общей формулы (III), в которой R2 обозначает алкильную разветвленную группу, можно получить способами, аналогичными описанным в патенте US-4879426 Syn.Lett.(1996), 473-474 и J.Med.Chem.(2001), 44, 1085-1098.
Производные бензойных кислот бифенильного типа можно получить способами, известными специалисту.
Наконец, карбонилированные бензойные кислоты можно синтезировать способами, аналогичными описанным в патентах US-3725417 и GB-913100 и в Chem.Pharm.Bull., (1988), 36(9), 3462-3467 и J.Labelled Comp.Radiopharm., (1997), 39(6), 501-508.
Сложные эфиры или амиды можно вводить путем прямого карбонилирования сильным основанием в пара-положение кислоты в условиях, описанных в Tetrahedron Lett., (2000), 41, 3157-3160.
Наконец, цианопроизводные бензойных кислот типа бифенила получают путем нагревания кислоты или галогенированного сложного бензойного эфира в присутствии цианида калия, катализатора типа палладия тетракистрифенилфосфина в растворителе типа тетрагидрофурана способом, аналогичным описанному в J.Org.Chem. (1967) 62, 25, 8634-8639.
Другие кислоты и хлориды кислот общей формулы (III) можно получить способами, аналогичными описанным в патентах EP-0556672, US-3801636 и в J.Chem.Soc., (1927), 25, Chem.Pharm.Bull., (1992), 1789-1792, Aust.J.Chem., (1984), 1938-1950 и J.O.C., (1980), 527.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение нескольких соединений согласно изобретению. Элементарные микроанализы и спектры I.R. и ЯМР и ВЭЖХ на хиральной колонке подтверждают энантиомерные структуры и чистоту полученных соединений.
Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам, указанным в первой колонке таблицы, приведенной далее.
В названиях соединений дефис “-“ является частью слова, а дефис “_” служит для сокращения в конце строчки, если сокращения нет, его не следует заменять ни обычным дефисом, ни пробелом.
Пример 1 (Соединение №3)
Трео-2-хлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 1:1
1.1.(Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрат.
В колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2,2 г (9,35 ммоль) 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанона (Chem.Commun., 1999, 1927-1928) и 3 г (18,69 ммоль) бензилоксигидроксиламинхлоргидрата в 50 мл пиридина и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 20 часов.
После выпаривания растворителей при пониженном давлении остаток разбавляют водой и хлороформом, отделяют водную фазу и экстрагируют хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола.
Получают 0,5 г фракции, соответствующей (Е)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксима и 2,25 г другой фракции, соответствующей (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрата
Точка плавления 195-197°С.
1.2.Трео-[1-азабицикло[2.2.2.]окт-2-ил(фенил)метил]амин
В трехгорлую колбу, объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота вводят 1,3 г (34,32 ммоля) двойного гидрида алюминия и лития, суспендированного в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют порциями 2,2 г (6,16 ммоль) (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрата и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов.
После охлаждения раствор подвергают гидролизу при 0°С, используя последовательно 1,3 мл воды, затем 1,3 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,9 мл воды. Фильтруют гетерогенную смесь на целите®, концентрируют фильтрат при пониженном давлении, затем остаток разбавляют 1Н-серной кислотой и хлороформом. Отделяют органическую фазу и водную фазу подщелачивают аммиаком. Дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы промывают, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении и получают 1,25 г трео-[1-азабицикло[2.2.2.]окт-2-ил(фенил)метил]амина в виде масла, которое кристаллизуется и которое используют как таковое на следующей стадии.
Точка плавления: 120-140°С.
1.3.Трео-2-хлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 1:1
В колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,51 г (2,12 ммоль) хлорида 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты в растворе в 5 мл хлороформа в присутствии 0,29 г (2,12 ммоль) карбоната калия при 0°С и вливают раствор 0,42 г (1,93 ммоль) трео-[1-азабицикло[2.2.2.]окт-2-ил(фенил)метил]амина в растворе в 5 мл хлороформа и смесь встряхивают в течение 6 часов при комнатной температуре.
Проводят гидролиз с использованием воды, разбавляют хлороформом, затем отделяют водную фазу и экстрагируют ее хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола.
Получают 0,18 г маслянистого продукта.
Последний растворяют в нескольких мл пропан-2-ола, добавляют 6 мл раствора 0,1 н. соляной кислоты в пропан-2-оле и концентрируют смесь при пониженном давлении для уменьшения объема растворителя. После измельчения получают 0,15 г хлоргидрата в виде твердого вещества.
Точка плавления: 257-262°С.
Пример 2 (Соединение №4)
Трео-2,6-дихлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 1:1
В колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,36 г (1,38 ммоль) 2,6-дихлор-3-трифторметилбензойной кислоты, 0,187 г (1,38 ммоль) гидроксибензотриазола, 0,264 г (1,38 ммоль) 1-[3-диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидахлоргидрата в растворе в 5 мл хлороформа и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Проводят гидролиз с использованием воды, разбавляют хлороформом, затем отделяют водную фазу и экстрагируют ее хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола.
Получают 0,37 г маслянистого продукта.
Последний растворяют в нескольких мл пропан-2-ола, добавляют 20 мл раствора 0,1 н. соляной кислоты в пропан-2-оле и концентрируют смесь при пониженном давлении для уменьшения объема растворителя. После измельчения получают 0,35 г хлоргидрата в виде твердого вещества.
Точка плавления: 270-273°С.
Пример 3 (Соединение № 14)
2-хлор-N-(8α9S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 2:1
3.1. 8α9S-цинхонан-9-амин
В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота вводят 0,74 г (2,5 ммоль) 8α9S-цинхонан-9-ола (цинхонидин) и 0,79 г (3 ммоля) трифенилфосфина, суспендированного в 15 мл тетрагидрофурана, и добавляют 3,5 мл раствора 0,9 М кислоты hydrazoique в бензоле (3 ммоля). В этот раствор вводят по каплям раствор 0,55 мл (2,75 ммоль) диизопропилкабодиимида в 1,5 мл тетрагидрофурана и нагревают до 40°С в течение 16 часов.
Добавляют 0,65 г (2,5 ммоль) трифенилфосфина и встряхивают в течение 30 мин, вводят 0,5 мл воды и встряхивают еще в течение 6 часов.
Проводят гидролиз с помощью 1 н. соляной кислоты и разбавляют хлороформом. Подщелачивают водную фазу аммиаком и несколько раз экстрагируют ее хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 0,97 г оранжевого масла, содержащего 8α9S-цинхонан-9-амин, которое используют без обработки на следующей стадии.
3.2. 2-хлор-N-(8α9S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 2:1
Способом, описанным в примере 1.3, используя в качестве исходных веществ 0,97 г (3,3 ммоль) 8α9S-цинхонан-9-амина, 0,84 г (3,4 ммоль) 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и 0,5 г (3,63 ммоль) карбоната калия, получают 0,360 г масла, которое растворяют в 30 мл 1 н. соляной кислоты. Водную фазу экстрагируют хлороформом, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Таким образом получают 0,26 г хлоргидрата в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 185-205°С; [αD 25=-5,4 (c=0,986, МеОН).
Пример 4 (Соединение № 17)
2,6-дихлор-N-[(1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрат 1:1
4.1 (1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амин- D-тартрат
Растворяют 9,4 г (43,45 ммоль) трео-[1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амина в 150 мл этанола. Вливают раствор 6,52 г (43,45 ммоль) D-винной кислоты в растворе в 200 мл этанола. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток вводят в 500 мл раствора этанола и воды (9/1), затем нагревают до растворения. После 3 последовательных перекристаллизаций получают 5,39 г (1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амин-D-тартрата.
Точка плавления: 125-135°С;
[αD 25=-46,1 (c=0,616, МеОН).
4.2. 2,6-дихлор-N-[(1S)-[(2S)(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрат 1:1
В колбу, объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 3,33 г (12,02 ммоль) хлорида 2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты в растворе в 30 мл хлороформа в присутствии 1,82 г (13,22 ммоль) карбоната калия при 0°С и вливают раствор 2,6 г (12,02 ммоль) (1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амина (полученного путем подщелачивания соли, описанной в 4.1, с последующим экстрагированием) в растворе в 40 мл хлороформа и встряхивают смесь при комнатной температуре в течение 6 часов.
Проводят гидролиз с использованием воды, разбавляют хлороформом, затем отделяют водную фазу и экстрагируют ее хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола.
Получают 5,4 г маслянистого продукта.
Последний растворяют в нескольких мл хлороформа, добавляют 600 мл раствора простого эфира, насыщенного соляной кислотой, и концентрируют смесь при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют в этилацетате. Таким образом получают 4,7 г 2,6-дихлор-N-[(1S)-[(2S)(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрата.
Точка плавления: 264-268°С;
[αD 25=+61,1° (c=0,32, МеОН).
Пример 5 (Соединение №26)
Трео-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрат 1:1.
5.1 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метанол
В трехгорлую колбу объемом 100 мл в атмосфере аргона вводят 1,11 г (10 ммоль) хинуклидина в 40 мл сухого тетрагидрофурана при 0°С. Вводят по каплям 1,33 мл (10,5 ммоль) комплекса простой эфир-трифторид бора и встряхивают при 0°С в течение 30 минут (раствор А). Параллельно в трехгорлую колбу объемом 250 мл в атмосфере аргона вводят 2,47 г (22 ммоль) сухого терциобутилата калия в 60 мл сухого терагидрофурана. Охлаждают до -70°С и вливают по каплям 22 мл 1М раствора втор-бутиллития в смесь циклогексан/гексан (22 ммоль), поддерживая температуру ниже -60°С (раствор В). После окончания введения раствор А вводят в раствор В, в условиях поддержания температуры примерно -70°С. Перемешивают в течение 2 часов.
В трехгорлую колбу объемо1м 50 мл в атмосфере аргона вводят 2,36 мл (22 ммоль) дистиллированного 4-фторбензальдегида в растворе в 20 мл тетрагидрофурана при -70°С. Раствор В вводят в условиях поддержания температуры примерно -70°С. Полученный раствор оставляют на 30 мин при -70°С, затем температура поднимается до -20°С. Затем проводят гидролиз с использованием раствора 10%-ной соляной кислоты. Экстрагируют простым эфиром, затем водную фазу обрабатывают и подщелачивают аммиаком. Эктсрагируют хлороформом, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола. Таким образом получают 0,53 г 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фторфенил)метанола в виде желтоватого твердого вещества.
Точка плавления: 69-70°С.
5.2 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фторфенил)метанон
В трехгорлую колбу объемом 250 мл в атмосфере азота вводят 1,3 мл диметилсульфоксида в 40 мл тетрагидрофурана при -70°С, добавляют по каплям 0,9 мл оксалилхлорида (11 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Вводят по каплям раствор 1 г (4,6 ммоль) 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фторфенил)метанола в 40 мл тетрагидрофурана. Через 30 мин вводят 4 мл (27,6 ммоль) триэтиламина при -70°С. Реакционную смесь затем встряхивают при -70°С в течение 30 минут, при 0°С в течение 30 минут, затем в течение 1 часа при комнатной температуре.
Смесь опрокидывают в раствор аммиака, затем экстрагируют несколько раз хлороформом. Органические фазы сушат на сульфате натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола. Таким образом получают 1 г 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метанона.
Точка плавления: 68-69°С.
5.3. (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрат.
По методу, описанному в примере 1.1, из 1,17 г (5 ммоль) кетона получают 1,4 г (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрата после измельчения в простом эфире остатка, полученного после реакционной обработке.
Точка плавления: 202-203°С.
5.4 Трео 1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанамин.
По методу, описанному в примере 1.2 из 1,47 г (4,54 ммоль) (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрата получают 1 г 1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанамина трео (избыток диастереоизомера, de=90%).
5.5 N-[(S)-(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрат 1:1
По методу, описанному в примере 1.3, из 0,39 г (1,66 ммоль) трео 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метанамина, 0,5 г (1,83 ммоль) хлорида 2,6-дихлор-3-трифторметилбензойной кислоты, 0,25 г (1,83 ммоль) карбоната калия, получают после очистки хроматографией 0,79 г трео N-[1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамида в виде масла, которое превращают в соль с помощью раствора газообразной соляной кислоты в простом этиловом эфире.
Точка плавления: 290-291°С.
Другие соединения получают по методам, описанным в примерах 1, 2 и 5 их других функционализированных альдегидов.
На нижеследующей таблице 1 приведены химические структуры нескольких соединений согласно изобретению.
В колонке “R”, -СН-СН2 обозначает винильную группу, в колонке “R1” С6Н5 обозначает фенильную группу и 4-С9Н6N обозначает группу хинолеин-4-ила. В колонке “соль” обозначает соединение в основном состоянии, “HCL” обозначает хлоргидрат и “tfa” обозначает трифторацетат.
Соединения 14, 19-23, 24, представленные на таблице, находятся в форме хлоргидрата или дихлоргидрата (см. таблицу), сольватированного одной или несколькими молекулами воды.
Соединения 15 и 16 на таблице образуют пару энантиомеров, которые разделены препаративной ВЭЖХ с использованием колонки CHIRALCEL® AD 20 мкм и в качестве растворителя - смеси изогексан/пропан-2-ол 95/5, тоже относится к соединениям 17 и 18.
В таблице 2 приведены физические свойства, точки плавления и ротационные возможности соединений, представленных на таблице, “(d)” обозначает точку плавления с разложением.
Таблица 1
Figure 00000001
№ R1 R Х n R2 Соль Стереохимия
1 С6Н5 Н СН 1 3-SO2N(CH3)2,4-Cl - трео (1R,2R;1S,2S)
2 С6Н5 Н СН 1 2-Cl,5-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
3 С6Н5 Н СН 1 2-Cl,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
4 С6Н5 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
5 С6Н5 Н СН 1 2-Cl,3-CF3,6-F HCl трео (1R,2R;1S,2S)
6 С6Н5 Н СН 1 2-Cl,3-CH3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
7 С6Н5 Н СН 1 2,4,6-(Cl)3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
8 С6Н5 Н СН 1 2-Cl,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
9 С6Н5 Н СН 1 2,6-(Cl)2 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
10 С6Н5 Н СН 1 2,5-(CF)2 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
11 С6Н5 Н СН 1 2-F, 3-Cl, 6-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
№ R1 R Х n R2 Соль Стереохимия
12 С6Н5 Н СН 1 2-CH3, 3-Cl HCl трео (1R,2R;1S,2S)
13 С6Н5 CH=CH2 СН 1 2,3-(Cl)2 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
14 4-С9Н6N Н СН 1 2-Cl,3-CF3 2HCl (1S,2S)
15 С6Н5 Н СН 1 2-Cl,3-CF3 tfa (1R,2R)
16 С6Н5 Н СН 1 2-Cl,3-CF3 tfa (1S,2S)
17 С6Н5 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl (1S,2S)
18 С6Н5 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl (1R,2R)
19 С6Н5 Н N 1 2-Cl,3-CF3 2HCl трео (1R,2R;1S,2S)
20 С6Н5 Н N 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 2HCl трео (1R,2R;1S,2S)
21 С6Н5 Н N 1 2,6-(Cl)2 2HCl трео (1R,2R;1S,2S)
22 С6Н5 Н N 1 2-CH3, 3-CF3 2HCl трео (1R,2R;1S,2S)
23 С6Н5 Н N 1 2-CH3, 3-Cl 2HCl трео (1R,2R;1S,2S)
24 С6Н5 Н СН 1 3,5(Cl)2,4-NH2 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
25 4-F-С6Н4 Н СН 1 2-Cl,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
26 4-F-С6Н4 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
27 1-naphtyle Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
28 1-naphtyle Н СН 1 2-Cl,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
29 1-naphtyle Н СН 1 2-CH3, 3-Cl HCl трео (1R,2R;1S,2S)
30 2-СН3 -С6Н4 Н СН 1 2-Cl,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
31 2-СН3 -С6Н4 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
№ R1 R Х n R2 Соль Стереохимия
32 С6Н5 Н СН 1 6-CH3,3-Cl,2-NH2 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
33 С6Н5 Н СН 1 3,6-(Cl)2,2-NH2 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
34 С6Н5 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
35 С6Н5 Н СН 1 2-CH3, 3-Cl HCl (1S,2S)
36 С6Н5 Н СН 1 2-Cl, 3-CF3 HCl erythro (1S,2R,1R,2S)
37 4-F-С6Н4 Н СН 1 2-CH3, 3-Cl HCl трео/erythro: 9/1
38 3-F-С6Н4 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
39 3-F-С6Н4 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl erythro (1S,2R,1R,2S)
40 4-F,3-СН3-С6Н3 Н СН 1 2-CH3,3-OCH3 HCl трео/erythro: 1/1
41 4-F,3-СН3-С6Н3 Н СН 1 3,5-(OCH3)2 HCl трео/erythro: 1/1
42 4-F,3-СН3-С6Н3 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
43 3-F-С6Н4 Н СН 1 2-CH3,3-OCH3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
44 С6Н5 Н СН 1 2-OCH3,5-Cl HCl (1S,2S)
45 С6Н5 Н СН 1 2-Br,5-OCH3 HCl (1S,2S)
46 С6Н5 Н СН 1 2,3-(OCF2O) HCl (1S,2S)
47 С6Н5 Н СН 1 2,6-(OCH3)2 HCl (1S,2S)
48 С6Н5 Н СН 1 3,5-(OCH3)2 HCl (1S,2S)
49 С6Н5 Н СН 1 2,3-(OCH3)2 HCl (1S,2S)
50 С6Н5 Н СН 1 2-NH2,3-CH3 HCl (1S,2S)
51 С6Н5 Н СН 1 2-OCH3,3,6-(Cl)2 HCl (1S,2S)
52 С6Н5 Н СН 1 3-(O-C6H5) HCl (1S,2S)
№ R1 R Х n R2 Соль Стереохимия
53 С6Н5 Н СН 1 2,5-(OCH3)2 HCl (1S,2S)
54 С6Н5 Н СН 1 2-CH3,3-OCH3 HCl (1S,2S)
55 С6Н5 Н СН 1 2-OCH3,3,5-(Cl)2 HCl (1S,2S)
56 С6Н5 Н СН 1 2-Cl,6-CH3 HCl (1S,2S)
57 С6Н5 Н СН 1 2-NH2,6-CH3 2HCl (1S,2S)
58 С6Н5 Н СН 1 2-NH2,5-Br 2HCl (1S,2S)
59 С6Н5 Н СН 1 2-NH2,5-CH3 2HCl (1S,2S)
60 С6Н5 Н СН 1 2-OCH3,3-CH3 HCl (1S,2S)
61 С6Н5 Н СН 1 2-NH2,5-OCH3 2HCl (1S,2S)
62 С6Н5 Н СН 1 2-NH2,3-OCH3 2HCl (1S,2S)
63 С6Н5 Н СН 1 2-Cl, 5-CH3 HCl (1S,2S)
64 С6Н5 Н СН 1 2-OCH3,5-CH3 HCl (1S,2S)
65 С6Н5 Н СН 1 2-CH3, 3-OH HCl (1S,2S)
66 С6Н5 Н СН 1 2-CH3,5-Cl HCl (1S,2S)
67 4-OCH3-C6H4 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 HCl трео (1R,2R;1S,2S)
68 4-OH-C6H4 Н СН 1 2,6-(Cl)2,3-CF3 - трео (1R,2R;1S,2S)
69 3-F-С6Н4 Н СН 1 2-CH3,3-Cl HCl трео (1R,2R;1S,2S)
Таблица 2
№ F (°C) [α] 25 (°)
1 233-235 -
2 267-269 -
3 257-262 -
4 270-273 -
5 315-316 -
6 319-320 -
7 >300 -
8 281-283 -
9 359-361 -
10 281-283 -
11 347-349 -
12 311-313 -
13 316-318 -
14 185-205 -5,4 (c=0,986; MeOH)
15 196-197 -51,3 (c=1,03; MeOH)
16 214-215 +48,2 (c=0,618; MeOH)
17 264-268°C +61,1 (c=0,32; MeOH)
18 265-268 -58,9 (c=0,3; MeOH)
19 207-208 -
20 214-215 -
21 210-211 -
22 215-217 -
23 210-212 -
24 336-339 -
25 271-273 -
26 290-291 -
27 317-318 -
28 314-315 -
29 315-316 -
30 215-230 -
31 210-220 -
№ F (°C) [α] 25 (°)
32 238-330 -
33 275-330  
34 338-344  
35 295-300 +55,2 (c=0,3; MeOH)
36 287-291  
37 >300  
38 232-234  
39 289-291  
40 124-126  
41 154-156  
42 254-256  
43 280-282  
44 162-164 +87,4 (c=0,32; MeOH)
45 275-277 +43,8 (c=0,32; MeOH)
46 191-193 +42,4 (c=0,32; MeOH)
47 234-236 +53,2 (c=0,30; MeOH)
48 297-299 +21,3 (c=0,31; MeOH)
49 284-286 +68,6 (c=0,32; MeOH)
50 244-246 +41,1 (c=0,30; MeOH)
51 194-196 +73,9 (c=0,29; MeOH)
52 105-108 +26,7 (c=0,30; MeOH)
53 169-171 +82,3 (c=0,30; MeOH)
54 298-300 +46,6 (c=0,31; MeOH)
55 213-215 +75,9 (c=0,30; MeOH)
56 331-333 +67,9 (c=0,31; MeOH)
57 295-297 +79,4 (c=0,30; MeOH)
58 244-246 +16,1 (c=0,30; MeOH)
59 282-284 +26,4 (c=0,31; MeOH)
60 235-237 +116,6 (c=0,29; MeOH)
61 278-280 +14,2 (c=0,30; MeOH)
62 264-266 +40,5 (c=0,30; MeOH)
63 128-130 +61,9 (c=0,32; MeOH)
64 185-187 +81,9 (c=0,30; MeOH)
№ F (°C) [α] 25 (°)
65 329-331 +45,9 (c=0,29; MeOH)
66 242-244 +8,4 (c=0,31; MeOH)
67 284-286 -
68   -
69 291-293 -
Соединения согласно изобретению подвергли серии фармакологических исследований, которые показали, что они представляют интерес в качестве веществ, обладающих терапевтическим эффектом.
Исследование транспорта глицина в клетках SK-N-MC с экспрессией нативного человеческого переносчика glyt1.
Захват [14С]глицина исследовали в клетках SK-N-MC (нейроэпителиальные клетки человека), с экспрессией нативного человеческого переносчика glyt 1 путем измерения инкорпорированного радиоактивного вещества в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Клетки культивировали в монослое в течение 48 часов в планшетах, предварительно обработанных 0,02% фибронектином. В день проведения эксперимента культуральную среду удалили и клетки промыли буферным раствором Krebs-HEPES ([4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота) с рН 7,4. Через 10 мин с начала предварительного инкубирования при 37°С в присутствии буферного раствора (контрольный образец) или тестируемого соединения в разных концентрациях или 10 мМ глицина (определение неспецифического захвата), ввели затем 10 мкм [14С]глицина (специфическая активность 112 mCi/ммоль). Инкубирование продолжалось в течение 10 мин при 37°С и реакцию остановили путем 2 промываний буферным раствором Krebs-HEPES с рН 7,4. Инкорпорированное в клетки радиоактивное вещество оценивали после добавления 100 мкм жидкого мерцающего вещества и перемешивания в течение 1 часа. Вычисление провели с помощью счетчика Microbeta Tri-luxtm. Эффективность соединения определили с помощью CI50, концентрация соединения, понижающая специфический захват глицина на 50%, которую определяли по разности инкорпорированной радиоактивности контрольного образца и образца, получившего глицин в концентрации 10 мМ.
В этом тесте наиболее активные соединения согласно, изобретению, имеют CI50 порядка 0,001-10 мкм.
Индивидуальные результаты по нескольким соединениям следующие (CI50 в мкм):
Соединение №3 0,017
Соединение №4 0,004
Соединение №14 0,07
Соединение №17 0,001
Соединение №26 0,07
Исследование ex vivo ингибиторной активности соединения в отношении захвата [ 14 С]глицина гомогенатом клеток коры головного мозга мыши.
Увеличивающиеся дозы исследуемого соединения вводят перорально (получены путем измельчения тестируемой молекулы в ступке в 0,5%-ном растворе Tween/MethocelTM в дистиллированной воде) или интраперитонеально (растворение тестируемой молекулы в физиологической сыворотке или получение путем измельчения в ступке в 0,5%-ном растворе Tween/MethcelTM в воде в зависимости от растворимости молекулы) самцам мышей OF1 Iffa Crédo, весом от 20 до 25 г в день эксперимента. Контрольную группу обрабатывают наполнителем. Дозы в мг/кг, способ введения и время обработки определяют в зависимости от исследуемой молекулы.
После эвтаназии путем отсечения головы животных в определенное время после введения, кору головного мозга каждого животного быстро изымают на льду, взвешивают и хранят при 4°С или замораживают при -80°С (в обоих случаях образцы хранят максимум в течение 1 дня). Каждый образец гомогенизируют в буферном растворе Krebs-HEPES при рН 7,4 из расчета 10 мл/г ткани. 20 мкм каждого гомогената инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре в присутствии 10 мМ L-аланина и буферного раствора. Неспецифический захват определяют введением 10 мМ глицина в контрольную группу. Реакцию останавливают фильтрованием в вакууме и оставшуюся радиоактивность определяют по твердому мерцающему материалу путем подсчета с помощью счетчика Microbeta Tri-luxTM.
Ингибитор захвата [14С]глицина понижает количество радиолигандов, инкорпорированных в каждый гомогенат.
Активность соединения оценивают по его DE50, дозе которая ингибирует на 50% захват [14С]глицина по отношению к контрольной группе.
Обладающие наибольшей активностью соединения согласно изобретению в этом тесте имеют DE50 от 0,1 до 5 мг/кг при интраперитонеальном введении или при пероральном введении.
Исследование транспорта глицина в гомогенате спинного мозга мыши
Захват [14С]глицина переносчиком glyt 2 исследуют в гомогенате спинного мозга мыши путем измерения радиоактивности, инкорпорированной в присутствии или в отсутствии исследуемого соединения.
После эвтаназии животных (самцы мышей OF1 Iffa Crédo, весом от 20 до 25 г в день эксперимента) спинной мозг каждого животного быстро изымают, взвешивают и хранят на льду. Образцы гомогенизируют в буферном растворе Krebes-HEPES ([4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота), рН 7,4 из расчета 25 мл/г ткани. 50 мкл гомогената предварительно инкубируют в течение 10 мин при 25°С в присутствии буферного раствора Krebes-HEPES, рН 7,4 и исследуемого соединения в разных концентрациях, или 10 мМ глицина для определения неспецифического захвата. Затем вводят [14С]глицин (специфическая активность=112мCi/ммоль) в течение 10 мин при 25°С с конечной концентрацией 10 мкм. Реакцию останавливают путем фильтрования в вакууме и радиоактивность определяют по твердому мерцающему материалу путем подсчета с помощью счетчика Microbeta Tri-luxTM.
Активность соединения оценивают по концентрации CI50, способной ингибировать на 50% специфический захват глицина, определяемой разностью радиоактивности, инкорпорированной в контрольную группу и группу, получившую глицин в концентрации 10 мМ.
Обладающие наибольшей активностью соединения согласно изобретению в этом тесте имеют CI50 порядка от 0,02 до 10 мкМ.
CI50 соединения № 17 составляет 0,69 мкМ.
Результаты опытных испытаний, проведенных по соединениям согласно изобретению общей формулы (I), показывают, что они являются ингибиторами переносчиков глицина glyt 1, присутствующих главным образом в головном мозге, и переносчиков глицина glyt 2, присутствующих главным образом в спинном мозге.
Соединения согласно изобретению можно, таким образом, использовать для получения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств, являющихся ингибиторами переносчиками глицина glyt 1 и/или glyt 2.
Таким образом, в соответствии с другим аспектом объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или гидрата, или сольвата соединения формулы (I).
Соединения согласно изобретению можно использовать, в частности, для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией, психозов, в частности шизофрении (дефицитарная форма и продуктивная форма), и острых или хронических экстрапирамидальных симптомов, вызванных нейролептиками, для лечения различных форм тревожных состояний, панических атак, фобий, обсессивно-компульсивных расстройств, для лечения различных форм депрессии, включая психотическую депрессию, для лечения нарушений, связанных со злоупотреблением алкоголем или алкогольной зависимостью, расстройств полового поведения, нарушений приема пищи и для лечения мигрени.
Кроме того, соединения согласно изобретению можно использовать для лечения болезненных мышечных судорог в ревматологии и при острой спинномозговой патологии, для лечения спастических судорожных состояний спинномозгового или церебрального происхождения, для симптоматического лечения острых и подострых болей от слабой до умеренной интенсивности, для лечения интенсивных и/или хронических болей, нейрогенных болей и упорных болей, для лечения болезни Паркинсона и симптомов Паркинсона нейродегенеративного происхождения или вызванных нейролептиками, для лечения генерализованной первичной и вторичной парциальной эпилепсии с простой или сложной симптоматикой, смешаных форм и других эпилептических синдромов в дополнение к другому антиэпилептическому лечению, или в монотерапии для лечения апноэ во сне и для нейрозащиты.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению в виде основания или соли, или фармацевтически приемлемого сольвата, и в смеси, в случае необходимости, с одним или несколькими приемлемыми эксципиентами.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой или желаемым способом введения.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также быть предназначены для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного применения, интратрахеального, интраназального, чрезкозного, ректального, внутриглазного введения.
Лекарственные формы могут, например, представлять собой таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, растворы или суспензии для перорального введения или для инъекций, пластыри чрескожного действия, суппозитории. Для местного применения можно использовать мази, лосьоны, примочки для глаз.
В качестве примера единичная форма для введения соединения согласно изобретению в форме таблеток может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Натриевая кроскарамелоза 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Указанные разовые формы вводят таким образом, чтобы обеспечить суточную дозу от 0,01 до 20 мг активного вещества на кг массы тела в зависимости от галеновой формы.
В отдельных случаях следует уменьшить или увеличить дозировку; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. В соответствии с обычной практикой, дозировку для каждого пациента определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и индивидуальной чувствительности указанного пациента.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится также к способу лечения вышеуказанных патологий, которая включает в себя введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, или сольватов.

Claims (13)

1. Соединение общей формулы (I)
Figure 00000005

в которой R обозначает атом водорода или винильную группу;
n обозначает 0 или 1 или 2, если R обозначает атом водорода и n обозначает 1, если R обозначает винильную группу;
Х обозначает группу формулы СН или атом азота, если R обозначает атом водорода, и Х обозначает группу формулы СН, если R обозначает винильную группу;
R1 обозначает либо фенильную или нафтильную группу, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, (С1-С6)-алкильной, гидрокси и (С1-С6)-алкоксильной групп, линейных или разветвленных, либо циклогексильную группу, либо гетероарильную группу, выбранную из тиенила, пиридинила, хинолинила;
R2 обозначает либо атом водорода, либо один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и трифторметильной, (C1-С6)-алкильной, (С1-С6)-алкоксильной, фенилокси, гидрокси групп или группы общей формулы -NR4R5, SO2NR4R5 или группы формулы -OCF2O-, связанной с положениями 2 и 3 фенильной группы;
R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C1-С6)-алкильную группу;
в виде свободного основания или соли присоединения с кислотой, гидрата или сольвата.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет конфигурацию трео.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Х обозначает группу формулы СН.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R обозначает атом водорода.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R1 обозначает возможно замещенную фенильную группу.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:
трео-2-хлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамид;
трео-2-хлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамид гидрохлорид;
трео-2,6-дихлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамид;
трео-2,6-дихлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамид гидрохлорид;
2-хлор-N-(8α,9S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамид;
2-хлор-N-(8α,9S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамид гидрохлорид;
2,6-дихлор-N-[(1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамид;
2,6-дихлор-N[(1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамид гидрохлорид;
трео-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамид;
трео-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамид гидрохлорид.
7. Лекарственное средство для ингибирования переносчиков глицина GlyT1 и/или GlyT2, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по любому из пп.1-6.
8. Фармацевтическая композиция для ингибирования переносчиков глицина GlyT1 и/или GlyT2, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-6, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что диамин общей формулы (II)
Figure 00000006

в которой n, R и R1 имеют значения, определенные в п.1, вводят в реакцию с активированной кислотой или соединением общей формулы (III)
Figure 00000007

в которой Y обозначает удаляемую группу.
10. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что удаляемой группой является галоген.
11. Способ получения соединения по п.9, отличающийся тем, что он включает соединение, выбранное из следующих соединений:
(Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксим гидрохлорид;
трео-[1-азабицикло[2.2.2.]окт-2-ил(фенил)метил]амин;
трео-2-хлор-N[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]амин гидрохлорид;
8α,9S-цинхонан-9-амин;
2-хлор-N-(8α,9S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамид гидрохлорид;
(1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амин-D-тартрат;
1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метанол;
1-азабицикло [2.2.2] окт-2-ил(фторфенил)метанон;
(Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанон 0-бензилоксим гидрохлорид;
трео-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанамин.
12. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений поведения, связанных с дименцией, психозов, различных форм тревожных состояний, панических атак, фобий, абсессивно-компульсивных расстройств, различных форм депрессии, нарушений, связанных со злоупотреблением алкоголем или алкогольной зависимостью, расстройств полового поведения, нарушений приема пищи, и для лечения мигрени.
13. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения судорог, боли, болезни паркинсона и симптомов Паркинсона, эпилепсии, смешанных форм и других эпилептических симптомов, в сочетании с другим противоэпилептическим лечением или в монотерапии, апноэ во сне и для нейрозащиты.
RU2006116889/04A 2003-10-17 2004-10-15 Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии RU2346945C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0312165 2003-10-17
FR0312165A FR2861076B1 (fr) 2003-10-17 2003-10-17 Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006116889A RU2006116889A (ru) 2007-11-27
RU2346945C2 true RU2346945C2 (ru) 2009-02-20

Family

ID=34385252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006116889/04A RU2346945C2 (ru) 2003-10-17 2004-10-15 Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7288656B2 (ru)
EP (1) EP1680421B1 (ru)
JP (1) JP4853918B2 (ru)
KR (1) KR101125305B1 (ru)
CN (2) CN1882587B (ru)
AT (1) ATE386036T1 (ru)
AU (1) AU2004281217B2 (ru)
BR (1) BRPI0415489A (ru)
CA (1) CA2542647C (ru)
CR (1) CR8342A (ru)
CY (1) CY1108925T1 (ru)
DE (1) DE602004011806T2 (ru)
DK (1) DK1680421T3 (ru)
EC (1) ECSP066511A (ru)
ES (1) ES2300837T3 (ru)
FR (1) FR2861076B1 (ru)
HK (2) HK1142887A1 (ru)
HR (1) HRP20080186T3 (ru)
IL (1) IL174940A (ru)
MA (1) MA28099A1 (ru)
ME (1) ME00111B (ru)
NO (1) NO335462B1 (ru)
NZ (1) NZ547163A (ru)
OA (1) OA13317A (ru)
PL (1) PL1680421T3 (ru)
PT (1) PT1680421E (ru)
RS (2) RS51587B (ru)
RU (1) RU2346945C2 (ru)
SG (1) SG147435A1 (ru)
TN (1) TNSN06110A1 (ru)
UA (1) UA81186C2 (ru)
WO (1) WO2005037783A2 (ru)
ZA (1) ZA200603861B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861076B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
JP2007530664A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ペインセプター ファーマ コーポレーション ゲートイオンチャンネルを調節するための組成物及び方法
FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2008-11-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
US11817637B2 (en) 2006-11-18 2023-11-14 Rfmicron, Inc. Radio frequency identification (RFID) moisture tag(s) and sensors with extended sensing via capillaries
TW200911808A (en) * 2007-07-23 2009-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2691450A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN102256975A (zh) * 2008-12-04 2011-11-23 赛诺菲 氮杂二环-三氟甲基苯甲酰胺衍生物的新的多晶型形式
WO2010087761A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Astrazeneca Ab 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane compounds and uses thereof
WO2010087762A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Astrazeneca Ab 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane compounds and uses thereof
FR2941953B1 (fr) * 2009-02-10 2011-04-08 Sanofi Aventis Derives de n-°(2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941954B1 (fr) * 2009-02-10 2011-04-08 Sanofi Aventis Derives de n-°(6-aza-bicyclo°3.2.1!oct-1-yl)-aryl-methyl! benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
FR2943059A1 (fr) * 2009-03-16 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de n-°6-aza-bicyclo°3.2.1!oct-5-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2943056A1 (fr) * 2009-03-16 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de n-°2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2408763A2 (fr) * 2009-03-16 2012-01-25 Sanofi Derives de n-ý(2-aza-bicycloý2.1.1¨hex-1-yl)-aryl-methyl¨-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2944284A1 (fr) * 2009-04-14 2010-10-15 Sanofi Aventis Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US8153653B2 (en) * 2010-06-22 2012-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Amido-tropane derivatives
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2844275A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
KR101542939B1 (ko) 2011-11-29 2015-08-10 주식회사 비보존 신규한 벤즈아마이드 유도체 및 그 용도
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG11201602982YA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Abbvie Deutschland Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016060938A2 (en) 2014-10-08 2016-04-21 RF Micron, Inc. Radio frequency identification (rfid) moisture tag(s) and sensors with extended sensing via capillaries
JP6906227B2 (ja) * 2017-08-18 2021-07-21 国立大学法人千葉大学 ハロゲン結合ドナー／有機塩基複合型化合物及び酸塩基複合触媒

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066662A (en) 1973-12-14 1978-01-03 Science Union Et Cie., Societe Francaise De Recherche Medicale N-substituted-2-aminomethyl-3-azabicyclo(3,3,0)octane compounds
NZ203861A (en) 1982-04-14 1986-07-11 Beecham Group Plc Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing such
DE3780276T2 (de) 1986-12-16 1993-02-25 Robins Co Inc A H Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide.
GB8720805D0 (en) 1987-09-04 1987-10-14 Naylor R J 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides
SK13092000A3 (sk) * 1998-03-06 2001-03-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory prenosu glycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
FR2861076B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAULFIELD W.L. et al. The first potent and selective inhibitors of the glycine transporter type 2. - JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, vol:44, №.17, p.2679-2682. GALLARDO M.A. et al. Influence of hypo-osmolality on the activity of short-chain neutral amino acid carriers in trout (Salmo trutta) red blood cells. - J. Membr Biol. 1997 Jan 15; 155(2):113-9. BRUNNER H., BAUR M.A. Alpha-amino acid derivatives by enantioselective decarboxylation. - EUR. J. ORG. CHEM., 01.08.2003, p.2854-2862. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20060264441A1 (en) 2006-11-23
SG147435A1 (en) 2008-11-28
US20080070941A1 (en) 2008-03-20
CN101684118A (zh) 2010-03-31
BRPI0415489A (pt) 2006-12-26
IL174940A (en) 2010-11-30
PL1680421T3 (pl) 2008-07-31
ATE386036T1 (de) 2008-03-15
ECSP066511A (es) 2006-10-10
CR8342A (es) 2006-10-04
NZ547163A (en) 2010-01-29
DK1680421T3 (da) 2008-06-09
FR2861076B1 (fr) 2006-01-06
RS51587B (en) 2011-08-31
DE602004011806D1 (de) 2008-03-27
EP1680421B1 (fr) 2008-02-13
NO335462B1 (no) 2014-12-15
CN101684118B (zh) 2013-04-10
DE602004011806T2 (de) 2009-02-05
WO2005037783A3 (fr) 2005-07-07
US7288656B2 (en) 2007-10-30
IL174940A0 (en) 2006-08-20
US20100022548A1 (en) 2010-01-28
OA13317A (fr) 2007-04-13
CA2542647A1 (fr) 2005-04-28
ZA200603861B (en) 2007-12-27
CN1882587B (zh) 2012-06-27
ME00111B (me) 2010-10-10
CN1882587A (zh) 2006-12-20
RU2006116889A (ru) 2007-11-27
MA28099A1 (fr) 2006-08-01
WO2005037783A2 (fr) 2005-04-28
UA81186C2 (en) 2007-12-10
HK1098465A1 (en) 2007-07-20
HRP20080186T3 (en) 2008-05-31
RS20060314A (en) 2008-08-07
HK1142887A1 (en) 2010-12-17
PT1680421E (pt) 2008-05-13
MEP12208A (en) 2010-06-10
KR20060109432A (ko) 2006-10-20
AU2004281217A1 (en) 2005-04-28
NO20062030L (no) 2006-07-07
AU2004281217B2 (en) 2010-07-22
JP2007508361A (ja) 2007-04-05
US7619089B2 (en) 2009-11-17
JP4853918B2 (ja) 2012-01-11
US8513246B2 (en) 2013-08-20
CY1108925T1 (el) 2014-07-02
CA2542647C (fr) 2012-07-10
ES2300837T3 (es) 2008-06-16
FR2861076A1 (fr) 2005-04-22
KR101125305B1 (ko) 2012-03-27
TNSN06110A1 (fr) 2007-11-15
EP1680421A2 (fr) 2006-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2346945C2 (ru) Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии
JP6522602B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
US6635647B2 (en) Decahydro-isoquinolines
JP2002504484A (ja) 新規化合物
TW201908293A (zh) 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
JP6340103B2 (ja) ベンゾチアゾロン化合物
JP2005525332A (ja) ５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有するスルホニル化合物
US20100197668A1 (en) 1,2,3,4-TETRAHYDROPYRROLO[1,2-A]PYRAZINE-6-CARBOXAMIDE AND 2,3,4,5-TETRAHYDROPYRROLO[1,2-a][1,4]-DIAZEPINE-7-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF
US20050282811A1 (en) Diazabicyclic histamine-3 receptor antagonists
US20220298156A1 (en) 3-(2-(heteroaryl)-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as hdac6 inhibitors
JP2002542247A (ja) モルフィノイド化合物
JP2007517855A (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体
CA2317760A1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
MXPA06004270A (en) Derivatives of n-heterocyclylmethylbenzamides, preparation method thereof and application of same in therapeutics
MXPA06004271A (en) Derivatives of n-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP2012520345A (ja) Ｎ−［（２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−アリール−）メチル］−ヘテロベンズアミドの誘導体、その調製および治療におけるその用途
NZ318493A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
MXPA00006906A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
MX2011008447A (es) Derivados de n-[(2-aza-biciclo[2.1.1]hex-1-il)-abril-metil]-benzam ida, su prepracion y su uso en terapeutica.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171016