DE602004011806T2

DE602004011806T2 - Verwendung tricyclischer verbindungen als inhibitoren des glycintransports

Info

Publication number: DE602004011806T2
Application number: DE602004011806T
Authority: DE
Inventors: Gihad Dargazanli; Geneviève ESTENNE-BOUHTOU; Pascale Magat; Benoit Marabout; Pierre Roger
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2009-02-05
Anticipated expiration: 2024-10-16
Also published as: OA13317A; KR20060109432A; CN101684118A; FR2861076A1; CA2542647C; JP4853918B2; US7288656B2; EP1680421B1; CN1882587A; KR101125305B1; NO335462B1; DK1680421T3; IL174940A0; SG147435A1; US7619089B2; US20060264441A1; ZA200603861B; HK1142887A1; BRPI0415489A; NO20062030L

Description

Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind Derivate von N-Heterocyclylmethylbenzamiden, deren Herstellung und deren Anwendung in Therapeutika. WO 99/45011 zeigt tricylische Verbindungen, die eine Aktivität als Inhibitoren der Glycintransporter aufweisen.
Verbindungen der Erfindung mit der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R für ein Wasserstoffatom oder eine Vinylgruppe steht;
n für 0 oder 1 oder 2 steht, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, und n für 1 steht, wenn R für eine Vinylgruppe steht;
X für eine Gruppe mit der Formel CH oder für ein Stickstoffatom steht, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, und X für eine Gruppe mit der Formel CH steht, wenn R für eine Vinylgruppe steht;
R₁ entweder für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht, die möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkyl-, Hydroxy- und (C₁-C₆)-Alkoxygruppen sowie der Trifluormethylgruppe gewählt sind, oder für eine Cyclohexylgruppe oder für eine Heteroarylgruppe, die aus den Gruppen Thienyl, Pyridinyl, Oxazolyl, Furanyl, Thiazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl gewählt ist;
R₂ entweder für ein Wasserstoffatom steht oder für einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogenatomen und aus den Gruppen Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Thienyl, Phenyloxy, Hydroxy, Mercapto, Thio-(C₁-C₆)-Alkyl, Cyano oder aus einer Gruppe nach der allgemeinen Formel -NR₄R₅, SO₂NR₄R₅, -SO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, -SO₂-Phenyl, -CONR₄R₅, -COOR₇, -CO-(C₁-C₆)-Alkyl, -CO-Phenyl, NHCOR₈, -NHSO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, -NHSO₂-Phenyl und -NHSO₂NR₄R₅ oder aus einer Gruppe mit der Formel -OCF₂O-, die an den Positionen 2 und 3 an die Phenylgruppe gebunden ist, gewählt sind;
wobei die Gruppen (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -SO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, -CO-(C₁-C₆)-Alkyl und -NHSO₂-(C₁-C₆)-Alkyl möglicherweise mit einer oder mehreren Gruppen R₃ substituiert sein können; wobei die Gruppen Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CO-Phenyl und -NHSO₂-Phenyl möglicherweise mit einer Gruppe R₆ substituiert sein können;
R₃ für ein Halogenatom, eine Phenylgruppe, (C₁-C₆)-Alkoxy, -NR₄R₅ steht;
R₄ und R₅ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe stehen oder R₄ und R₅ mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring oder einen Morpholinring bilden;
R₆ für ein Wasserstoffatom, eine Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine (C₁-C₆)-Alkyl- oder eine (C₁-C₆)-Alkoxygruppe steht;
R₇ für ein Wasserstoffatom oder für eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe steht, die möglicherweise mit einer oder mehreren Gruppen R₃ substituiert ist, oder für eine Phenylgruppe, die möglicherweise mit einer Gruppe R₆ substituiert ist;
R₈ für eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe steht, die möglicherweise mit einer oder mehreren Gruppen R₃ substituiert ist, oder für eine (C₁-C₆)-Alkoxygruppe oder für eine Phenylgruppe, die möglicherweise mit einer Gruppe R₆ substituiert ist.
Aus den Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) wird eine bestimmte Anzahl an bevorzugten Untereinheiten von Verbindungen unterschieden:

Gruppe 1: Verbindungen mit Threo-Konfiguration und der allgemeinen Formel (I), in welcher n für 0 oder 1 steht;
Gruppe 2: Verbindungen der Gruppe 1, in deren Formel X für eine Gruppe der Formel CH steht;
Gruppe 3: Verbindungen der Gruppe 2, in deren Formel R für ein Wasserstoffatom steht;
Gruppe 4: Verbindungen der Gruppe 3, in deren Formel n für 1 steht;
Gruppe 5: Verbindungen gemäß Gruppe 4, in deren Formel R₁ für eine möglicherweise substituierte Phenylgruppe steht;

Die Verbindungen der Formel (I) können mehrere asymmetrische Zentren umfassen. Sie können also in Form von Enantiomeren oder Diastereoisomeren vorhanden sein. Diese Enantiomere, Diastereoisomere sowie ihre Mischungen, einschließlich der razemischen Mischungen, sind Teil der Erfindung.
Insbesondere können die Verbindungen nach der Formel (I), für welche R = H ist, in Form von Threo((1S,2S)- und (1R,2R)- oder Erythro((1S,2R)- und (1R,2S))-Diastereoisomeren oder von reinen Enantiomeren oder als Mischung solcher Isomere vorhanden sein.
Die Verbindungen nach der Formel (I) können in Form der freien Base oder in Form eines Salzes, welches bei Zusatz einer Säure gebildet wird, vorhanden sein. Solche Salze, die bei Zusatz einer Säure gebildet werden, sind Teil der Erfindung.
Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt, aber Salze anderer nützlicher Säuren, zum Beispiel zur Reinigung oder Isolierung der Verbindungen nach der Formel (I), sind ebenfalls Teil der Erfindung. Die Verbindungen nach der Formel (I) können auch in Form von Hydraten oder Solvaten vorhanden sein, und zwar in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wassermolekülen oder mit einem Lösemittel. Solche Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung weisen eine besondere Aktivität als spezifische Inhibitoren der Glycintransporter glyt1 und/oder glyt2 auf.
Die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das durch das folgende Schema 1 illustriert wird. Schema 1
Gemäß Schema 1 wird eine Koppelung eines Diamins nach der allgemeinen Formel (II), worin n, X, R und R₁ und X so sind, wie oben definiert, mit einer aktivierten Säure oder einem Säurechlorid nach der allgemeinen Formel (III), worin Y für eine Abgangsgruppe, wie etwa einem Halogenatom steht, und R₂ so ist wie oben definiert, ausgeführt, wobei Methoden verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Diamine nach der allgemeinen Formel (II), in welcher R = H, und n, X und R₁ so sind, wie oben definiert, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das durch das folgende Schema 2 illustriert wird. Schema 2
Es wird das Keton nach der allgemeinen Formel (IV), in welcher n, X und R₁ so sind, wie oben definiert, mit Benzyloxyhydroxylamin-Chlorhydrat unter Pyridinrückfluß umgesetzt, um das Oxim nach der allgemeinen Formel (V) zu erhalten.
Die beiden Formen Z und E des Oxims können gemäß Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, wie etwa der Säulenchromatographie auf Silicagel, getrennt werden.
Das Oxim (V), bevorzugt in Form von Z-Chlorhydrat, wird anschließend unter Tetrahydrofuranrückfluß durch Lithium-Aluminium-Doppelhydrid reduziert, um das Diamin, überwiegend threo, nach der allgemeinen Formel (II) zu ergeben.
Durch Reduktion der Form E des Oxims nach der allgemeinen Formel (V) wird eine Diaminmischung (II) in Form der beiden Diastereoisomere (threo/erythro) erhalten.
Die Erythro- und Threo-Diastereoisomere können gemäß Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, wie etwa der Säulenchromatographie auf Silicagel, getrennt werden.
Eine andere Variante zur Herstellung der Diamine nach der allgemeinen Formel (II), in welcher R und R₁ so sind, wie oben definiert, n gleich 1 ist und X ein CH ist, wird durch das folgende Schema 3 illustriert. Schema 3
Die Alkohole nach der allgemeinen Formel (VI) werden durch eine Mitsunobu-Reaktion gemäß der Methode, die im Bull. Soc. Chim. Belg. (106), 1997, 77–84 und in Tetrahedron: Asymmetry, (6), 1995, 1699–1702, beschrieben ist, in Amine umgewandelt.
Überdies können die chiralen Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), die den (1R,2R)- oder (1S,2S)-Enantiomeren des Threo-Diastereoisomers und den (1S,2R)- oder (1R,2S)-Enantiomeren des Erythro-Diastereoisomers entsprechen, auch entweder durch Abscheidung der razemischen Verbindungen durch Hochdruck-Flüssikeitschromatographie (HPCL) auf einer chiralen Säule, oder aus dem chiralen Amin, das entweder durch Spalten des razemischen Amins nach der allgemeinen Formel (II), das durch die Verwendung einer chiralen Säure, wie etwa Weinsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure, N-Acetylleucin, durch fraktionierte und bevorzugte Umkristallisation und eines diastereoisomerische Salzes in einem alkoholartigen Lösemittel erhalten wird, oder durch eine enantioselektive Synthese aus einem chiralen Erythro- oder Threo-Alkohol unter Verwendung eines Verfahrens erhalten werden, das demjenigen ähnelt, die in Schema 3 beschrieben ist. Die chiralen Alkohole können durch eine Methode erhalten werden, die derjenigen ähnelt, die in Tetrahedron, (55), 1999, 2795–2810 beschrieben ist. In dem Fall, indem R für eine Vinylgruppe steht und R₁ für eine Chinolinylgruppe steht, kann das Diamin nach der allgemeinen Formel (II) gemäß Schema 3 unter Verwendung der entsprechenden im Handel erhältlichen chiralen Alkohole hergestellt werden.
Das razemische Keton nach der allgemeinen Formel (IV) kann entweder durch Deprotonierung eines aktivierten Komplexes der cyclischen Brückenamine und Umsetzung mit einem Elektrophil, wie etwa einem Ester oder einem Weinrebamid, gemäß einer Methode, die ähnlich derjenigen ist, die in Chem. Commun., 1999, 1927–1928 beschrieben wird, oder durch Umsetzung einer metallorganischen Verbindung auf einem Ethylester der 2-Chinuklidininsäure, gemäß einer Methode, ähnlich derjenigen, die in J. Med. Chem., 1980, 180–184, beschrieben wird, oder durch Oxidation in dem entsprechenden Alkohol, der durch verschiedene Methoden erhalten wird, ähnlich derjenigen, die in J. Org. Chem., 50, 1985, 29–31 und Chem. Comm., 1999, 1927–1929 beschrieben sind, mit Oxidationsmitteln, die dem Fachmann bekannt sind, wie etwa Mangandioxid oder dem Oxalylchloriddimethylsulfoxid-System, hergestellt werden.
Die Alkohole nach der allgemeinen Formel (VI) können ebenfalls durch Reduktion der entsprechenden Ketone nach der allgemeinen Formel (IV) unter den Bedingungen erhalten werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Säuren und Säurechloride nach der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder werden in Analogie zu Methoden hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind.
Zum Beispiel kann die 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoesäure durch Chlorierung der 4-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure mit dem Sulfurylchlorid in einem chlorierten Lösemittel, wie etwa Chloroform, gemäß einer Methode hergestellt werden, ähnlich derjenigen, die in Arzneim. Forsch., 34, 11a, (1984), 1668–1679 beschrieben wird.
Die 2,6-Dichloro-3-trifluormethylbenzoesäure kann durch Methoden hergestellt werden, ähnlich denjenigen, die in der US-Patentschrift US 3,823,134 beschrieben werden.
Die Benzoesäuren, die von Sulfonamiden abgeleitet sind, können gemäß Methoden hergestellt werden, ähnlich denjenigen, die in den Patentschriften DE-2436263 , BE-620741 , DE-1158957 , US-3112337 , GB-915259 , US-3203987 , DE-642758 , EP-68700 , FR-2396757 ,
DE-2734270 , und in J. Pharm. Pharmacol. (1962), 14, 679–685 beschrieben werden. Die metachlorsulfonierten Säuren können gemäß einem Methode erhalten werden, ähnlich derjenigen, die in J. Chem. Soc. (C), (1968), 13 und in den Patentschriften US-2273444 , DE-19929076 , EP-0556674 beschrieben wird.
Die Chlorsulfonierung an ortho- oder para-Position kann aus einem Diazoniumsalz gemäß einer Methode realisiert werden, ähnlich derjenigen, die in der US-Patentschrift US-3663615 mit 4-Amino-3-chlorbenzoesäure beschrieben wird.
Die Sulfonamide werden durch Umsetzung der chlorsulfonierten Derivate in Gegenwart eines Aminüberschusses in einem Lösemittel, wie etwa Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur oder unter Rückfluss erhalten.
Die sekundären Sulfonamide können gemäß einer Methode methyliert sein, ähnlich derjenigen, die in der Patentschrift BE-620741 beschrieben wird.
Die primären Sulfonamide können mit einem Isocyanat in einem Lösemittel, wie etwa Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat zur Umsetzung gebracht werden. Bestimmte Sulfoxidderivate der Benzoesäuren sind in den Patentschriften DE-2056912 , DE-2901170 und US-3953476 beschrieben, oder können durch Methoden erhalten werden, ähnlich denjenigen, die in der Patentschrift BE-872585 und in J. Org. Chem. ((1991), 56(1), 4976–4977, beschrieben sind.
Die Benzoesäurederivate nach der allgemeinen Formel (III), in welcher R₂ für eine verzweigte Alkylgruppe steht, können gemäß ähnlicher Methoden hergestellt werden, wie diejenigen, die in der US-Patentschrift US-4879426 und in Syn. Lett. (1996), 473–474 und J. Med. Chem. (2001), 44, 1085–1098, beschrieben werden.
Die Benzoesäurederivate vom Typ Biphenyl können gemäß Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die carbonylierten Benzoesäuren können schließlich gemäß Methoden synthetisiert werden, ähnlich denjenigen, die in den Patentschriften US-3725417 und GB-913100 und in Chem. Pharm. Bull., (1988), 36(9), 3462–3467 und J. Labelled Compd. Radiopharm., (1997), 39(6), 501–508, beschrieben werden.
Die Ester oder Amide können durch direkte Carbonylierung mit einer starken Base an der para-Position der Säure unter den Bedingungen eingeführt werden, die in Tetrahedron Lett., (2000), 41, 3157–3160, beschrieben werden.
Die Cyano-Derivate der Benzoesäuren werden schließlich durch Erwärmen einer halogenierten Benzoesäure oder -eines halogenierten Benzoeesters in Gegenwart von Kaliumcyanid, eines Katalysators vom Typ Tetrakistriphenylphosphinpalladium in einem Lösemittel vom Typ Tetrahydrofuran gemäß einer Methode erhalten, ähnlich derjenigen, die in J. Org. Chem. (1967) 62,25, 8634–8639, beschrieben wird.
Andere Säuren und Säurechloride nach der allgemeinen Formel (III) können gemäß Methoden erhalten werden, ähnlich denjenigen, die in den Patentschriften EP-0556672 , US-3801636 und in J. Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789–1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938–1950 et J. O. C., (1980), 527 beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung einiger Verbindungen der Erfindung. Mikroanalysen der Elemente und IR- und NMR-Spektren und HPCL auf einer chiralen Säule bestätigen die Strukturen und die enantiomeren Reinheiten der erhaltenen Verbindungen.
Die in Klammern angegebenen Zahlen in den Überschriften der Beispiele entsprechen denen der 1. Spalte der später aufgeführten Tabelle.
In den Namen der Verbindungen ist der Bindestrich „-" Teil des Worts, und der Unterstrich „_" dient nur der Trennung am Zeilenende; ohne Zeilenumbruch ist er wegzulassen und er darf weder durch einen normalen Strich noch durch einen Leerraum ersetzt werden.
Beispiel 1 (Verbindung Nr. 3)
Threo-2-chloro-N-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-Chlorhydrat 1:1;
1.1. (Z)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(phenyl)methanon-O-benzyloxim-Chlorhydrat;
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 2,2 g (9,35 mmol) 1-Azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methanon (Chem. Commun., 1999, 1927–1928) und 3 g (18,69 mmol) Benzyloxyhydroxylamin-Chlorhydrat in 50 ml Pyridin eingeführt, und die Mischung wird 20 Std. lang unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Verdampfen der Lösemittel unter Vakuum wird der Rückstand mit Wasser und Chloroform verdünnt, die wässrige Phase wird abgeschieden und es wird mit Chloroform extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wird.
Es werden 0,5 g einer Fraktion erhalten, die (E)-1-Azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methanon-O-benzyloxim entspricht, und 2,25 g einer anderen Fraktion, die (Z)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(phenyl)methanon-O-benzyloxim-Chlorhydrat entspricht, MP: 195–197°C.
1.2. Threo-[1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin
In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden unter Stickstoffatmosphäre 1,3 g (34,32 mmol) Lithium- Aluminium-Doppelhydrid in Suspension in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, es werden nach und nach 2,2 g (6,16 mmol) (Z)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(phenyl)methanon-O-benzyloxim-Chlorhydrat zugefügt, und unter Rückfluss 2 Std. lang erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung bei 0°C durch Zugabe von nacheinander 1,3 ml Wasser, dann 1,3 ml 15%-igem Natriumhydroxid und 3,9 ml Wasser hydrolysiert. Die heterogene Mischung wird auf Celite^® gefiltert, das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, dann wird der Rückstand mit 1N-Chlorwasserstoffsäure und Chloroform verdünnt. Die organische Phase wird abgeschieden und die wässrige Phase wird mit Ammoniak basisch gemacht. Es wird 2 Mal mit Chloroform extrahiert.
Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurden, werden 1,25 g Threo-[1-azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin in Form eines Öls erhalten, das kristallisiert und das unverändert im folgenden Schritt verwendet wird. Schmelzpunkt: 120–140°C.
1.3. Threo-2-chloro-N-[(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid 1:1.
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird 0,51 g (2,12 mmol) 2-Chlor-3-trifluormethylbenzoesäurechlorid in Lösung in 5 ml Chloroform in Gegenwart von 0,29 g (2,12 mmol) Kaliumcarbonat bei 0°C gegeben, und es wird eine Lösung 0,42 g (1,93 mmol) Threo-[1-azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin in Lösung in 5 ml Chloroform dazugegossen und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 6 Std. lang gerührt.
Nach Hydrolyse mit Wasser und Verdünnung mit Chloroform wird die wässrige Phase abgeschieden, und sie wird mit Chloroform extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wird. Es werden 0,18 g öliges Produkt erhalten.
Letztgenanntes wird in einigen ml Propan-2-ol gelöst, es werden 6 ml einer 0,1N-Chlorwasserstoffsäurelösung in dem Propan-2-ol zugegeben, und die Mischung wird unter Vakuum konzentriert, um das Volumen des Lösemittels zu reduzieren. Nach der Titrierung werden schließlich 0,15 g Chlorhydrid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: 257–262°C.
Beispiel 2 (Verbindung Nr. 4)
Threo-2,6-dichloro-N-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-Chlorhydrat 1:1;
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 0,36 g (1,38 mmol) 2,6-Dichloro-3-trifluormethylbenzoesäure, 0,187 g (1,38 mmol) Hydroxybenzotriazol, 0,264 g (1,38 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Chlorhydrat in Lösung in 7 ml Chloroform eingeführt, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 30 Min. lang gerührt.
Es werden 0,3 g (1,38 mmol) Threo-[1-azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin in Lösung in 5 ml Chloroform zugegeben und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt.
Nach Hydrolyse mit Wasser und Verdünnung mit Chloroform wird die wässrige Phase abgeschieden, und sie wird mit Chloroform extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wird. Es werden 0,37 g öliges Produkt erhalten.
Letztgenanntes wird in einigen ml Propan-2-ol gelöst, es werden 20 ml einer 0,1N-Chlorwasserstoffsäurelösung in dem Propan-2-ol zugegeben, und die Mischung wird unter Vakuum konzentriert, um das Volumen des Lösemittels zu reduzieren. Nach der Titrierung werden schließlich 0,35 g Chlorhydrid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: 270–273°C.
Beispiel 3 (Verbindung Nr. 14)
2-Chloro-N-(8α,9S-cinchonan-9-yl)-3-trifluormethylbenzamid-Chlorhydrat 2:1.
3.1. 8α,9S-Cinchonan-9-amin
In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden unter Stickstoffatmosphäre 0,74 g (2,5 mmol) 8α,9R-Cinchonan-9-ol (Cinchonidin) und 0,79 g (3 mmol) Triphenylphosphin in Lösung in 15 ml Tetrahydrofuran eingeführt, und es werden 3,5 ml einer 0,9M-Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in dem Benzen (3 mmol) zugegeben. Dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung aus 0,55 ml (2,75 mmol) Diisopropylcarbodiimid in 1,5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und sie wird 16 Std. lang auf 40°C erhitzt. Es werden 0,65 g (2,5 mmol) Triphenylphosphin zugegeben und 30 Min. lang gerührt, es werden 0,5 ml Wasser zugegeben und das Rühren wird 6 Std. lang fortgesetzt.
Es wird mit 1N-Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert und es wird mit Chloroform verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak basisch gemacht und es wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurde, werden 0,97 g eines orangefarbenen Öls enthalten, das 8α,9S-Cinchonan-9-amin enthält, das im folgenden Schritt roh verwendet wird.
3.2. 2-Chloro-N-(8α,9S-cinchonan-9-yl)-3-trifluormethylbenzamid-Chlorhydrat 2:1.
Gemäß der in Beispiel 1.3 beschriebenen Methode, werden ausgehend von 0,97 g (3,3 mmol) 8α,9S-Cinchonan-9-amin, 0,84 g (3,4 mmol) 2-Chloro-3-trifluormethylbenzoesäurechlorid und 0,5 g (3,63 mmol) Kaliumcarbonat, 0,360 g Öl erhalten, das in 30 ml 1N-Chlorwasserstoffsäure gelöst wird. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, dann wird das Lösemittel unter Vakuum verdampft. So werden 0,26 g Chlorhydrat in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: 185–205°C; [α]_D ²⁵ = –5,4 (c = 0,986, MeOH).
Beispiel 4 (Verbindung Nr. 17)
2,6-Dichloro-N-[(1S)-[(2S)(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-(trifluormethyl)benzamid-Chlorhydrat 1:1;
4.1 (1S)-[(2S)-1-Azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin-D-Tartrat;
Es werden 9,4 g (43,45 mmol) Threo-[1-azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin in 150 ml Ethanol gelöst. Es wird eine Lösung aus 6,52 g (43,45 mmol) D-Weinsäure in Lösung in 200 ml Ethanol dazugegossen. Nach dem Verdampfen des Lösemittel unter Vakuum wird der Rückstand in 500 ml einer Ethanollösung und Wasser (9/1) gegeben, dann erhitzt bis er gelöst ist. Nach 3 aufeinander folgenden Umkristallisationen werden 5,39 g (1S)-[(2S)-1-azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin-D-Tartrat erhalten.
Schmelzpunkt: 125–135°C.
[α]_D ²⁵ = –46.1 (c = 0,616; MeOH).
4.2. 2,6-Dichloro-N[(1S)-[(2S)(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-(trifluormethyl)benzamid-Chlorhydrat 1:1;
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 3,33 g (12,02 mmol) 2,6-Dichloro-3-trifluormethylbenzoesäurechlorid in Lösung in 30 ml Chloroform in Gegenwart von 1,82 g (13,22 mmol) Kaliumcarbonat bei 0°C gegeben, und es wird eine Lösung aus 2,6 g (12,02 mmol) (1S)-[(2S)-1-azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)-methyl]amin (erhalten durch Basischstellen des Salzes, beschrieben in 4.1, dann Extraktion) in Lösung in 40 ml Chloroform dazugegossen und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 6 Std. lang gerührt.
Nach Hydrolyse mit Wasser und Verdünnung mit Chloroform wird die wässrige Phase abgeschieden, und sie wird mit Chloroform extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wird.
Es werden 5,4 g öliges Produkt erhalten.
Letztgenanntes wird in einigen ml Chloroform gelöst, es werden 600 ml einer Lösung aus mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Ether zugegeben, und die Mischung wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat umkristallisiert. So werden 4,7 g 2,6-Dichloro-N-[(1S)-[(2S)(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-(trifluormethyl)benzamid-Chlorhydrat erhalten.
Schmelzpunkt: 264–268°C.
[α]_D ²⁵ = +61,1° (c = 0,32; MeOH)
Beispiel 5 (Verbindung Nr. 26)
Threo-N-[1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methyl]-2,6-dichloro-3-(trifluormethyl)benzamid-Chlorhydrat 1:1;
5.1 1-Azabicylo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methanol.
In einen 100-ml-Dreihalskolben werden unter Argon 1,11 g (10 mmol) Chinuklidin in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Es werden tropfenweise 1,33 ml (10,5 mmol) Ether-Bortrifluorid-Komplex zugegeben und 30 Min. lang bei 0°C gerührt (Lösung A). Parallel dazu werden in einen 250-ml-Dreihalskolben unter Argon 2,47 g (22 mmol) trockenes tert-Kaliumbutylat in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Es wird auf –70°C abgekühlt und es werden tropfenweise 22 ml einer 1M-Lösung aus sec-Butyllithium in die Cyclohexan/Hexan-Mischung (22 mmol) gegossen, wobei die Temperatur unterhalb von –60°C gehalten wird (Lösung B). Nach dem Ende der Zugabe wird die Lösung A in die Lösung B injiziert, wobei die Temperatur auf etwa –70°C gehalten wird. Es wird 2 Std. lang gerührt.
In einen 50-ml-Dreihalskolben werden unter Argon 2,36 ml (22 mmol) destilliertes 4-Fluorbenzaldehyd in Lösung in 20 ml Tetrahydrofuran bei –70°C gegeben. Die Lösung B wird injiziert, wobei die Temperatur auf etwa –70°C gehalten wird. Die resultierende Lösung wird 30 Min. lang bei –70°C stehen gelassen und darf sich dann wieder auf –20°C erwärmen. Anschließend wird mit einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert. Es wird mit Ether extrahiert, dann wird die wässrige Phase aufgenommen und mit Ammoniak basisch gemacht. Sie wird mit Chloroform extrahiert, dann wird das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, indem mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wird. So werden 0,53 g 1-Azabicylo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methanol in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: 69–70°C.
5.2 1-Azabicylo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methanon.
In einen 250-ml-Dreihalskolben unter Stickstoff werden 1,3 ml Dimethylsulfoxid in 40 ml Tetrahydrofuran bei –70°C gegeben, es werden tropfenweise 0,9 ml Oxalylchlorid (11 mmol) zugegeben und 30 Min. lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wird eine Lösung aus 1 g (4,6 mmol) 1-Azabicylo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methanol in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach 30 Min. werden 4 ml (27,6 mmol) Triethylamin bei –70°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 30 Min. lang bei –70°C, 30 Min. lang bei 0°C, dann 1 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Mischung wird in eine Ammoniaklösung gegossen, dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden auf Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, indem mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wird. So werden 1 g 1-Azabicylo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methanon erhalten.
Schmelzpunkt: 68–69°C.
5.3 (Z)1-Azabicyclo[2.2.2]octyl(4-fluorphenyl)methanon-O-benzyloxim-Chlorhydrat.
Gemäß der in Beispiel 1.1 beschriebenen Vorgangsweise werden aus 1,17 g (5 mmol) Keton 1,4 g (Z)1-Azabicyclo[2.2.2]octyl(4-fluorphenyl)methanon-O-benzyloxim-Chlorhydrat erhalten, nach Titrierung des Rückstands in Ether, der nach der Behandlung der Reaktion erhalten wurde. Schmelzpunkt: 202–203°C.
5.4 Threo-1-azabicyclo[2.2.2]octyl(4-fluorphenyl)methanamin.
Gemäß der in 1.2 beschriebenen Vorgangsweise werden aus 1,47 g (4,54 mmol) (Z)1-Azabicyclo[2.2.2]octyl(4-fluorphenyl)methanon-O-benzyloxim-Chlorhydrat 1 g Threo-1-azabicyclo[2.2.2]octyl(4-fluorphenyl)methanamin erhalten (Diastereoisomerischer Überschuss = 90%).
5.5 N-[(S)-(2S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methyl]-2,6-dichloro-3-(trifluormethyl)benzamid-Chlorhydrat 1:1;
Gemäß der in 1.3 beschriebenen Vorgangsweise werden aus 0,39 g (1,66 mmol) Threo-1-azabicyclo[2.2.2]octyl(4-fluorphenyl)methanamin, 0,5 g (1,83 mmol) 2,6-Dichloro-3-trifluormethylbenzoesäurechlorid, 0,25 g (1,83 mmol) Kaliumcarbonat erhalten, nach Reinigung durch Chromatographie werden 0,79 g Threo-N-[1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methyl]-2,6-dichloro-3-(trifluormethyl)benzamid in Form eines Öls erhalten, das mit einer gasförmigen Chlorwasserstoffsäure in Ethylether in ein Salz überführt wird.
Schmelzpunkt: 290–291°C.
Die anderen Verbindungen werden gemäß den Methoden, die in den Beispielen 1, 2 und 5 beschrieben sind, aus anderen funktionalisierten Aldehyden erhalten.
Die folgende Tabelle 1 illustriert die chemischen Strukturen einiger Verbindungen der Erfindung.
In der Spalte „R" bezeichnet -CH=CH₂ eine Vinylgruppe, in der Spalte „R₁" bezeichnet C₆H₅ eine Phenylgruppe und 4-C₉H₆N bezeichnet eine Chinolein-4-yl-Gruppe. In der Spalte „Salz" bezeichnet – eine Verbindung in Form einer Base, „HCl" bezeichnet ein Chlorhydrat und „tfa" bezeichnet ein Trifluoracetat.
Die Verbindungen 14, 19 bis 23, 24 der Tabelle weisen die Form eines Chlorhydrats oder Dichlorhydrats (siehe Tabelle) auf, das mit einem oder mehreren Wassermolekülen solvatisiert wurde.
Die Verbindungen 15 und 16 der Tabelle bilden ein Enantiomerpaar, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer 20-μm-AD-CHIRALCEL^®-Säule und als Lösemittel einer Isohexan/Propan-2-ol-Mischung 95/5 getrennt wird, gleiches gilt für die Verbindungen 17 und 18.

Tabelle 2 gibt die physikalischen Eigenschaften, Schmelzpunkte und optischen Drehungen der Verbindungen aus der Tabelle an. „(d)" weist einen Schmelzpunkt unter Zersetzung aus. Tabelle 1

TABELLE 2

Nr.	Schmelzp. (°C)	[[α]]_D ²⁵ (°)
1	233–235	-
2	267–269	-
3	257–262	-
4	270–273	-
5	315–316	-
6	319–320	-
7	> 300	-
8	281–283	-
9	359–361	-
10	281–283	-
11	347–349	-
12	311–313	-
13	316–318	-
14	185–205	–5,4 (c = 0,986 MeOH)
15	196–197	–51,3 (c = 1,03 MeOH)
16	214–215	+48,2 (c = 0,618 MeOH)
17	264–268°C	+61,1 (c = 0,32 MeOH)
18	265–268	–58,9 (c = 0,3 MeOH)
19	207–208	-
20	214–215	-
21	210–211	-
22	215–217	-
23	210–212	-
24	336–339	-
25	271–273	-
26	290–291	-
27	317–318	-
28	314–315	-
29	315–316	-
30	215–230	-
31	210–220	-
32	328–330	-
33	275–280	-
34	338–344	-
35	295–300	+55,2 (c = 0,3 MeOH)
36	287–291	-
37	> 300	-
38	232–234	-
39	289–291	-
40	124–126	-
41	154–156	-
42	254–256	-
43	280–282	-
44	162–164	+87,4 (c = 0,32; MeOH)
45	275–277	+43,8 (c = 0,32; MeOH)
46	191–193	+42,4 (c = 0,32; MeOH)
47	234–236	+53,2 (c = 0,30; MeOH)
48	297–299	+21,3 (c = 0,31; MeOH)
49	284–286	+68,6 (c = 0,32; MeOH)
50	244–246	+41,1 (c = 0,30; MeOH)
51	194–196	+73,9 (c = 0,29; MeOH)
52	105–108	+26,7 (c = 0,30; MeOH)
53	169–171	+82,3 (c = 0,30; MeOH)
54	298–300	+46,6 (c = 0,31; MeOH)
55	213–215	+75,9 (c = 0,30; MeOH)
56	331–333	+67,9 (c = 0,31; MeOH)
57	295–297	+79,4 (c = 0,30; MeOH)
58	244–246	+16,1 (c = 0,30; MeOH)
59	282–284	+26,4 (c = 0,31; MeOH)
60	235–237	+116,6 (c = 0,29; MeOH)
61	278–280	+14,2 (c = 0,30; MeOH)
62	264–266	+40,5 (c = 0,30; MeOH)
63	128–130	+61,9 (c = 0,32; MeOH)
64	185–187	+81,9 (c = 0,30; MeOH)
65	329–331	+45,9 (c = 0,29; MeOH)
66	242–244	+8,4 (c = 0,31; MeOH)
67	284–286	-
68		-
69	291–293	-

Die Verbindungen der Erfindung wurden einer Reihe von pharmakologischen Versuchen unterzogen, mit denen ihr Wert als Substanzen mit therapeutischen Wirkungen nachgewiesen wurde.
Untersuchung des Glycintransports in SK-N-MC-Zellen, die den nativen humanen Transporter glyt1 exprimieren.
Die Aufnahme von [¹⁴C]Glycin wird in den SK-N-MC- Zellen (humanen Neuroepitheliomzellen) untersucht, die den nativen humanen Transporter glyt1 exprimieren, indem die inkorporierte Radioaktivität in Gegenwart oder Abwesenheit der zu testenden Verbindung gemessen wird. Die Zellen werden als Monolayer 48 Std. lang in Platten kultiviert, die mit 0,02%-igem Fibronectin vorbehandelt wurden. Am Versuchstag wird das Kulturmedium entfernt und die Zellen werden mit einem Krebs-HEPES-Puffer ([4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ethansulfonsäure) mit einem pH-Wert von 7,4 gewaschen. Nach 10 Min. Vorinkubation bei 37°C wird dann entweder in Gegenwart von Puffer (Kontrollcharge), oder der zu testenden Verbindung in unterschiedlichen Konzentrationen oder von 10 mM Glycin (Bestimmung der nicht spezifischen Aufnahme), 10 μM [¹⁴C]Glycin (spezifische Aktivität 112 mCi/mmol) zugefügt. Die Inkubation wird 10 Min. lang bei 37°C fortgesetzt und die Reaktion wird durch 2 Wäschen mit einem Krebs-HEPES-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 gestoppt. Die von den Zellen inkorporierte/aufgenommene Radioaktivität wird dann nach Zugabe von 100 μl Szintillationsflüssigkeit und Rühren während 1 Std. geschätzt. Das Zählen wird mit dem Microbeta-Tri-lux^TM-Zähler realisiert. Die Wirksamkeit der Erfindung wird durch IC₅₀ bestimmt, der Konzentration der Verbindung, die die spezifische Aufnahme von Glycin um 50% verringert, definiert durch die Differenz der Radioaktivität, die von der Kontrollcharge und der Charge inkorporiert wird, die 10 mN Glycin erhalten hat.
Die aktivsten Verbindungen der Erfindung in diesem Test haben eine IC₅₀ in der Größenordnung zwischen 0,001 und 10 μM.
Die einzelnen Ergebnisse einiger Verbindungen sind folgende (IC₅₀ in μM):

Verbindung Nr. 3 0,017

Verbindung Nr. 4 0,004

Verbindung Nr. 14 0,07

Verbindung Nr. 17 0,001

Verbindung Nr. 26 0,07
Ex-vivo-Untersuchung der Inhibitionsaktivität einer Verbindung für die Aufnahme von [¹⁴C]Glycin im Cortexhomogenat von Mäusen.
Steigende Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung werden auf oralem Weg (Herstellung durch Titrierung des zu testenden Moleküls in einem Mörser in einer 5%-igen Tween/Methocel^TM-Lösung in destilliertem Wasser) oder auf intraperitonealem Weg (Auflösung des zu testenden Moleküls in physiologischer Salzlösung oder Herstellung durch Titrierung in einem Mörser in einer 5%-igen Tween/Methocel^TM-Lösung in Wasser, je nach Löslichkeit des Moleküls) an männliche OF1-Iffa-Credo-Mäuse, die am Versuchstag zwischen 20 und 25 g wogen, verabreicht. Die Kontrollgruppe wird mit dem Vehikel behandelt. Die Dosierungen in mg/kg, der Verabreichungsweg und die Behandlungszeit werden in Abhängigkeit des zu untersuchenden Moleküls bestimmt.
Nach Euthanasie durch Dekapitieren der Tiere zu einem gegebenen Zeitpunkt nach der Verabreichung, wird der Cortex jedes Tiers schnell auf Eis entnommen, gewogen und bei 4°C konserviert oder bei –80°C eingefroren (in beiden Fällen werden die Proben maximal 1 Tag lang konserviert). Jede Probe wird in einem Krebs-HEPES-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 mit 10 ml/g Gewebe homogenisiert. 20 μl jedes Homogenats werden 10 Min. lang bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von 10 mM L-Alanin und Puffer inkubiert. Die nicht spezifische Aufnahme wird durch die Zugabe von 10 mM Glycin zur Kontrollgruppe bestimmt. Die Reaktion wird durch Vakuumfiltration gestoppt und die erhaltene Radioaktivität wird mittels Feststoff-Szintillation durch Zählen auf dem Microbeta-Tri-lux^TM-Zähler bewertet.
Ein Inhibitor der Aufnahme von [¹⁴C]Glycin verringert die Radioligandenmenge, die in jedem Homogenat inkorporiert ist. Die Aktivität der Verbindung wird anhand ihrer ED₅₀ bewertet, eine Dosis, die im Vergleich zur Kontrollgruppe 50% der Aufnahme an [¹⁴C]Glycin inhibiert.
Die in diesem Test wirkungsvollsten Verbindungen der Erfindung weisen, auf intraperitonealem oder oralem Weg, eine ED₅₀ zwischen 0,1 und 5 mg/kg auf.
Untersuchung zum Transport von Glycin im Rückenmark-Homogenat von Mäusen.
Die Aufnahme von [¹⁴C]Glycin über den Transporter glyt2 im Rückenmark-Homogenat von Mäusen wird durch Messen der inkorporierten Radioaktivität in Gegenwart oder Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung untersucht.
Nach Euthanasie der Tiere (männliche OF1-Iffa-Credo-Mäuse, die am Versuchstag 20 bis 25 g wogen), wird das Rückenmark jedes Tieres schnell entnommen, gewogen und auf Eis konserviert. Die Proben werden in einem Krebs-HEPES-Puffer ([4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ethansulfonsäure), pH-Wert 7,4, mit 25 ml/g Gewebe homogenisiert.
50 μl Homogenat werden 10 Min. lang vorinkubiert bei 25°C in Gegenwart eines Krebs-HEPES-Puffers, pH-Wert 7,4, und der zu untersuchenden Verbindung in unterschiedlichen Konzentrationen, oder von 10 mM Glycin, um die nicht spezifische Aufnahme zu bestimmen. Das [¹⁴C]Glycin (spezifische Aktivität = 112 mCi/mmol) wird anschließend über 10 Min. bei 25°C mit einer Endkonzentration von 10 μM zugefügt. Die Reaktion wird durch Vakuumfiltration gestoppt und die Radioaktivität wird mittels Feststoff-Szintillation durch Zählen auf einem Microbeta-Tri-lux^TM-Zähler bewertet.
Die Wirksamkeit der Erfindung wird durch IC₅₀ bestimmt, der Konzentration der Verbindung, die in der Lage ist, die spezifische Aufnahme von Glycin um 50% zu verringern, definiert durch die Differenz der Radioaktivität, die von der Kontrollcharge und der Charge aufgenommen wird, die 10 mN Glycin erhalten hat.
Die aktivsten Verbindungen der Erfindung in diesem Test haben eine IC₅₀ in der Größenordnung zwischen 0,02 und 10 μM. Die IC₅₀ der Verbindung Nr. 17 liegt bei 0,69 μM.
Die Ergebnisse der Versuche, die mit den Verbindungen der Erfindung nach der allgemeinen Formel (I) durchgeführt wurden, zeigen, dass sie die Glycintransporter glyt1, die überwiegend im Gehirn vorhanden sind, und glyt2, die überwiegend im Rückenmark vorhanden sind, inhibieren.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können somit zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden, insbesondere von Medikamenten, die die Glycintransporter glyt1 und/oder glyt2 inhibieren.
Somit sind gemäß eines anderen Aspekts Medikamente Aufgabe der Erfindung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz letzterer mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure, oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) umfassen.
Die Verbindungen der Erfindung können vor allem für die Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenz verbunden sind, Psychosen, insbesondere Schizophrenie (defizitäre Form und produktive Form) und akuter oder chronischer extrapyramidaler Symptome, die von Neuroleptika induziert werden, zur Behandlung diverser Angstzustände, Panikanfälle, Phobien, Zwangsstörungen, zur Behandlung verschiedener Formen von Depression, einschließlich psychotischer Depression, zur Behandlung von Störungen aufgrund von Alkoholmissbrauch oder Alkoholentzug, Störungen des Sexualverhaltens, Ess-Störungen und zur Behandlung von Migräne verwendet werden.
Überdies können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von schmerzhaften krankhaften Muskelverspannungen in der Rheumatologie und in der akuten Spinalpathologie, zur Behandlung von spastischen Kontrakturen medullären oder zerebralen Ursprungs, zur symptomatischen Behandlung von akuten und subakuten Schmerzen leichter bis mittlerer Intensität, zur Behandlung von starken und/oder chronischen Schmerzen, neurogenen Schmerzen und hartnäckigen Schmerzen, zur Behandlung der Parkinsonkrankheit und parkinsonartiger Symptome, die neurodegenerativen Ursprungs sind oder durch Neuroleptika induziert werden, zur Behandlung von primären und sekundären großen Epilepsien, einfacher oder komplexer Symptomatologie, von Mischformen und anderen epileptischen Syndromen, und zwar ergänzend zu anderer anti-epileptischer Behandlung, oder in Monotherapie zur Behandlung von Schlafapnoe und für die Neuroprotektion verwendet werden.
Aufgabe der vorliegende Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Effektivdosis mit mindestens einer Verbindung gemäß der Erfindung in Form einer Base oder eines Salzes oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Solvats, und gegebenenfalls als Mischung mit einem oder mehreren geeigneten Hilfsstoffen enthalten.
Diese Trägerstoffe werden gemäß der pharmazeutischen Form und der gewünschten Verabreichungsart ausgewählt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können somit der oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, rektalen, intraokularen Verabreichung dienen.
Die Einheitsverabreichungsformen können zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, orale oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen, transdermale Pflaster („Patch") oder Zäpfchen sein. Zur topischen Verabreichung können Pomaden, Lotionen und Augentropfen in Betracht gezogen werden.
Beispielsweise kann eine Einheitsverabreichungsform einer Verbindung gemäß der Erfindung in Form einer Tablette die folgenden Bestandteile umfassen:

Verbindung gemäß der Erfindung 50,0 mg

Mannitol 223,75 mg

Natriumcroscaramellose 6,0 mg

Maisstärke 15,0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg
Diese Einheitsformen werden dosiert, um eine tägliche Verabreichung von 0,01 bis 20 mg Wirksubstanz je kg Körpergewicht, gemäß der galenischen Form, zu ermöglichen.
Es kann dabei besondere Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angemessen sind; solche Dosierungen verlassen den Rahmen der Erfindung nicht. Gemäß üblicher Praxis wird die geeignete Dosierung für jeden Patienten vom Arzt gemäß der Verabreichungsform, dem Gewicht und der Reaktion dieses Patienten bestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einem anderen ihrer Aspekte auch eine Methode zur Behandlung der oben angegebenen Pathologien, welche die Verabreichung einer Effektivdosis einer Verbindung gemäß der Erfindung oder einer ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Hydrate oder Solvate an einen Patienten umfasst.

Claims

Verbindung nach der allgemeinen Formel (I)
in welcher R für ein Wasserstoffatom oder eine Vinylgruppe steht; n für 0 oder 1 oder 2 steht, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, und n für 1 steht, wenn R für eine Vinylgruppe steht; X für eine Gruppe mit der Formel CH oder für ein Stickstoffatom steht, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, und X für eine Gruppe mit der Formel CH steht, wenn R für eine Vinylgruppe steht; R₁ entweder für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht, die möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkyl-, Hydroxy- und (C₁-C₆)-Alkoxygruppen sowie der Trifluormethylgruppe gewählt sind, oder für eine Cyclohexylgruppe oder für eine Heteroarylgruppe, die aus den Gruppen Thienyl, Pyridinyl, Oxazolyl, Furanyl, Thiazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl gewählt ist; R₂ entweder für ein Wasserstoffatom steht oder für einen oder mehreren Substituenten, die aus Halogenatomen und aus den Gruppen Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Thienyl, Phenyloxy, Hydroxy, Mercapto, Thio-(C₁-C₆)-Alkyl, Cyano oder aus einer Gruppe nach der allgemeinen Formel -NR₄R₅, SO₂NR₄R₅, -SO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, -SO₂-Phenyl, -CONR₄R₅, -COOR₇, -CO-(C₁-C₆)-Alkyl, -CO-Phenyl, NHCOR₈, -NHSO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, -NHSO₂-Phenyl und -NHSO₂NR₄R₅ oder aus einer Gruppe mit der Formel -OCF₂O-, die an den Positionen 2 und 3 an die Phenylgruppe gebunden ist, gewählt sind; wobei die Gruppen (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -SO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, -CO-(C₁-C₆)-Alkyl und -NHSO₂-(C₁-C₆)-Alkyl möglicherweise mit einer oder mehreren Gruppen R₃ substituiert sein können; wobei die Gruppen Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CO-Phenyl und -NHSO₂-Phenyl möglicherweise mit einer Gruppe R₆ substituiert sein können; R₃ für ein Halogenatom, eine Phenylgruppe, (C₁-C₆)-Alkoxy, -NR₄R₅ steht; R₄ und R₅ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe stehen oder R₄ und R₅ mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring oder einen Morpholinring bilden; R₆ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine (C₁-C₆)-Alkyl- oder eine (C₁-C₆)-Alkoxygruppe steht; R₇ für ein Wasserstoffatom oder für eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe steht, die möglicherweise mit einer oder mehreren Gruppen R₃ substituiert ist, oder für eine Phenylgruppe, die möglicherweise mit einer Gruppe R₆ substituiert ist; R₈ für eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe steht, die möglicherweise mit einer oder mehreren Gruppen R₃ substituiert ist, oder für eine (C₁-C₆)-Alkoxygruppe oder für eine Phenylgruppe, die möglicherweise mit einer Gruppe R₆ substituiert ist, in Form der freien Base oder in Form eines Salzes, welches bei Zusatz einer Säure gebildet wird, in Form eines Hydrates oder in Form eines Solvates.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Threo-Konfiguration vorliegt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass n für 0 oder 1 steht.
Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine Gruppe mit der Formel CH steht.
Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass n für 1 steht.
Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für eine Phenylgruppe steht, die möglicherweise substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den folgenden Verbindungen gewählt ist: Threo-2-chloro-N-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid; Threo-2-chloro-N-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-Chlorhydrat; Threo-2,6-dichloro-N-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid; Threo-2,6-dichloro-N-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-Chlorhydrat; 2-Chloro-N-(8α,9S-cinchonan-9-yl)-3-trifluormethylbenzamid; 2-Chloro-N-(8α,9S-cinchonan-9-yl)-3-trifluormethylbenzamid-Chlorhydrat; 2,6-Dichloro-N-[(1S)-[(2S)(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-(trifluormethyl)benzamid; 2,6-Dichloro-N-[(1S)-[(2S)(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phenylmethyl]-3-(trifluormethyl)benzamid-Chlorhydrat; Threo-N-[1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methyl]-2,6-dichloro-3-(trifluormethyl)benzamid; Threo-N-[1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methyl]-2,6-dichloro-3-(trifluormethyl)benzamid-Chlorhydrat;
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Diamin nach der allgemeinen Formel (II)
in welcher n, R und R₁ den Begriffsbestimmungen gemäß Anspruch 1 entsprechen, mit einer aktivierten Säure oder mit einer Verbindung nach der allgemeinen Formel (III)
in welcher Y für eine Abgangsgruppe steht, umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Abgangsgruppe um ein Halogen handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung umfasst, die aus den folgenden Verbindungen gewählt ist: – (Z)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(phenyl)methanon-O-benzyloxim-Chlorhydrat; – Threo-[1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin; – Threo-2-chloro-N-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)phényl]méthyl]amin-Chlorhydrat; – 8α,9S-Cinchonan-9-amin; – 2-Chloro-N-(8α,9S-cinchonan-9-yl)-3-trifluormethylbenzamid-Chlorhydrat; – (1S)-[(2S)-1-Azabicyclo[2.2.2.]oct-2-yl(phenyl)methyl]amin-D-Tartrat; – 1-Azabicylo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methanol; – 1-Azabicylo[2.2.2]oct-2-yl(4-fluorphenyl)methanon; – (Z)-1-Azabicyclo[2.2.2]octyl(4-fluorphenyl)methanon-O-benzyloxim-Chlorhydrat; – Threo-1-azabicyclo[2.2.2]oct-yl(4-fluorphenyl)methanamin.
Verwendung einer Verbindung nach Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von Verhaltensstörungen bestimmt ist, die mit Demenz, Psychosen, verschiedenartigen Formen von Angstzuständen, Panikanfällen, Phobien, Zwangsstörungen, verschiedenen Formen der Depression, Störungen aufgrund von Alkoholmissbrauch oder Alkoholentzug, Störungen des Sexualverhaltens, Ess-Störungen und Migräne in Verbindung stehen.
Verwendung einer Verbindung nach Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Zubereitung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von krankhaften Verspannungen, von Schmerzen, der Parkinson-Krankheit und parkinsonartigen Symptomen, von Epilepsien, von Mischformen und anderen epileptischen Syndromen, und zwar ergänzend zu einer anderen anti-epileptischen Behandlung oder in Monotherapie, von Schlafapnoe sowie für die Neuroprotektion bestimmt ist.