DE60211198T2 - Azetidinyldiamine als nociceptin-rezeptor orl-1 liganden - Google Patents

Azetidinyldiamine als nociceptin-rezeptor orl-1 liganden Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist gezeigt worden, dass der als ORL1 bekannte, an G-Protein gekoppelte Nociceptinrezeoptor in Tiermodellen an der Modulation von Schmerz beteiligt ist. Er weist eine hohe Homologie zu den klassischen Opioidrezeptoren (μ, k, δ) auf, hat jedoch wenig Kreuzreaktivität mit ihren nativen Liganden. Aktuelle Opioidanalgetika zielen auf diese klassischen Opioidrezeptoren, haben jedoch limitierende Nebenwirkungsprofile (z. B. Toleranz, physische Abhängigkeit, respiratorische Depression und Herabsetzung der Gastrointestinalfunktion). ORL1-Rezeptoren befinden sich auch in Regionen des ZNS, die den Opioidrezeptoren ähnlich sind, sowie in der Peripherie.
  • Nociceptin, der endogene Ligand an ORL1, wurde 1995 entdeckt, und es wurde gezeigt, dass es ein Peptidligand ist, der den ORL1-Rezeptor, jedoch nicht die klassischen Opioidrezeptoren aktiviert. Erste Berichte haben nahegelegt, dass Nociceptin und der ORL1-Rezeptor an einem neu gefundenen Stoffwechselweg beteiligt sind, der an der Schmerzwahrnehmung beteiligt ist. Weitere Berichte haben gezeigt, das Nociceptin analgetisch ist, wenn es Nagern intrathekal verabreicht wird. Die in vivo-Wirksamkeit von Nociceptin in Tiermodellen des Schmerzes ist denjenigen der endogenen Opioide ähnlich. Es wird auch berichtet, dass Nociceptin als anxiolytisches Mittel wirkt, wenn es den Hirnen von Nagern verabreicht wird. Die in vivo-Effizienz bei Nager-Ängstlichkeitsmodellen ist klassischen Benzodiazepin-Anxiolytika ähnlich. Es ist zudem in neuerer Zeit berichtet worden, dass Nociceptin die Capsaicin-induzierte Bronchiokonstriktion bei isoliertem Meerschweinlungengewebe inhibiert, was eine Rolle der ORL1-Agonisten bei der Behand lung des Hustens nahe legt. Diese Daten legen zusammengenommen nahe, dass Nociceptinrezeptoragonisten signifikante analgetische, anxiolytische oder antitussive Eigenschaften haben können.
  • Verbindungen auf Piperidinylbasis, die Antagonisten des Nociceptinrezeptors ORL1 sind, sind zur Verwendung zur Behandlung von Husten (WO-A-01/07050) sowie zur Behandlung von Schmerz, Ängstlichkeit, Husten, Asthma, Depression und Alkoholmissbrauch (WO-A-00/06545) offenbart worden. US-A-4 052 383 und US-A-4 196 124 offenbaren 1-Diphenylalkyl-2-benzyl-azacyclische Verbindungen, die zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Säugern brauchbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Formel I wiedergegeben:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Diastereomer oder Enantiomer davon, worin
    • (a) R1 -(CH2)nCHR4R5, Fluorenyl, Pyrimidinyl oder
      Figure 00020002
      ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist, R2 H ist; und R3 -C(H)(R)-NR7R8 ist; R H, Aryl, R6-Aryl, Aryl (CH2)1-2, R6-Aryl(CH2)1-2 oder Heteroaryl ist; R4 H, Aryl, R6-Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C2-6-Alkenyl ist; R5 Aryl, R6-Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder Fluorenyl mit der Maßgabe ist, dass, wenn R4 und R5 beide Phenyl sind, R nicht Phenyl oder R6-Phenyl ist; oder R4 H ist und R5 Tetrahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, C1-6-Alkyl und Trihalogen (C1-6)alkyl; R6 1 oder 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, C1-6-Alkyl, Trihalogen (C1-6)alkyl, Amino, Amido, -NO2, Naphthyl, Benzoyl und Benzyloxy, oder 2 benachbarte Ringkohlenstoffatome durch Methylendioxy substituiert sein können; R7 -(CH2)xR9, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, das mit 1 oder 2 R10-Gruppen substituiert ist, oder C5-C7-Cycloalkyl ist; und R8 H ist; oder R7 und R8 zusammen einen Ring mit der Formel
      Figure 00030001
      bilden; x 0 bis 10 ist; R9 H, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Phenyl, das mit 1 oder 2 R10-Gruppen substituiert ist, Naphthyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Piperidinyl, N-(C1-C6-alkyl)-piperidinyl, N-Aryl(C1-C6-alkyl)piperidinyl oder Diphenylmethyl ist; R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, -OCF3 und Methylendioxy; R11 Aryl (C1-C6)alkyl, Diaryl(C1-C6)alkyl oder Piperidinyl ist, und R17 H, C1-C6-Alkyl oder Benzyl ist; oder
    • (b) R2 ist -NHR7 oder
      Figure 00040001
      und R3 ist H; und R1 und R7 wie in (a) definiert sind.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Agonisten des ORL1-Rezeptors und daher betrifft die Erfindung gemäß einem anderen Aspekt die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Husten, Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Alkoholmissbrauch oder Depression.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Mitteln zur Behandlung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivativen, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Husten, Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Depression oder Alkoholmissbrauch. Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere weitere Mittel ausge wählt aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivative, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten enthält.
  • Detaillierte Beschreibung
  • In der obigen Formel I sind Verbindungen von (a) oder (b) bevorzugt, wobei R1 -(CH2)nCHR4R5 ist und n 0 oder 1 ist, insbesondere 0. R4 ist vorzugsweise Aryl, R6-Aryl oder Heteroaryl, insbesondere Phenyl, R6-Phenyl oder Pyridyl. R5 ist vorzugsweise Aryl oder C1-C6-Alkyl, insbesondere Phenyl, R6-Phenyl oder C2-C5-Alkyl, mit der Maßgabe, dass nicht beide R4 und R5 Phenyl sind, wenn R gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist. Wenn R6 ein Substituent an R4 oder R5 ist, ist er vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I(a), d. h. jene, bei denen R2 H ist und R3 -C(H)(R)-NR7R8 ist. R ist vorzugsweise R6-Phenyl, Benzyl oder R6-Benzyl. Wenn R6 ein Substituent an R ist, ist er bevorzugt 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CF3, Halogen, Benzyloxy und -CH3, wobei Halogen vorzugsweise Chlor oder Fluor ist. R7 und R8 sind vorzugsweise jeweils H.
  • Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
    Alkyl steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl und dergleichen;
    Alkenyl steht für eine Alkylkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder zwei Doppelbindungen in der Kette enthalten, z. B. Vinyl, Propenyl oder Butenyl;
    Alkoxy steht für eine Alkyleinheit, die kovalent über ein Sauerstoffatom an ein benachbartes Strukturelement gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und dergleichen;
    Aryl steht für einen monoaromatischen Ring oder ein bicyclisches kondensiertes carbocyclisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl und Naphthyl;
    Cycloalkyl steht für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie in den Definitionen spezifiziert;
    Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Heteroaryl bedeutet eine heteroaromatische Einzelringgruppe mit 5 bis 6 Atomen, die aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen zusammengesetzt ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome haben. Beispiele für Einring-Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Triazolyl. Es kommen auch N-Oxide in Frage, z. B. Pyridyl-N-oxid.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen.
  • Bestimmte Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Bestimmte basische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Verbindungen der Formel I können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind. Verbindungen der Formel I, worin R3 -C(H)(R)-NR7R8 ist, wobei R7 und R8 jeweils H sind und R R6-Phenyl ist, können nach dem folgenden Gesamtsyntheseschema hergestellt werden:
    Figure 00080001
  • Wenn R6 eine Amino- oder Hydroxygruppe ist, muss sie mit einer geeigneten Schutzgruppe nach einem Verfahren geschützt werden, das in der Technik wohl bekannt ist.
  • Es folgen Details der Stufen (A bis K) in dem obigen Verfahren. Die Verfahren sind beispielhaft für spezielle Verbindungen, Fachleute werden jedoch erkennen, dass andere Verbin dungen der Formel I nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden können.
  • In den folgenden Beispielen fallen mit einem Stern (*) markierte Verbindungen nicht in den Bereich der beanspruchten Erfindung, sondern sind präparative Beispiele, die brauchbare Intermediate zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen sein können.
  • Die folgenden Abkürzungen werden in dieser Anmeldung verwendet: RT (Raumtemperatur); Et2O (Ether); EtOAc (Ethylacetat); Ph (Phenyl); Et (Ethyl) und TFA (Trifluoressigsäure).
  • Stufe A:
    Figure 00090001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2,4-dibrombutyrat (36,31 g, 0,132 Mol) in CH3CN (140 ml) wurde Aminodiphenylmethan (73,59 g, 0,402 Mol) gegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei RT gerührt, danach 20 Stunden auf 55°C erwärmt. Die Suspension wurde auf RT gekühlt und das ausgefällte Salz durch Filtration aufgefangen und mit Et2O gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Et2O-Wäschen wurden im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Et2O (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml) gewaschen und die Waschflüssigkeit mit Et2O (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten etherischen Lösungen wurden mit gesättigter NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 49,99 g eines Öls zu ergeben, das langsam erstarrte. Dieses Material wurde durch SiO2-Chromatographie gereinigt, wobei mit 2% EtOAc in Hexanen eluiert wurde und zu 10% EtOAc in Hexanen übergegangen wurde. Die Konzentration der geeigneten Fraktionen ergab 25,67 g (66%) des gewünschten Produkts als weißen Feststoff. MS: berech net für C19H21NO2·H+ m/z = 296,16, beobachtet m/z = 296,1 (M+1)+. Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00100001
  • Stufe B:
    Figure 00100002
  • Zu einer gerührten Lösung von 1a (7,00 g, 23,7 mmol) in trockenem THF. (50 ml) wurde im Verlauf von etwa einer Stunde bei –75°C unter Ar tropfenweise mittels Kanüle eine gekühlte (–78°C) 1 M Lösung von DiBAL-H in Toluol (28,4 ml, 28,4 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde bei –70°C gerührt. Sie wurde durch vorsichtige Zugabe mehrerer kleiner Portionen von Na2SO4·(H2O)10 gequencht. Die Reaktion wurde bei RT gerührt, danach mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Sie wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert, um 5,98 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Dieses Material wurde mit 10% EtOAc in Hexanen trituriert, um den gewünschten Aldehyd 2a als weißen Feststoff zu ergeben (3,09 g, 52%). MS: berechnet für C17H17NO·H+ m/z = 252,14, beobachtet m/z = 252,20 (M+1)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00110001
  • Stufe C:
    Figure 00110002
  • Eine Lösung von 2a (15,00 g, 59,7 mmol) in trockenem THF (75 ml) wurde unter N2 auf –40°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde eine 0,5 M Lösung von 3-Chlorphenylmagnesiumbromid (155,2 ml, 77,6 mmol) in THF tropfenweise im Verlauf von 1,25 Stunden zugegeben. Die Reaktion wurde unter allmählichem Erwärmen im Verlauf von 2,5 Stunden auf 0°C erwärmt. Die Reaktion wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht, während die Temperatur von 0°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und weiteres Wasser (150 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit EtOAc (700 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Phasen wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 20,78 g eines halbfesten Rückstands zu ergeben. Dieser Rückstand wurde aus EtOH umkristallisiert, um 8,76 g des erythro-Isomers 3a als weißen Feststoff zu ergeben. Die Mutterlauge wurde konzentriert, um ein oranges Öl zu ergeben. Das resultierende Öl wurde durch Flash-Chromatographie über 500 g SiO2 gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 3% EtOAc in Hexanen eluiert wurde und langsam auf 18% EtOAc in Hexanen übergegangen wurde. Das weniger polare erythro-Isomer 3a eluierte zuerst, um weitere 3,61 g zu ergeben, gefolgt von 4,20 g des polareren threo-Isomers 4a.
  • Analysedaten für 3a: MS berechnet für C23H22ClNO·H+ m/z = 364,15, beobachtet m/z = 364,1 (M+1)+. Analysedaten für 4a: MS berechnet für C23H22ClNO·H+ m/z = 364,15, beobachtet m/z = 364,35 (M+1)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00120001
    wobei R1 und R6 wie in der Tabelle definiert sind:
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
  • Die folgenden Verbindungen wurden auch nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00150002
    wobei R1 und R wie in der folgenden Tabelle definiert sind (wobei Ph Phenyl ist):
    Figure 00160001
  • Stufe D:
    Figure 00160002
  • Zu einer Argon-entgasten Lösung von erythro-Alkohol 3a (2, 00 g, 5, 50 mmol) und Triphenylphosphin (2,89 g, 11,0 mmol) in Toluol (27 ml) wurde Zn(N3)2·2Pyr-Komplex (1,27 g, 4,13 mmol) gegeben. Zu der resultierenden Suspension wurde tropfenweise im Verlauf von 25 Minuten bei RT Diisopropylazodicarboxylat (2,20 ml, 11,0 mmol) gegeben. Es wurde eine leichte Exotherme bemerkt. Die Reaktion wurde bei RT 1,5 Stunden gerührt, durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert, um 8,23 g eines schaumigen Rückstands zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über 450 g SiO2 gereinigt. Die erythro- und threo-Azide wurden mit einem Gradienten ausgehend von 0,5% EtOAc in Hexanen übergehend zu 6% EtOAc in Hexanen eluiert, um zwei Hauptfraktionen zu ergeben. Fraktion 1 enthielt 0,96 g einer Mischung der erytho- und threo-Azide, 6a beziehungsweise 5a. Fraktion 2 enthielt 0,51 g des polareren threo-Azids 5a.
  • Analysedaten für 5a: MS berechnet für C23H21ClN4·H+ m/z = 389,15, beobachtet m/z = 389,15 (M+1)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
  • Die folgenden Verbindungen wurden auch nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00190002
  • Stufe E:
    Figure 00200001
  • Zu einer Lösung des threo-Azids 5a (0,50 g, 1,29 mmol) in CH3OH (10 ml) wurde bei 0°C NiCl2·6H2O (1,47 g, 6,19 mmol) gegeben. Zu dieser Lösung wurde portionsweise NaBH4 (0,39 g, 10,3 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, danach durch tropfenweise Zugabe von etwa 3,4 ml Wasser gequencht. Sie wurde zwischen Wasser (40 ml) und EtOAc (100 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (100 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Phasen wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,473 g eines Öls zu ergeben. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie über 100 g SiO2 gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten ausgehend von 0,5 CH3OH in CH2Cl2 und übergehend auf 3% CH3OH in CH2Cl2 eluiert wurde. Die Konzentration der passenden Fraktionen ergab 0,31 g des gewünschten racemischen threo-Amins 7a als Öl. Die Enantiomere wurden durch präparative HPLC an einer Chiracel OJ Säule getrennt, wobei mit 5% EtOH in Hexanen eluiert wurde, die 0,2% Et2NH enthielten.
  • Analysedaten für das racemische 7a:
    MS berechnet für C23H23ClN2·H+ m/z = 363,16, beobachtet m/z = 363,10 (M+1)+.
  • Analysedaten für das erste eluierte Enantiomer 7a-E1:
    MS berechnet für C23H23ClN2·H+ m/z = 363,16, beobachtet m/z = 363,30 (M+1)+.
  • Analysedaten für das zweite eluierte Enantiomer 7a-E2:
    MS berechnet für C23H23ClN2·H+ m/z = 363,16, beobachtet m/z = 363,30 (M+1)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00210001
    wobei R1 und R6 in der Tabelle definiert sind:
    Figure 00210002
    Figure 00220001
  • Die folgenden Verbindungen wurden auch nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00220002
    Figure 00230001
  • Stufe F:
    Figure 00230002
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 7d (3,41 g, 14,4 mmol) und Et3N (1,6 g, 16 mmol) in THF (40 ml) wurde im Verlauf einer Stunde eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (3,52 g, 16 mmol) in THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt und danach konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten ausgehend von 5% EtOAc in Hexanen übergehend zu 20% EtOAc in Hexanen eluiert wurde, um 3,69 g (76%) von Produkt 9a als farbloses Öl zu ergeben. MS berechnet für C18H25ClN2O2·H+ m/z = 337, 17, beobachtet m/z = 337 (M+1)+.
  • Die folgende Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00230003
    MS berechnet für C19H25ClN2O2·H+ m/z = 371, 19, beobachtet m/z = 371 (M+1)+.
  • Stufe G
    Figure 00240001
  • Eine Suspension von Pd2(dba)3 (275 mg, 0,3 mmol) und DPPB (256 mg, 0,6 mmol) in THF (3 ml) wurde unter N2 bei RT 30 Minuten gerührt. Der obige Katalysator wurde langsam zu einer gerührten Lösung von Verbindung 9a und Thiosalicylsäure in THF (35 ml) gegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden bei RT gerührt und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten ausgehend von 20% EtOAc in Hexanen übergehend zu 66% EtOAc in Hexanen mit 1% CH3OH eluiert wurde, um 1,15 g (73%) des Produkts 10a als blassgelben Feststoff und 0,15 g Ausgangsmaterial 9a (8%) zu ergeben. MS berechnet für C15H21ClN2O2·H+ m/z = 297,14, beobachtet m/z = 297 (M+1)+.
  • Die folgende Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00240002
    MS berechnet für C16H21F3N2O2·H+ m/z = 331,16, beobachtet m/z = 331 (M+1)+.
  • Stufe H:
    • Siehe Beispiel 1.
  • Stufe I:
    • Siehe Beispiel 2.
  • Stufe J:
    • Siehe Beispiel 3.
  • Stufe K:
    Figure 00250001
  • Zu 1-Diphenylmethyl-3-hydroxyazetidin (2,00 g, 7,26 mmol), 16, in CH2Cl2 (35 ml) wurde Diisopropylethylamin (7,6 ml, 44 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Schwefeltrioxid-Pyridin (3,47 g, 21,8 mmol) in DMSO (6 ml) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, während das Kühlbad sich erwärmte. Die Lösung wurde zwischen Et2O (100 ml) und Salzlösung (50 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (50 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten Et2O-Phasen wurden mit halbgesättigter Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über 60 g SiO2 chromatographiert, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten ausgehend von 2% EtOAc in Hexanen übergehend zu 10% EtOAc in Hexanen eluiert wurde. Die Konzentration der geeigneten Fraktionen ergab 1,24 g (72%) des gewünschten Ketons, 17, als weißen Feststoff.
  • Beispiel 1
    Figure 00250002
    Beisp. 1a
  • Eine Suspension von Verbindung 10a (20 mg, 0,067 mmol), 4,4'-Difluorbenzhydrylchlorid (50 mg, 0,21 mmol), NaI (10 mg, 0,067 mmol) und Et3N (20 mg, 0, 2 mmol) in CH3CN (2 ml) wurde 14 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in TFR (2 ml) und CH2Cl2 (2 ml) suspendiert. Die Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt, wobei mit 33% EtOAc in Hexanen mit 1% CH3OH eluiert wurde, um 12, 4 mg (46% in zwei Stufen) von Produkt 1a zu erhalten, das mit HCl in Ether behandelt wurde, um das Dihydrochloridsäuresalz zu erzeugen. MS berechnet für C23H21ClF2N2·H+ m/z = 399,14, beobachtet m/z = 399 (M+1)+.
  • Die Enantiomere wurden mittels chiraler Chromatographie über entweder Chiralcel OD oder OJ-Säulen über entweder das freie Amin oder ihre N-Boc-Derivate getrennt und erscheinen in den Tabellen mit den Bezeichnungen E1 oder E2.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
  • Beispiel 2
    Figure 00300002
    Beisp. 2a
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 10b (20 mg, 0,061 mmol), 1-Naphthaldehyd (11 mg, 0,070 mmol) und Essigsäure (0, 06 mmol) in CH2Cl2 (1, 5 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (21 mg, 0,10 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 15 Stunden bei RT gerührt. TFA (1,5 ml) wurde zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei RT gerührt. Sie wurde konzentriert und der Rückstand durch präparative DC gereinigt, wobei mit 33% EtOAc in Hexanen mit 1% CH3OH eluiert wurde, um 9,8 mg Produkt (Beispiel 2a) zu ergeben. Das freie Amin wurde mit HCl in Et2O behandelt, um das Dihydrochloridsalz zu ergeben. MS berechnet für C22H21F3N2·H+ m/z = 371,17, beobachtet m/z = 371 (M+1)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt:
    Figure 00300003
    Figure 00310001
  • Beispiel 3
    Figure 00310002
    Beisp. 3a
  • In eine Ampulle, die 2a (50 mg, 0, 20 mmol) in THF (1 ml ) enthielt, wurde 3-Chlorbenzylamin (0,22 ml, 0,2 mmol) als 1 M Lösung in 1,2-Dichlorethan gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt, danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (42 mg, 0,20 mmol) zugegeben. Nach etwa 2 Stunden wurde die Reaktion mit gesättigtem NaHCO3 gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und der Rückstand in Et2O gelöst. In die etherische Lösung wurde etwa 1 ml 1 M HCl in Et2O gegeben, um das Dihydrochloridsalz 3a als ausgefällten Feststoff zu ergeben. MS berechnet für C24H25ClN2·H+ m/z = 377, 18, beobachtet m/z = 377 (M+1)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden über diesen Weg der reduktiven Aminierung hergestellt:
    Figure 00310003
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
  • Die folgenden sekundären Amine wurden über diesen Weg der reduktiven Aminierung hergestellt:
  • Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • Beispiel 4
  • Die folgenden Azetidine wurden über den Weg der reduktiven Aminierung von Beispiel 3 ausgehend von 1-Benzhydryl-3-azetidinon:
    Figure 00350002
    Figure 00360001
    Figure 00370001
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden sekundären Amine hergestellt:
    Figure 00380001
  • Beispiel 5
  • Die folgenden Diazetidine wurden über den Weg der reduktiven Aminierung von Beispiel 3 hergestellt:
    Figure 00380002
    Figure 00390001
  • Biologische Aktivität der Verbindungen
  • Nociceptin-Bindungsassay:
  • CHO-Zellmembranpräparation, die den ORL-1-Rezeptor exprimierte (2 mg), wurde mit unterschiedlichen Konzentrationen [125I][Tyr14]-Nociceptin (3–500 pM) in einem Puffer inkubiert, der 50 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mg/m Rinderserum-Albumin und 0,025% Bacitracin enthielt. In einer Reihe von Studien wurden Assays in Puffer mit 50 mM Tris·HCl (pH 7,4), 1 mg/ml Rinderserum-Albumin und 0,025% Bacitracin durchgeführt. Die Proben wurden bei Raumtemperatur (22°C) eine Stunde inkubiert. An die Membran gebundener radiomarkierter Ligand wurde über GF/B-Filtern, die in 0,1% Polyethylenimin vorgeweicht worden waren, mit einem Brandell Zellernter geerntet und fünf Mal mit 5 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Die unspezifische Bindung wurde parallel durch ähnliche Assays bestimmt, die in Gegenwart von 1 μM Nociceptin durchgeführt wurden. Alle Assays wurden in Zweierreihen für gesamte und unspezifische Bindung durchgeführt. Die Berechnung von Ki wurden unter Verwendung von Verfahren durchgeführt, die in der Technik wohl bekannt sind.
  • Bei Bestimmungen wurde gefunden, dass bei erfindungsgemäßen Verbindungen die Ki-Werte im Bereich von etwa 0,009 bis etwa 50 μM lagen, wobei Verbindungen mit einem Ki-Wert von etwa 0,009 bis etwa 0,500 μM bevorzugt sind.
  • Agonistaktivität
  • Nach den in European Journal of Pharmacology, 336 (1997), Seite 233–242, beschriebenen Verfahren wurde die Agonistaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt.
  • Hustenstudien
  • Der Effekt der Verbindungen der Formel I wurde bei Capsaicin-induziertem Husten beim Meerschweinchen gemäß den Verfahren von Bolser et al., British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735–738, bewertet. Dieses Modell ist ein weit verbreitetes Verfahren zur Bewertung der Aktivität möglicher Antitussiva. Männliche Hartley-Meerschweinchen (350 bis 450 g, Charles River, Bloomington, MA, USA), die über Nacht fasten gelassen wurden, wurden in eine transparente 12'' × 14'' Kammer getan. Die Tiere wurden Capsaiain-Aerosol (300 μM, 4 Minuten) ausgesetzt, das von einem Strahlvernebelungsgerät (Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA) erzeugt worden war, um den Hustenreflex auszulösen. Jedes Meerschweinchen wurde dem Capsaicin nur ein Mal ausgesetzt. Die Anzahl der Hustenstöße wurde durch ein Mikrophon detektiert, das in der Kammer angeordnet war, und wurde durch einen geübten Beobachter verifiziert. Das Signal des Mikrophons wurde an einen Polygraphen weitergeleitet, der eine Aufzeichnung der Anzahl der Hustenstöße lieferte. 2 Stunden vor dem Capsaicin-Aerosol wurde entweder Vehikel (Methylcellulose 1 ml/kg, p.o.) oder Testverbindung gegeben. Die antitussive Aktivität von Baclofen (3 mg/kg, p.o.) wurde auch als positive Kontrolle getestet.
  • Atmungsmessungen
  • Studien wurden mit männlichen Hartley-Meerschweinchen im Gewichtsbereich von 450 bis 550 g durchgeführt. Die Tiere wurden über Nacht fasten gelassen, erhielten jedoch Wasser zur freien Verfügung. Die Meerschweinchen wurden in einem Ganzkörper-Plethysmographen angeordnet, wobei der Kopf herausragte, und ein Kautschukhalsband wurde um den Kopf des Tieres gelegt, um für einen luftdichten Verschluss zwischen dem Meerschweinchen und dem Plethysmographen zu sorgen. Der Luftdurchfluss wurde als Differentialdruck über einem Drahtmaschensieb gemessen, das ein 1 Zoll-Loch in der Wand des Plethysmographen bedeckte. Das Luftdurchflusssignal wurde mit einem Vorverstärkerschaltkreis und einem Lungenfunktionscomputer (Buxco Electronics, Sharon, CT, USA, Modell XA) zu einem Signal integriert, das proportional zu dem Volumen war. Eine Kopfkammer wurde an dem Plethysmographen befestigt, und Luft aus einer Druckgasquelle (21% O2, Rest N2) wurde für die Dauer der Studie durch die Kopfkammer zirkuliert. Alle Atmungsmessungen erfolgten, während die Meerschweinchen diese zirkulierende Luft einatmeten.
  • Das Volumensignal von jedem Tier wurde in ein Datenerfassungs-/Analysesystem (Buxco Electronics, Modell XA) eingespeist, das das Atemzugvolumen und die Atemfrequenz auf Atemzug-um-Atemzug-Basis berechnete. Diese Signale wurden auf einem Bildschirm visuell dargestellt. Atemzugvolumen und Atemfrequenz wurden als Mittelwert pro Minute aufgezeichnet.
  • Die Meerschweinchen wurden in dem Plethysmographen 30 Minuten ins Gleichgewicht kommen gelassen. Am Ende dieses. Zeitraums von 30 Minuten wurden Basislinienmessungen erhalten. Die Meerschweinchen wurden danach aus dem Plethysmographen entfernt und erhielten oral Testverbindung (z. B. 10 mg/kg, p.o.), Baclofen (3 mg/kg, p.o.) oder einen Methylcellulose-Vehikelplacebo (2 ml/kg, p.o.). Unmittelbar nach der Dosis wurden die Meerschweinchen in den Plethysmographen getan, die Kopfkammer und Umluft wurden wieder angeschlossen und die respiratorischen Variablen wurden 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung gemessen. Diese Studie wurde gemäß ACUC-Protokoll Nr. 960103 durchgeführt.
  • Datenanalyse
  • Die Daten für Atemzugvolumen (VT), Atemfrequenz (f) und Minutenvolumen (MV = VT × f) wurden für den Basislinienzustand und zu jedem Zeitpunkt nach dem Arzneimittel oder Vehikel durchgeführt. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben.
  • Eine bis drei Verbindungen der Formel I können in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, vorzugsweise eine.
  • Bei Säugern, die wegen Husten behandelt werden, können die Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten der Formel I zusammen mit einem oder mehreren weiteren Mitteln zur Behandlung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivativen, α-adrenergische Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonist verabreicht werden. Ein bis drei weitere Mittel können mit einer Verbindung der Formel I kombiniert werden, vorzugsweise ein oder zwei, insbesondere eins.
  • Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Antihistamine gehören: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin (auch als SCH-34117 bekannt), Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Mizolastin, Equitazin, Mianserin, Noberastin, Meclizin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin und Triprolidin.
  • Zu nicht-einschränkenden Beispiele für Histamin-H3-Rezeptorantagonisten gehören: Thioperamid, Impromidin, Burimamid, Clobenpropit, Impentamin, Mifetidin, S-Sopromidin, R-Sopromidin, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 und Clozapin. Andere Verbindungen können nach bekannten Verfahren leicht zur Bestimmung der H3-Rezeptoraktivität bewertet werden, zu denen der Meerschweinchen-Hirnmembran-Assay und der Meerschweinchenneuronales Ileum-Kontraktionsassay gehören, die beide in US-A-5 352 707 beschrieben sind. Ein weiterer brauchbarer Assay verwendet Rattenhirnmembranen und ist von West et al. ("Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, (1990), Band 38, Seiten 610–613, beschrieben.
  • Der Begriff "Leukotrieninhibitor" schließt jedes Mittel oder jede Verbindung ein, das bzw. der die Wirkung oder Aktivität von Leukotrienen inhibiert, einschränkt, verzögert oder anderweitig damit in Wechselwirkung tritt. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Leukotrieninhibitoren gehören Montelukast [R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-Chlor-2-chinolinyl)ethenyl]phenyl]3[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, beschrieben in EP 0 480 717 ; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl)thio)methylcyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, beschrieben in WO-A-97/28797 und US-A-5 270 324; 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]-pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, beschrieben in WO-A-97/28797 und US-A-5 472 964; Pranlukast, N-[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-8-yl]-p-(4-phenylbutoxy)benzamid), beschrieben in WO-A-97/28797 und EP-A-173 516; Zafirlukast, (Cyclopentyl-3-[2-methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl]-1-methyl-indol-5-carbamat), beschrieben in WO-A-97/28797 und EP-A- 199 543; und [2-[[2(4-tert.-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl)oxymethyl]phenyl]essigsäure, beschrieben in US-A-5 296 495 und dem japanischen Patent JP08325265 A .
  • Der Begriff "5-Lipoxygenaseinhibitor" oder "5-LO-Inhibitor" schließt jedes Mittel oder jede Verbindung ein, das bzw. die die enzymatische Wirkung von 5-Lipoxygenase inhibiert, einschränkt, verzögert oder anderweitig damit in Wechselwirkung tritt. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für 5-Lipoxygenaseinhibitoren gehören Zileuton, Docebenon, Piripost, ICI-D2318 und ABT 761.
  • Zu nicht-einschränkenden Beispiele für β-adrenergische Rezeptoragonisten gehören: Albuterol, Bitolterol, Isoetharin, Mataproterenol, Perbuterol, Salmeterol, Terbutalin, Isoproterenol, Ephedrin und Epinephrin.
  • Ein nicht-einschränkendes Beispiel für ein Xanthinderivat ist Theophyllin.
  • Zu nicht-einschränkenden Beispielen für α-adrenergische Rezeptoragonisten gehören Arylalkylamine, (z. B. Phenylpropanolamin und Pseudephedrin), Imidazole (z. B. Naphazolin, Oxymetazolin, Tetrahydrozolin und Xylometazolin), und Cycloalkylamine (z. B. Propylhexedrin).
  • Ein nicht-einschränkendes Beispiel für einen Mastzellstabilisator ist Nedocromil-Natrium.
  • Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Antitussiva gehören Codein, Dextromethorphan, Benzonatat, Chlophedianol und Noscapin.
  • Ein nicht-einschränkendes Beispiel für ein Expektorans ist Guaifenesin.
  • Zu nicht-einschränkenden Beispielen für NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten gehören CP-99,994 und SR 48968
  • Zu nicht-einschränkenden Bespielen für GABAB-Agonisten gehören Baclofen und 3-Aminopropylphosphinsäure.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die. in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird allgemein mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Linderung von Schmerz, Ängstlichkeit, Depression, Asthma oder Alkoholmissbrauch zu liefern. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
  • Zur Behandlung von Husten ist die Menge an Nociceptinrezeptor ORL-1-Agonist in einer Einheitsdosis vorzugsweise etwa 0,1 mg bis 1000 mg, insbesondere etwa 1 mg bis 300 mg. Ein typisches empfohlenes Dosierschema ist orale Verabreichung von 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 1 bis 1000 mg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen. Bei Säugern, wie wegen Husten behandelt werden, können die Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten zusammen mit einem oder mehreren weiteren Mitteln zur Behandlung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivativen, α-adrenergische Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonist verabreicht werden. Der Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonist und die zusätzlichen Mittel werden vorzugsweise in einer kombinierten Dosierform (z. B. Einzeltablette) verabreicht, obwohl sie separat verabreicht werden können. Die weiteren Mittel werden in wirksamen Mengen verabreicht, um Linderung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen zu liefern, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis 1000 mg, insbesondere etwa 1 mg bis 300 mg pro Einzeldosis. Ein typisches empfohlenes Dosierschema des weiteren Mittels ist 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 1 bis 1000 mg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen.
  • Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Bereich der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden.
  • Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen Beispiel A – Tabletten
    Figure 00490001
  • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
  • Beispiel B Kapseln
    Figure 00500001
  • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims (10)

  1. Verbindung mit der Formel
    Figure 00510001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Diastereomer oder Enantiomer davon, worin (a) R1 -(CH2)nCHR4R5, Fluorenyl, Pyrimidinyl oder
    Figure 00510002
    ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist, R2 H ist; und R3 -C(H)(R)-NR7R8 ist; R H, Aryl, R6-Aryl, Aryl(CH2)1-2, R6-Aryl(CH2)1-2 oder Heteroaryl ist; R4 H, Aryl, R6-Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C2-6-Alkenyl ist; R5 Aryl, R6-Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder Fluorenyl mit der Maßgabe ist, dass, wenn R4 und R5 beide Phenyl sind, R nicht Phenyl oder R6-Phenyl ist; oder R4 H ist und R5 Tetrahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, C1-6-Alkyl und Trihalogen (C1-6)alkyl; R6 1 oder 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, C1-6-Alkyl, Trihalogen (C1-6)alkyl, Amino, Amido, -NO2, Naphthyl, Benzoyl und Benzyloxy, oder 2 benachbarte Ringkohlenstoffatome durch Methylendioxy substituiert sein können; R7 -(CH2)xR9, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, das mit 1 oder 2 R10-Gruppen substituiert ist, oder C5-C7-Cycloalkyl ist; und R8 H ist; oder R7 und R8 zusammen einen Ring mit der Formel
    Figure 00520001
    oder
    Figure 00520002
    bilden; x 0 bis 10 ist; R9 H, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Phenyl, das mit 1 oder 2 R10-Gruppen substituiert ist, Naphthyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Piperidinyl, N-(C1-C6-alkyl)-piperidinyl, N-Aryl(C1-C6-alkyl)piperidinyl oder Diphenylmethyl ist; R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, -OCF3 und Methylendioxy; R11 Aryl(C1-C6)alkyl, Diaryl(C1-C6)alkyl oder Piperidinyl ist, und R17 H, C1-C6-Alkyl oder Benzyl ist, oder (b) R2 -NHR7 oder
    Figure 00520003
    ist, und R3 H ist, und R1 und R7 wie in (a) definiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 -(CH2)nCHR4R5 ist und n 0 oder 1 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei n 0 ist, R4 Phenyl, R6-Phenyl oder Pyridyl ist und R5 Phenyl, R6-Phenyl oder C2-C5-Alkyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 H ist und R3 -C(H)(R)-NR7R8 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R R6-Phenyl, Benzyl oder R6-Benzyl ist und R6 1 oder 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CF3, Halogen, Benzyloxy und -CH3.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00530001
    Figure 00540001
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1, eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivativen, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Husten, Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Depression oder Alkoholmissbrauch.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln zur Behandlung von Husten-, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivativen, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Husten, Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Depression oder Alkoholmissbrauch.
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