WO2005100360A1 - Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2005100360A1
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general formula
piperidine
carboxylic acid
dihydro
amino
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Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Philipp Lustenberger
Dirk Stenkamp
Kirsten Arndt
Henri Doods
Gerhard Schaenzle
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to the CGRP antagonists of the general formula
  • A is a residue of the formula
  • the compounds of the general formula (I) are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly useful for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention:
  • R 1 is defined as mentioned at the beginning, ..
  • G denotes a nucleofugic group, which may be the same or different, preferably the chlorine atom, the p-nitrophenoxy or trichloromethoxy group, and
  • R 2 and R 3 are defined as mentioned at the outset, with the proviso that R 2 and R 3 contain no further free, unprotected, primary or secondary aliphatic amino function.
  • the basically two-stage reactions are generally carried out as a one-pot process, and preferably in such a way that in the first stage one of the two components (II) or (IV) with equimolar amounts of the carbonic acid derivative of the general formula (III) in one suitable solvent to react at a lower temperature, then at least equimolar amounts of other component (II) or (IV) and the reaction is terminated at a higher temperature.
  • the reactions with bis (trichloromethyl) carbonate are preferably carried out in the presence of at least 2 equivalents (based on bis (trichloromethyl) carbonate) of a tertiary base, for example triethylamine,, / -ethyldiisopropylamine, pyridine, 1, 5-diaza- bicyclo- [4.3.0] -non-5-ene, 1,4-diazabicyclo- [2.2.2] octane or 1,8-diazabicyclo- [5.4.0] -un-dec-7-ene.
  • a tertiary base for example triethylamine,, / -ethyldiisopropylamine, pyridine, 1, 5-diaza- bicyclo- [4.3.0] -non-5-ene, 1,4-diazabicyclo- [2.2.2] octane or 1,8-diazabicyclo- [5.4.0] -
  • Suitable solvents which should be anhydrous are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, / V-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or acetonitrile when using bis- (trichloromethyl) - Carbonate as the carbonyl component is preferred anhydrous chlorinated hydrocarbons, for example dichloromethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene.
  • the reaction temperatures for the first reaction stage are between -30 ° C and + 25 ° C, preferably -5 ° C and + 10 ° C, for the second reaction stage between + 15 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 20 ° C and + 70 ° C
  • a and R 1 are as defined at the outset, with an amine of the general formula HNR 2 R 3 , in which R 2 and R 3 are as defined at the outset, with the proviso that they are not free further unprotected primary or secondary aliphatic Amino function included.
  • Any primary or secondary amino function additionally present in the -NR 2 R 3 radical is provided with a suitable protective group.
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethyaminopropyl) carbodiimide, 0- (1H-benzotriazol-1-yl) - ⁇ / > / V- / V, / V , -tetramethyIuronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazoI-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DEC dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisoprop
  • the reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1, 2,3-benzotriazine (HOOBt).
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dicblormethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DM), dimethyl acetamide (DMA), ⁇ / methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 25 ° C, carried out.
  • DIEA / -ethyldiisopropylamine
  • the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of general formula (V) to be coupled and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • the preparation of this mixed anhydride and the coupling with the amines of the general formula HNR 2 R 3 takes place in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 ° C. and + 25 ° C., * preferably between 0 ° C. and + 25 ° C.
  • a and R 1 are defined as mentioned at the outset and Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, one optionally by chlorine or bromine atoms, phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group mono-, di- or tri-substituted by methyl or nitro groups, where the substituents can be the same or different, one 1H-imidazol-1-yl, one given 1H-pyrazol-1-yl-, 1H-1, 2,4-triazol-1-yl-, 1H-1, 2,3-triazol-1-yl-, substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton, 1 H-1, 2,3,4-tetrazol-1-yl, vinyl, propargyl, p-nitrophenyl, 2,4-
  • the reaction is carried out under Schotten-Baumann or Einhorn conditions, that is, the components are in the presence of at least one equivalent of an auxiliary base at temperatures between -50 ° C and + 120 ° C, preferably -10 ° C and + 30 ° C, and optionally reacted in the presence of solvents.
  • Alkali and alkaline earth metal hydroxides for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, e.g. Sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali acetate, e.g.
  • Sodium or potassium acetate, and also tertiary amines for example pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, ⁇ / -ethyldiisopropylamine, / V-ethyldicyclohexylamine, 1,4-di-azabicyclo [2.2.2] octane or 1, 8-diaza-bicyclo [5.4.0] - undec-7-ene, as solvent, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, / V-methylpyrrolidone or mixtures thereof; If alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water can also be added to the reaction mixture as cosolvent.
  • tertiary amines for example pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine
  • novel compounds of the general formula (I) according to the invention contain one or more centers of chirality. If, for example, there are two centers of chirality, the compounds can appear in the form of two diastereomeric pairs of antipodes.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures. The respective diastereomers can be separated on the basis of their different physicochemical properties, for example by fractional crystallization from suitable solvents, by high-pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • Racemates falling under the general formula (I) can be separated, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (for example Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates that contain a Bavarian function can also be separated via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - Diacetyl tartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid are formed.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - Diacetyl tartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid are formed.
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the optically active acids given above in an equimolar amount in a solvent and the crystalline, diastereomeric, optically active salts obtained are separated using their different solubilities.
  • This implementation can be done in any kind of
  • Solvents are carried out as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol preferably methanol,
  • Base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, carefully neutralized and thereby obtain the corresponding free compound in the (+) or (-) form.
  • the starting compounds of the general formula (II) are obtained if they are not are known from the literature, in accordance with the methods specified in international patent application WO 03/104236.
  • the starting compounds of the general formula (III) are commercially available.
  • Compounds of the general formula (IV) can be prepared from hydroxycarboxylic acids and amines of the general formula HNR 2 R 3 by methods familiar to the peptide chemist.
  • the compounds of the general formula (VII) can be obtained by diazotizing compounds of the general formula (VIII) with a suitable diazotizing reagent, preferably sodium nitrite in an acidic medium. If enantiomerically pure compounds are used, the corresponding enantiomerically pure hydroxycarboxylic acid compounds are obtained, the reaction taking place with retention of the configuration.
  • radicals A are defined as mentioned at the outset and X denotes a chlorine, bromine or iodine atom, analogously to methods known from the literature (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165 -2167 [2000]).
  • the resulting diastereomeric products can then be separated using physico-chemical methods, preferably using chromatographic methods.
  • the hydrolytic cleavage of the chiral auxiliary, coupling with amines four general formula HNR 2 R 3 and cleavage of the benzyl protecting group also opens access to enantiomerically pure hydroxycarboxylic acid compounds of the general formula (IV).
  • the compounds of general formula (I) obtained can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids, in particular for pharmaceutical applications.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, mandelic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the present invention relates to racemates if the compounds of the general formula (I) have only one chiral element.
  • the application also includes the individual diastereomeric pairs of antipodes or their mixtures, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of the general formula (I), and the individual optically active enantiomers from which the racemates mentioned are composed.
  • Also included in the subject matter of this invention are the compounds according to the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium.
  • the new compounds of the general formula (I) and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP-antagonistic properties.
  • the invention further relates to medicaments containing these compounds, their use and their preparation.
  • the above-mentioned new compounds and their physiologically tolerable salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • the compounds have CGRP-antagonistic properties in the pharmacological test systems described below.
  • SK-N-MC cells are cultivated in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), detached by adding PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution” [BSS (in mM): NaCI 120, KCI 5.4, NaHCO 3 16.2, MgS0 4 0.8, NaHPO 4 1.0, CaCI 2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] the cells are centrifuged twice at 100 xg and resuspended in BSS.
  • BSS "Balanced Salts Solution”
  • the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 xg. The supernatant is discarded and the pellet is recentrifuged and resuspended in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40), enriched with 1% bovine serum AiBümin and 0.1% bacitracin (1 ml / 1,000,000 cells). The homogenate is frozen at -80 ° C. Under these conditions, the membrane preparations are stable for more than 6 weeks.
  • the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 ul of the homogenate are for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 l-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 ⁇ l.
  • the incubation is ended by rapid filtration through GF / B glass fiber filters treated with polyethyleneimine (0.1%) using a cell harvester.
  • the radioactivity bound to protein is determined using a gamma counter. The bound radioactivity is defined as non-specific binding after the presence of 1 ⁇ M human CGRP-alpha during the incubation.
  • concentration-binding curves are analyzed with the aid of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ l incubation buffer (Hanks ' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and at 37 ° C. for 15 minutes pre-incubated. After adding CGRP (10 ⁇ l) as an agonist in increasing concentrations (10 ⁇ 11 to 10 ⁇ 6 M) or additionally of substance in 3 to 4 different concentrations, incubation is continued for 15 minutes.
  • incubation buffer Hanks ' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4
  • Intracellular cAMP is then extracted by adding 20 ⁇ l of 1M HCl and centrifugation (2000 ⁇ g, 4 ° C. for 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at -20 ° C.
  • the cAMP contents of the samples are determined by means of a radioimmunoassay (from Amersham) and the pA 2 values of substances having an antagonistic effect are determined graphically.
  • the compounds according to the invention show CGRP-antagonistic properties in a dose range between 10 _12 to 10- 5 M. Because of their pharmacological properties, the compounds according to the invention and their salts with physiologically compatible acids are therefore suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine or cluster headaches. Furthermore, the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), complex regional pain syndrome (CRPS1), cardiovascular diseases, morphine tolerance, clostritium-toxin-related diarrhea, skin diseases, in particular thermal see and radiation-related skin damage including sunburn, inflammatory diseases, e.g.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • CRPS1 complex regional pain syndrome
  • cardiovascular diseases e.g., morphine tolerance, clostritium-toxin-related diarrhea, skin diseases, in particular thermal see and radiation-related skin damage including sunburn, inflammatory diseases, e.g.
  • the compounds according to the invention generally have an alleviating effect on painful conditions.
  • the symptoms of menopausal hot flashes caused by vasodilation and increased blood flow in estrogen-deficient women and hormone-treated prostate carcinoma patients are influenced by the CGRP antagonists of the present application in a preventive and acutely therapeutic manner, whereby this therapeutic approach before hormone substitution is characterized by a lack of side effects.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.01 to 3 mg / kg body weight with intravenous or subcutaneous administration, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, with oral administration 0.01 to 20 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg Body weight, and with nasal or inhalation administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, each 1 to 3 times a day.
  • the compounds produced according to the invention can be carried out either alone or, if appropriate, in combination with other active substances for the treatment of migraines intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • the combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • Possible drug classes as combination partners are, for example, angiotensin-II receptor antagonists, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, 5-HT-i B / i D- agonists, AMPA antagonists, weak analgesics, antidepressants, antiemetics, anticonvulsants, antimuscarinics, ß-blockers, Calcium antagonists, corticosteroids, ergot alkaloids, histamine H1 receptor antagonists, neurokinin antagonists, neuroleptics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, NO synthase inhibitors, prokinetics, selective serotonin reuptake inhibitors or other anti-migraine agents that together with one or more together usual carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water /
  • the non-steroidal antiinflammatory agents aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fe ⁇ oprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, lefornoxenamic acid, Phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, tenoxicam, zomepirac or their physiologically tolerable salts as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib and celecoxib, into consideration.
  • 5-HT-i B / i D agonists such as almotriptan, avitriptan, donitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan and zolmitriptan as well as their physiologically acceptable salts are used.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dose up to 1/1 of the normally recommended dose, for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention as valuable auxiliaries for the production and purification (affinity chromatography) of antibodies and, after suitable radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
  • IR, 1 H-NMR and / or mass spectra are generally available for the compounds produced. Unless stated otherwise, R f values are determined using ready-made silica gel 60 F254 TLC plates (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714) without chamber saturation.
  • the ratios given for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the volume units given for NH 3 relate to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the work-up of the reaction solutions are aqueous systems of the stated
  • Example (1c) Analogously to Example (1c) was obtained from 100 mg (0:19 mmol) of 1 ', 2'-Dihydro-2'-oxospiro-4 / - - 3, 1-chinazolin'-4,4'-piperidine-1-carboxylic acid ( R) -2- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -1-carboxy-ethyl ester and 40 mg (0.22 mmol) of 1-methyl- [4,4 '] bipiperidinyl the product are obtained.
  • 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg
  • the active ingredient is ground to the grain size required for inhalants.
  • the ground active ingredient is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • Composition: 1 hub contains:
  • Active ingredient 1.0 mg benzalkonium chloride 0.002 mg
  • the active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
  • 1 vial contains:
  • Active ingredient sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • 1 hub includes:
  • the micronized active ingredient is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with a metering valve.
  • Example VI The active ingredient and excipients are dissolved in water and filled into a suitable container.
  • Polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydro- Dissolve gene phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; fill in ampoules.
  • composition active substance 10 mg
  • Preparation Dissolve mannitol in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; fill in vials; freeze-dry.
  • Preparation Dissolve polysorbate 80 and mannitol in water for injections (Wfl); fill in ampoules.
  • Composition active substance 20 mg Lactose 120 mg
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Add human serum albumin Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; Fill into ampoules under nitrogen gas.

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I), in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten
A einen Rest der Formel
Figure imgf000003_0002
die Gruppe R xß einen Rest der Formel
Figure imgf000004_0001
-NR2R3 einen Rest der Formel
+ --/ V--/-01"*3 + v N N-H
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise folgende:
Figure imgf000005_0001
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18 °xyßyß><y
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deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, wobei den Verbindungen
(1 ) l'^'-Dihydro^'-oxospiro^H-S'.l-chinazolin'^^'-piperidin-l-carbonsäure-^)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(2) 1',2'-Dihydro-2,-oxospiro-4/- -3,,1-chinazolin,-4,4,-piperi in-1-carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(3) 1 \2'-Dihydro-2'-oxospiro-4H-3\1 -chinazolin -,4'-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)- 2-oxo-ethylester,
(4) 1 ,,2,-Dihydro-2,-oxospiro-4b -3,,1-chinazolin,-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo- ethylester,
(5) 1 ',2,-Dihydro-2'-oxospiro-4 7-3,,1-benzoxazin-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(6) 1,,2'-Dihydro-2'-oxospiro-4b/-3,,1-benzoxazin-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(f?)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl»piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(7) l'^'-Dihydro^'-oxospiro^H-S'.l-benzoxazin^^'-piperidin-l-carbonsäure-^)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)- 2-oxo-ethylester,
(8) l'^'-Dihydro^'-oxospiro^H-S'.l-benzoxazin^^'-piperidin-l-carbonsäure-^)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo- ethylester,
deren Tautomeren, deren Diastereomeren, deren Enantiomeren, deren Hydraten, deren Gemischen und deren Salzen sowie den Hydraten der Salze eine herausragende Bedeutung zukommt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt:
(a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in der A und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind:
Umsetzung eines Piperidins der allgemeinen Formel
R' NH (II)
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, ..
mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000025_0001
in der G eine nucleofuge Gruppe, die gleich oder verschieden sein kann, bevorzugt das Chloratom, die p-Nitrophenoxy- oder Trichlormethoxy-Gruppe, bedeutet, und
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000025_0002
in der A, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 keine weitere freie, ungeschützte, primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, dass man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten (II) oder (IV) mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivates der allgemeinen Formel (III) in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente (II) oder (IV) zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis- (trichlormethyl)-carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise von Triethylamin, Λ/-Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 1 ,5-Diaza-bicyclo-[4.3.0]-non-5-en, 1 ,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan oder 1 ,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-un-dec-7-en, durchgeführt. Als Lösungsmittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, /V-Methyl-2-pyrrolidon, 1 ,3-Dimethyl-2- imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis-(trichlormethyl)- carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30°C und +25°C, bevorzugt -5°C und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, S. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983); S.R. Sandler und W. Karo in "Organic Functional Group Preparations", Vol. II, S. 223-245, Academis Press, New York 1971 ).
(b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
in der A und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000027_0001
in der A und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass sie keine freie weitere ungeschützte primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten.
Eine gegebenenfalls in dem Rest -NR2R3 zusätzlich vorhandene primäre oder sekundäre Aminofunktion wird jeweils mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexyl- carbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethyIamino- propyl)-carbodiimid, 0-(1H-Benzotriazol-1-yl)-Λ/>/V-/V,/V,-tetramethyIuronium-hexa- fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1H-BenzotriazoI-1-yl-oxy- tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo- 3,4-dihydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOOBt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dicblormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DM ), Dimethyl- acetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase Λ/-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäu- reisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpho- lin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (V) und dem Kohlensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20°C und +25°C,*bevorzugt zwischen 0°C und +25°C.
(c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000028_0001
in der A und R »1 b;is„ D R3 wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000028_0002
in der A und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkyl- sulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-lmidazol-1-yl-, eine gegebe- nenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H- Pyrazol-1-yl-, eine 1 H-1 ,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1 ,2,3-Triazol-1-yl-, 1 H-1 ,2,3,4-Tetrazol- 1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pen- tachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzo- triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in „ der R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass keine weitere freie, ungeschützte, primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkali- acetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, Λ/-EthyldiisopropyIamin, /V-Ethyldicyclohexylamin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2.2.2]octan oder 1 ,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]- undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, /V-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkali- hydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate'Verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vor- handen, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine baiische Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)- Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der aligemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von
Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol,
Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer
Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man, soweit sie nicht literaturbekannt sind, entsprechend den in der internationalen Patentanmeldung WO 03/104236 angegebenen Verfahren. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind käuflich. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) lassen , sich nach dem Peptidchemiker geläufigen Methoden aus Hydroxycarbonsäuren und Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 herstellen.
Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können die für die Synthese benötigten Hydroxyca bonsäuren der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
in der die Reste A wie eingangs erwähnt definiert ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0002
in der A wie eingangs erwähnt definiert ist, gewonnen werden.
Unter der Maßgabe, dass die Reste A nicht die Amino- oder Methylaminogruppe enthalten, können durch Diazotierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit einem geeigneten Diazotierungsreagenz, bevorzugt Natriumnitrit in sauren Milieu, die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhalten werden. Bei Einsatz enantiomerenreiner Verbindungen werden die entsprechenden enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen erhalten, wobei die Reaktion unter Retention der Konfiguration abläuft.
Ein weiterer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), in der die Reste A wie eingangs erwähnt definiert sind, besteht in der Alkylierung der Verbindung
Figure imgf000032_0001
mit entsprechend substituierten Benzylchloriden, Benzylbromiden oder Benzyliodiden der allgemeinen Formel
Figure imgf000032_0002
in der die Reste A wie eingangs erwähnt definiert ist und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in Analogie zu literaturbekannten Methoden (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte und Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]).
Die entstehenden diastereomeren Produkte können dann mit Hilfe physiko- chemischer Methoden, bevorzugt mit Hilfe chromatographischer Methoden, getrennt werden. Die hydrolytische Abspaltung des chiralen Auxiliars, Kupplung mit Aminen vier allgemeinen Formel HNR2R3 und Abspaltung der Benzylschützgruppe eröffnet ebenfalls einen Zugang zu enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen des allgemeinen Formel (IV).
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), in der die Reste A wie eingangs erwähnt definiert sind, können weiterhin durch Verkochen von 2-Acetylamino-3-phenyl-acryl- säuren der allgemeinen Formel
Figure imgf000033_0001
mittels starker Säuren und anschließender Reduktion der entstandenen 2-Hydroxy-3- phenyl-acrylsäuren erhalten werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung. Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N- MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS- Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCI 5.4, NaHCO3 16.2, MgS04 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-AiBümin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50- Werte ≤ 10000 nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-1-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10~11 bis 10~6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1M HCI und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20°C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in vitro Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10_12 bis 10-5 M. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), complex regional pain syndrome (CRPS1 ), -cardrövaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritium- toxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermi- sehe und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.
Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, bei oraler Gabe 0.01 bis 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, und bei nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Angiotensin-II Rezeptorantagonisten, α-Agonisten und α-Antagonisten, 5-HT-iB/iD-Agonisten, AMPA-Antagonisten, schwachen Analgetica, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, Antimuscarinika, ß-BIocker, Calcium-Antagonisten, Corticosteroide, Ergot-Alkaloiden, Histamin-H1 -Rezeptorantagonisten, Neurokinin-Antagonisten, Neuroleptika, nichtsteroidale Antiphlogistika, NO-Synthase-Hemmer, Prokinetika, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylen- glykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetyl- salicylsäure, Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Feηoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Tenoxicam, Zomepirac oder deren physiologisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib und Celecoxib, in Betracht. Weiterhin können z.B. Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Tasosartan, Telmisartan, Valsartan, Duloxetin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin,
- Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT-iB/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan sowie deren physiologisch verträgliche Salze verwendet werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertig- platten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammer- Sättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen
Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore
(MATREX™, 35 bis 70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Cyc Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DMAP 4-Dimethylaminopyhdin
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
EtOAc Essigsäureethylester
HCI Salzsäure
Hünigbase Ethyldiisopropylamin
LiOH Lithiumhydroxid
MeOH Methanol
RT Raumtemperatur
TBME te/τ.-Butyl-methylether
TBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat
THF Tetrahydrofuran
Beispiel 1
1,,2,-Dihydro-2'-oxospiro-4H-3,,1-chinazolin,-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yI]-2- oxo-ethylester
Figure imgf000040_0001
(1 a) 1 '^'-Dihydro^'-oxospiro^H-S'.l -chinazolin'-4,4'-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester Eine Mischung aus 0.62 g (5.07 mmol) DMAP, 1.02 g (5.06 mmol) Chlorameisen- säure-4-nitrophenylester und 20 mL Pyridin wurde 40 min bei RT gerührt, mit 1.50 g
(5.04 mmol) (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure- methylester, gelöst in 20 mL Pyridin, tropfenweise versetzt und 2 h bei RT gerührt.
Nach Zugabe von 1.2 g (5.52 mmol) 2,,3'-Dihydro-2,-oxospiro-piperidin-4,4'(1'H)- chinazolin wurde das Gemisch über Nacht bei RT gerührt, mit 60 mL TBME versetzt, dreimal mit 1 M KHSθ4-Lösung und sechsmal mit 15% K2C03-Lösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über MgS04 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 1.20 g (44% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 541/543 (CI)
Rf = 0.61 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
(1 b) 1',2'-Dihydro-2,-oxospiro-4H-3',1-chinazolin'-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester
Eine Mischung aus 1.20 g (2.22 mmol) l'^'-Dihydro^'-oxospiro^H-S'.l-chinazolin'- 4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1- methoxycarbonyl-ethylester und 50 ml THF wurde mit einer wässerigen Lösung von 100 mg (4.09 mmol) LiOH versetzt und 4 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und die wässerige Phase zweimal mit EtOAc extrahiert. Anschließend wurde die wässerige Phase durch Zugabe von 1 molarer Salzsäure sauer gestellt und mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 0.90 g (77% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 525/527 (CI)
Rf = 0.17 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHs 70:15:15:2)
(1 c) 1 '^'-Dihydro^'oxospiro^H-S'.l -chinazolin'-4,4'-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1 -yl]-2-oxo-ethylester Zur Lösung von. 100 mg (0.19 mmol) 1',2,-Dihydro-2,-oxospiro-4/-/-3,,1-chinazolin'- 4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-car- boxy-ethylester in 15 mL THF wurden 80 mg (0.24 mmol) TBTU und 0.05 mL (0.28 mmol) Hünigbase gegeben und 30 min bei RT gerührt. Danach wurde die Mischung mit 40 mg (0.21 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin, gelöst in 5 mL THF, versetzt und das Reaktionsgemisch 4 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 30 mL EtOAc wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit je 20 mL 15% K2C03-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgS04 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH/NH3 50:45:5) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (31% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 692/694 (CI) Rf = 0.36 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 2
1 ',2'-Dihydro-2'-oxospiro-4/-/-3,,1-chinazolin,-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- aminό-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethylester
Figure imgf000041_0001
Analog Beispiel (1c) konnte aus 100 mg (0.19 mmol) l'^'-Dihydro^'-oxospiro^H-
3,,1-chinazolin,-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl- phenyl)-1-carboxy-ethylester und 40 mg (0.22 mmol) 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)- piperazin das Produkt erhalten werden.
Ausbeute: 20 mg (15% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 692/694 (CI)
Rf = 0.30 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 3
1',2'-Dihydro-2,-oxospiro-4H-3',1-chinazolin,-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-(1'-methyI-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo- ethylester
Figure imgf000042_0001
Analog Beispiel (1c) konnte aus 100 mg (0.19 mmol) 1',2'-Dihydro-2'-oxospiro-4/- - 3,,1-chinazolin'-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl- phenyl)-1-carboxy-ethylester und 40 mg (0.22 mmol) 1-Methyl-[4,4']bipiperidinyl das Produkt erhalten werden.
Ausbeute: 10 mg (8% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 691/693 (CI)
Rf = 0.37 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 4
1 l,2'-Dihydro-2,-oxospiro-4/-/-3',1 -chinazolin'-4,4'-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-ethylester
Figure imgf000043_0001
Analog Beispiel (1c) konnte aus 100 mg (0.19 mmol) 1',2'-Dihydro-2'-oxospiro-4H-
3,,1-chinazolin'-4)4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl- phenyl)-1-carboxy-ethylester und 40 mg (0.23 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl das Produkt erhalten werden.
Ausbeute: 40 mg (31% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 677/679 (CI)
Rf = 0.46 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 5
1',2,-Dihydro-2'-oxospiro-4 -/-3,,1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2- oxo-ethylester
Figure imgf000043_0002
(5a) 1 2'-Dihydro-2'-oxospiro-4H-3\1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester
Analog Beispiel (1a) konnte aus 1.5 g (5.04 mmol) (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluor- methyI-phenyl)-2-hydroxy-propionsäuremethylester und 1.2 g (5.50 mmol) 1',2'- Dihydro^'-oxospiro^H-S'.l-benzoxazin^^'-piperidin das Produkt erhalten werden. Ausbeute: 0.85 g (31 % der Theorie) MS: (M+H)+ = 542/544 (CI) Rf = 0.56 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
(5b) 1,,2,-Dihydro-2,-oxospiro-4H-3',1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester Analog Beispiel (1b) konnte aus 850 mg (1.57 mmol) 1',2'-Dihydro-2'-oxospiro-4H- 3',1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbpnsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl- phenyl)-1~methoxycarbonyl-ethylester und 80 mg (3.27 mmol) LiOH das Produkt erhalten werden.
Ausbeute: 570 mg (69% der Theorie) MS: (M+H)+ = 528/530 (CI)
Rf = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
(5c) 1',2'-Dihydro-2'-oxospiro-4H-3',1-benzoxazin-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester
Analog Beispiel (1c) konnte aus 100 mg (0.19 mmol) 1',2'-Dihydro-2'-oxospiro-4H-
3',1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl- phenyl)-1-carboxy-ethy!ester und 40 mg (0.21 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl- piperazin das Produkt erhalten werden. Ausbeute: 70 mg (53% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 693/695 (CI)
Rf = 0.46 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 6
1,,2,-Dihydro-2'-oxospiro-4H-3',1-benzoxazin-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethylester
Figure imgf000045_0001
Analog Beispiel (1c) konnte aus 100 mg (0.19 mmol) 1 ',2'-Dihydro-2'-oxospiro-4 -/-
3,,1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl- phenyI)-1-carboxy-ethylester und 40 mg (0.22 mmol) 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)- piperazin das Produkt erhalten werden.
Ausbeute: 50 mg (38% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 693/695 (CI)
Rf = 0.34 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 7
1,,2,-Dihydro-2,-oxospiro-4H-3,,1-benzoxazin-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo- ethylester
Figure imgf000045_0002
Analog Beispiel (1c) konnte aus 100 mg (0.19 mmol) l'^'-Dihydro^'-oxospiro^H- 3',1-benzoxazin-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl- phenyI)-1-carboxy-ethylester und 40 mg (0.22 mmol) 1-Methyl-[4,4']bipiperidinyI das
Produkt erhalten werden.
Ausbeute: 40 mg (30% der Theorie)
MS: (M+H)+ = 692/694 (CI) Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) Beispiel 8
1,,2'-Dihydro-2'-oxospiro-4H-3,,1-benzoxazin-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo-ethylester
Figure imgf000046_0001
Analog Beispiel (1c) konnte aus 100 mg (0.19 mmol) 1',2'-Dihydro-2'-oxospiro-4H- 3',1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyI- phenyl)-1-carboxy-ethylester und 40 mg (0.23 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl das Produkt erhalten werden.
Ausbeute: 40 mg (31 % der Theorie)
MS: (M+H)+ = 678/680 (CI) Rf = 0.44 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten:
Beispiel I:
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel II:
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III:
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel IV:
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V:
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.02E i mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt. Beispiel VI:
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII:
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Dinatriumhydrogen
Phosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII:
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX:
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung , von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X:
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel XI:
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen
Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel XII:
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
Figure imgf000053_0001
in der
A einen Rest der Formel
Figure imgf000053_0002
die Gruppe R ,xß einen Rest der Formel
Figure imgf000053_0003
NR .2D R3 einen Rest der Formel --N V- \ -^-N V-N N-CH3 - -N V-N O I I ! --N N— N-CH3 -J-N V-N N-H --N I N-CH,
Figure imgf000054_0001
~H ;N-CH3 - -N ^^ CH3 -N V- / N-H — ' X- it , — oder ~v ^^
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
2. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, die in der Tabelle der Beschreibung mit (1) bis (258) fortlaufend nummeriert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
3. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 :
(1) 1',2'-Dihydro-2,-oxospiro-4H-3,,1-chinazolin'-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1 -(4-aminθr3-chior-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(2) 1',2,-Dihydro-2'-oxospiro-4/-/-3,,1-chinazolin'-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyI-piperidin-4-yI)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(3) 1 '^'-Dihydro^'-oxospirc -H-S'.l -chinazolin'-4,4'-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-[4,4l]bipiperidinyl-1-yl)- 2-oxo-ethylester,
(4) l'^'-Dihydro^'-oxospiro^H-S'.l-chinazolin'^^'-piperidin-l-carbonsäure^R)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo- ethylester,
(5) 1',2,-Dihydro-2'-oxospiro-4b -3',1-benzoxazin-4,4,-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(6) l'^'-Dihydro^'-oxospiro^H-S'.l-benzoxazin^^'-piperidin-l-carbonsäure^R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yI]-2-oxo-ethylester,
(7) 1',2,-Dihydro-2,-oxospiro-4H-3',1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)- 2-oxo-ethylester, (8) 1,,2,-Dihydro-2'-oxospiro-4H-3,,1-benzoxazin-4,4'-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo- ethylester,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder organischen Säuren.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von nicht-insulinabhängigem Diabetes-mellitus (NIDDM).
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von CRPS1 (complex regional pain syndrome), von cardiovaskulären Erkrankungen, von Morphintoleranz, von Chlostritiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, von Erkrankungen der Haut, insbesondere von thermischen und strahlungsbedingten Schäden inklusive Sonnenbrand, von entzündlichen Erkrankungen wie insbesondere entzündlicher Gelenker- krankungen wie Arthritis, von neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, von entzündlichen Lungenerkrankungen, von allergischer Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gefäßdurchblutung, wie insbesondere Schock oder Sepsis, einhergeht, zur Linderung von Schmerzzuständen im allgemeinen oder zu präventiven oder akut therapeutischen Beeinflussung der durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachten Symptomatik von Hitzewallungen menopausaler, östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen oder mehrere . inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000057_0001
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, ein Piperidin der allgemeinen Formel
^^NH . (II)
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000057_0002
in der G eine nucleofuge Gruppe, die gleich oder verschieden sein kann, bedeutet, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0001
in der A, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 keine weitere freie, ungeschützte, primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten, umgesetzt werden; oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0002
in der A und R bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0003
in der A und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass sie keine freie weitere ungeschützte primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten, gekuppelt wird; oder (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000059_0001
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000059_0002
in der A und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass keine weitere freie, ungeschützte, primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist, gekuppelt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gegebenenfalls verwendete Präcurserfunktionen in einer so erhaltenen Verbindung abgewandelt werden und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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