DE69817214T2

DE69817214T2 - Azaring-ether-derivate und ihre verwendung als nicotinic-ach-rezeptormodulatoren

Info

Publication number: DE69817214T2
Application number: DE69817214T
Authority: DE
Inventors: Dan Peters; M. Gunnar OLSEN; Feldbaek Simon NIELSEN; Ostergaard Elsebet NIELSEN
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1997-11-05
Filing date: 1998-11-05
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2018-11-06
Also published as: DE69817214D1; JP2001522846A; HK1032234A1; DK1034174T3; US20040242558A1; CN1278258A; US6756386B1; CA2306477A1; US7202237B2; AU747419B2; ATE247104T1; NZ503626A; CN1173972C; EP1357121A1; EP1034174B1; AU1022499A; US20070161614A1; EP1034174A1; WO1999024422A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyridyletherderivate, welche cholinerge Liganden an nikotinischen ACh-Rezeptoren sind. Die Verbindungen der Erfindung sind zur Behandlung von Zuständen oder Störungen oder Krankheiten verwendbar, welche das cholinere System des zentralen Nervensystems, Schmerzen, Entzündungskrankheiten, durch Kontraktionen der glatten Muskeln verursachte Krankheiten und als Unterstützung bei der Beendigung von Missbrauch chemischer Substanzen umfassen.
HINTERGRUND
Der endogene cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt sein biologische Wirkung über zwei Typen von cholinergen Rezeptoren aus, die muscarinischen ACh-Rezeptoren und die nikotinischen ACh-Rezeptoren. Da es nachgewiesen ist, dass muscarinische ACh-Rezeptoren quantitativ über nikotinische ACh-Rezeptoren in dem Hirnbereich dominieren, der für die Erinnerung und das Erkennen wichtig ist, haben sich zahlreiche Forschungen mit Zielrichtung auf die Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von mit der Erinnerung verwandten Störungen auf die Synthese von muscarinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren konzentriert. In letzter Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren aufgetaucht. Mit der Degeneration des cholinergen Systems sind einige Krankheiten verbunden, d. h. senile Demenz des Alzheimer-Typs, vaskuläre Demenz und Erkennungsstörungen aufgrund der organischen Hirnschädigungskrankheit, die direkt mit Alkoholismus verbunden ist. Einige CNS-Störungen können tatsächlich einem cholinergen Mangel, einem dopaminergen Mangel, einem adrenergen Mangel oder einem serotonergen Mangel zugeordnet werden.
Die Alzheimer'sche Krankheit ist gekennzeichnet durch einen tiefgreifenden Verlust von Erinnerung und Erkennungsfunktionen, hervorgerufen durch eine schwere Erschöpfung von cholinergen Neuronen, d. h. Neuronen, die Acetylcholin freisetzen. Eine Verringerung der Zahl von nikotinischen ACh-Rezeptoren wird auch mit dem Fortschreiten der Alzheimer'schen Krankheit beobachtet. Es wird angenommen, dass die Neuronen im Cortex, die mit dem Fortschreiten der Alzheimer'schen Krankheit absterben, dies auf grund des Fehlens der Stimulation der nikotinischen ACh-Rezeptoren tun. Es wird vorhergesagt, dass die Behandlung von Alzheimer-Patienten mit nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren nicht nur die Erinnerung der Patienten verbessern, sondern zusätzlich diese Neuronen am Leben erhalten. Tatsächlich scheint das Rauchen Individuen gegen Neurodegeneration zu schützen, und Verbindungen, die auf diese Rezeptoren wirken, können sehr wahrscheinlich eine allgemeine neuroprotektive Wirkung haben.
Die Degeneration des cholinergen Systems ist jedoch nicht auf Individuen beschränkt, die an der sog. Alzheimer'schen Krankheit leiden, sondern sie wird auch in gesunden gealterten Erwachsenen und in Ratten festgestellt. Daher ist vorgeschlagen worden, dass das cholinerge System an Erinnerungsstörungen, die in gealterten Tieren und Menschen beobachtet werden, beteiligt und teilweise dafür verantwortlich ist. Ein Nikotinrezeptor-Modulator kann daher bei der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit, des Erinnerungsverlusts, der Erinnerungsstörung, von AIDS-Demenz, seniler Demenz oder neurodegenerativer Störungen verwendbar sein.
Die Parkinson'sche Krankheit scheint die Degeneration von dopaminergen Neuronen zu umfassen. Es ist beobachtet worden, dass ein Symptom der Krankheit der Verlust von nikotinischen Rezeptoren ist, die mit den dopaminergen Neuronen assoziiert sind und möglicherweise den Prozess der Freisetzung von Dopamin stören. Da eine anhaltende Verabreichung von Nikotin die Zahl der vorhandenen Rezeptoren erhöht, kann die Verabreichung von Nikotinrezeptor-Modulatoren die Symptome der Parkinson'schen Krankheit verbessern. Andere Zustände oder Störungen oder Krankheiten, die Mängeln im dopaminergen System zugeschrieben werden, sind Drogenabhängigkeit, Depression, Fettsucht und Narkolepsie.
Das Tourette-Syndrom ist eine neuropsychiatrische Störung, die einen Bereich von neurologischen und Verhaltenssymptomen umfasst. Es wird angenommen, dass eine Neurotransmitterstörung beteiligt ist, obwohl die Pathophysiologie noch nicht bekannt ist, und dass Nikotin vorteilhaft bei der Behandlung der Krankheit ist (Devor et al., The Lancet, Band 8670, Seite 1046, 1989).
Schizophrenie ist eine schwere psychiatrische Krankheit. Bei der Behandlung der Krankheit sind neuroleptische Verbindungen verwendet worden, wobei angenommen wird, dass die Wirkung der Verbindungen die Wechselwirkung im dopaminergen System ist. Es ist vorgeschlagen worden, dass Nikotin bei der Behandlung von Schizophrenie wirksam ist (Alder et al., Biol. Psychiatry, Band 32, Seiten 607–616, 1992).
Es ist berichtet worden, dass Nikotin eine Wirkung auf die Neurotransmitter-Freisetzung in verschiedenen Systemen hat. Die Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin (J. Neurochem., Band 43, 1593–1598, 1984) und die Freisetzung von Norepinephrin ist von Hall et al. (Biochem. Pharmacol., Band 21, 1829–1838, 1972), die Freisetzung von Serotonin ist von Hery et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Band 296, Seiten 91–97, 1977) und die Freisetzung von Glutamat ist von Toth et al. (Neurochem. Res., Band 17, Seiten 265–271, 1992) berichtet worden.
Es wird angenommen, dass das Serotoninsystem und die Störungen des serotonergen Systems in Krankheiten oder Zuständen oder Störungen, wie Angstzuständen, Depression, Essstörungen, zwanghaften Krampfstörungen, Panikzuständen, Missbrauch chemischer Substanzen, Alkoholismus, Schmerzen, Erinnerungsschwächen und Angstzuständen, Pseudodemenz, Gansers Syndrom, Migräneschmerz, Bulimie, Fettsucht, prämenstruelles Syndrom oder Syndrom der späten Lutealphase, Tabakmissbrauch, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, chronisches Ermüdungssyndrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Anorexia nervosa, Schlafsstörungen, Autismus, Mutismus oder Trichotillomanie, beteiligt sind.
Nikotin verbessert die Konzentration und die Leistung. Daher sind Verbindungen, welche Nikotinrezeptor modulierende Eigenschaften aufweisen, wahrscheinlich verwendbare Verbindungen bei der Behandlung von Lernschwäche, Erkennungsschwäche, Aufmerksamkeitsschwäche, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und Dyslexie.
Die Verwendung von Tabak und insbesondere das Zigarettenrauchen wird als ernsthaftes Gesundheitsproblem betrachtet. Die mit der Beendigung des Rauchens verbundenen Nikotin-Entzugssymptome machen es jedoch schwierig, mit diesem Verhalten zu brechen. Entzugssymptome umfassen Zorn, Angstzustände, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe, erniedrigten Herzschlag und erhöhten Appetit und Gewichtszunahme. Es hat sich gezeigt, das Nikotin selbst die Entzugssymptome erleichtert.
Der Entzug von süchtigmachenden Substanzen, d. h. Opiate, Benzodiazepine, Ethanol, Tabak oder Nikotin, ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angstzustände und Frustration gekennzeichnet ist. Nikotin hat sich als wirksam bei der Herabsetzung von Zorn, Reizbarkeit, Frustration und Spannungsgefühlen wirksam erwiesen, ohne eine Folgedepression, Schläfrigkeit oder Sedierung hervorzurufen, und es ist wahrscheinlich, dass Verbindungen mit den gleichen Charakteristiken wie Nikotin die gleichen Wirkungen haben.
Schwache bis mäßige Schmerzen sind normalerweise mit NSAID-Mitteln (nicht steroidale, entzündungshemmende Mittel) behandelbar, während Opiate vorzugsweise für mäßige bis starke Schmerzen verwendet werden. Die Opiate haben einige bekannte Nebenwirkungen, einschließlich sowohl chemische Abhängigkeit und Missbrauchspotential als auch eine depressive Wirkung auf das Atmungssystem und das gastrointestinale System. Es besteht daher ein starkes Bedürfnis für analgetische Verbindungen, welche diese Nebenwirkungen nicht aufweisen und welche sowohl schwache, mäßige und starke Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter als auch Migräneschmerz und postoperativen Schmerz und Phantom-Gliederschmerz lindern.
Epibatidin, eine aus der Haut eines Giftfrosches isolierte Verbindung, ist ein sehr wirksames Analgetikum mit einer annährend 500-fachen Wirkung von derjenigen von Morphin. Die analgetische Wirkung wird durch Naloxon nicht beeinträchtigt, was ein Anzeichen einer vernachlässigbaren Affinität für die Opiatrezeptoren ist. Epibatidin ist ein nikotinischer, cholinerger Rezeptoragonist, und es ist daher sehr wahrscheinlich, dass Verbindungen, welche diesen Rezeptor modulierenden Charakter haben, ebenfalls eine starke analgetische Wirkung zeigen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als für die Modulation von Kontraktionen der glatten Muskeln verwendbar erwiesen und können daher bei der Behandlung oder Verhinderung von Zuständen oder Störungen oder Krankheiten verwendet werden, die mit Kontraktionen der glatten Muskeln zusammenhängen, d. h. Krampfzustände, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie und Hyperkinesie.
Weiterhin ist es bekannt, dass Nikotin eine Wirkung auf den Appetit hat, und es wird vorhergesagt, dass Modultoren am Nikotin-ACh-Rezeptor als Appetitzügler bei der Behandlung von Fettsucht und Essstörungen verwendbar sein können.
Die cholinergen Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Funktion von Muskeln, Organen und allgemein im zentralen oder peripheren System. Es existieren auch komplexe Wechselwirkungen zwischen cholinergen Rezeptoren und der Funktion von Rezeptoren von anderen Neurotransmittern, wie Dopamin, Serotonin und Noradrenalin.
Es ist wahrscheinlich, dass Nikotinrezeptor-Modulatorverbindungen bei der Verhinderung oder Behandlung von Zuständen oder Störungen oder Krankheiten, wie Entzündung, entzündliche Hautzustände, Morbus Chron, entzündliche Darmkrankheit, Reizkolon, Colitis ulcera, Reizkolon, Diarrhoe, Neurodegeneration, periphere Neuropathie, amyotrophe Lateralsklerose, Schmerzempfindung, endokrine Störungen, Thyrotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck, Arrhytmien, Manie, manische Depression, Huntington'sche Krankheit und Jetlag, wirksam sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Nikotinrezeptor-Modulatoren und haben das Potential, nikotinische Pharmakologie aufzuweisen, vorzugsweise ohne die mit Nikotin selbst verbundenen Nebenwirkungen. Zusätzlich ist zu erwarten, dass die Verbindungen ein Potential als Verstärker der Neurotransmitter-Sekretion haben und Symptome unterdrücken, die mit einer niedrigen Aktivität von Neurotransmittern verbunden sind.
WO 94/08992, US 5,629,325 und WO 96/40682 beschreiben Azacycloderivate, die als cholinerge Liganden verwendbar sind. EP 149 088 beschreibt Pyridin-2-etherderivate, die als analgetische Mittel verwendbar sind. US 4,667,031 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Oxazepinonen, die als pharmazeutische Verbindungen verwendbar sind, wobei in diesem Verfahren bestimmte Pyrrolidinyloxyderivate als Ausgangsmaterialien verwendet werden. EP 338 331 beschreibt 1,3-disubstituierte Pyrrolidonderivate, die als serotonerge Mittel verwendbar sind. Bestimmte Azacycloderivate werden als Ausgangsmaterialien benutzt. EP 351 282 beschreibt bestimmte Benzoazepinonderivate, die als NMDA-Hemmer verwendbar sind. Ein Pyridinyl-2-oxy-4-piperidin wird als Zwischenprodukt verwendet. WO 97/28128 beschreibt heterocyclische Verbindungen, die als Cholesterin senkende Mittel verwendbar sind. GB 2 295 387 beschreibt Chinazolinderivate, die als α-1c adrenerge Antagoisten verwendbar sind. Bestimmte Pyrrolidinyloxyderivate werden als Zwischenprodukte verwendet. DE 42 08 254 beschreibt substituierte Pyrimidine, die als Pestizide und Fungizide verwendbar sind. DE 32 27 741 beschreibt 1-Phenylisochinolinderivate, die als antidepressive Mittel verwendbar sind. BE 829 845 beschreibt Pyrimidinderivate, die als Cholesterin senkende Mittel verwendbar sind.
Die Pyridyletherderivate der vorliegenden Erfindung sind nicht beschrieben worden.
AUFGABEN DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Pyridyletherderivate bereit zu stellen, die zur Behandlung eines Bereiches von Krankheiten oder Störungen verwendbar sind, die durch herabgesetzte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind oder auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptoragonisten ansprechen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, sowohl neue pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, als auch Verfahren zu ihrer Herstellung bereit zu stellen.
Andere Aufgaben werden hierin nachstehend für den Fachmann ersichtlich.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung umfasst somit u. a. das Folgende, allein oder in Kombination:
ein Pyridyletherderivat der Formel I
jedes seiner Enantiomeren oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
m 1 oder 2 ist,
n 1, 2 oder 3 ist,
R Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet, und
R¹ 3-Pyridyl bedeutet, das ein- oder zweifach mit Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Amino oder Nitro;
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer vorstehenden Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfasst;
die Verwendung einer vorstehenden Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustandes oder einer Störung oder einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei der Zustand oder die Störung oder die Krankheit auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren anspricht.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung der chemischen Verbindung der Formel (I) ist die R und R¹ überbrückende Gruppe ein Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin oder ein Homopiperidin.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, und R¹ bedeutet ein Pyridyl oder ein substituiertes Pyridyl.
In einer bevorzugteren Ausführungsform ist R¹ 3-Pyridyl, 5-Chlor-3-pyridyl und 2-Chlor-3-pyridyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Verbindung der Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei die Verbindung ist:
(±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-pyrrolidin,
(±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-azetidin,
(±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-piperidin,
(±)-1-Methyl-3-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-pyrrolidin,
(±)-1-Methyl-3-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-piperidin,
(±)-1-Methyl-3-oxy-(2-chlor-3-pyridyl)-piperidin,
(±)-1-Methyl-4-oxy-(3-pyridyl)-homopiperidin,
(±)-1-Methyl-4-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-homopiperidin,
(±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-pyrrolidin,
(±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-azetidin,
(±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-piperidin,
(±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-3-oxy-pyrrolidin,
(±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-3-oxy-piperidin,
(±)-(2-Chlor-3-pyridyl)-3-oxy-piperidin,
(±)-4-Oxy-(3-pyridyl)-homopiperidin oder
(±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-4-oxy-homopiperidin,
jedes ihrer Enantiomeren oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutisch annehmbare Additionsalze
Die chemische Verbindung der Erfindung kann in jeder Form bereit gestellt werden, die für die beabsichtigte Verabreichung geeignet ist. Geeignete Formen umfassen pharma zeutisch (d. h. physiologisch) annehmbare Salze und Prä- oder Prodrugformen der chemischen Verbindung der Erfindung.
Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen umfassen ohne Beschränkung die nicht toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Schwelfelsäure abgeleitete Sulfat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete p-Toluolsulfonat und Ähnliche. Solche Salze können nach bekannten und im Stand der Technik beschriebenen Verfahren gebildet werden.
Andere Salze, wie Oxalsäure, die nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen als Zwischenprodukte zum Erhalt einer chemischen Verbindung der Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendbar sein.
Metallsalze einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
Die chemische Verbindung der Erfindung kann in solvatisierter oder unsolvatisierter Form zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und Ähnliches, bereit gestellt werden. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung solvatisierte Formen als äquivalent zu aufgelösten Formen betrachtet.
Sterische Isomere
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sowohl (+)- und (–)-Formen als auch in racemischen Formen vorliegen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst sind im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren und Techniken aufgetrennt werden. Ein Weg der Trennung der diastereomeren Salze ist durch Verwendung einer optisch aktiven Säure und Freisetzung der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (Tartrate, Mandelate oder Kampfersulfonat).
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktivierten Carbonsäure, wie einer Carbonsäure, die von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure abgeleitet ist, oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem aufgetrennt werden.
Zusätzliche Verfahren zum Auftrennen der optischen Isomere sind im Stand der Technik bekannt. Solche Verfahren umfassen diejenigen, die von J. Jaques, A. Collet, & S. Wilen in "Enantiomers Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
Darüber hinaus enthalten einige der chemischen Verbindungen der Erfindung Doppelbindungen und können daher in zwei Formen, den cis- und trans-Formen (Z- und E-Form), vorliegen, abhängig von der Anordnung der Substituenten um die -C=C- Doppelbindung. Eine chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann somit die cis- oder trans-Form (Z- und E-Form) haben, oder sie kann eine Mischung davon sein.
Definitionen von Substituenten
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Alkyl bedeutet entweder eine gerade Kette oder eine verzweigte Kette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl;
Cycloalkyl bedeutet cyclisches Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl;
Alkenyl bedeutet eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich wenigstens einer Doppelbindung, z. B. aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 1,2- oder 2,3-Propenyl, 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butenyl.
Alkinyl bedeutet eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich wenigstens einer Dreifachbindung, z. B. aber nicht beschränkt auf Ethinyl, 1,2- oder 2,3-Propinyl, 1,2- oder 2,3- oder 3,4-Butinyl.
Cycloalkylalkyl bedeutet Cycloalkyl wie vorstehend und Alkyl wie vorstehend und bedeutet z. B. Cyclopropylmethyl.
Alkoxy ist O-Alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Cycloalkoxy ist O-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl wie vorstehend definiert ist.
Alkenoxy ist O-Alkenyl, worin Alkenyl wie vorstehend definiert ist.
Alkinoxy ist O-Alkinyl, worin Alkinyl wie vorstehend definiert ist.
Thioalkoxy ist S-Alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Amino ist NH₂ oder NH-Alkyl oder N-(Alkyl)₂, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe umfasst z. B. Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,5-Oxadiazol-4-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1,2,5-Thiadiazol-4-yl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl und 3-Pyrazinyl und 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl und 4-Pyrazolyl.
Eine bicyclische, heterocyclische Gruppe, die aus einer 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen, heterocyclischen Gruppe und einem kondensierten Benzolring aufgebaut ist, bedeutet eine monocyclische, 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe wie vorstehend, die an einen Benzolring kondensiert ist, einschließlich z. B. 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Benzofuranyl, 1-, 2-, 4-, 5-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Chinolinyl und 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isochinolinyl.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Phenyl und Naphthyl.
Aralkyl bedeutet Alkyl wie vorstehend und Aryl wie vorstehend und bedeutet z. B. Benzyl und Phenethyl.
Isotopen bedeuten, dass eines oder mehrere Atome in der Verbindung durch ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome substituiert ist und umfassen, obwohl nicht beschränkt auf Deuterium, Tritium, ¹³C, ¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I und ¹⁸F.
Weiter können die Verbindungen dieser Erfindung in unsolvatisierten als auch in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und Ähnlichem, vorliegen. Im Allgemeinen werden die solvatisierten Formen als äquivalent zu den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung angesehen.
Es ist dem Fachmann klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einige chirale Zentren enthalten können, und dass solche Verbindungen in Form von Isomeren (d. h. Enantiomere) vorliegen. Die Erfindung umfasst sämtliche solche Isomere und sämtliche Mischungen davon einschließlich racemischer Mischungen.
Racemische Formen können in die optischen Antipoden nach bekannten Verfahren, z. B. durch Trennung ihrer diastereomerer Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzung der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base aufgetrennt werden. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatografie auf einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (z. B. Tartrate, Mandelate oder Kampfersulfonat). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktivierten Carbonsäure, wie einer Carbonsäure, die von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylclycin, (+)- oder (–)-Camphansäure abgeleitet ist, oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem aufgetrennt werden.
Es können zusätzliche Verfahren für die Auftrennung von optischen Isomeren, wie sie dem Fachmann bekannt sind, verwendet werden, und sie sind für den Durchschnittsfachmann offensichtlich. Solche Verfahren umfassen diejenigen, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) diskutiert sind.
Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können nach jedem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung von analogen Verbindungen geeignet ist, und wie es nachstehend in den Beispielen beschrieben ist.
Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus im Handel erhältlichen Materialien hergestellt werden.
Eine Verbindung der Erfindung kann in eine andere Erfindung der Verbindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren umgewandelt werden.
Die Produkte der hierin beschriebenen Reaktionen werden auf herkömmliche Weise isoliert, wie durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie und Ähnliches.
Biologie
Nikotinische ACh-Rezeptoren im Hirn sind pentamere Strukturen, die aus Untereinheiten aufgebaut sind, die verschieden sind von denjenigen, die in Skelettmuskeln gefunden werden. Die Existenz von sieben α-Untereinheiten (α2 bis α7, α9) und drei β-Untereinheiten (β 2 bis β 4) im Säugerhirn ist beschrieben worden.
Der vorherrschende Subtyp mit hoher Aktivität für Nikotin umfasst α₄- und β₂-Untereinheiten.
Die Affinität von Verbindungen der Erfindung für nikotinische ACh-Rezeptoren ist in drei Prüfungen für die in vitro-Hemmung der ³H-Epibatidin-Bindung, der ³H-α-Bungarotoxin-Bindung und der ³H-Cytisin-Bindung, wie nachstehend beschrieben, untersucht worden:
In vitro-Hemmung der ³H-Cytisin-Bindung
Der vorherrschende Subtyp mit hoher Aktivität für Nikotin umfasst α₄- und β₂-Untereinheiten. nACh-Rezeptoren des letzteren Typs können selektiv durch den Nikotinagonisten ³H-Cytisin markiert werden.
Gewebegräparation: Präparationen wurden bei 0 bis 4°C hergestellt, falls nicht anders angegeben. Cerebrale Cortizes von männlichen Wistar-Ratten (150 bis 250 g) werden 20 s in 15 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl₂ und 2,5 mM CaCl₂, unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird in frischem Puffer wieder suspendiert und ein zweites Mal zentrifugiert. Das Endpellet wird in frischem Puffer (35 ml pro g Originalgewebe) wieder suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
Versuch: Aliquote Teile von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl der Prüflösung und 25 μl ³H-Cytisin (1 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und bei 2°C 90 min inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (100 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.
In vitro-Hemmung der ³H-α-Bungarotoxin-Bindung im Rattenhirn
α-Bungarotoxin ist ein aus dem Gift der Elapidae-Schlange Bungarus multicinctus (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44 3 , 711 (1971)) isoliertes Peptid und hat hohe Affinität für neuronale und neuromuskuläre nikotinische Rezeptoren, wo es als wirksamer Antagonist wirkt. ³H-α-Bungarotoxin bindet an eine einzige Stelle im Rattenhirn mit einem spezifischen Verteilungsmuster im Rattenhirn (Clarke et al., J. Neurosci. 5, 1307–1315 (1985)).
³H-α-Bungarotoxin markiert nAChR, gebildet durch die α₇-Untereinheit-Isoform, die im Hirn gefunden wird, und die α₁-Isoform in der neuromuskulären Verbindung (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21–168 (1990). Funktionell hat das in Oocyten exprimierte α₇-Homooligomer eine Calciumpermeabilität größer als neuromuskuläre Rezeptoren und in einigen Fällen größer als NMDA-Kanäle (Seguela et al., J. Neurosci. 13, 596–604 (1993).
Gewebepräparation: Präparationen werden bei 0 bis 4°C durchgeführt, falls nicht anders angegeben. Cerebrate Cortices von männlichen Wistar-Ratten (150 bis 250 g) werden 10 s in 15 ml 20 mM Hepes-Puffer, enthaltend 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO₄ und 2,5 mM CaCl₂ (pH 7,5), unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Gewebesuspension wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird zweimal durch Zentrifugation für 10 min bei 27000 × g in 20 ml frischen Puffer gewaschen, und das Endpellet wird in frischem Puffer, enthaltend 0,01% BSA (35 ml pro g Originalgewebe), wieder suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
Versuch: Aliquote Teile von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Prüflösung und 25 μl ³H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 2 h bei 37°C inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (1 mM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Hepes-Puffer, enthaltend 0,05% PEI, versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (vorgetränkt für wenigstens 6 h in 0,1% PEI) unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.
In vitro-Hemmung der ³H-Epibatidin-Bindung
Epibatidin ist ein Alkaloid, das zuerst aus der Haut des ecuadorianischen Frosches Epipedobates tricolor isoliert wurde und von dem festgestellt wurde, dass es sehr hohe Aktivität für neuronale nikotinische Rezeptoren hat, wo es als wirksamer Agonist wirkt. ³H-Epibatidin an zwei Stellen im Rattenhirn, von denen beide pharmakologische Profile übereinstimmend mit neuronalen nikotinischen Rezeptoren und eine ähnliche regionale Verteilung im Hirn haben (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48, 280–287 (1995)).
Die Bindungsstelle mit hoher Affinität für ³H-Epibatidin bindet höchstwahrscheinlich an den α₄β₂-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren. Die Identität der Stelle mit niedriger Aktivität ist noch unbekannt; sie kann einen zweiten nikotinischen Rezeptor oder eine zweite Bindungsstelle in dem gleichen Rezeptor darstellen. Die Unfähigkeit von α-Bungarotoxin, in Konkurrenz mit ³H-Epibatidin-Bindungsstellen zu treten, zeigt an, dass keine der gemessenen Stellen den α₇-Untereinheiten umfassenden nikotinischen Rezeptor wiedergibt.
Gewebepräparation: Präparationen werden bei 0 bis 4°C durchgeführt, falls nicht anders angegeben. Das Vorderhirn (÷)Kleinhirn einer männlichen Wistar-Ratte (150 bis 250 g) wird 10 bis 20 s in 20 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4) unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Gewebesuspension wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird dreimal durch Zentrifugation für 10 min bei 27000 × g in 20 ml frischem Puffer gewaschen, und das Endpellet wird wieder in frischem Puffer (400 ml pro g Originalgewebe) suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
Versuch: Aliquote Teile von 2,0 ml Homogenat werden zu 0,100 ml Prüflösung und 0,100 ml ³H-Epibatidin (0,3 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 60 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (30 μm, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (für wenigstens 20 min vorgetränkt in 0,1 PEI) unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen sowohl einen hohen Grad von Bindungsaffinität als auch von Selektivität für einen oder mehrere der Rezeptorsubtypen. Sie haben sich daher als selektive Rezeptor-Modulatoren der Nikotin-Rezeptorsubtypen verwendbar erwiesen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Obwohl es möglich ist, dass zur Verwendung in der Therapie eine Verbindung der Erfindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den aktiven Wirkstoff als eine pharmazeutische Formulierung anzubieten.
Die Erfindung stellt somit weiterhin pharmazeutische Formulierungen bereit, umfassend eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und optional anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen. Der bzw. die Träger müssen "annehmbar" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Formulierungen umfassen solche, die für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer geeigneten Form für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vorliegen.
Die Verbindungen der Erfindung, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, können somit in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und in solcher Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit denselben gefüllte Kapseln, sämtliche für die orale Verwendung, in Form von Suppositorien für rektale Verabreichung oder in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen für parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung angewendet werden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, enthalten, und solche Einheitsdosierformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten, welche dem beabsichtigten anzuwendenden täglichen Dosierungsbereich entspricht. Formulierungen, die 10 Milligramm des aktiven Bestandteils oder breiter, 0,1 bis 100 Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete, repräsentative Einheitsdosierformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Erfindung enthalten können.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparationen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die ebenfalls als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial wirken können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger vermischt, welcher die notwendige Bindungskapazität in geeigneten Anteilen hat, und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und Ähnliches. Der Ausdruck "Präparation" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel bereit stellt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der so in Verbindung mit ihr steht. In ähnlicher Weise sind Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und die aktive Komponente wird darin, z. B. durch Rühren, homogen dispergiert. Die geschmolzene, homogene Mischung wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
Für die vaginale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil solche Träger enthalten, wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
Präparationen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Flüssige Präparationen zur parenteralen Injektion können z. B. als Lösungen in wässriger Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können somit für die parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden, und sie können in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Sprit zen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen haben, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, und sie können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus einer Lösung zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln, wie erwünscht, hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst sind Präparationen in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparationen in flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparationen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbungsmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und Ähnliches enthalten.
Für die topische Verabreichung auf die Epidermis können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Kissen formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
Für die topische Verabreichung im Mund geeignete Formulierungen umfassen Pastillen, die ein aktives Mittel in einer aromatisierten Grundlage enthalten, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage enthalten, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi; und Mundspülungen, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch herkömmliche Maßnahmen angewendet, z. B. mit einer Tropfeinrichtung, einer Pipette oder einem Spray. Die Formulierungen können in Form von Einzeldosen oder Mehrfachdosen vorliegen. Im letzteren Fall einer Tropfeinrichtung oder einer Pipette kann dies durch den Patienten durch Verabreichen eines geeigneten, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension erreicht werden. Im Falle eines Sprays kann dies z. B. mittels einer Vernebelungs-Sprühdosierpumpe erreicht werden.
Eine Verabreichung an den Atmungstrakt kann auch mittels einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der aktive Bestandteil in einer mit Druck beaufschlagten Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, vorgesehen ist. Das Aerosol kann in geeigneter Weise auch ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis des Wirkstoffs kann geregelt werden, indem ein Dosierventil vorgesehen ist.
Alternativ können die aktiven Bestandteile in der Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxyproypylmethylcellulose und Polyvinylpyrrrolidon (PVP), vorgesehen sein. Der Pulverträger bildet in geeigneter Weise ein Gel in der Nasenhöhle. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform vorliegen, z. B. in Kapseln oder Hülsen von z. B. Gelatine, oder Blister-Packungen, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Formulierungen, deren Verabreichung an den Atmungstrakt beabsichtigt ist, einschließlich intranasaler Formulierungen, wird die Verbindung allgemein eine kleine Teilchengröße, z. B. in der Größenordnung von 5 Mikron oder weniger, haben. Eine solche Teilchengröße kann durch im Stand der Technik bekannte Maßnahmen erhalten werden, z. B. durch Mikronisieren.
Wenn es erwünscht ist, können Formulierungen verwendet werden, die so angepasst sind, das sie eine verzögerte Freisetzung des aktiven Wirkstoffs ergeben.
Die pharmazeutischen Präparationen sind vorzugsweise Einheitsdosierformen. In einer solchen Form ist die Präparation in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierform kann eine verpackte Präparation sein, wobei die Verpackung getrennte Mengen der Präparation enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vialen oder Ampullen. Die Einheitsdosierform kann auch selbst eine Kapsel, eine Tablette, ein Kachet oder eine Pastille sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl von jeden von diesen in verpackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichung und Flüssigkeiten für intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Biologische Aktivität
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle nikotinische ACh-Rezeptor-Modulatoren und daher zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung sowohl eines Bereiches von Leiden, welche eine cholinerge Störung beinhalten, als auch eines Bereiches von Störungen, die auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren ansprechen. Die Verbindungen können zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Verhinderung, Vorbeugung oder Erleichterung einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustandes des zentralen oder peripheren Systems verwendet werden, wie z. B. neurodegenerative Störungen, Wahrnehmungs- oder Erinnerungsstörung, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Huntington'sche Krankheit, amyotrophe Laterialsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Angstzustände, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, obsessive kompulsive Störungen, Essstörungen, wie Aneroxia nervosa, Bulimie und Fettsucht, Narkolepsie, Schmerzempfindung, Erinnerungsverlust, Erinnerungsstörung, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Lernschwäche, Erkennungsschwäche, Aufmerksamkeitsschwäche, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyper kinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, chronisches Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Mutismus und Trichotillomanie.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Zustände verwendet werden, wie z. B. entzündliche Hautzustände, wie Akne und Rosacea, Morbus Chron, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Reizdarm und Diarrhoe.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit Kontraktionen glatter Muskeln verbunden sind, wie z. B. konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, wie z. B. chronischer, akuter und wiederkehrender Schmerz, postoperativer Schmerz, Migräneschmerz und Phantomgliedschmerz, verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Herstellung eines Medikaments zur Unterstützung bei der Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen verwendet werden, wie z. B. sowohl bei der Beendigung des Rauchens als auch bei der Beendigung der Verwendung von anderen Nikotin enthaltenden Produkten, bei der Beendigung der Verwendung von Opiaten, wie Heroin, Kokain und Morphin, und bei der Beendigung der Verwendung von Benzodiazepinen oder Alkohol. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet "Behandlung" sowohl Behandlung, Vorbeugung und Erleichterung von Entzugssymptomen und Abstinenz als auch die Behandlung, die zu einer freiwilligen verminderten Aufnahme der süchtig machenden Substanz führt.
Geeignete Dosisbereiche sind 0,1–500 mg täglich und insbesondere 10 bis 70 mg täglich, verabreicht einmal oder zweimal pro Tag, abhängig wie gewöhnlich von der exakten Verabreichungsaart, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche die Verabreichung gerichtet ist, dem betroffenen Patienten und dem Körperge wicht des betroffenen Patienten und ferner von der Bevorzugung und der Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
I. p. bedeutet intraperetoneal, was ein bekannter Verabreichungsweg ist.
P. o. bedeutet peroral, was ein bekannter Verabreichungsweg ist.
Die Erfindung umfasst dann das Folgende allein oder in Kombination:
die Verwendung einer Verbindung wie vorstehend, worin die zu behandelnde Krankheit Schmerz, eine Krankheit des zentralen Nervensystems, eine durch Kontraktion der glatter Muskeln verursachte Krankheit, Neurodegeneration, Entzündung, Missbrauch chemischer Substanzen oder Entzugssymptome sind, die durch die Beendigung der Aufnahme einer chemischen Substanz hervorgerufen werden;
die Verwendung wie vorstehend, worin die Krankheit eine Krankheit des zentralen Nervensystems ist, wobei diese Krankheit Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Erinnerungsstörung oder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist;
die Verwendung wie vorstehend, worin die zu behandelnde Krankheit der Missbrauch chemischer Substanzen oder Entzugssymptome sind, die durch die Beendigung der Aufnahme der chemischen Substanz hervorgerufen werden, wobei der Missbrauch chemischer Substanzen das Rauchen oder die Verwendung von anderen Nikotin enthaltenden Produkten ist, und Entzugssymptome, die durch die Beendigung der Verwendung von Nikotin enthaltenden Produkten hervorgerufen werden;
die Verwendung wie vorstehend, worin Schmerz, eine Krankheit des zentralen oder peripheren Systems, eine durch Kontraktion glatter Muskeln hervorgerufene Krankheit, Neurodegeneration, Entzündung, Missbrauch chemischer Substanzen oder Entzugssymptome, die durch die Beendigung der Aufnahme chemischer Substanzen, wie die Beendigung des Rauchens, hervorgerufen werden, behandelt werden;
die Verwendung wie vorstehend, worin der Missbrauch chemischer Substanzen oder Entzugssymptome, hervorgerufen durch die Beendigung der Aufnahme von chemischen Substanzen, behandelt werden, wobei der Missbrauch chemischer Substanzen das Rauchen oder die Verwendung von anderen Nikotin enthaltenden Produkten oder Entzugssymptome sind, die durch die Beendigung der Verwendung von Nikotin enthaltenden Produkten hervorgerufen werden, behandelt werden;
die Verwendung wie vorstehend, worin eine Krankheit des zentralen oder peripheren Systems behandelt wird, wobei diese Krankheit Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Erinnerungsstörung oder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, sie dürfen aber nicht als beschränkend ausgelegt werden.
BEISPIELE
Allgemeines: Sämtliche Reaktionen, welche luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beinhalten, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsverfahren verwendet, und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft.
Verfahren A
(±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-pyrrolidin (1a)
Eine Lösung von 3-Oxy-(3-pyridyl)-pyrrolidin (3,0 g, 18,3 mmol), Ameisensäure (25,3 g, 99%), Formaldehyd (5,5 g, 37%) und Wasser (50 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und Natriumhydroxid (60 ml, 4 M) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde zweimal mit Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Das Produkt wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute 2,5 g, 77%.
(±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-azetidin-Oxalsäuresalz (2a)
Hergestellt gemäß Verfahren A. Fp. 166,9–170°C.
(±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-piperidin (3a)
Hergestellt gemäß Verfahren A. Isoliert als ein Öl.
(±)-1-Methyl-3-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-pyrrolidin (4a)
Hergestellt gemäß Verfahren A. Isoliert als ein Öl.
(±)-1-Methyl-3-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-piperidin-Fumarsäuresalz (5a)
Hergestellt gemäß Verfahren A. Fp. 137,2–139,4°C.
(±)-1-Methyl-3-oxy-(2-chlor-3-pyridyl)-piperidin (6a)
Hergestellt gemäß Verfahren A. Isoliert als ein Öl.
(±)-1-Methyl-4-oxy-(3-pyridyl)-homopiperidin-Furmarsäuresalz (7a)
Hergestellt gemäß Verfahren A. Fp. 76–78°C.
(±)-1-Methyl-4-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-homopiperidin-Furmarsäuresalz (8a)
Hergestellt gemäß Verfahren A. Fp. 113–116°C.
Verfahren B
(±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-pyrrolidin (1b)
Zu einer Mischung von (±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin (16,0 g, 60,8 mmol) und Dichlormethan (300 ml) wurde Trifluoressigsäure (97 ml) zugesetzt und 6 Stunden gerührt, gefolgt von Verdampfung. Methanol (50 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf Eis gekühlt. Natriumhydroxid (10 g, 0,25 mol) wurde langsam zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittelvolumen wurde auf 10 ml eingeengt, und Dichlormethan (30 ml) wurde zugesetzt. Die Rohmischung wurde auf Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89 : 10 : 1) chromatographiert und ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 5,0 g, 50%.
(±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-azetidin-Trifluoressigsäuresalz (2b)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Fp. 151,8–152,7°C.
(±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-piperidin (3b)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Isoliert als ein Öl.
(±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-3-oxypyrrolidin-Fumarsäuresalz (4b)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Fp. 141,7–143,2°C.
(±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-3-oxypiperidin-Fumarsäuresalz (5b)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Fp. 170,5–172,7°C.
(±)-(2-Chlor-3-pyridyl)-3-oxypiperidin-Fumarsäuresalz (6b)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Fp. 143,9–146,0°C.
(±)-4-Oxy-(3-pyridyl)-homopiperidin-Fumarsäuresalz (7b)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Fp. 117–119°C.
(±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-4-oxyhomopiperidin (8b)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Isoliert als ein Öl.
Verfahren C
(±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin
Diethylazodicarboxylat (16,7 g, 96 mmol) wurde tropfenweise zu einer Mischung von Tetrahydrofuran (150 ml) und Triphenylphosphin (25,2 g, 96 mmol) zugesetzt und 0,5 h gerührt. (±)-3-Hydroxy-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin (12,0 g, 64 mmol), aufgelöst in Tetrahydrofuran (50 ml), wurde tropfenweise zugesetzt, gefolgt von 3-Hydroxypyridin (9,1 g, 96 mmol). Die Mischung wurde 15 Stunden bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugesetzt, gefolgt von dreimaliger Extraktion mit Diethylether (200 ml). Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, und Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert. Die Rohmischung wurde auf Silicagel mit Dichlormethan und Methanol (25 : 1) chromatographiert. Die Titelverbindung wurde erhalten. Ausbeute 16,1 g, 100%.
(±)-4-Oxy-(3-pyridyl)-1-tert-butoxycarbonylhomopiperidin
Hergestellt gemäß Verfahren C.
1-tert-Butoxycarbonylazetidin-3-ol
Eine Mischung von Azetidin-3-ol (7,0 g, 96 mmol) (S. S. Chattatarjee und D. J. Triggle, Chem. Commun. 93, (1968)), Triethylamin (10,7 g, 106 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (21,0 g, 96 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde 15 Stunden gerührt. Die Rohmischung wurde eingedampft und auf Silicagel mit Dichlormethan und Ethanol (4%) chromatographiert. Die Titelverbindung wurde erhalten. Ausbeute 12,9 g, 78%.

Claims

Pyridyletherderivat der Formel I
jedes seiner Enantiomeren oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin m 1 oder 2 ist, n 1, 2 oder 3 ist, R Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet, und R¹ 3-Pyridyl bedeutet, welches ein- oder zweifach mit Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Amino oder Nitro.
Pyridyletherderivat nach Anspruch 1, worin R und R¹ an eine Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidingruppe gebunden sind.
Pyridyletherderivat nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin n 1 ist, m 1 oder 2 ist, und R Wasserstoff oder C_1-14-Alkyl ist.
Pyridyletherderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ 5-Chlor-3-pyridyl oder 2-Chlor-3-pyridyl ist.
Pyridyletherderivat nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-pyrrolidin, (±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-azetidin, (±)-1-Methyl-3-oxy-(3-pyridyl)-piperidin, (±)-1-Methyl-3-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-pyrrolidin, (±)-1-Methyl-3-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-piperidin, (±)-1-Methyl-3-oxy-(2-chlor-3-pyridyl)-piperidin, (±)-1-Methyl-4-oxy-(3-pyridyl)-homopiperidin, (±)-1-Methyl-4-oxy-(5-chlor-3-pyridyl)-homopiperidin, (±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-pyrrolidin, (±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-azetidin, (±)-3-Oxy-(3-pyridyl)-piperidin, (±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-3-oxy-pyrrolidin, (±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-3-oxy-piperidin, (±)-(2-Chlor-3-pyridyl)-3-oxy-piperidin, (±)-4-Oxy-(3-pyridyl)-homopiperidin oder (±)-(5-Chlor-3-pyridyl)-4-oxy-homopiperidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Pyridyletherderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Verwendung eines Pyridyletherderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit auf die Aktivität von nikotinischen Acetylcholinrezeptor-Modulatoren anspricht.
Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die zu behandelnde Krankheit Schmerzen, eine Krankheit des zentralen Nervensystems, eine durch die Kontraktion glatter Muskeln verursachte Krankheit, Neurodegeneration, Entzündung, Missbrauch chemischer Substanzen oder durch die Beendigung der Aufnahme einer chemischen Substanz hervorgerufene Entzugssymptome sind.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 8, worin eine Krankheit des zentralen Nervensystems Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Erinnerungsstörung oder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist.