DE60208724T2

DE60208724T2 - Heteroaryl derivate als bessere liganden des nociceptinrezeptors orl-1

Info

Publication number: DE60208724T2
Application number: DE60208724T
Authority: DE
Inventors: Deen Lebanon TULSHIAN; D. Ginny Murray Hill HO; W. Fay New York NG
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2002-11-06
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2022-11-07
Also published as: HK1063019A1; DK1442036T3; DE60208724D1; HUP0402329A2; NZ532088A; BR0213907A; CA2465871A1; TWI317360B; ES2256590T3; NO329026B1; WO2003039469A3; ZA200403404B; CN1252068C; TW200301765A; AR037211A1; WO2003039469A2; KR100596261B1; MY126268A; RU2327698C2; NO20042294L

Description

Hintergrund
Die vorliegende Erfindung betrifft die Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten 8-(Bis(halogenphenyl)methyl)-3-heteroaryl-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ole und Derivate davon, die zur Behandlung von Husten, Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Alkoholmissbrauch oder Depression brauchbar sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen und Kombinationen der beanspruchten Verbindungen mit anderen Mitteln zur Behandlung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen enthalten, werden auch offenbart.
8-(Bis-(halogenphenyl)methyl)-3-heteroaryl-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ole wurden generisch, jedoch nicht spezifisch, in US-B1-6 262 066 und WO-A-01/07050 als nützlich zur Behandlung von Husten, Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Alkoholmissbrauch oder Depression offenbart. Die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentieren eine Auswahlerfindung gegenüber US-B1-6 262 066 und WO-A-01/07050.
Kurzfassung der Erfindung
Erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Formel I wiedergegeben:
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; worin
R R⁴-Heteroaryl oder
ist,
wobei Heteroaryl für eine cyclische aromatische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen oder eine bicyclische Gruppe mit 9 oder 10 Atomen mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen steht, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N;
R¹ ist H oder C₁-C₆-Alkyl;
R² und R³ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH₃, -OCH₃, Fluor, Chlor, Brom und Iod;
R⁴ ist 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(CH₂)_n-OR⁵, -(CH₂)_n-NR⁵R⁶, -(CH₂)_n-NHSO₂R⁵, -(CH₂)_n-NH(CH₂)₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_n-NHC(O)NR⁵R⁷, -(CH₂)_n-NH(CH₂)₂OR⁵ und 1-Piperazinyl;
n ist 0, 1, 2 oder 3;
R⁵ und R⁶ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C₁-C₃-Alkyl; und
R⁷ ist H, C₁-C₃-Alkyl oder Amino (C₁-C₃)-alkyl.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Agonisten des ORL-1-Rezeptors, und die Erfindung betrifft somit gemäß einem anderen Aspekt ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz, Ängstlichkeit, Husten, Asthma, Alkoholmissbrauch oder Depression, bei dem einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Husten, bei dem einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, (a) eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung mit der Formel I und (b) eine wirksame Menge von einem oder mehreren weiteren Mitteln zur Behandlung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H₃-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivativen, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK₁-, NK₂- und NK₃-Tachykininrezeptorantagonisten und GABA_B-Agonisten verabreicht wird.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere weitere Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H₃-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivativen, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK₁-, NK₂- und NK₃-Tachykininrezeptorantagonisten und GABA_B-Agonisten enthält.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In Bezug auf die obige Formel I sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen jene, worin R² und R³ in der 2-Position der Phenylringe sind. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin das gleiche Halogenatom für jeden von R² und R³ ausgewählt ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R² Chlor ist und R³ Chlor ist, wobei Verbindungen, worin R² 2-Chlor ist und R³ 2-Chlor ist, am meisten bevorzugt sind.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, wobei R R⁴-Heteroaryl ist, wobei Heteroaryl Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Indolyl, insbesondere 2-Pyridyl oder 2-Pyrimidinyl ist. Bevorzugte Definitionen für R⁴ sind Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, -OR⁵ und 1-Piperazinyl. Bevorzugtere Definitionen für R sind 2-Pyrimidinyl, 5-Ethyl-2-pyrimidinyl, 4-(1-Piperazinyl)-2-pyrimidinyl, 2-Pyridyl oder 6-Methoxy-2-pyridyl.
R¹ ist vorzugsweise H oder -CH₃, wobei H besonders bevorzugt ist.
Die folgenden speziellen Verbindungen sind besonders bevorzugt:
Eine bevorzugte -Indikation für Verbindungen der Formel I ist zur Behandlung von Husten.
Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
Heteroaryl steht für cyclische aromatische Gruppen mit 5 oder 6 Atomen oder bicyclische Gruppen mit 9 bis 10 Atomen mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen hat/haben, um aromatischen Charakter zu liefern, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Stickstoffatome können ein N-Oxid bilden. Es kommen alle Regioisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. Typische 6-gliedrige Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und deren N-Oxide. Typische fünfgliedrige Heteroarylringe sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Isoxazolyl. Bicyclische Gruppen sind in der Regel benzokondensierte Ringsysteme, die von den oben genannten Heteroarylgruppen abgeleitet sind, z. B. Chinolyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl und Indolyl. Der Heteroarylring kann mit 1 bis 4 R⁴-Gruppen substituiert sein, wobei beliebige der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatome in der Heteroarylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein können.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen.
Bestimmte Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
Bestimmte basische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können nach bekannten Verfahren aus Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die entweder in der Technik bekannt sind oder nach Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind.
Ein typisches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ H ist, beinhaltet die Umsetzung von 8-[Bis-(halogenphenyl)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on mit der Formel II mit einem Lithiumderivat eines Heteroaryls:
Das Ausgangsmaterial der Formel II kann nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Die Verbindung der Formel II kann durch Alkylierung von Piperidinderivat III mit Diphenylbrommethanderivat IV in Gegenwart einer Base wie K₂CO₃ in einem Lösungsmittel wie CH₃CN bei 80°C hergestellt werden. Verbindungen mit den Formel III und IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen und präparative Ausgangsmaterialien dafür, für die nachfolgend Beispiele gegeben werden, sollen nicht als den Schutzumfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden.
Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien werden hier durch die angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Tetrahydrofuran (THF); Ethanol (EtOH); Methanol (MeOH); Ethylacetat (EtOAc); Lithiumdiisopropylamid (LDA); Triethylamin (Et₃N) und N,N-Dimethylformamid (DMF). Raumtemperatur wird mit RT abgekürzt.
Präparation 1 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-on, Hydrochloridsalz
α-Chlorethylchlorformiat (15,4 g, 108 mmol) wurde tropfenweise bei 0°C zu einer Lösung von Tropinon (10 g, 71, 84 mmol) in Dichlorethan (200 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um einen braunen Rückstand zu produzieren. Der Rückstand wurde in MeOH (200 ml) gelöst und zwei Stunden auf Rückfluss erwärmt. Das MeOH wurde verdampft und der Feststoff in EtOAc gerührt, filtriert, der Feststoff aufgefangen und mit Ether gewaschen, um das Produkt (7 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H NMR (CDCl₃) δ 4,45 (s, br, 2H), 3,35 (dd, 2H), 2,58 (d, 2H), 2,49 (dd, 2H), 2,0 (m, 2H).
Präparation 2 Bis(2-chlorphenyl)-brommethan
Stufe 1:
NaBH₄ (1,5 g, 39,82 mmol) wurde bei RT zu einer Lösung von 2,2'-Dichlorbenzophenon (5 g, 19,9 mmol) in MeOH (40 ml) gegeben und 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit H₂O gequencht, mit 1 N HCl neutralisiert und das MEOH entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um die gewünschte Verbindung (5 g) als weißen Feststoff zu ergeben, der für die Reaktion der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,45 (m, 4H), 7,35 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 2,58 (d, 1H, OH).
Stufe 2:
Das Produkt von Stufe 1 (20,36 g, 80,47 mmol) in CH₂Cl₂ wurde mit SOBr₂ (30,11 g, 144,85 mmol) bei 0°C behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Eis und NaHCO₃ (wässrig) gequencht, mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das gewünschte Bromid (23,6 g) zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,0 (s, 1H).
Präparation 3 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on
Eine Mischung der Produkte von Präparation 1 (26 g, 161 mmol) und Präparation 2 (53 g, 168 mmol) und K₂CO₃ (110 g, 796 mmol) in wasserfreiem CH₃CN (410 ml) wurde 80 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Feststoff durch Flash-Säulenchromatographie (4 %, 7 % EtOAc/Hexan) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,9 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 3,35 (s, br, 2H), 2,7 (dd, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 1,65 (dd, 2H).
Beispiel 1 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(2-pyrimidinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Stufe 1: 2-Tributylstannylpyrimidin
Diese Verbindung wurde nach dem von Sandosham et al., Tetrahedron (1994), 50, 275-284) beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus Diisopropylamin (25 ml, 178 mmol) und n-BuLi (2,5 M, 70 ml, 175 mmol) in THF (230 ml) wurde frisches LDA hergestellt. Die LDA-Lösung wurde mit einer Lösung von Tributylzinnhydrid (142 ml, 156 mmol) in THF (30 ml) tropfenweise bei 0°C behandelt und nach vollständiger Zugabe weitere 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt, eine Lösung von 2-Chlorpyrimidin (15 g, 131 mmol) in THF (100 ml) tropfenweise zugefügt und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei –78°C gerührt, danach wurde die Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 0°C erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung als hellgelbes Öl zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,65 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 1,6 (m, 6H), 1,3 (m, 6H), 1,1 (m, 6H), 0,85 (t, 9H).
Stufe 2:
n-BuLi (2,5 M in Hexan, 16,5 ml, 41,2 mmol) wurde bei –78°C tropfenweise zu der Lösung des Produkts von Stufe 1 (15 g, 40,6 mmol) in THF (80 ml) gegeben und die Reaktion 45 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung des Produkts von Präparation 3 (6 g, 16,7 mmol) in THF (30 ml) gegeben und die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden bei –78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf RT erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als hellen weißen Feststoff zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,75 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,86 (s, 1H, OH), 3,20 (m, br, 2H), 2,60 (dd, 2H), 2,40 (dd, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,68 (d, 2H).
Beispiel 2 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(5-ethyl-2-pyrimidinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Stufe 1: 5-Ethyl-2-tributylstannylpyrimidin
Nach dem in Beispiel 1, Stufe 1, beschriebenen Verfahren wurden LDA, Tributylzinnhydrid (23,8 g, 81,78 mmol) und 3-Chlor-5-ethylpyrimidin (10 g, 70 mmol) verwendet, um die gewünschte Verbindung (6 g) zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,55 (s, 2H), 2,60 (q, 2H), 1,55 (m, 6H), 1,35 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,15 (t, 6H), 0,85 (t, 9H).
Stufe 2:
n-BuLi (2,5 M, 6,5 ml, 16,33 mmol) wurde bei –78°C tropfenweise zu der Lösung des Produkts von Stufe 1 (5,9 g, 14,85 mmol) in THF (–78°C) gegeben und die Reaktion 30 Minuten auf –78°C gehalten. Hierzu wurde das Produkt aus Präparation 3 (5,34 g, 14,85 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,6 (s, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,85 (s, 1H, OH), 3,2 (s, br, 2H), 2,65 (q, 2H), 2,60 (d, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,30 (t, 3H),
Beispiel 3 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-[4-(1-piperazinyl)-2-pyrimidinyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Stufe 1: 4-Chlor-2-tributylstannylpyrimidin
Nach dem in Beispiel 1, Stufe 1, beschriebenen Verfahren wurden LDA, Tributylzinnhydrid (10,8 g, 37,2 mmol) und 2,4-Dichlorpyrimidin (5,2 g, 34,9 mmol) verwendet, um die gewünschte Verbindung (6,3 g) zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,52 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 1,58 (m, 6H), 1,30 (q, 6H), 1,18 (t, 6H), 0,86 (t, 9H).
Stufe 2:
8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(4-chlor-2-pyrimidinyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ol
n-BuLi (2,5 M, 8,0 ml, 20,0 mmol) wurde bei –78°C tropfenweise zu der Lösung des Produkts von Stufe 1 (6,3 g, 16,2 mmol) in THF (30 ml) bei –78°C gegeben und die Reaktion 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Hierzu wurde das Produkt aus Präparation 3 (4,0 g, 11,1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelver bindung als hellbraunen Schaum zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,61 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,33 (s, 1H, OH), 3,18 (s, br, 2H), 2,58 (dd, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,65 (d, br, 2H).
Stufe 3:
Piperazin (20 mg, 0,23 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe 2 (25 mg, 0, 05 mmol) in EtOH (4 ml) bei RT gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die Titelverbindung wurde extrahiert und gereinigt (20 mg). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,24 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,67 (s, br, 4H), 3,15 (s, br, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,59 (dd, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,57 (d, br, 2H).
Beispiel 4 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(2-pyridinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
n-BuLi (2,5 M in Hexan, 1,5 ml, 3,8 mmol) wurde tropfenweise bei –78°C zu einer Lösung von 2-Brompyridin (0,50 g, 3,10 mmol) in THF (1 ml) gegeben und eine Stunde gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von Präparation 3 (0,5 g, 1,4 mmol) in THF (1,5 ml) gegeben und die Reaktionsmischung weitere 3,5 Stunden bei –78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von einer Stunde auf 0°C erwärmt, die Reaktionsmischung in gesättigte wässrige NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (400 mg) zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,49 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,16 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 5,54 (s, 1H, OH), 3,18 (s, br, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,32 (dd, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,72 (d, br, 2H).
Beispiel 5 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(6-methoxy-2-pyridinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
n-BuLi (2,5 M in Hexan, 1,5 ml, 3,8 mmol) wurde tropfenweise bei –78°C zu einer Lösung von 2-Brom-6-methoxypyridin (700 mg, 3,7 mmol) in THF (2 ml) gegeben und eine halbe Stunde gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von Präparation 3 (600 mg, 1,7 mmol) in THF (3 ml) gegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei –78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 2,5 Stunden auf 0°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,5 g) zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,90 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,15 (s, 1H, OH), 3,96 (s, 3H), 3,17 (s, br, 2H), 2,33 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,74 (d, br, 2H).
Beispiel 6 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-methoxy-3-(2-pyrimidinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan
Das Produkt von Beispiel 1 (300 mg, 0,68 mmol) in THF (3 ml) und DMF (1 ml) wurde bei 0°C 30 Minuten mit NaH (30 mg, 0,75 mmol) behandelt. Es wurde CH₃I zugegeben und die Reaktionsmischung bis auf RT erwärmt. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung mit H₂O gequencht, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,25 g) zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,77 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,10 (t, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,15 (s, br, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,38 (dd, 2H), 2,12 (m, 6H).
Beispiel 7 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Formaldehyd (37 Gew.-%, 1,5 ml, 50 mmol) wurde zu Pyrazol (0,68 g, 10 mmol) in Wasser (4 ml) bei RT gegeben, bei RT über Nacht gerührt. Es wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um 1-Hydroxymethylpyrazol zu ergeben. Frisch hergestelltes LDA (2,63 mmol) in THF wurde bei –78°C zu einer Lösung von 1-Hydroxymethylpyrazol (129 mg, 1,31 mmol) in THF (2 ml) gegeben, bei –20°C 40 Minuten gerührt und auf –78°C abgekühht. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung des Produkts von Präparation 3 (236 mg, 0,65 mmol) in THF (3 ml) gegeben und die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden bei –78°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (25 g) herzustellen. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,2 (s, br, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,20 (t, 2H), 6,2 (s, br, 1H), 5,9 (s, 1H), 3,2 (s, br, 2H), 2,55 (d, 2H), 2,41 (dd, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,95 (d, 2H).
Beispiel 8 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(1-methylpyrazol-5-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
NaH (9,84 mg, 0,246 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Beispiel 8 (70 mg, 0,164 mmol) in THF gegeben und 30 Minuten gerührt. Es wurde CH₃I (34,89 mg, 0,246 mmol) zugegeben, auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gequencht, mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (51 mg) herzustellen. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,85 (d, 2H), 7,3 (m, 6H), 7,15 (t, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,6 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, br, 2H), 2,6 (s, 1H), 2,2-2,4 (m, 6H), 1,85 (d, 2H).
Beispiel 9 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
n-BuLi (1,6 M in Hexan, 0,32 ml, 0,51 mmol) wurde tropfenweise bei –20°C zu einer Lösung von 1-Methylindol (67 mg, 0,51 mmol) in THF (2 ml) gegeben, auf RT erwärmt, 3,5 Stunden gerührt und auf –78°C gekühlt. Hierzu wurde eine Lösung des Produkts aus Präparation 3 (92 mg, 0,26 mmol) in THF (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (5 mg) herzustellen. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 9H), 6,45 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,20 (s, br, 2H), 2,55 (dd, 2H), 2,15 (br, s, 4H), 2,1 (d, 2H).
Beispiel 10 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
n-BuLi (2,5 M in Hexan, 0,60 ml, 1,50 mmol) wurde tropfenweise bei –78°C zu einer Lösung von 1-Methylimidazol (0,15 g, 1,88 mmol) in THF (2 ml) gegeben und 1,5 Stunden gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung des Produkts von Präparation 3 (0,20 g, 0,55 mmol) in THF (2 ml) gegeben und die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden bei –78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmt, die Reaktionsmischung in gesättigte wässrige NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (80 mg) zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,79 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,63 (d, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (br s, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,81 (d, 2H).
Beispiel 11 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(3-pyridazinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
n-BuLi (2,5 M in Hexan, 4,8 ml, 12,0 mmol) wurde tropfenweise bei –78°C zu einer Lösung von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (1,67 g, 11,9 mmol) in THF (40 ml) gegeben und eine halbe Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde auf 0°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde sauf –78°C abgekühlt, eine Lösung von Pyridazin (0,94 g, 11,7 mmol) in THF (5 ml) tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung 15 Minuten bei –78°C gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung des Produkts von Präparation 3 (1,0 g, 2,8 mmol) in THF (5 ml) gegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei –78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (300 mg) zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 9,10 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,14 (t, 2H), 5,62 (s, 1H), 4,71 (br s, 1H), 3,20 (br s, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 1,80 (d, 2H).
Beispiel 12 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(2-pyrazinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
n-BuLi (1,7 M in Pentan, 6,0 ml, 10,2 mmol) wurde tropfenweise bei –50°C zu einer Lösung von Iodpyrazin (1,0 g, 4,9 mmol) in Diethylether (20 ml) gegeben und eine halbe Stunde gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung des Produkts von Präparation 3 (1,0 g, 2,8 mmol) in THF (4 ml) gegeben und die Reaktionsmischung weitere 1,5 Stunden bei –50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (400 mg) zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,96 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,14 (t, 2H), 5,63 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,20 (br s, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,76 (d, 2H).
Beispiel 13 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(4-pyrimidinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Stufe 1:
8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(5-brom-4-pyrimidinyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ol
Vorgekühltes (Trockeneis), frisch hergestelltes LDA (2,77 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5-Brompyrimidin (450 mg, 2,77 mmol) und dem Produkt aus Präparation 3 (1 g, 2, 77 mmol) in THF (5 ml) gegeben und bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Eis-H₂O gequencht, mit EtOAc extrahiert, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (187 mg) zu produzieren.
Stufe 2:
Das Produkt von Stufe 1 (22 mg) in CH₃OH-EtOAc (1:1, 10 ml) und NH₃/CH₃OH (7 N, 1 ml) wurde in Gegenwart von Lindlar-Katalysator bei 1 atm 2 Stunden hydriert, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) δ 9,15 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,19 (t, 2H), 5,61 (s, 1H), 3,15 (br s, 2H), 2,50 (dd, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,65 (d, 2H).
Beispiel 14 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(5-brom-2-pyridinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
BuLi (1,6 M in Hexan, 1,59 ml, 2,54 mmol) wurde bei –78°C zu 2,5-Dibrompyridin (501 mg, 2,12 mmol) in Toluol (13 ml) gegeben und 2 Stunden gerührt. Das Produkt von Präparation 3 (501 mg, 2,12 mmol) in Toluol (2 ml) wurde bei –78°C zugegeben und 3 Stunden gerührt. Es wurde auf RT erwärmt, mit gesättigter wässriger NH₄Cl gequencht, mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,59 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,19 (t, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,20 (brs, 2H), 2,15-2,40 (m, 4H), 1,75 (d, 2H).
Beispiel 15 1,1-Dimethylethyl[2-[[[[[6-[8-[bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-3-yl]-2-pyridinyl]methyl]amino]carbonyl]amino]ethyl]carbamat
Stufe 1: 2-Brom-6-hydroxymethylpyridin
NaBH₄ (1,46 g, 38,58 mmol) wurde zu 6-Brom-2-pyridincarboxylaldehyd (5,32 g, 28,58 mmol) in CH₃OH bei 0°C gegeben und eine Stunde bei 0°C gerührt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Stufe 2: 2-Brom-6-(t-butyldimethylsiloxymethyl)pyridin
Imidazol (3,01 g, 44,19 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (5,54 g, 29,46 mmol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (4,97 g, 32,99 mmol) in CH₂Cl₂ (60 ml) bei RT gegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Stufe 3:
8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(6-(t-butyldimethylsiloxymethyl)-2-pyridinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
n-BuLi (1,6 M in Hexan, 7,2 ml, 11,49 mmol) wurde bei –78°C zu dem Produkt aus Stufe 2 (3,29 g, 10,88 mmol) in THF (5 ml) gegeben und eine Stunde gerührt. Das Produkt aus Präparation 3 (1,84 g, 5,11 mmol) in THF (14 ml) wurde bei –78°C zugegeben und langsam auf 0°C erwärmt (etwa 2 Stunden). Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gequencht, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Stufe 4: 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(6-hydroxymethyl)-2-pyridinyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ol
Tetrabutylammoniumfluorid (2, 1 g, 8, 04 mmol) wurde bei RT zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 3 (2,34 g, 4,01 mmol) in THF (30 ml) gegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem NHCO₃ gequencht, mit EtOAc extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Stufe 5:
3-[6-(Azidomethyl)-2-pyridinyl]-8-[bis(2-chlorphenyl)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Diphenylphosphorylazid (272 mg, 0,99 mmol) und 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (150 mg, 0,99 mmol) wurden bei 0°C zu dem Produkt von Stufe 4 (404 mg, 0,86 mmol) gegeben, 20 Minuten gerührt, auf RT erwärmt, danach eine Stunde bei 50°C gerührt. Es wurde auf RT abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit H₂O und gesättigtem wässrigem NH₄Cl gequencht, mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Stufe 6:
3-[6-(Aminomethyl)-2-pyridinyl]-8-[bis(2-chlorphenyl)methyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ol
Lindlar-Katalysator (44 mg) wurde in Gegenwart von 7 N NH₃ in CH₃OH (1 ml) zu einer Suspension des Produkts von Stufe 5 (279 mg) in einer Mischung aus EtOAc und CH₃OH gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden mit 1 atm hydriert, durch Celite filtriert, mit NH₃/CH₃OH (3,5 N) gewaschen und konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Stufe 7:
Triphosgen (34,8 mg, 0,117 mmol) und Diisopropylethylamin (222 mg, 1,675 mmol) wurden unter Argon bei RT zu einer Lösung des Produkts von Stufe 7 (157 mg, 0,335 mmol) in Toluol gegeben. Es wurde auf 120°C erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Es wurde auf RT gekühlt, N-Boc-Ethylendiamin (65 mg, 0,42 mmol) zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gequencht, mit EtOAc extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, um die Ti telverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,9 (d, 2H), 7,75 (t, 1H), 725 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 4H), 5,65 (s, 1H), 5,25 (b, s, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,1 (m, 4H), 2,15-2,45 (m, 6H), 1,65 (d, 2H).
Beispiel 16 N-(2-(Aminoethyl)-N'-[[6-[8-[bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-3-yl]-2-pyridinyl]methyl]harnstoff
HCl (1 N in Ether, 1,0 ml) wurde bei RT zu einer Lösung von Beispiel 15 (53 mg) in CH₂Cl₂ und CH₃OH gegeben und gerührt, bis LC-MS einen vollständigen Verbrauch von Beispiel 15 zeigte, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu ergeben. ESI-MS 554,1 (100, M⁺).
Beispiel 17 3-[3-(Aminomethyl)-2-pyridinyl]-8-[bis(2-chlorphenyl)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Stufe 1: 2-Brom-3-hydroxymethylpyridin
Ethylchlorformiat (3,17 g, 29,28 mmol) wurde bei RT zu einer Lösung von 2-Brom-3-pyridincarbonsäure (5,63 g, 27,89 mmol) und Et₃N (2,96 g, 29,28 mmol) in Toluol (150 ml) gegeben und eine Stunde gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rück stand wurde in THF (93 ml) gelöst, tropfenweise bei –78°C zu einer Suspension von LiAlH₄ (1,11 g, 29,28 mmol) in THF (37 mmol) gegeben und 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gequencht, eine Stunde bei RT gerührt, durch Celite filtriert, mit EtOAc extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu produzieren.
Stufe 2: 2-Brom-3-(t-butyldimethylsiloxymethyl)pyridin
Das Verfahren von Stufe 2 von Beispiel 15 wurde mit 2-Brom-3-hydroxymethylpyridin (3,66 g, 19,48 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (5,87 g, 38,97 mmol) und Imidazol (3,31 g, 48,71 mmol) verwendet, um die gewünschte Verbindung (6,38 g) zu ergeben.
Stufe 3:
8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(3-(t-butyldimethylsiloxymethyl)-2-pyridinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Das Verfahren von Stufe 3 von Beispiel 15 wurde mit dem Produkt aus Stufe 2 (6,38 g, 21,1 mmol), n-BuLi (1,6 M in Hexan, 14,5 ml, 21,1 mmol) und dem Produkt aus Präparation 3 (7,60 g, 21,1 mmol) verwendet, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Stufe 4:
8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(3-hydroxymethyl)-2-pyridinyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ol
Das Verfahren von Stufe 4 von Beispiel 15 wurde mit dem Produkt aus Stufe 3 (12,3 g, 21,1 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid (11 g, 42,2 mmol) verwendet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Stufe 5:
3-[3-(Azidomethyl)-2-pyridinyl]-8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ol
Das Verfahren von Stufe 5 von Beispiel 15 wurde mit dem Produkt aus Stufe 4 (95,2 mg, 0,213 mmol), Diphenylphosphorylazid (67,4 mg, 0,245 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (52,96 mg, 0,32 mmol) verwendet, um die gewünschte Verbindung als Nebenprodukt zu ergeben.
Stufe 6:
Das Verfahren von Stufe 6 von Beispiel 15 wurde mit dem Produkt von Stufe 5 (69 mg) und Lindlar-Katalysator (7 mg) verwendet, um die Titelverbindung zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) 8,40 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 775 (d, 1H), 7,05-7,15 (m, 7H), 5,60 (s, 1H), 5,25 (b, s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,20 (s, br, 2H), 2,50 (dd, 2H), 2,3 (m, 4H), 1,75 (d, 2H).
Beispiel 18 8-[Bis(2-chlorophenyl)methyl-3-[4-(methylamino)-2-pyridinyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]octan-3-ol
Stufe 1: 2-Brom-4-(tert-butoxycarbonylamino)pyridin
Eine Mischung von 4-Amino-2-brompyridin (1,00 g, 5,79 mmol), Et₃N (1,75 g, 17,37 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (1,90 g, 8,69 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Stufe 2: Dimethylethyl[2-[8-[bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-hydroxy-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl]-4-pyridinyl]carbamat
n-BuLi (1,6 M in Hexan, 1,12 ml, 1,81 mmol) wurde bei –78°C zu dem Produkt aus Stufe 1 (237 mg, 0,87 mmol) in THF (2,7 ml) gegeben und zwei Stunden gerührt. Das Produkt aus Präparation 3 (337 mg, 0,94 mmol) in THF (1 ml) wurde bei –78°C zugegeben und 3 Stunden gerührt, auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Es wurde mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gequencht, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Stufe 3:
LiAlH₄ (1 M in Ether, 0,26 ml, 0,26 mmol) in Dioxan (0,5 ml) wurde bei RT zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (48,4 mg, 0,087 mmol) in Dioxan (0,5 ml) gegeben und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Es wurde auf RT gekühlt, LiAlH₄ (1,0 M in Ether, 0,2 ml) zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktion wurde mit H₂O (0, 05 ml) gequencht, wässrige NaOH (15 %, 0,1 ml) und H₂O (0,05 ml) zugegeben. Es wurde mit EtOAc verdünnt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,05-7,15 (m, 6H), 6,75 (s, 1H), 6,39 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,20 (s, br, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,2 (m, br, 2H), 1,65 (d, 2H).
Beispiel 19 3-[6-[(2-Aminoethyl)amino]-2-pyridinyl]-8-[bis(2-chlorphenyl)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Stufe 1:
8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(6-brom-2-pyridinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-octan-3-ol
n-BuLi (1,6 M in Hexan, 26,8 ml, 42,92 mmol) wurde bei –78°C zu 2,6-Dibrompyridin (12,2 g, 51,5 mmol) in THF (150 ml) gegeben und 2 Stunden gerührt. Das Produkt aus Präparation 3 (9,28 g, 25,75 mmol) in THF (50 ml) wurde bei –78°C zugegeben und 3 Stunden gerührt, auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Es wurde mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gequencht, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Stufe 2:
1,1-Dimethylethyl[2-[6-[8-[bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-hydroxy-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3-yl]-2-pyridinyl]aminoethyl]carbamat
Eine Lösung des Produkts aus Stufe 1 (64,5 mg, 0,128 mmol), N-Boc-Ethylendiamin (123 mg, 0,77 mmol) und Pyridin (12 mg, 0,154 mmol) wurde in einem verschlossenen Röhrchen 3,5 Stunden bei 110°C gerührt. Es wurde auf RT gekühlt, N-Boc-Ethylendiamin (0,3 ml) zugegeben und über Nacht auf 140°C erwärmt. Es wurde auf RT abgekühlt, die Reaktion mit H₂O gequencht, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Stufe 3:
HCl (1 N in Ether, 0,36 ml) wurde bei RT 24 Stunden zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (11 mg, 0,018 mmol) in CH₂Cl₂ gegeben. HCl (1 N in Ether) wurde zugegeben und bei RT 24 Stunden gerührt. Es wurden weitere 0,36 ml HCl (1 N in Ether) zugegeben und 24 Stunden bei 30°C gerührt. Es wurde konzentriert, mit Ether behandelt und filtriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. ESI-MS 497,1 (100, M⁺).
Beispiel 20 8-[Bis(2-chlorphenyl)methyl]-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Raney-Nickel wurde bei RT zu einer Lösung von Beispiel 1 (160 mg) in Ethanol (10 ml) gegeben. Es wurde auf 80°C erwärmt und 20 Stunden gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu produzieren. ¹H NMR (CDCl₃) 7,85 (d, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,15 (t, 2H), 5,55 (s, 1H), 3,40 (dd, 4H), 3,10 (s, br, 2H), 2,05-2,35 (m, 6H), 2,75 (q, 2H), 1,55 (d, 2H).
Die Verbindungen der Formel I zeigten mehr als 50-fache Selektivität gegenüber klassischen Opioidrezeptoren. Der ORL-1-Rezeptor ist in einem hohen Grad mit klassischen Opioidrezeptoren (d. h. μ, κ und δ) homolog, der ORL-1-Rezeptor wird durch endogene Opioide jedoch nicht aktiviert, und endogene Opioide aktivieren den ORL-1-Rezeptor nicht. Codein und andere Opioide, die als Hustenstiller verwendet werden, aktivieren bekanntermaßen den mu-Opioidrezeptor, was zu Nebenwirkungen wie Atemdepression, Verstopfung, Toleranz und physischer Abhängigkeit führt. ORL-1-Rezeptoragonisten aktivieren den mu-Opioidrezeptor nicht, und daher wird erwartet, dass sie verglichen mit Opioiden zu einem besseren Sicherheitsprofil führen.
Die ORL-1-Rezeptoragonistaktivität von Verbindungen der Formel I und ihre Wirkung auf Husten und Atmung kann durch die folgenden Tests gemessen werden.
Nociceptin-Bindungsassay
CHO-Zellmembranpräparation, die den ORL-1-Rezeptor exprimierte (2 mg), wurde mit unterschiedlichen Konzentrationen [¹²⁵I][Tyr¹⁴]-Nociceptin (3-500 pM) in einem Puffer inkubiert, der 50 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM NaCl, 1 mM MgCl₂, 2,5 mM CaCl₂, 1 mg/m Rinderserum-Albumin und 0,025 % Bacitracin enthielt. In einer Reihe von Studien wurden Assays in Puffer mit 50 mM Tris·HCl (pH 7,4), 1 mg/ml Rinderserum-Albumin und 0,025 % Bacitracin durchgeführt. Die Proben wurden bei Raumtemperatur (22°C) eine Stunde inkubiert. An die Membran gebundener radiomarkierter Ligand wurde über GF/B-Filtern, die in 0,1 % Polyethylenimin vorgeweicht worden waren, mit einem Brandell Zellernter geerntet und fünf Mal mit 5 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Die unspezifische Bindung wurde parallel durch ähnliche Assays bestimmt, die in Gegenwart von 1 μM Nociceptin durchgeführt wurden. Alle Assays wurden in Zweierreihen für gesamte und unspezifische Bindung durchgeführt.
Die Berechnung von Ki wurden unter Verwendung von Verfahren durchgeführt, die in der Technik wohl bekannt sind.
Bei erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Ki-Werte im Bereich von 0,6 bis 30 nM bestimmt, wobei Verbindungen mit einem Ki-Wert unter 10 nM bevorzugt sind. In der folgenden Ta belle sind Ki-Werte für mehrere beispielhafte Verbindungen gezeigt:
Nach den in European Journal of Pharmacology, 336 (1997), Seite 233-242, beschriebenen Verfahren wurde die Agonistaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Die Agonistaktivität (EC₅₀) dieser Verbindungen wurde gemessen und lag im Bereich von 20 bis 200 nM.
Hustenstudien
Die Wirkungen eines Nociceptinagonisten wurden in Capsaicin-induziertem Husten des Meerschweinchens nach den Verfahren von Bolser et al., British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735-738 (siehe auch McLeod et al., British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1175-1178) bewertet. Dieses Modell ist ein weit verbreitetes Verfahren zur Bewertung der Aktivität möglicher Antitussiva. Männliche Hartley-Meerschweinchen (350 bis 450 g, Charles River, Bloomington, MA, USA), die über Nacht fasten gelassen wurden, wurden in eine transparente 12'' × 14'' Kammer getan. Die Tiere wurden Capsaicin-Aerosol (300 μM, 4 Minuten) ausgesetzt, das von einem Strahlvernebelungsgerät (Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA) erzeugt worden war, um den Hustenreflex auszulösen. Jedes Meerschweinchen wurde dem Capsaicin nur ein Mal ausgesetzt. Die Anzahl der Hustenstöße wurde durch ein Mikrophon detektiert, das in der Kammer angeordnet war, und wurde durch einen geübten Beobachter verifiziert. Das Signal des Mikrophons wurde an einen Polygraphen weitergeleitet, der eine Aufzeichnung der Anzahl der Hustenstöße lieferte. 2 Stunden vor dem Calsaicin-Aerosol wurde entweder Vehikel (Methylcellulose 1 ml (kg, p.o.) oder Testverbindung gegeben. Die antitussive Aktivität von Baclofen (3 mg/kg, p.o.) wurde auch als positive Kontrolle getestet.
Atmungsmessungen
Studien wurden mit männlichen Hartley-Meerschweinchen im Gewichtsbereich von 450 bis 550 g durchgeführt. Die Tiere wurden über Nacht fasten gelassen, erhielten jedoch Wasser zur freien Verfügung. Die Meerschweinchen wurden in einem Ganzkörper-Plethysmographen angeordnet, wobei der Kopf herausragte, und ein Kautschukhalsband wurde um den Kopf des Tieres gelegt, um für einen luftdichten Verschluss zwischen dem Meerschweinchen und dem Plethysmographen zu sorgen. Der Luftdurchfluss wurde als Differentialdruck über einem Drahtmaschensieb gemessen, das ein 1 Zoll-Loch in der Wand des Plethysmographen bedeckte. Das Luftdurchflusssignal wurde mit einem Vorverstärkerschaltkreis und einem Lungenfunktionscomputer (Buxco Electronics, Sharon, CT, USA, Modell XA) zu einem Signal integriert, das proportional zu dem Volumen war. Eine Kopfkammer wurde an dem Plethysmographen befestigt, und Luft aus einer Druckgasquelle (21 % O₂, Rest N₂) wurde für die Dauer der Studie durch die Kopfkammer zirkuliert. Alle Atmungsmessungen erfolgten, während die Meerschweinchen diese zirkulierende Luft einatmeten.
Das Volumensignal von jedem Tier wurde in ein Datenerfassungs-/Analysesystem (Buxco Electronics, Modell XA) eingespeist, das das Atemzugvolumen und die Atemfrequenz auf Atemzug-um-Atemzug-Basis berechnete. Diese Signale wurden auf einem Bildschirm visuell dargestellt. Atemzugvolumen und-Atemfrequenz wurden als Mittelwert pro Minute aufgezeichnet.
Die Meerschweinchen wurden in dem Plethysmographen 30 Minuten ins Gleichgewicht kommen gelassen. Am Ende dieses Zeitraums von 30 Minuten wurden Basislinienmessungen erhalten. Die Meerschweinchen wurden danach aus dem Plethysmographen entfernt und erhielten oral Testverbindung (10 mg/kg, p.o.), Baclofen (3 mg/kg, p.o.) oder einen Methylcellulose-Vehikelplacebo (2 ml/kg, p.o.). Unmittelbar nach der Verabreichungen wurden die Meerschweinchen in dem Plethysmographen angeordnet, die Kopfkammer und zirkulierende Luft wieder angeschlossen und die Atmungsvariablen (Atemzugvolumen (V_T), Atemfrequenz (f) und Minutenvolumen (MV = V_T × f)) 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung gemessen. Diese Studie wurde gemäß ACUC-Protokoll Nr. 960103 durchgeführt.
Eine bis drei Verbindungen der Formel I können in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, vorzugsweise eine.
Erfindungsgemäße Verbindungen zeigten antitussive Wirkung, was sie zum Stillen von Husten bei Säugern brauchbar macht. Bei Säugern, wie wegen Husten behandelt werden, kann mindestens ein Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonist der Formel I zusammen mit einem oder mehreren weiteren Mitteln zur Behandlung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H₃-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivativen, α-adrenergische Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABA_B-Agonist verab reicht werden. Vorzugsweise enthält eine erfindungsgemäße Kombination eine Verbindung der Formel I und ein bis drei weitere Mittel, vorzugsweise ein bis zwei weitere Mittel und insbesondere ein weiteres Mittel.
Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Antihistamine gehören: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin (auch als SCH-34117 bekannt), Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Mizolastin, Equitazin, Mianserin, Noberastin, Meclizin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin und Triprolidin.
Zu nicht-einschränkenden Beispiele für Histamin-H₃-Rezeptorantagonisten gehören: Thioperamid, Impromidin, Burimamid, Clobenpropit, Impentamin, Mifetidin, S-Sopromidin, R-Sopromidin, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 und Clozapin. Andere Verbindungen können nach bekannten Verfahren leicht zur Bestimmung der H₃-Rezeptoraktivität bewertet werden, zu denen der Meerschweinchen-Hirnmembran-Assay und der Meerschweinchen-neuronales Ileum-Kontraktionsassay gehören, die beide in US-A-5 352 707 beschrieben sind. Ein weiterer brauchbarer Assay verwendet Rattenhirnmembranen und ist von West et al. ("Identification of Two H₃-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, (1990), Band 38, Seiten 610-613, beschrieben.
Der Begriff "Leukotrieninhibitor" schließt jedes Mittel oder jede Verbindung ein, das bzw. die die Wirkung oder Aktivität von Leukotrienen inhibiert, einschränkt, verzögert oder anderweitig damit in Wechselwirkung tritt. Zu nichteinschränkenden Beispielen für Leukotrieninhibitoren gehören Mon telukast[R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-Chlor-2-chinolinyl)ethenyl]phenyl]-3[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, beschrieben in EP 0 480 717 ; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl)thio)methylcyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, beschrieben in WO-A-97/28797 und US-A-5 270 324; 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]-pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, beschrieben in WO-A-97/28797 und US-A-5 472 964; Pranlukast, N-[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-8-yl]-p-(4-phenylbutoxy)benzamid), beschrieben in WO-A-97/28797 und EP-A-173 516; Zafirlukast, (Cyclopentyl-3-[2-methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl]-1-methyl-indol-5-carbamat), beschrieben in WO-A-97/28797 und EP-A-199 543; und [2-[[2(4-tert.-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl)oxymethyl]phenyl]essigsäure, beschrieben in US-A-5 296 495 und dem japanischen Patent JP08325265 A .
Der Begriff "5-Lipoxygenaseinhibitor" oder "5-LO-Inhibitor" schließt jedes Mittel oder jede Verbindung ein, das bzw. die die enzymatische Wirkung von 5-Lipoxygenase inhibiert, einschränkt, verzögert oder anderweitig damit in Wechselwirkung tritt. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für 5-Lipoxygenaseinhibitoren gehören Zileuton, Docebenon, Piripost, ICI-D2318 und ABT 761.
Zu nicht-einschränkenden Beispiele für β-adrenergische Rezeptoragonisten gehören: Albuterol, Bitolterol, Isoetharin, Mataproterenol, Perbuterol, Salmeterol, Terbutalin, Isoproterenol, Ephedrin und Epinephrin.
Ein nicht-einschränkendes Beispiel für ein Xanthinderivat ist Theophyllin.
Zu nicht-einschränkenden Beispielen für α-adrenergische Rezeptoragonisten gehören Arylalkylamine, (z. B. Phenylpropanolamin und Pseudephedrin), Imidazole (z. B. Naphazolin, Oxymetazolin, Tetrahydrozolin und Xylometazolin), und Cycloalkylamine (z. B. Propylhexedrin).
Ein nicht-einschränkendes Beispiel für einen Mastzellstabilisator ist Nedocromil-Natrium.
Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Antitussiva gehören Codein, Dextromethorphan, Benzonatat, Chlophedianol und Noscapin.
Ein nicht-einschränkendes Beispiel für ein Expektorans ist Guaifenesin.
Zu nicht-einschränkenden Beispielen für NK₁-, NK₂- und NK₃-Tachykininrezeptorantagonisten gehören CP-99,994 und SR 48968
Zu nicht-einschränkenden Bespielen für GABA_B-Agonisten gehören Baclofen und 3-Aminopropylphosphinsäure.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
Eine erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
Die Menge an aktiver Verbindung der Formel I in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird allgemein mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Linderung von Schmerz, Ängstlichkeit, Depression, Asthma oder Alkoholmissbrauch zu liefern. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
Wenn der Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonist der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Mitteln verabreicht wird, werden die Verbindung der Formel I und das weitere Mittel/die weiteren Mittel vorzugsweise in einer kombinierten Dosierform (z. B. einer Einzeltablette) verabreicht, ob wohl sie separat verabreicht werden können. Die weiteren Mittel werden in wirksamen Mengen verabreicht, um Linderung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen zu liefern, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis 1000 mg, insbesondere etwa 1 mg bis 300 mg pro Einzeldosis. Ein typisches empfohlenes Dosierschema des weiteren Mittels ist 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 1 bis 1000 mg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen. Typische Dosiermengen der anderen Mittel können der Literatur entnommen werden, beispielsweise The Physicians's Desk Reference.
Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Fachleute werden erkennen, dass derartige Dosierformen leicht modifiziert werden können, um ein oder mehrere weitere aktive Bestandteile einzuschließen. Der Bereich der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden.
Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen Beispiel A – Tabletten
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
Beispiel B Kapseln
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurden auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst.

Claims

Verbindung mit der Formel
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; worin R R⁴-Heteroaryl oder
ist, wobei Heteroaryl für eine cyclische aromatische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen oder eine bicyclische Gruppe mit 9 oder 10 Atomen mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen steht, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N; R¹ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH₃, -OCH₃, Fluor, Chlor, Brom und Iod; R⁴ 1 bis 4 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend H, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(CH₂)_n-OR⁵, -(CH₂)_n-NR⁵R⁶, -(CH₂)_n-NHSO₂R⁵, -(CH₂)_n-NH(CH₂)₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_n-NHC(O)NR⁵R⁷, -(CH₂)_n-NH(CH₂)₂OR⁵ und 1-Piperazinyl; n 0, 1, 2 oder 3 ist, R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und C₁-C₃-Alkyl; und R⁷ H, C₁-C₃-Alkyl oder Amino-(C₁-C₃)alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R 2-Pyrimidinyl, 5-Ethyl-2-pyrimidinyl, 4-(1-Piperazinyl)-2-pyrimidinyl, 2-Pyridyl oder 6-Methoxy-2-pyridyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹ H oder -CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R² 2-Chlor ist und R³ 2-Chlor ist.
Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Verbindung mit der Formel:
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1; eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren weiteren Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H₃-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivative, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK₁-, NK₂- und NK₃-Tachykininrezeptorantagonisten und GABA_B-Agonisten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Husten, Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Depression oder Alkoholmissbrauch.
Verwendung nach Anspruch 9, die ferner die Verabreichung von 1 bis 3 zusätzlichen Mitteln zur Behandlung von Husten-, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H₃-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivative, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK₁-, NK₂- und NK₃-Tachykininrezeptorantagonisten und GABA_B-Agonisten beinhaltet.