DE60319989T2

DE60319989T2 - Diazabicyclononan - und decanderivate und ihre verwendung als opioid-rezeptorligande

Info

Publication number: DE60319989T2
Application number: DE60319989T
Authority: DE
Inventors: Dan 93 Pederstrupvej PETERS; Gunnar M. 93 Pederstrupvej OLSEN; Elsebet Oestergaard 93 Pederstrupvej NIELSEN
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2002-07-26
Filing date: 2003-07-24
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2023-07-25
Also published as: CA2489165A1; US7358243B2; JP4588444B2; CN1668621A; HK1077827A1; NZ537182A; CN100340561C; ATE390427T1; US20050239773A1; AU2003280306B2; EP1527075B1; WO2004011468A1; JP2005536522A; EP1527075A1; DE60319989D1; MXPA05001002A; AU2003280306A1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Diazabicyclononan- und -decan-Derivate, die als Opioidrezeptorliganden brauchbar sind. Genauer gesagt stellt die Erfindung Verbindungen bereit, die als μ-Opioidrezeptorliganden brauchbar sind.
In anderen Aspekten bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung dieser Verbindungen und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Erfindung umfassen.
Stand der Technik
Es gibt zahlreiche Klassen von Opioidrezeptoren. Diese Klassen unterscheiden sich durch ihre Affinität für verschiedene Opioidliganden und durch ihre zelluläre Verteilung und Organverteilung. Außerdem gibt es eine wesentliche Überlappung der Funktion sowie der Verteilung, wenngleich man annimmt, dass die verschiedenen Klassen verschiedene physiologische Funktionen ausüben. Es wurden drei verschiedene Typen von Opioidrezeptoren identifiziert, der mü (μ), delta (δ) und kappa (κ) Opioidrezeptor. Diese drei Opioidrezeptortypen sind die Wirkorte von Opioidliganden, die analgetische Wirkungen hervorrufen. Die Art des gehemmten Schmerzes und die Sekundärfunktionen variieren jedoch mit jedem Rezeptortyp. Es wird allgemein angenommen, dass der μ-Rezeptor hauptsächlich mit Schmerzlinderung und Drogenabhängigkeit oder Abhängigkeit von anderen Chemikalien, wie Sucht oder Alkoholismus, zusammenhängt. Der δ-Rezeptor scheint mit Auswirkungen auf das Verhalten zu tun zu haben, wenngleich die δ- und κ-Rezeptoren auch eine Analgesie vermitteln können.
Jeder Opioidrezeptor verursacht eine spezifische biologische Reaktion, die für diesen Rezeptortyp einzigartig ist, wenn er mit einem Opiat gekoppelt ist. Wenn ein Opiat mehr als einen Rezeptor aktiviert, ist die biologische Reaktion für jeden Rezeptor betroffen, wodurch Nebenwirkungen hervorgerufen werden. Je weniger spezifisch und selektiv ein Opiat ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass durch die Verabreichung des Opiats verstärkte Nebenwirkungen verursacht werden.
Während Morphin, welches ein starkes Opioidanalgetikum ist, eine Wirksamkeit gegen starke Schmerzen durch Einwirken auf den μ-Opioidrezeptor (Agonistenaktivität) aufweist, besteht das Problem, dass seine Nebenwirkungen wie Übelkeit und neurologische Manifestationen einschließlich Halluzinationen und Geistesgestörtheit auftreten. Außerdem führt Morphin zu einer psychologischen Abhängigkeit, was schwerwiegende Probleme verursacht. Weitere beschriebene Nebenwirkungen sind Atemdepression, Toleranz, körperliches Abhängigkeitspotential und eine Entzugssymptomatik (precipitated withdrawal syndrom), verursacht durch nichtspezifische Wechselwirkungen mit Rezeptoren im Zentralnervensystem.

WO 01/60823 beschreibt 3,9-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-Derivate mit analgetischer Aktivität.
WO 01/72303 beschreibt selektive Liganden für den δ-Opioidrezeptor.
US 5,672,601 beschreibt 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-Derivate mit analgetischer Aktivität.

Zusammenfassung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, welche auf Opiatrezeptoren einwirken.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, welche die unerwünschten Nebenwirkungen im wesentlichen vermeiden, die mit herkömmlichen peripher wirkenden Analgetika verbunden sind.
Es ist eine weitere Aufgabe, Verbindungen bereit zu stellen, welche selektiv an den μ-Opioidrezeptor binden.
In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
beliebige von ihren Enantiomeren oder eine beliebige Mischung von ihren Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, worin Q, R¹ und R² wie nachstehend definiert sind.
In ihrem zweiten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung oder eines beliebigen ihrer Enantiomere oder einer beliebigen Mischung von ihren Enantiomeren oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Excipiens oder Verdünnungsmittel umfasst.
In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder beliebiger ihrer Enantiomere oder einer beliebigen Mischung ihrer Enantiomere oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, vor, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation des Opioidrezeptors anspricht.
Weitere Aufgaben der Erfindung gehen für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen hervor.
Ausführliche Offenbarung der Erfindung
Diazabicyclononan- und -decan-Derivate
In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I
beliebige von ihren Enantiomeren oder eine beliebige Mischung von ihren Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, worin
Q -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- ist;
einer von den Resten R¹ und R² -CH₂-CH₂-CH₂-R³, -CH₂-CH=CH-R³ oder -CH₂-C=C-R³ ist;
worin R³ Aryl oder Heteroaryl ist;
wobei dieses Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl und Alkinyl substituiert ist; und
der andere von den Resten R¹ und R² -CO-R⁴ ist;
worin R⁴ Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl ist.
In einer Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel I ist Q -CH₂-CH₂-.
In einer zweiten Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel I ist Q -CH₂-CH₂-CH₂-.
In einer dritten Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel I ist einer von den Resten R¹ und R² -CH₂-CH=CH-R³; worin R³ wie oben definiert ist. in einer weiteren Ausführungsform ist einer von den Resten R¹ und R² -CH₂-CH₂-CH₂-R³, worin R³ wie oben definiert ist. In noch einer weiteren Ausführungsform ist einer von den Resten R¹ und R2 -CH₂-C=C-R³; worin R³ wie oben definiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel I ist R³ gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie etwa gegebenenfalls substituiertes Phenyl. In einer speziellen Ausführungsform ist R³ Phenyl.
In einer speziellen Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel I ist einer von den Resten R¹ und R² -CH₂-CH=CH-R³; worin R³ Phenyl ist.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel I ist R4 Alkyl. In einer weiteren Ausführungsform ist R⁴ Aryl, wie etwa Phenyl. In einer speziellen Ausführungsform ist R⁴ Methyl oder Ethyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel I ist Q -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-;
ist einer von den Resten R¹ und R² -CH₂-CH=CH-R³ oder -CH₂-C=C-R³;
worin R³ Phenyl ist; und
ist der andere von den Resten R¹ und R² -CO-R⁴; worin R⁴ Alkyl ist.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist R¹ -CH₂-CH=CH-R³ oder -CH₂-C=C-R³; worin R³ Phenyl ist; und ist R² -CO-R⁴; worin R⁴ Alkyl ist.
In einer weiteren Ausführungsform ist R¹ -CO-R⁴; worin R⁴ Alkyl ist, und ist R2 -CH₂-CH=CH-R³ oder -CH₂-C=C-R³; worin R³ Phenyl ist.
In einer speziellen Ausführungsform ist die Verbindung der Erfindung
(±)-1-[9-(3-Phenyl-allyl)-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]non-3-yl]-propan-1-on;
(±)-1-[10-(3-Phenyl-allyl)-3,10-diaza-bicyclo[4.3.1]dec-3-yl]-propan-1-on;
(±)-1-[3-(3-Phenyl-allyl)-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]non-9-yl]-propan-1-on;
oder beliebige von ihren Enantiomeren oder eine beliebige Mischung von ihren Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine beliebige Kombination von zwei oder mehr der in dieser Anmeldung beschriebenen Ausführungsformen fällt unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Definition von Substituenten
In dem Kontext dieser Erfindung bedeutet Halogen ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder ein Iodatom.
Alkyl bedeutet eine gerade Kette oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugte Gruppen.
Cycloalkyl bedeutet cyclisches Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Alkenyl bedeutet eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Doppelbindung einschließt, z. B., aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 1,2- oder 2,3-Propenyl oder 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butenyl.
Alkinyl bedeutet eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Dreifachbindung einschließt, z. B., aber nicht beschränkt auf Ethinyl, 1,2-, 2,3-Propinyl oder 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butinyl.
Alkoxy ist O-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist.
Cycloalkoxy bedeutet O-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Cycloalkylalkyl bedeutet Cycloalkyl wie oben und Alkyl wie oben, was z. B. Cyclopropylmethyl bedeutet.
Amino ist NH₂ oder NH-Alkyl oder N-(Alkyl)₂, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Aryl ist ein carbocyclisches aromatisches Ringsystem, wie Phenyl oder Naphthyl (1-Naphthyl oder 2-Naphthyl).
Heteroaryl ist eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische monocyclische Gruppe, z. B., aber nicht beschränkt auf Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,5-Oxadiazol-4-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1,2,5-Thiadiazol-4-yl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl oder 6-Pyrimidyl.
Pharmazeutisch annehmbare Salze
Die chemische Verbindung der Erfindung kann in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d. h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Prodrugformen der chemischen Verbindung der Erfindung.
Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören ohne Einschränkung die nicht-toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Oenanthsäure abgeleitete Oenanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete Toluol-p-sulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch im Fachgebiet wohlbekannte und beschriebene Verfahren gebildet werden.
Andere Säuren wie Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbindung der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
Zu Metallsalzen von einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetailsalze wie das Natriumsalz von einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
Sterische Isomere
Die Verbindungen der Erfindung können in (+)- und (–)-Formen sowie in racemischen Formen (±) vorkommen. Die Racemate von diesen Isomeren und die einzelnen Isomere selbst fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein Weg zum Trennen der diastereomeren Salze ist die Verwen dung einer optisch aktiven Säure und das Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-(Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonatsalzen).
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie der von (+) oder (–)-Phenylalanin, (+) oder (–)-Phenylglycin, (+) oder (–)-Camphansäure abgeleiteten aktivierten Carbonsäure oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
Weitere Verfahren zum Spalten der optischen Isomere sind aus dem Stand der Technik bekannt. Zu solchen Verfahren gehören die von Jaques J, Collet A, & Wilen S in „Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschriebenen Verfahren.
Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Herstellungsverfahren
Die chemischen Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren zur chemischen Synthese, z. B. die in den Arbeitsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus kommerziell erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
Außerdem kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z. B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie usw. isoliert werden.
Biologische Aktivität
Verbindungen der Erfindung können auf ihre Fähigkeit, an die μ, δ und κ-Opioidrezeptoren zu binden, getestet werden, z. B. so, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist.
Verbindungen, die an Opiatrezeptoren, insbesondere den μ-Rezeptor binden, sind wahrscheinlich brauchbar bei der Behandlung von Schmerzen, postoperativen Schmerzen, chronischen Schmerzen (wie Krebsschmerzen und neuropathischen Schmerzen), Schmerzen während der Wehen und der Geburt, Drogenabhängigkeit (wie Heroinabhängigkeit und Kokainabhängigkeit) und Alkoholismus.
Außerdem sind Verbindungen, welche an Opiatrezeptoren binden, wahrscheinlich auch brauchbar bei der Behandlung des Reizkolonsyndroms, von Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen und juckenden Dermatosen (Juckreiz), wie allergische Dermatitis und Atopie. Verbindungen, welche an Opiatrezeptoren binden, sind auch bei der Behandlung von Essstörungen, Opiatüberdosen, Depression, Rauchen, sexueller Funktionsstörung, Schock, Schlaganfall, Rückenmarksschäden und Kopftrauma indiziert.
Somit werden in einem weiteren Aspekt die Verbindungen der Erfindung als brauchbar für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens angesehen, welche bzw. welcher bzw. welches auf die Modulation der Opioidrezeptoren, insbesondere des μ-Opioidrezeptors, anspricht.
In einer speziellen Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung als brauchbar für die Behandlung, Verhütung oder Linderung von Schmerzen, postoperativen Schmerzen, chronischen Schmerzen, Krebsschmerzen, neuropathischen Schmerzen, Schmerzen während der Wehen und der Geburt, Drogenabhängigkeit, Heroinabhängigkeit, Kokainabhängigkeit, Alkoholismus, Reizkolonsyndrom, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, juckenden Dermatosen, allergischer Dermatitis, Atopie, Essstörungen, Opiatüberdosen, Depression, Rauchen, sexueller Funktionsstörung, Schock, Schlaganfall, Rückenmarksschädigung oder Kopftrauma angesehen.
In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung als besonders brauchbar für die Behandlung, Verhütung oder Linderung von Schmerzen, postoperativen Schmerzen, chronischen Schmerzen, Drogenabhängigkeit, Alkoholismus und Reizkolonsyndrom angesehen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung der Erfindung umfassen.
Wenngleich eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvanzien, Excipienzien, Trägern, Puffer, Verdünnungsmitteln, und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln zu verabreichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen, die im Fachgebiet bekannt sind und verwendet werden, umfassen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne „annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die sich für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, pulmonale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale Verabreichung (einschließlich einer kutanen, subkutanen, intramuskulären, intraperitonalen, intravenösen, intraarteriellen, intrazerebralen oder intraokulären Injektion oder Infusion) eignen, oder solche in einer Form, die sich für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, einschließlich einer Verabreichung von Pulvern und flüssigem Aerosol, oder durch Systeme mit anhaltender Freigabe eignen. Zu geeigneten Beispielen für Systeme mit anhaltender Freigabe gehören semipermeable Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, wobei diese Matrizes in Form von Formkörpern, z. B. Filmen oder Mikrokapseln, vorliegen können.
Die chemische Verbindung der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheiten davon gebracht werden. Zu solchen Formen gehören Feststoffe, und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver und Pellet-Formen, und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit diesen gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, Suppositorien für eine rektale Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen für eine parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosiseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich, der eingesetzt werden soll, in Einklang steht.
Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierugsformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierungsformen als die aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen können.
Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit dem erforderlichen Bindungsvermögen in geeigneten Verhältnissen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiucarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff „Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihr steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Trochisken umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Trochisken können als feste Formen verwendet werden, die sich für eine orale Verabreichung eignen.
Zum Herstellen von Suppositorien wird zunächst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglycerid oder Kakaobutter, geschmolzen und die aktive Komponente wird z. B. durch Rühren darin homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen mit passender Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
Zusammensetzungen, die sich für eine vaginale Verabreichung eignen, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff Träger enthalten, die im Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
Zu flüssigen Zubereitungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
Die erfindungsgemäße chemische Verbindung kann somit für eine parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffes oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhal ten wird, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
Wässrige Lösungen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbmitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, die dazu bestimmt sind, kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt zu werden. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zusätzlich zu der aktiven Komponente können solche Zubereitungen Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen umfassen.
Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
Zu Zusammensetzungen, die sich für eine topische Verabreichung im Mund eignen, gehören Trochisken, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Traganth, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel direkt in der Nasenhöhle angewandt, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray. Die Zusammensetzungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden.
Eine Verabreichung im Atemtrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erzielt werden, in welcher der Wirkstoff in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßiger Weise auch eine oberflächenaktive Substanz wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßiger Weise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform z. B. in Kapseln oder Patronen, z. B. aus Gelatine, oder Durchdrückpackungen dargeboten werden, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Zusammensetzungen, die für eine Verabreichung im Atemtrakt vorgesehen sind, einschließlich intranasaler Zusammensetzungen, hat die Verbindung im allgemeinen eine kleine Teilchengröße z. B. in der Größenordnung von 5 Mikrometer oder weniger. Eine solche Teilchengröße kann durch im Stand der Technik bekannte Mittel, z. B. durch Mikronisierung erhalten werden.
Wenn es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die darauf eingestellt sind, eine anhaltende Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosiseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosiseinheitsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosiseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder ein Trochiskus selbst sein oder sie kann die passende Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung findet man in der letzten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge an Wirkstoff, welche die Symptome oder den Zustand bzw. das Leiden bessert. Die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität, z. B. ED₅₀ und LD₅₀, können durch pharmakologische Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen therapeutischen und toxischen Wirkungen ist der therapeutische Index und kann durch das Verhältnis LD₅₀/ED₅₀ wiedergegeben werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die große therapeutische Indizes aufweisen, sind bevorzugt.
Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig auf das Alter, das Gewicht und den Zustand des behandelten Individuums sowie den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und den Dosierungsplan und das gewünschte Ergebnis eingestellt werden und die genaue Dosierung sollte natürlich von dem Praktiker bestimmt werden.
Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und Schwere der behandelten Krankheit ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Einstellung der Dosierung auf die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzubringen. Es wird jedoch derzeit in Betracht gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg enthalten, sich für therapeutische Behandlungen eignen.
Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als die Obergrenze des Dosisbereichs werden derzeit ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche betragen ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i.v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
Therapieverfahren
In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines beliebigen von ihren Enantiomeren oder einer beliebigen Mischung von ihren Enantiomeren oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustandes bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, vor, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation des Opioid-Rezeptors anspricht.
Es wird derzeit in Betracht gezogen, dass geeignete Dosisbereiche 0,1 bis 1000 mg täglich, 10 bis 500 mg täglich, und speziell 30 bis 100 mg täglich sind, was wie gewöhnlich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen die sich die Verabreichung richtet, dem beteiligten Subjekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjekts und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
Beispiele
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter erläutert, welche in keiner Weise den Umfang der beanspruchten Erfindung beschränken sollen.
Beispiel 1
Allgemein: Alle Reaktionen, an denen luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beteiligt sind, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsprozeduren verwendet und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft.
9-Benzyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-on und 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]nonan-3-on
Wurden gemäß Kashman, Y und Benary, E, J. Org. Chem., 37, 3778, (1972) hergestellt.
9-Benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan und 10-Benzyl-3,1-diazabicyclo[4.3.1]decan
Wurden gemäß 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan hergestellt [Michaels RJ und Zaugg HE, J. Org. Chem., 25, 637, (1960)].
Verfahren A
(±)-1-[9-(3-Phenyl-allyl)-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]non-3-yl]-propan-1-on-chlorwasserstoffsäuresalz (Verbindung a)
Ein Gemisch aus 1-[9-H-3,9-Diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl]-propan-1-on (4,19 g, 23 mmol), Kaliumcarbonat (3,45 g, 25 mmol), Cinnamylbromid (4,73 g, 24 mmol) und Aceton (100 ml) wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, Diethylether (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Zugeben eines Gemisches aus Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (10 ml, 2,8 M) in das Chlorwasserstoffsäuresalz umgewandelt. Das Gemisch wurde 70 h gefriergetrocknet. Das Produkt wurde als amorphes Material (3,9 g, 49%) isoliert. (±)-1-[10-(3-Phenyl-allyl)-3,10-diaza-bicyclo[4.3.1]dec-3-yl]-propan-1-on-fumarsäuresalz (Verbindung b)
Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Die gesamte Kaskade von 10-Benzyl-3,10-diazabicyclo[4.3.1]decan wurde auf die gleiche Weise wie von 9-Benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan durchgeführt. Schmelzpunkt 90–94°C.
(±)-1-[9-H-3,9-Diaza-bicyclo[4.2.1]non-3-yl]-propan-1-on (Zwischenprodukt)
Ein Gemisch aus 1-[9-Benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl]-propan-1-on (7,4 g, 23 mmol), Ethanol (100 ml, 99%), Palladium auf Kohlenstoff (0,50 g, 10%) wurde 1 h unter Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Ausbeute 4,47 g (100%).
(±)-1-[9-Benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl]-propan-1-on
Zu einem Gemisch aus 9-Benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan (5,0 g, 23 mmol), Diisopropylethylamin (4,35 ml, 25 mmol) in THF (50 ml) wurde Propionsäureanhydrid (3,2 ml, 25 mmol), gelöst in THF (10 ml), über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, wässriges Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Das Produkt wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute 7,4 g (100%). (±)-1-[3-(3-Phenyl-allyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-9-yl]-propan-1-on-chlorwasserstoffsäuresalz (Verbindung c)
Ein Gemisch aus (±)-1-[3-H-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-9-yl]-propan-1-on (2,25 g, 12,3 mmol), Cinnamylbromid (2,56 g, 13,0 mmol), Kaliumcarbonat (2,07 g, 15,0 mmol) und Aceton (100 ml) wurde 3 h bei 55°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, Wasser (50 ml) wurde zugegeben und mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Zugeben eines Gemisches aus Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (5 ml, 2,8 M) in das Chlorwasserstoffsäuresalz umgewandelt. Das Produkt wurde als amorphes Material (1,98 g, 48%) isoliert.
(±)-1-[3-H-3,9-Diazabicyclo[4.2.1]non-9-yl]-propan-1-on
Ein Gemisch aus (±)-1-[3-tert-Butoxycarbonyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-9-yl]-propan-1-on (4,5 g, 16 mmol), Trifluoressigsäure (10 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurde 5 h gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Ausbeute 1,9 g (79%).
(±)-1-[3-tert-Butoxycarbonyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-9-yl]-propan-1-on
Zu einem Gemisch aus (±)-3-tert-Butoxycarbonyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan (4,5 g, 20 mmol), Diisopropylethylamin (3,85 ml, 22 mmol) in THF (50 ml) wurde Propionsäureanhydrid (2,82 ml, 22 mmol), gelöst in THF (10 ml), über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, wässriges Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Das Produkt wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute 4,7 g (84%).
(±)-9-H-3-tert-Butoxycarbonyl-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]nonan
Ein Gemisch aus (±)-9-Benzyl-3-tert-butoxycarbonyl-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]nonan (14,2 g, 45 mmol), Ethanol (150 ml, 99%), Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g, 10%) wurde 1 h unter Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Ausbeute 10,56 g (100%).
(±)-9-Benzyl-3-tert-butoxycarbonyl-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]nonan
Zu einem Gemisch aus (±)-9-Benzyl-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]nonan (10,35 g, 47,9 mmol), Triethylamin (7,5 ml, 53 mmol) und THF wurde langsam boc-Anhydrid (11,5 g, 53 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diethylether (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Ausbeute 14,5 g (96%).
Beispiel 2
Bindungsdaten
Die Verbindungen wurden in Bindungsassays unter Verwendung von menschlichen rekombinanten δ-, κ- und μ-Opiatrezeptoren getestet. Die Assays wurden wie von Simonin F et al [Simonin F et al, Mol. Pharmacol., 46(6), 1015-21, 1994], Simonin F et al [Simonin F et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92(15), 7006-10, 1995] und Wang JB et al [Wang JB et al, FEBS Lett., 348(1), 75-9, 1994] vorbeschrieben durchgeführt.

Die Testergebnisse sind in nachstehender Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1

Verbindung	δ	κ	μ
	Ki (μM)
a	51% Hemmung bei 10 μM	78% Hemmung bei 10 μM	0,02
b	35% Hemmung bei 10 μM	74% Hemmung bei 10 μM	63% Hemmung bei 100 nM
c	34% Hemmung bei 10 μM	22% Hemmung bei 10 μM	0,022

Außerdem wurde eine Verbindung, die Verbindung b, auf funktionelle Aktivität im Meerschweinchen-Ileum getestet. Der Assay wurde wie von Maguire P et al [Maguire P et al, Eur. J. Pharmacol. 213(2), 219-25, 1992] vorbeschrieben durchgeführt.
Es wurde festgestellt, dass Verbindung b ein Vollagonist mit einer EC₅₀ von 0,068 μM ist.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I)
beliebige von ihren Enantiomeren oder eine beliebige Mischung von ihren Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Q -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- ist; einer von den Resten R¹ und R² -CH₂-CH₂-CH₂-R³, -CH₂-CH=CH-R³ oder -CH₂-C=C-R³ ist; worin R³ Aryl oder Heteroaryl ist; wobei dieses Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl und Alkinyl, substituiert ist; und der andere von den Resten R¹ und R² -CO-R⁴ ist; worin R⁴ Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl ist. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q -CH₂-CH₂- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q -CH₂-CH₂-CH₂- ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin einer von den Resten R¹ und R² -CH₂-CH=CH-R³ ist; worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, worin R⁴ Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- ist; einer von den Resten R¹ und R² -CH₂-CH=CH-R³ oder -CH₂-C=C-R³ ist; worin R³ Phenyl ist; und der andere von den Resten R¹ und R² -CO-R⁴ ist; worin R⁴ Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, welche (±)-1-[9-(3-Phenyl-allyl)-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]non-3-yl]-propan-1-on; (±)-1-[10-(3-Phenyl-allyl)-3,10-diaza-bicyclo[4.3.1]dec-3-yl]-propan-1-on; (±)-1-[3-(3-Phenyl-allyl)-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]non-9-yl]-propan-1-on ist, oder beliebige von ihren Enantiomeren oder eine beliebige Mischung von ihren Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 oder eines beliebigen von ihren Enantiomeren oder einer beliebigen Mischung von ihren Enantiomeren oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Excipiens oder Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 oder eines beliebigen von ihren Enantiomeren oder einer beliebigen Mischung von ihren Enantiomeren oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustandes bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation des Opioidrezeptors anspricht.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand bzw. dem Leiden, die bzw. der bzw. das auf die Modulation des Opioidrezeptors anspricht, um Schmerzen, postoperative Schmerzen, chronische Schmerzen, Krebsschmerzen, neuropathische Schmerzen, Schmerzen während der Wehen und der Geburt, Arzneimittelabhängigkeit, Heroinabhängigkeit, Kokainabhängigkeit, Alkoholismus, Reizkolon, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, juckende Dermatosen, allergische Dermatitis, Atopie, Essstörungen, Opiatüberdosen, Depression, Rauchen, eine sexuelle Funktionsstörung, einen Schock, Schlaganfall, Rückenmarksschaden oder ein Kopftrauma handelt.