DE602004007658T2 - Indolderivate mit verbesserter antipsychotischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate mit Bindungsaffinität zu Dopaminrezeptoren, insbesondere zu Dopamin-D2-, -D3- und -D4-rezeptoren, mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer-(Selective Serotonin Reuptake Inhibition-, SSRI-)eigenschaften, die als Agonisten oder partielle Agonisten, wirken, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, deren Verwendung zur Prävention und/oder Behandlung einer Reihe psychiatrischer und neurologischer Störungen, insbesondere bestimmter psychotischer Störungen, ganz insbesondere Schizophrenie, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist allgemein anerkannt, daß Dopaminrezeptoren, insbesondere Dopamin-D2-, -D3- und -D4-rezeptoren, eine große Anzahl pharmakologischer Ereignisse im menschlichen Körper steuern. So trägt beispielsweise eine geänderte Funktion dieser Rezeptoren nicht nur zur Entstehung von Psychosen, sondern auch von Angst, Erbrechen, motorischen Funktionen, Sucht, Schlaf, der Ernährung, des Lernens, des Gedächtnisses, des sexuellen Verhaltens, der Steuerung von Immunreaktionen und des Blutdruckes bei.
  • Alle gegenwärtig verfügbaren Antipsychotika haben einen zentralen D2-Antagonismus gemein. Ein zentraler D2-Antagonismus wird daher als Vorbedingung für eine antipsychotische Wirkung angesehen.
  • Es wurde vorgeschlagen, daß sich extrapyramidale Nebenwirkungen durch Arzneimittel verringern lassen könnten, die (auch) mit den D3- und D4-Dopaminrezeptoren Wechselwirken.
  • Die Dopamin-D3-rezeptoren gehören zur Familie der Dopamin-D2-ähnlichen Rezeptoren. Dopamin-D3-antagonistische Eigenschaften eines antipsychotischen Arzneimittels könnten die negativen Symptome und kognitiven Defizite reduzieren und zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil in Bezug auf extrapyramidale Nebenwirkungen und hormonale Veränderungen führen.
  • Die Dopamin-D4-rezeptoren zählen ebenfalls zur Familie der Dopamin-D2-ähnlichen Rezeptoren, von denen angenommen wird, daß sie für die antipsychotischen Wirkungen eines Neuroleptikums verantwortlich sind. Dopamin-D4-rezeptoren finden sich hauptsächlich in den Hirnregionen mit Ausnahme des Striatums, was nahelegt, daß Dopamin-D4-Rezeptorliganden antipsychotische Wirkungen haben und keine extrapyramidalen Nebenwirkungen hervorrufen.
  • Weiterhin wird in der allgemeinen Praxis der Großteil der schizophrenen Patienten sowohl mit Antipsychotika (zentrale D2-Antagonisten) als auch mit Antidepressiva, vor allem selektiven Serotonin-(5-HT-)Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) (siehe zum Beispiel EP 830864 A1 von Eli Lilly) behandelt. SSRIs sind eine gut bekannte Klasse von Antidepressiva, die sich für die Behandlung von Panikanfällen und Soziophobie eignen.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch 5-HT1A-Bindungsaffinität zeigen. Klinische und pharmakologische Studien haben gezeigt, daß 5-HT1A-Agonisten und partielle 5-HT1A-Agonisten sich für die Behandlung einer Reihe affektiver Störungen wie generalisierter Angstneurose, Panikanfällen, Zwangsneurose, Depression und Agressivität eignen.
  • Die Wirkung einer kombinierten Verabreichung einer Verbindung, die SSRI-Verhalten zeigt und als 5-HT1A-Rezeptorantagonist wirkt, wurde auch in mehreren Studien untersucht, aus denen hervorgeht, daß bei Verbindungen mit einer kombinierten Wirkung als 5-HT1A-Rezeptorantagonist und SSRI die therapeutische Wirkung schneller einsetzen würde.
  • Dementsprechend könnten Verbindungen, die gleichzeitig als Dopamin-D2-, -D3- und/oder -D4-antagonisten, als SSRIs und als 5-HT1A-Agonisten, als partielle 5-HT1A-Agonisten oder als 5-HT1A-Antagonisten wirken, von besonderem Nutzen für die Behandlung verschiedener psychiatrischer und neurologischer Störungen, insbesondere bestimmter psychotischer Störungen, ganz insbesondere Schizophrenie, sein, mit verbesserter antipsychotischer Wirkung.
  • Stand der Technik
  • In der WO 99/55672 (American Home Products Corporation) werden antipsychotische Indolderivate offenbart, die D2-Rezeptor und 5-HT1A-Rezeptoraffinität haben. Die hierin offenbarten Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in der Substitution der Piperazinylgruppierung.
  • In WO 03/002552 (Lundbeck A/S) und WO 03/002556 (Lundbeck A/S) werden antipsychotischen Indolderivate offenbart, die Dopamin-D3-und -D4-rezeptor- und 5-HT1A-Rezeptoraffinität aufweisen. Die hierin offenbarten Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Substitutionsmuster der Piperazinylgruppierung.
  • Verbindungen nur mit beschriebener SSRI- und 5-HT1A-Wirkung und mit einer Indolylgruppierung oder einer indolylähnlichen Gruppierung (wie einer 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinylgruppierung) gekoppelt an eine cyclische Amingruppierung wie zum Beispiel eine Piperazinylgruppierung oder an eine geradkettige Amingruppierung wie zum Beispiel eine Ethylamingruppierung sind in WO 99/55672 (American Home Products Corporation), WO 00/40580 (American Home Products Corporation), WO 00/40581 (American Home Products Corporation), WO 00/64898 (American Home Products Corporation), EP 1078928 A1 (Adir und Compagnie), US 6,313,126 (American Home Products Corporation), WO 02/085911 (Wyeth), WO 02/40465 (Wyeth), WO 02/48105 (Wyeth) und WO 03/010169 (Wyeth) beschrieben. Von keiner dieser Verbindungen wurde eine Dopaminwirkung berichtet.
  • In der GB 1570374 (Laboratoires SAUBA) sind Piperazino-3-indole als entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Arzneimittel beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich davon in der Beschaffenheit des Heterocyclus, der Bindung an die -CH2-Y-Gruppierung und die Position der Bindung.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung von Verbindungen mit einer Bindungsaffinität zu Dopaminrezeptoren, insbesondere zu den Dopamin-D2-, -D3- und -D4-rezeptoren. Vorzugsweise sollten besagte Verbindungen auch selektive Serotoninwiederaufnahmehemmereigenschaften zeigen und als 5-HT1A-Agonisten oder partielle 5-HT1A-Agonisten wirken.
  • Diese Aufgabe wurde gelöst durch die vorliegenden neuen Indolderivate gemäß Formel (I)
    Figure 00050001
    deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze, wobei
    -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3) oder -CH=CH-CH=N- (a-4) steht;-Z1-z2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (b-1), -O-CH2-CH2-O- (b-2), -NR7-CH2-CH2-O- (b-3), -O-CH2-CH2-NR7- (b-4), -NR7-CH2-CH2-NR7- (b-5) oder -S-CH2-CH2-O- (b-6) steht;wobei R7 aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxyalkyl und Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    X für CR6 oder N steht;
    R1, R2, R3, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkenyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Formylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonyloxy, Alkylthio, Aryl und Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
    p für eine ganze Zahl gleich 0, 1, 2 oder 3 steht;
    R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht;
    Y für einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00060001
    steht,
    wobei
    m für eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 steht;
    n für eine ganze Zahl gleich 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
    die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung steht;
    R8 aus der aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonyloxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Alkyloxycarbonyl und Amino bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei der Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert ist;
    Alkenyl für einen geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei der Rest eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist und der Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert ist;
    Aryl für Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Alkyl, Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Alkyloxy und Amino bestehenden Gruppe, steht; und
    Heteroaryl für einen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrrazolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Dioxyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrrazolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl bestehenden Gruppe steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Alkyloxy und Amino bestehenden Gruppe substituiert sind.
  • Verbindungen, in denen gleichzeitig -a1=a2-a3=a4- für (a-4) steht, -Z1-Z2- für (b-2) steht und Y für (c-2) steht, sind vom Umfang der vorliegenden Anmeldung durch Disclaimer ausgeschlossen. Diese Verbindungen sind in der WO 02/085911 (Wyeth) offenbart.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein Verdünnungsmittel und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirkungsame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder die Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die Inhibierung der Dopamin-D2-, -D3- und/oder -D4-rezeptoren anspricht.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die Hemmung der Serotoninwiederaufnahme und eine Antagonisierung von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung eines Dopamin-D2-, -D3- und/oder -D4-antagonisten, eines SSRI und eines 5-HT1A-Agonisten, eines partiellen 5-HT1A-Agonisten oder eines 5-HT1A-Antagonisten anspricht.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von affektiven Störungen wie allgemeinen Angstzuständen, Panikanfällen, Zwangsneurosen, Depressionen, sozialer Phobie und Essstörungen; und anderen psychiatrischen Störungen wie Psychosen und neurologische Störungen, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Prävention und/oder Behandlung von Schizophrenie oder zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Schizophrenie.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze, in denen -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-3) oder (a-4) steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze, in denen -Z1-Z2- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) steht, in welchem R7 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze, in denen Y für einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), in welchem n = 3, oder (c-2), in welchem m = 0 und R8 für Wasserstoff steht, steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze, in denen X für CR6 steht, R2, R3, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro oder Hydroxy stehen und R5 für Wasserstoff steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze, in denen -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-3) oder (a-4) steht; -Z1-Z2-für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) steht, in welchem R7 für Wasserstoff oder Methyl steht; Y für einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), in welchem n = 3, oder (c-2), in welchem m = 0 und R8 für Wasserstoff steht, steht; und X für CR6 steht, R2, R3, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro oder Hydroxy stehen und R5 für Wasserstoff steht.
  • Im Rahmen dieser Anmeldung ist Alkyl als ein einwertiger, geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl; Alkyl definiert ferner einen einwertigen, cyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Methylcyclo propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Definition von Alkyl schließt auch einen Alkylrest ein, der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch ein oder mehrere Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- und Aminoreste substituiert ist, zum Beispiel Hydroxyalkyl, insbesondere Hydroxymethyl und Hydroxyethyl, und Polyhalogenalkyl, insbesondere Difluormethyl und Trifluormethyl.
  • Im Rahmen dieser Anmeldung ist Alkenyl als ein wie oben definierter Alkylradikal definiert, der weiterhin eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Cyclopropenyl, Methylcyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Die Definition von Alkenyl schließt auch einen Alkenylrest ein, der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch ein oder mehrere Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- und Aminoreste substituiert ist, zum Beispiel Hydroxyalkenyl, insbesondere Hydroxyethenyl.
  • Im Rahmen dieser Anmeldung steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Im Rahmen dieser Anmeldung sind mit "erfindungsgemäßen Verbindungen" Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze gemeint.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind so definiert, dass sie die therapeutisch aktiven, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, welche die Verbindungen gemäß der Formel (I) zu bilden in der Lage sind, umfassen. Diese Salze lassen sich erhalten, indem man die Basenform der Verbindungen gemäß der Formel (I) mit geeigneten Säuren, zum Beispiel anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoasäure, behandelt.
  • Umgekehrt können die Salzformen in die Form der freien Base umgewandelt werden, und zwar durch die Behandlung mit einer geeigneten Base.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel (I), welche saure Protonen enthalten, können ebenfalls in ihre therapeutisch aktiven, nicht toxischen Metall- oder Amin-Additionssalzformen umgewandelt werden, indem sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalklimetallsalze, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Basen, zum Beispiel die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hybraminsalze, und Salze mit Aminosäuren, zum Beispiel Arginin und Lysin.
  • Umgekehrt können die Salzformen in die freien Formen umgewandelt werden, und zwar durch die Behandlung mit einer geeigneten Säure.
  • Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäß Formel (I) definiert die Verbindungen, die durch die Umsetzung eines basischen Stickstoff einer Verbindung gemäß Formel (I) und einem geeigneten Quaternisierungsmittel wie zum Beispiel einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, einem Arylhalogenid oder einem Arylalkylhalogenid, insbesondere Methyliodid und Benzyliodid, gebildet werden können. Man kann auch andere Reagentien mit guten Abgangsgruppen wie zum Beispiel Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und Alkyl-ptoluolsulfonate verwenden. Ein quaternäres Ammoniumsalz hat einen positiv geladenen Stickstoff. Pharmazeutisch unbedenkliche Gegenionen schließen Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluoracetat- und Azetationen ein.
  • Der Ausdruck Additionssalz schließt, so wie er im Rahmen der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, auch die Solvate, die die Verbindungen gemäß der Formel (I) sowie deren Salze bilden können, ein. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate und Alkoholate.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen gemäß der Formel (I) sollen die Verbindungen der Formel (I) umfassen, bei denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum so genannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere jene N-Oxiden, in denen ein oder mehrere tertiäre Stickstoffe (zum Beispiel des Piperazinyl- oder Azetidylrests) N-oxidiert sind. Solche N-Oxide lassen sich von einem Fachmann leicht erhalten, ohne dass erfinderische Kenntnisse erforderlich wären, und sie sind offensichtliche Alternativen zu den Verbindungen gemäß der Formel (I), da es sich bei diesen Verbindungen um Stoffwechselprodukte handelt, die nach der Aufnahme durch Oxidation im menschlichen Körper gebildet werden. Wie allgemein bekannt ist, ist die Oxidation normalerweise der erste Schritt bei der Metabolisierung von Arzneimitteln (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, Seiten 70-75). Wie ebenfalls allgemein bekannt ist, läßt sich anstelle der Verbindung selbst auch die Metabolitform einer Verbindung an einen Menschen verabreichen, und zwar mit in etwa den gleichen Wirkungen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandeln. Diese N- Oxidationsreaktion läßt sich im allgemeinen durchführen, indem man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaoxide, zum Beispiel Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich Peroxysäuren wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, zum Beispiel 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, zum Beispiel Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, zum Beispiel tert-Butylhydroperoxid. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, zum Beispiel Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Toluol, Ketone, zum Beispiel 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, und Mischungen von solchen Lösungsmitteln.
  • Der Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert, so wie er hier verwendet wird, alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt bzw. angegeben, bezeichnet der chemische Verbindungsname die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Ganz insbesondere können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder die trans-Konfiguration haben. Verbindungen, welche Doppelbindungen beinhalten, können an der Doppelbindung eine E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) fallen natürlich mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Nach den CAS-Nomenklaturkonventionen wird, wenn in einem Molekül zwei stereogene Zentren bekannter absoluter Konfiguration vorhanden sind, ein R- bzw. S- Deskriptor (entsprechend der Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregel) dem chiralen Zentrum mit der niedrigsten Nummer, d.h. dem Referenzzentrum, zugeordnet. Die Konfiguration des zweiten stereogenen Zentrums wird mit den relativen Deskriptoren [R*,R*] bzw. [R*,S*] angegeben, wobei R* stets als das Referenzzentrum gilt und [R*,R*] Zentren mit der gleichen Chiralität und [R*,S*] Zentren mit einer anderen Chiralität bezeichnet. So würde beispielsweise, wenn das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer im Molekül eine S-Konfiguration aufweist und das zweite Zentrum R ist, der Stereodeskriptor als S-[R*,S*] angeben werden. Verwendet man "α" und "β", so befindet sich die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität am asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer definitionsgemäß immer in der "α"-Position der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene. Die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität am anderen asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem bezogen auf die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität am Referenzatom wird als "α" bezeichnet, wenn er sich auf der gleichen Seite der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene befindet, bzw. als "β", wenn er sich auf der anderen Seite der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene befindet.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin Derivatverbindungen (die gewöhnlich als "Prodrugs" bezeichnet werden) der pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in vivo zu den erfindungsgemäßen Verbindungen abgebaut werden. Prodrugs haben gewöhnlich (jedoch nicht immer) eine niedrigere Wirksamkeit am Target-Rezeptor als die Verbindungen, zu denen sie abgebaut werden. Prodrugs sind besonders nützlich, wenn die gewünschte Verbindung chemische oder physikalische Eigenschaften aufweist, durch die ihre Verabreichung schwierig oder ineffizient wird. So kann es beispielsweise sein, daß die gewünschte Verbindung nur schlecht löslich ist, nur schlecht über das Schleimhautepithel transportiert wird oder eine unerwünscht kurze Plasma-Halbwertszeit hat. Weitere Diskussionen zu Prodrugs finden sich in V.J. Stella et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, S. 112-176 und Drugs, 1985, 29, S. 455-473.
  • Bei den Prodrugformen der pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich im allgemeinen um Verbindungen der Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen und deren N-Oxidformen mit einer Säuregruppe, die verestert oder amidiert ist. Unter diese veresterten Säuregruppen fallen auch Gruppen der Formel -COORx, in denen Rx für C1-6-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine der folgenden Gruppen steht:
    Figure 00160001
  • Zu den amidierten Gruppen zählen Gruppen der Formel -CONRyRz, in denen Ry für H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht und Rz für -OH, H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht. Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Aminogruppe können mit einem Keton oder einem Aldehyd wie Formaldehyd unter Bildung einer Mannich-Base derivatisiert werden. Diese Base hydrolisiert in wäßriger Lösung mit einer Kinetik erster Ordnung.
  • Darstellung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich im allgemeinen durch eine Reihe von dem Fachmann jeweils bekannten Schritten darstellen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) alkyliert, wobei W für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Halogen, zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod, steht oder in einigen Fällen W auch für eine Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel Ethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und ähnliche reaktive Abgangsgruppen stehen kann. Die Reaktion kann in einem reaktioninerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder Triethylamin durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren gesteigert werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegt, und die Umsetzung kann gewünschtenfalls in einem Autoklaven unter erhöhtem Druck durchgeführt werden.
  • Figure 00170001
  • Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch durch die reduktive Aminierung eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften für die reduktive Aminierung durchführen.
  • Figure 00180001
  • Diese reduktive Aminierung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder in einer Mischung davon und in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie zum Beispiel einem Borhydrid, zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. Es kann außerdem zweckmäßig sein, Wasserstoff als Reduktionsmittel im Kombination mit einem geeigneten Katalysator wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, Rhodium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle zu verwenden. Handelt es sich bei dem verwendeten Reduktionsmittel um Wasserstoff, kann es vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein Dehydratisierungsmittel wie zum Beispiel Aluminium-tert.-butanolat hinzuzufügen. Um eine unerwünschte weitergehende Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktionspartnern und in den Reaktionsprodukten zu verhindern, kann es außerdem vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein passendes Katalysatorgift wie zum Beispiel Thiophen oder Chinolin/Schwefel zuzusetzen. Zur Verbesserung der Reaktionsgeschwindigkeit kann die Temperatur auf einen Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erhöht werden und beliebig kann der Druck des Wasserstoffgases gegebenenfalls angehoben werden.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (I) auch darstellen, indem man ein Säurechlorid der Formel (V) unter geeigneten Reaktionsbedingungen mit einem Zwischenprodukt von Formel (III) umsetzt und dann das entsprechende gebildete Amid-Zwischenprodukt nach im Stand der Technik bekannten Reduktionsvorschriften reduziert.
  • Figure 00190001
  • Diese Acylationreaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon und in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Pyridin, Diisopropylethylamin oder Triethylamin durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren gesteigert werden. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur durchgeführt werden, die zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegt. Diese Amidreduktion kann unter einer inerten Atmosphäre in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel, Tetrahydrofuran, Toluol oder Diethylether oder einer Mischung davon und in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie zum Beispiel einem Boran, zum Beispiel Boran/Tetrahydrofuran-Komplex, oder Boran/Methylsulfid-Komplex, oder einem Hydrid, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren gesteigert werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen –78°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich weiterhin darstellen, indem man Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Transformationen ineinander umwandelt, und weiterhin, falls gewünscht, die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Säureadditionssalz umwandelt oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Basenadditionssalz umwandelt, oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt oder das Basenadditionssalz durch Behandlung mit einer Säure in die freie Säure umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen, N-Oxide davon und quaternäre Ammoniumsalze davon herstellt.
  • Die Ausgangsmaterialien und einige der Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen und sind im Handel erhältlich oder können nach herkömmlichen Reaktionsvorschriften, die allgemein im Stand der Technik wie im oben angeführten Stand der Technik oder zum Beispiel in EP 714894-A1 und J. Med. Chem. 1993, 36(9), 1194-1202 bekannt sind, dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte können in ihrer Struktur ein oder mehrere stereogene Zentren aufweisen, die in der R- oder der S-Konfiguration vorliegen können, wie zum Beispiel das mit der -CH2-Y-Einheit verbundene Kohlenstoffatom.
  • Die in den unten beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in Form racemischer Mischungen von Enantiomeren synthetisiert werden, die sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden mit Alkali aus diesen Salzformen freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindung der Formel (I) bedient man sich der Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen von geeigneten Ausgangsmaterialien gewinnen, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Wird ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so würde man die Verbindung vorzugsweise durch ein stereospezifisches Herstellungsverfahren synthetisieren. Bei diesen Verfahren setzt man in vorteilhafter Weise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien ein.
  • Pharmakologie
  • Überraschenderweise konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen gemäß Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze, eine Bindungsaffinität zu Dopaminrezeptoren, insbesondere zu Dopamin-D2-, -D3- und -D4-Rezeptoren zeigen, mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmeigenschaften, und als 5-HT1A-Agonisten oder partiellen 5-HT1A-Agonisten wirken und eine starke antidepressive und/oder anxiolytische und/oder antipsychotische Wirkung zeigen.
  • Die dopaminantagonistische Wirkung und die die serotonin-(5-HT-)wiederaufnahmehemmende Wirkung der vorliegenden Verbindungen läßt sich durch in-vitro-Studien zur Rezeptor- und Neurotransmitter-Transporter-Bindung und Signalweiterleitung untersuchen. Als Maßstab für die zentrale Penetration und Wirksamkeit beim Blockieren der Dopamin- und Serotonintransporter läßt sich der ex-vivo-Belegtheitsgrad des Dopamin- beziehungsweise des Serotonintransporters verwenden. Als Maßstab für die inhibierende Wirkung auf die Serotonin-(5-HT-)Wiederaufnahme läßt sich die Inhibierung von Kopfzucken und Erregung in Ratten, die man nach der subkutanen Injektion oder der oralen Verabreichung der Verbindung vor der subkutanen Verabreichung von p-Chloramphetamin in Ratten beobachtet, verwenden (pCA-Test).
  • Angesichts ihrer obenerwähnten Wirksamkeit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten, bei denen entweder eine der Wirkungen alleine oder die Kombination der Wirkungen von therapeutischem Nutzen sein könnte. Insbesondere können sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der folgenden Krankheiten eignen:
    • • Erkrankungen des zentralen Nervensystems einschließlich:
    • • Affektiver Psychosen einschließlich insbesondere schwerer depressiver Erkrankungen, Depression mit oder ohne psychotischen Merkmalen, katatonischen Merkmalen, melancholischen Merkmalen, atypischen Merkmalen mit postpartalem Beginn und, bei wiederkehrenden Episoden, mit oder ohne saisonalem Muster, Dysthymie, manisch-depressiver Psychose I, manisch-depressiver Psychose II, Zyklothymie, wiederkehrenden kurzen depressiven Erkrankungen, gemischter affektiver Erkrankung, nicht näher charakterisierter manisch-depressiver Psychose, affektiver Psychose aufgrund eines allgemeinen medizinischen Leidens, substanzinduzierter affektiver Psychose, nicht näher charakterisierter affektiver Psychose, saisonaler affektiver Erkrankung und prämenstrualen Dysphorien.
    • • Angstzuständen einschließlich Panikanfällen, Agoraphobie, Panikerkrankungen ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panikerkrankungen in der Anamnese, spezifischer Phobie, sozialer Phobie, Zwangsneurose, posttraumatischer Streßerkrankung, akuter Streßerkrankung, allgemeinen Angstzuständen, Angstzuständen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Leidens, substanzinduzierten Angst zuständen und nicht näher charakterisierten Angstzuständen.
    • • Streßbedingten Erkrankungen, die mit Depression und/oder Angst assoziiert sind, einschließlich einer akuten Streßreaktion, Anpassungserkrankungen (kurze depressive Reaktion, länger anhaltende depressive Reaktion, gemischte ängstliche und depressive Reaktion, Anpassungserkrankung vorwiegend mit Störung anderer Emotionen, Anpassungserkrankung vorwiegend mit Verhaltensstörungen, Anpassungserkrankung mit gemischter Störung von Emotionen und Verhalten, Anpassungserkrankungen mit anderen spezifischen vorwiegenden Symptomen) und andere Reaktionen auf schweren Streß.
    • • Demenz, Gedächnisstörungen und Denkstörungen, die nicht näher spezifiziert sind, insbesondere durch degenerative Erkrankungen, Läsionen, Trauma, Infektionen, Gefäßerkrankungen, Toxine, Anoxie, Vitaminmangel oder endokrine Erkrankungen verursachte Demenz, oder Gedächnisstörungen, die durch Alkohol oder andere Ursachen eines Thiaminmangels verursacht werden, bilaterale Schädigung der Temporallappen aufgrund von Herpes-Simplex-Encephalitis oder einer anderen limbischen Encephalitis, Nervenverlust als Folge von Anoxie/Hyperglykämie/schweren Konvulsionen und operativen Eingriffen, degenerative Erkrankungen, Gefäßerkrankungen oder einer das III. Ventrikel betreffenden Pathologie.
    • • Denkstörungen aufgrund einer von anderen medizinischen Leiden herrührenden Beeinträchtigung des Denkvermögens.
    • • Persönlichkeitsstörungen einschließlich paranoider Persönlichkeitsstörung, schizoider Persönlichkeitsstörung, schizotypischer Persönlichkeitsstörung, antisozialer Persönlichkeitsstörung, Borderline-Persönlichkeitsstörung, histrionischer Persönlichkeitsstörung, narzißtischer Persönlichkeitsstörung, ängstlich-vermeidender Persönlich keitsstörung, abhängiger Persönlichkeitsstörung, zwanghafter Persönlichkeitsstörung und nicht näher charakterisierter Persönlichkeitsstörung.
    • • Von verschiedenen Ursachen herrührende schizoaffektive Störungen, einschließlich schizoaffektiven Störungen des manischen Typs, des depressiven Typs, des gemischten Typs, paranoide, disorganisierte, katatonische, undifferenzierte und residuale Schizophrenie, schizophreniformer Störung, schizoaffektiver Störung, Paranoia, kurzer psychotischer Störung, gemeinsamer psychotischer Störung, substanzinduzierter psychotischer Störung und nicht näher charakterisierter psychotischer Störung.
    • • Akinesie, Syndromen mit Akinesie/Versteifungen, Dyskinesie und medikamentinduzierte Parkinson-Krankheit, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom und Symptome davon, Tremor, Chorea, Myoklonus, nervöses Zucken und Dystonie.
    • • Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (Attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD).
    • • Parkinson-Krankheit, arzneimittelinduzierte Parkinson-Krankheit, postencephalitische Parkinson-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung, multiple Systematrophie, kortikobasale Degeneration, Parkinson-ALS-Demenzkomplex und Verkalkung der Basalganglien.
    • • Frühe oder späte Demenz vom Alzheimer-Typ mit Niedergeschlagenheit.
    • • Verhaltensstörungen und Benehmensstörungen bei Demenz und den geistig Zurückgebliebenen einschließlich Ruhelosigkeit und Erregung.
    • • Extrapyramidale Bewegungsstörungen.
    • • Down-Syndrom.
    • • Akathisie.
    • • Eßstörungen einschließlich Anorexia nervosa, atypischer Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, atypischer Bulimia nervosa, mit anderen psychologischen Störungen assoziiertes übermäßiges Essen mit anderen psychologischen Störungen assoziiertes Erbrechen und nicht näher spezifizierte Eßstörungen.
    • • AIDS-assoziierte Demenz.
    • • Chronische Schmerzen einschließlich neuropathische Schmerzen, entzündliche Schmerzen, Krebsschmerzen und postoperative Schmerzen nach operativen Eingriffen einschließlich dentalen Eingriffen. Diese Indikationen können akute Schmerzen, Skelettmuskelschmerzen, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Schmerzen in den oberen Extremitäten, fibromyalgische und myofasziale Schmerzsyndrome, orofasziale Schmerzen, Bauchschmerzen, Phantomschmerzen, Trigeminosneuralgie und atypische Trigeminosneuralgie, Nervenwurzelschädigungen und Arachnoiditis, geriatrische Schmerzen, zentrale Schmerzen und entzündliche Schmerzen einschließen.
    • • Neurodegenerative Erkrankungen einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Creutzfeld-Jacob-Krankheit, Pick-Krankheit, demyelinisierende Erkrankungen wie multiple Sklerose und ALS, andere Neuropathien und Neuralgie, multiple Sklerose, amyotropische Lateralsklerose, Schlaganfall und Schädeltrauma.
    • • Suchtkrankheiten einschließlich:
    • • Substanzabhängigkeit oder -mißbrauch mit oder ohne physiologischer Abhängigkeit, insbesondere, wenn es sich bei der Substanz um Alkohol, Amphetamine, amphetaminähnliche Substanzen, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalierstoffe, Nikotin, Opioide, Phencyclidin, phencyclidinähnliche Verbindungen, Sedativa/Hypnotika, Benzodiazipine und/oder andere Substanzen handelt, von besonderem Nutzen für die Behandlung von Entzug der obigen Substanzen und Alkoholentzugdelirium.
    • • Affektive Psychosen, die insbesondere durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, inhalierbare Substanzen, Nikotin, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen induziert werden.
    • • Angstzustände, die insbesondere durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, inhalierbare Substanzen, Nicotin, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen induziert werden, und Anpassungsstörungen mit Angst.
    • • Raucherentwöhnung.
    • • Körpergewichtskontrolle einschließlich Obesitas.
    • • Schlafkrankheiten und -störungen einschließlich:
    • • Dyssomnie und/oder Parasomnie als primärer Schlafstörung, mit einer anderen mentalen Störung in Zusammenhang stehende Schlafstörungen, Schlafstörungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Leidens und substanzinduzierte Schlafstörung.
    • • Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus.
    • • Verbesserung der Schlafqualität.
    • • Sexuelle Dysfunktion einschließlich Störungen des Sexualtriebs, sexuelle Erregungsstörungen, Orgasmusstörungen, sexuelle Schmerzstörungen, sexuelle Dysfunktion aufgrund eines allgemeinen medizinischen Leidens, substanzinduzierte sexuelle Dysfunktion und nicht näher charakterisierte sexuelle Dysfunktion.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verbindungen der Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- bzw. Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen sowie deren quaternäre Ammoniumsalze zur Verwendung als Medizin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung bzw. Krankheit, die auf die Inhibie rung von Dopamin-D2-, -D3- und/oder -D4-Rezeptoren anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung bzw. Krankheit, die auf die Inhibierung der Serotoninwiederaufnahme und eine Antagonisierung von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung bzw. Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung eines Dopamin-D2-, -D3- und/oder -D4-Antagonisten, eines SSRI und eines 5-HT1A-Agonisten, eines partiellen 5-HT1A-Agonisten oder eines 5-HT1A-Antagonisten anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von dopaminvermittelten Krankheiten, insbesondere zur Prävention und/oder die Behandlung von affektiven Psychosen wie allgemeinen Angstneurosen, Angstanfällen, Zwangsneurosen, Depression, sozialen Phobien und Eßstörungen, und anderen psychiatrischen Erkrankungen wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Psychosen und neurologischen Erkrankungen, bei dem man einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Menschen eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, insbesondere einer Verbindung gemäß Formel (I), einem pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalz davon, einer stereochemisch isomeren Form davon, einer N-Oxidform davon oder einem quaternären Ammoniumsalz davon verabreicht.
  • Ganz insbesondere betrifft die vorligende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Schizophrenie.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, insbesondere einer Verbindung gemäß Formel (I), eines pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzes davon, einer stereochemisch isomeren Form davon, einer N-Oxidform davon oder eines quaternären Ammoniumsalzes davon enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindung, insbesondere die Verbindungen gemäß Formel (I), deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen bzw. deren quaternäre Ammoniumsalze oder jede mögliche Untergruppe oder Kombination können zu Verabreichungszwecken als verschiedene pharmazeutische Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzung lassen sich alle die Zusammensetzungen anführen, die gewöhnlich für die systemische Verabreichung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen gewünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich insbesondere für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion oder durch Inhalation eignet. Zum Beispiel kann man bei der Herstellung der Zusammensetzungen in Oraldosisform ein beliebiges übliches pharmazeutisches Medium wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwenden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewöhnlich steriles Wasser, zumindest größtenteils, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu verbessern. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glukoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glukoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die unmittelbar vor der Anwendung in Zubereitungen flüssiger Form umgewandelt werden. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an geeigneten Zusatzstoffen beliebiger Beschaffenheit, wobei die Zusatzstoffe keine wesentliche schädigende Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern und/oder bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzung nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, zum Beispiel als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe.
  • Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Zäpfchen, Injektionslösungen oder -suspensionen und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Da es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um wirksame oral verabreichbare Dopaminantagonisten handelt, sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen für die orale Verabreichung enthalten, besonders vorteilhaft.
  • Die folgenden Beispiele sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, aber nicht einschränken.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgende bedeutet "RT" Raumtemperatur, "DME" ist definiert als 1,2-Dimethoxyethan, "DIPE" ist definiert als Diisopropylether, "THF" ist definiert als Tetrahydrofuran und "LDA" ist definiert als Lithiumdiisopropylamid.
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
  • a. Darstellung von Zwischenprodukt 1
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-pyridinamin (0,0465 mol) in THF (45 ml) wurde bei –78°C unter einem N2-Strom tropfenweise mit 2,0 M LDA (0,0513 mol) versetzt. Die Mischung wurde auf 0°C erwärmen gelassen, 1 Stunde lang gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Dann wurde CH3I (0,0582 mol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Eine gesättigte NH4Cl-Lösung wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit AcOEt extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch kurze offene Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/AcOEt 80/20) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 5,91 g an Zwischenprodukt 1 (89%).
  • b. Darstellung von Zwischenprodukt 2
    Figure 00310002
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,031 mol) in THF (50 ml) wurde unter einem N2-Strom bei –78°C langsam mit C (0,062 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C erwärmen gelassen und 1 Stunde lang gerührt. Nach abermaligem Abkühlen auf –78°C wurde eine Lösung von [(Phenylmethoxy)methyl]oxiran (0,034 mol) in THF (40 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Eine gesättigte NH4C1-Lösung wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit AcOEt extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch kurze offene Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/AcOEt 50/50) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 7,18 g an Zwischenprodukt 2 (75%).
  • c. Darstellung von Zwischenprodukt 3
    Figure 00320001
  • Eine 60%ige Suspension von NaH (0,081 mol) in DME (250 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,023 mol) in DME (250 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abgekühlen wurde die Mischung in H2O/AcOEt aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch kurze offene Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/AcOEt 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 5,82 g an Zwischenprodukt 3 (93%).
  • d. Darstellung von Zwischenprodukt 4
    Figure 00320002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 3 (0,018 mol) und FeCl3 (0,036 mol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde FeCl3 (0,018 mol) zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 6 Stunden lang gerührt. Weiteres FeCl3 (0,018 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NH4OH-Lösung basisch gestellt, und der gebildete Niederschlag wurde über Dicalite filtriert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit einer gesättigten NH4C1-Lösung extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch offene kurze Säulenchromatographie an Kieselagel (Laufmittel: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 95/5) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde nochmals durch offene kurze Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: AcOEt/(MeOH/NH3) 98/2; 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 2,1 g an Zwischenprodukt 4 (65%).
  • e. Darstellung von Zwischenprodukt 5
    Figure 00330001
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 4 (0,0111 mol) und Et3N (0,0222 mol) in CH2Cl2 (200 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,0166 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit H2O versetzt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 2,85 g an Zwischenprodukt 5.
  • Beispiel A.2
  • a. Darstellung von Zwischenprodukt 6
    Figure 00340001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde 2-Propen-1-ol (0,002 mol) tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 60%igem NaH (0,002 mol) in DME (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Chlor-3-(methoxymethoxy)pyridin (0,0017 mol) im DME (5 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch offene Säulenchromatographie (Laufmittel: Hexan/EtOAc 3/2; CH2Cl2/2-Propanon 90/10; CH2Cl2/MeOH 96/4) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,18 g an Zwischenprodukt 6 (54%).
  • b. Darstellung von Zwischenprodukt 7
    Figure 00340002
  • Br2 (1,32 ml, 0,0258 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6 (5,04 g; 0,0258 mol) in CH2Cl2 (56 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in eine gesättigte NaHCO3-Lösung mit einigen Tropfen einer 10%igen Na2SO4-Lösung gegossen. Diese Mischung wurde extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 8,3 g an Zwischenprodukt 7 (90%).
  • c. Darstellung von Zwischenprodukt 8
    Figure 00350001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (0,0248 mol), 3 N HCl (35,42 ml) und EtOH (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde auf einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch offene Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2; CH2Cl2/MeOH (98/2, 96/4 und 90/10)) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 4,27 g an Zwischenprodukt 8 (55%)
  • d. Darstellung von Zwischenprodukt 9
    Figure 00350002
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 8 (0,0097 mol) in EtOH (50 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. NaHCO3 (0,0097 mol) wurde zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch offene Säulenchromatographie (Laufmittel: Hexan/EtOAc (3/2)) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 1,51 g an Zwischenprodukt 9 (67%).
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B.1
  • Darstellung von Endprodukt 1
    Figure 00360001
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 5 (dargestellt gemäß A1.e) (0,00193 mol) und 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,0038 mol) in Dioxan (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde für 3 Tage bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5, 99/1, 98/2 und 97/3) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,27 g an Endprodukt 1 (37%).
  • Beispiel B.2
  • Darstellung von Endprodukt 5
    Figure 00370001
  • Eine Mischung des von Zwischenprodukt 9 (dargestellt gemäß A2.d) (0,0014 mol), 5-Fluor-3-(4-piperidinyl)-9-1H-indol (0,0016 mol) und N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin (0,0028 mol) in Ethanol (3 ml) und 1,4-Dioxan (3 ml) wurde 4 Tage lang in einem verschlossenen Röhrchen bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und dann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit einem Sep-Pak mit 10 g Kieselgel in einem Verteiler unter Vakuum aufgereinigt (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1 und 97, 5/2,5). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst und in das Ethandisäuresalz (2:3) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,126 g an Endprodukt 5 (20%).
  • In Tabelle 1 sind die Verbindungen der Formel (I) aufgeführt, die nach einem der oben beschriebenen Beispiele dargestellt wurden. Verbindung I ist ein Vergleichsbeispiel aus WO 02/085911 (Wyeth).
  • Tabelle 1
    Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Allgemeines
  • Die Wechselwirkung der Verbindungen der Formel (I) mit Dopaminrezeptoren, dem h5HT-Transporter und dem h5HT1A-Rezeptor wurde in vitro mit Radioligandenbindungsexperimenten untersucht. Im allgemeinen inkubiert man eine niedrige Konzentration eines Radioliganden mit hoher Bindungsaffinität für einen bestimmten Rezeptor oder Transporter in einem gepufferten Medium mit einer Probe einer an einem bestimmten Rezeptor oder Transporter angereicherten Gewebezubereitung oder mit einer Zubereitung von Zellen, die klonierte humane Rezeptoren exprimieren. Während der Inkubation bindet sich der Radioligand an den Rezeptor bzw. Transporter. Nachdem sich das Bindungsgleichgewicht eingestellt hat, wird die rezeptorgebundene Radioaktivität von der nichtgebundenen Radioaktivität abgetrennt, und die rezeptor- bzw. transportergebundene Aktivität wird ausgezählt. Die Wechselwirkung der Testverbindungen mit dem Rezeptor wird durch kompetitive Bindungsexperimente untersucht. Verschiedene Konzentrationen an Testverbindung werden zu der die Rezeptor- bzw. Transporterzubereitung und den Radioliganden enthaltenden Inkubationsmischung gegeben. Die Testverbindung inhibiert die Bindung des Radioliganden entsprechend ihrer Bindungsaffinität und ihrer Konzentration.
  • Beispiel c.1 Bindungsexperiment mit Dopamin-D2-, -D3- und -D4-Rezeptoren
  • hD2
  • Mit humanem Dopamin-D2L-Rezeptor transfizierte CHO-Zellen wurden durch Abschaben in eiskaltem Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH 7,4) gesammelt. Die Suspension wurde zentrifugiert (23500 × g, 10 Minuten, 4°C), und die Pellets wurden bis zur Verwendung bei –70°C aufbewahrt. Sie wurden dann aufgetaut und kurz mit einem Ultra-Turrax-T25-Homogenisator homogenisiert, bevor sie zu einer entsprechenden, für spezifische und unspezifische Bindung optimierten Proteinkonzentration verdünnt wurden. [3H]-Spiperon (NEN, spezifische Aktivität ~70 Ci/mmol) wurde mit Tris-HCl-Assaypuffer, der NaCl, CaCl2, MgCl2 und KCl (50, 120, 2, 1, beziehungsweise 5 mM, mit HCl eingestellt auf einen pH-Wert von 7,7) enthielt, auf eine Konzentration von 2 nmol/l verdünnt. Zubereiteter radioaktiv markierter Ligand (50 μl) wurde dann mit auf eine ungefähre Proteinkonzentration von 400 μl vorverdünnten Membranzubereitungen und entweder mit 50 μl der 10% DMSO enthaltenden Kontrolle, mit Butaclamol (Endkonzentration 10-6 mol/l) oder mit der interessierenden Verbindung inkubiert (30 min, 37°C). Die membrangebundene Aktivität wurde durch Filtrieren über einen Filtermate-Harvester von Packard auf Unifilterplaten detektiert, wobei mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer (50 mM; pH-Wert 8,0; 3 × 4 ml) gewaschen wurde. Die Filter wurden trocknen gelassen und anschließend mit Szintillationsflüssigkeit versetzt und in einem Topcount-Szintillationszähler ausgezählt. Die Kurven für die prozentuale spezifische gebundene Aktivität und die kompetetive Bindung wurden unter Verwendung von S-Plus-Software (Insightful) berechnet.
  • hD3
  • Mit humanem Dopamin-D3-Rezeptor transfizierte CHO-Zellen wurden durch Abschaben in eiskaltem Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH 7,4) gesammelt. Die Suspension wurde zentrifugiert (23500 × g, 10 Minuten, 4°C), und die Pellets wurden bis zur Verwendung bei –70°C aufbewahrt. Sie wurden dann aufgetaut und kurz mit einem Ultra-Turrax-T25-Homogenisator homogenisiert, bevor sie zu einer entsprechenden, für spezifische und unspezifische Bindung optimierten Proteinkonzentration verdünnt wurden. [125I]-Iodosulprid (Amersham, spezifische Akti vität 2000 Ci/mmol) wurde mit Tris-HCl-Assaypuffer, der NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl und BSA (50, 120, 2, 1, 5 mM beziehungsweise 0,1%, mit HCl eingestellt auf einen pH-Wert von 7,7) enthielt, auf eine Konzentration von 2 nmol/l verdünnt. Zubereiteter radioaktiv markierter Ligand (20 μl) wurde entweder mit 20 μl der 10% DMSO enthaltenden Kontrolle, mit Risperidon (Endkonzentration 10-6 mol/l) oder mit der interessierenden Verbindung und dann mit den Membranpreparationen (80 μl) inkubiert (60 min, RT). Nach Inkubieren über Nacht wurden mit WGA beschichtete PVT-SPA-Perlen (250 μl; Amersham) zugesetzt, und die membrangebundene Aktivität wurden in einem Microbeta von Wallac gemessen. Die Kurven für die prozentuale spezifische gebundene Aktivität und die kompetetive Bindung wurden unter Verwendung von S-Plus-Software (Insightful) berechnet.
  • hD4
  • Mit humanem Dopamin-D4-Rezeptor transfizierte Sf9-Zellen wurden durch Abschaben in eiskaltem Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH 7,4) gesammelt. Die Suspension wurde zentrifugiert (23500 × g, 10 Minuten, 4°C), und die Pellets wurden bis zur Verwendung bei –70°C aufbewahrt. Sie wurden dann aufgetaut und kurz mit einem Ultra-Turrax-T25-Homogenisator homogenisiert, bevor sie zu einer entsprechenden, für spezifische und unspezifische Bindung optimierten Proteinkonzentration verdünnt wurden. [3H]-Spiperon (Amersham, spezifische Aktivität ~70 Ci/mmol) wurde mit Tris-HCl-Assaypuffer, der NaCl, CaCl2, MgCl2 und KCl (50, 120, 2, 1, beziehungsweise 5 mM, pH-Wert 7,4) enthielt, auf eine Konzentration von 5 nmol/l verdünnt. Zubereiteter radioaktiv markierter Ligand (50 μl) wurde dann mit Membranzubereitungen (400 μl) und entweder mit 50 μl der 10% DMSO enthaltenden Kontrolle, mit Haloperoidol (Endkonzentration 10-5 mol/l) oder mit der interessierenden Verbindung inkubiert (30 min, 37°C). Die membrangebundene Aktivität wurde durch Filtrieren über einen Filtermate- Harvester von Packard auf Unifilterplaten gesammelt, wobei mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer (50 mM; pH-Wert 7,7; 3 × 4 ml) gewaschen wurde. Die Filter wurden trocknen gelassen und anschließend mit Szintillationsflüssigkeit versetzt und in einem Topcount-Szintillationszähler ausgezahlt. Die Kurven für die prozentuale spezifische gebundene Aktivität und die kompetetive Bindung wurden unter Verwendung von S-Plus-Software (Insightful) berechnet.
  • Beispiel c.2: Bindungsexperiment für den 5-HT-Transporter
  • Gefrorene, mit dem humanen 5HT-Transporter transfizierte HEK-Zellen (Perkin Elmer, Brüssel) wurden aufgetaut und kurz mit einem Ultra-Turrax-T25-Homogenisator homogenisiert, bevor sie zu einer entsprechenden, für spezifische und unspezifische Bindung optimierten Proteinkonzentration verdünnt wurden. [3H]-Paroxetin (NEN, spezifische Aktivität 20 Ci/mmol) wurde mit Tris-HCl-Assaypuffer, der NaCl und KCl (50 mM, 120 mM beziehungsweise 5 mM; pH-Wert 7,4) enthielt, auf eine Konzentration von 5 nmol/l verdünnt. Zubereiteter radioaktiv markierter Ligand (25 μl) wurde dann mit Membranzubereitungen (200 μl) und entweder mit 25 μl der 10% DMSO enthaltenden Kontrolle, mit Imipramin (Endkonzentration 10-6 mol/l) oder mit der interessierenden Verbindung inkubiert (30 min, 37°C). Die membrangebundene Aktivität wurde durch Filtrieren über einen Filtermate-Harvester von Packard auf in 0,1% PEI voreingeweichten Unifilterplaten nachgewiesen, wobei mit eiskaltem Assaypuffer (3 × 4 ml) gewaschen wurde. Die Filter wurden getrocknet, anschließend mit Szintillationsflüssigkeit versetzt und dann in einem Topcount-Szintillationszähler ausgezählt. Die Kurven für die prozentuale spezifische gebundene Aktivität und die kompetetive Bindung wurden unter Verwendung von S-Plus-Software (Insightful) berechnet.
  • Beispiel c.2: Bindungsexperiment für den 5-HT1A-Rezeptor
  • Gefrorene, mit dem humanen 5-HT1A-Rezeptor transfizierte L929-Zellen durch Abschaben in eiskaltem Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH 7,4) gesammelt. Die Suspension wurde zentrifugiert (23500 × g, 10 Minuten, 4°C), und die Pellets wurden bis zur Verwendung bei –70°C aufbewahrt. Sie wurden dann aufgetaut und kurz mit einem Ultra-Turrax-T25-Homogenisator homogenisiert, bevor sie zu einer entsprechenden, für spezifische und unspezifische Bindung optimierten Proteinkonzentration verdünnt wurden. [3H]-δOHDPAT (NEN, spezifische Aktivität 127 Ci/mmol) wurde mit Tris-HCl-Assaypuffer, der CaCl2 (50 mM beziehungsweise 4 mM; pH-Wert 7,7) enthielt, auf eine Konzentration von 5 nmol/l verdünnt. Zubereiteter radioaktiv markierter Ligand (50 μl) wurde dann mit Membranzubereitungen aus mit dem h5HT1A-Genkonstrukt stabil transfizierten L929-Zellen (400 μl) und entweder mit 50 μl der 10% DMSO enthaltenden Kontrolle, mit Spiroxatrin (Endkonzentration 10-6 mol/l) oder mit der interessierenden Verbindung inkubiert (30 min, 37°C). Die membrangebundene Aktivität wurde durch Filtrieren über einen Filtermate-Harvester von Packard auf Unifilterplaten nachgewiesen, wobei mit eiskaltem Assaypuffer (3 × 4 ml) gewaschen und anschließend getrocknet wurde. Es wurde mit Szintillationsflüssigkeit versetzt, und die Membranen wurden in einem Topcount-Szintillationszähler ausgezählt. Die Kurven für die prozentuale spezifische gebundene Aktivität und die kompetetive Bindung wurden unter Verwendung von S-Plus-Software (Insightful) berechnet.
  • Die Daten für die geprüften Verbindungen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
  • Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit den Verbindungen aus dem Stand der Technik eine höhere dopamin-D2- und/oder -D3- und/oder -D4-antagonistische Wirkung haben, in Kombination mit einer höheren SSRI- und/oder 5HT1A-Wirkung. Tabelle 2. Pharmakologische Daten für die erfindungsgemäßen Verbindungen.
    Verb. Nr. pIC50
    D2 D3 D4 Inhibierung der 5HT-Wiederaufnahme 5HT1A
    1 6,7 7,1 - 7,8 7,9
    2 6,4 7,0 - 6,5 7,8
    3 < 6 6,4 - 6,7 8,5
    12 - 6,8 7,0 -
    4 6,8 - 7,3 7,3 6,9
    13 6,8 - - 7,0 -
    14 7,0 - - 7,0 6,7
    15 6,7 - - 8,0 -
    16 6,5 - - 6,6 -
    17 6,9 - - 7,3 -
    5 7,1 8,2 - 6,9 7,4
    18 7,5 - - 6,7 -
    19 7,2 - - 6,5 -
    20 7,2 - - 7,4 -
    21 7,1 - - 7,7 7,5
    22 6,1 - - 6,3 8,0
    23 7,6 - - 6,6 -
    24 7,6 - - 6,5 -
    6 6,7 7,5 - 6,5 8,2
    25 6,1 - - 7,2 -
    7 6,6 7,8 6,3 < 6 6,4
    9 < 6 6,6 - 6,3 7,5
    11 6,8 6,4 - 6,5 8,9
    Vergleichsbeispiel
    I 6,6 6,3 - 6,7 6,9
  • D. Beispiele für Zusammensetzungen
  • Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
  • Beispiel D.1: Tropfen zur oralen Verbareichung
  • 500 Gramm der A.S. werden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60~80°C gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30~40°C werden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wird gut gerührt. Dann wird eine Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und q.s. Polyethylenglykol auf ein Volumen von 50 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur oralen Verabreichung mit 10 mg/ml A.S. erhält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.
  • Beispiel D.2: Lösung zur oralen Verbareichung
  • 9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Gramm der A.S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin werden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und mit q.s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergib, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.
  • Beispiel D.3: Lacktabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 Gramm der A.S., 570 Gramm Lactose und 200 Gramm Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann werden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergib, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
  • Überzug
  • Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
  • Beispiel D.4: Injektionslösung
  • 1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50°C wird die Lösung unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm der A.S. versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q.s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A.S. pro ml ergib. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims (14)

  1. Indolderivate der Formel (I)
    Figure 00510001
    deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren quaternäre Ammoniumsalze, wobei -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3) oder -CH=CH-CH=N- (a-4) steht;-z1-z2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (b-1), -O-CH2-CH2-O- (b-2), -NR7-CH2-CH2-O- (b-3), -O=CH2-CH2-NR7- (b-4), -NR7-CH2-CH2-NR7- (b-5) oder -S-CH2-CH2-O- (b-6) steht;wobei R7 aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxyalkyl und Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; X für CR6 oder N steht; R1, R2, R3, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkenyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Formylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonyloxy, Alkylthio, Aryl und Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; p für eine ganze Zahl gleich 0, 1, 2 oder 3 steht; R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht; Y für einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00520001
    steht, wobei m für eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 steht; n für eine ganze Zahl gleich 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht; die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung steht; R8 aus der aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonyloxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Alkyloxycarbonyl und Amino bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei der Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert ist; Alkenyl für einen geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei der Rest eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist und der Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert ist; Aryl für Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Alkyl, Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Alkyloxy und Amino bestehenden Gruppe, steht; und Heteroaryl für einen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrrazolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Dioxyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrrazolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl bestehenden Gruppe steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Alkyloxy und Amino bestehenden Gruppe substituiert sind; mit der Maßgabe, daß Verbindungen, in denen gleichzeitig -a1=a2-a3=a4- für (a-4), -Z1-Z2- für (b-2) und Y für (c-2) steht, ausgeschlossen sind.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-3) oder (a-4) steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß -Z1-Z2- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) steht, wobei R7 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y für einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), wobei n = 3, oder (c-2), wobei m = 0 oder 1 und R8 für Wasserstoff steht, steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für CR6 steht; R2, R3, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro oder Hydroxy stehen und R5 für Wasserstoff steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-3) oder (a-4) steht; -Z1-Z2- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) steht, wobei R7 für Wasserstoff oder Methyl steht; Y für einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), wobei n = 3, oder (c-2), wobei m = 0 oder 1 und R8 für Wasserstoff steht, steht; X für CR6 steht; R2, R3, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro oder Hydroxy stehen und R5 für Wasserstoff steht.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Medizin.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung oder Krankheit, die auf die Inhibierung von Dopamin-D2-, -D3- und/oder -D4-Rezeptoren anspricht.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung oder Krankheit, die auf die Inhibierung der Serotoninwiederaufnahme und eine Antagonisierung von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung oder Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung eines Dopamin-D2-, -D3- und/oder -D4-Antagonisten, eines SSRI und eines 5-HT1A- Agonisten, -Partialagonisten oder -Antagonisten anspricht.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von affektiven Psychosen wie allgemeinen Angstneurosen, Angstanfällen, Zwangsneurosen, Depression, sozialen Phobien und Eßstörungen, und anderen psychiatrischen Erkrankungen wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Psychosen und neurologischen Erkrankungen.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Schizophrenie.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (a) ein Zwischenprodukt der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) alkyliert, wobei alle Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht;
    Figure 00560001
    (b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Reduktionsmittels reduktiv mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) aminiert;
    Figure 00570001
    (c) ein Säurechlorid der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt und anschließend das entsprechende gebildete Amidzwischenprodukt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Reduktionsmittels reduziert;
    Figure 00570002
    (d) und, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Transformationen ineinander umwandelt, und weiterhin, falls gewünscht, die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Säureadditionssalz umwandelt oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Basenadditionssalz umwandelt, oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt oder das Basenadditionssalz durch Behandlung mit einer Säure in die freie Säure umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen, N- Oxide davon und quaternäre Ammoniumsalze davon herstellt.
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