DE60110219T2 - Adenosin a2a rezeptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • Hintergrund
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 5-Amino-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten, die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Morbus Parkinson, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 5-amino-2-(substituierten) Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pyrimidinen, Zwischenprodukten, die zur Herstellung der beanspruchten Verbindungen brauchbar sind.
  • Adenosin ist als endogener Modulator einer Anzahl physiologischer Funktionen bekannt. Auf der Ebene des cardiovaskulären Systems ist Adenosin ein starker Vasodilator und ein Herzdepressor. Im zentralen Nervensystem führt Adenosin zu sedierenden, anxiolytischen und antiepileptischen Wirkungen. Im respiratorischen System induziert Adenosin Bronchokonstriktion. Auf der Ebene der Niere zeigt es eine biphasische Wirkung, wobei es in niedrigen Konzentrationen Vasokonstriktion und in hohen Dosen Vasodilation induziert. Adenosin wirkt als Lipolyseinhibitor auf Fettzellen und als Antiaggregationsmittel für Thrombozyten.
  • Die Wirkung von Adenosin wird durch die Wechselwirkung mit verschiedenen membranspezifischen Rezeptoren vermittelt, die zu der Familie von Rezeptoren gehören, die mit G-Proteinen gekoppelt sind. Durch biochemische und pharmakologische Untersuchungen konnten zusammen mit Fortschritten in der Molekular biologie mindestens vier Subtypen der Adenosinrezeptoren identifiziert werden: A1, A2a, A2b and A3. A1 und A3 haben hohe Affinität, sie inhibieren die Aktivität des Enzyms Adenylatcyclase, und A2a und A2b haben niedrige Affinität, sie stimulieren die Aktivität desselben Enzyms. Es sind auch Analoga von Adenosin identifiziert worden, die als Antagonisten mit den A1, A2a, A2b und A3-Rezeptoren wirken können.
  • Selektive Antagonisten für den A2a-Rezeptor sind wegen ihrer geringeren Nebenwirkungen von pharmakologischem Interesse. Im zentralen Nervensystem können A2a-Antagonisten antidepressive Eigenschaften haben und kognitive Funktionen stimulieren.
  • Daten haben zudem gezeigt, dass A2a-Rezeptoren in hoher Dichte in den Basalganglien vorhanden sind, die bekanntermaßen zur Steuerung der Bewegung wichtig sind. A2a-Antagonisten können somit motorische Beeinträchtigungen infolge von neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson, seniler Demenz wie in Morbus Alzheimer und Psychosen organischen Ursprungs bessern. Es ist gefunden worden, dass einige mit Xanthin verwandte Verbindungen selektive A1-Rezeptorantagonisten sind, und es ist gefunden worden, dass Xanthin- und Nicht-Xanthinverbindungen hohe A2a-Affinität mit unterschiedlicher Selektivität zu A2a gegenüber A1 haben. Triazolopyrimidin-Adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten mit unterschiedlicher Substitution an der 7-Position sind zuvor beispielsweise in WO 95/01356; US-A- 5 565 460; WO 97/05138; WO 98/52568 und in einem Artikel mit dem Titel "Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine Derivatives: Potent and Selective A2A Adenosine Antagonists", P. G. Baraldi et al.; J. Med. Chem. 1996, 39, Seiten 1164-1171 offenbart worden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der Strukturformel I
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
    R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyridyl, R1-Pyridyl-N-oxid, R1-Oxazolyl, R10-Phenyl, R1-Pyrrolyl oder C4-C6-Cycloalkenyl ist;
    X C2-C6-Alkylen oder -C(O)CH2- ist;
    Y
    Figure 00030002
    ist und
    Z R5-Phenyl, R5-Phenyl-(C1-C6-)alkyl, R5-Heteroaryl, Diphenylmethyl, R5-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
    Figure 00030003
    Phenyl-CH(OH)- oder Phenyl-C(=NOR2)- ist, oder wenn Q
    Figure 00030004
    ist, Z auch Phenylamino oder Pyridylamino ist; oder
    Z und Y zusammen
    Figure 00030005
    Figure 00040001
    R1 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -CF3, Halogen, -NO2, -NR12R13, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl und C1-C6-Alkylsulfonyl;
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl;
    m und n unabhängig 2-3 sind;
    Q
    Figure 00040002
    ist; R4 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, oder zwei R4-Substituenten an demselben Kohlenstoffatom =O bilden können;
    R5 1 bis 5 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6- Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3, Acetyl, -NO2, Hydroxy (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy, Di-((C1-C6)-alkoxy)(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)alkoxy, Di-((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkoxy, Morpholinyl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkyl-SO-, (C1-C6)Alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy(C1-C6)-alkoxy, -SO2NH2, Phenoxy,
    Figure 00050001
    oder benachbarte R5-Substituenten zusammen -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- oder -O-CF2CF2-O- sind und mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden;
    R6(C1-C6-Alkyl, R5-Phenyl, R5-Phenyl(C1-C6)alkyl, Thienyl, Pyridyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl-OC(O)-NH-(C1-C6)alkyl-, Di-((C1-C6)alkyl)aminomethyl oder
    Figure 00050002
    ist;
    R7 (C1-C6)Alkyl, R5-Phenyl oder R5-Phenyl(C1-C6)alkyl ist;
    R8 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist; oder R7 und R8 zusammen -(CH2)p-A-(CH2)q sind, worin p und q unabhängig 2 oder 3 sind und A eine Bindung, -CH2-, -S- oder -O- ist und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden;
    R9 1 bis 2 Gruppen ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, -CF3 und (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkoxy;
    R10 1 bis 5 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, -NH2, C1-C6-Alkylamino, Di((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3 und -S(O)0-2(C1-C6)alkyl;
    R11 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy(C1-C6)alkyl, Di((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkyl, Pyrrolidinyl(C1-C6)alkyl oder Piperidino (C1-C6)alkyl ist;
    R12 H oder C1-C6-Alkyl ist; und
    R13 (C1-C6)Alkyl-C(O)- oder (C1-C6)Alkyl-SO2- ist;
    Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, in denen R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyrrolyl oder R10-Phenyl ist, insbesondere R1-Furanyl. R1 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist jene, worin X Alkylen ist, vorzugsweise Ethylen. Y ist vorzugsweise
    Figure 00060001
    worin Q -N-(–) oder -CH-(–) ist, wobei Q vorzugsweise Stickstoff ist. m und n sind vorzugsweise jeweils 2, und R4 ist H. Eine bevorzugte Definition für Z ist R5-Phenyl, R5-Heteroaryl, R6-C(O)- oder R6-SO2-. R5 ist vorzugsweise H, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder Alkoxyalkoxy. R6 ist vorzugsweise R5-Phenyl.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Depression, kognitiven Störungen und neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Parkinson, seniler Demenz oder Psychosen organischen Ursprungs, und Schlaganfall, wobei einem Säu ger, der dieser Behandlung bedarf, eine Verbindung der Formel I verabreicht wird. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Behandlung von Morbus Parkinson, bei dem einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, eine Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-amino-2-(R-substituierten)-Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pyrimidinen der Formel II, die Zwischenprodukte sind, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
    Figure 00070001
    worin R wie oben definiert ist, umfasst:
    • (1) Behandeln von 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin
      Figure 00070002
      mit POCl3 in Dimethylformamid (DMF), um 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carboxaldehyd zu erhalten,
      Figure 00070003
    • (2) Behandeln von Carboxaldehyd VII mit einem Hydrazid mit der Formel H2N-NH-C(O)-R, worin R wie oben definiert ist, zum Erhalten von
      Figure 00080001
    • (3) Behandeln des Zwischenprodukts der Formel VIII mit Hydrazinhydrat, um einen Pyrazolring zu bilden, wodurch das Zwischenprodukt der Formel IX erhalten wird
      Figure 00080002
    • (4) Bilden der gewünschten Verbindung der Formel II durch dehydratisierende Umlagerung.
  • Ein bevorzugter Aspekt des Verfahrens ist die dehydratisierende Umlagerung des Zwischenprodukts der Formel IX, um das 5-amino-2-(R-substituierte) Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin der Formel II zu erhalten. Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens verwenden in Stufe 2 2-Furancarbonsäurehydrazid oder 2-Thienoylhydrazid, wodurch Verbindungen der Formel II hergestellt werden, worin R 2-Furyl oder 2-Thienyl ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Bromalkyl-5-amino-2-(R-substituierten)-Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pyrimidinen der Formel IIIa, die Zwischenprodukte sind, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa
    Figure 00080003
    worin R wie oben definiert ist, umfasst:
    • (1) Behandeln eines Chlorids der Formel VIII
      Figure 00090001
      mit einem Hydroxyalkylhydrazin der Formel HO-(CH2)r-NHNH2, worin r 2-6 ist, zum Erhalten von
      Figure 00090002
    • (2) Cyclisieren des Zwischenprodukts der Formel X durch dehydratisierende Umlagerung, um das tricyclische Zwischenprodukt der Formel XI zu erhalten:
      Figure 00090003
    • (3) Umwandeln der Hydroxyverbindung der Formel XI in das Bromid der Formel IIIa.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Morbus Parkinson mit einer Kombination von einer Verbindung der Formel I und einem oder mehreren Mitteln, die bekanntermaßen zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind, beispielsweise Dopamin, einem dopaminergen Agonisten, einem Monoaminoxidase-Hemmer Typ B (MAO-B), einem DOPA-Decarboxylaseinhibitor (DCI) oder einem Catechol-O-methyltransferase- (COMT)-Hemmer. Es wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung beansprucht, die eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere Mittel, die bekanntermaßen zur Behandlung von Morbus Parkinson nützlich sind, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Der Begriff Alkyl schließt hier gerade oder verzweigte Ketten ein. Alkylen bezieht sich auf eine zweiwertige Alkylgruppe, wobei es sich ebenfalls auf gerade oder verzweigte Ketten bezieht. Cycloalkylen bezieht sich auf eine zweiwertige Cycloalkylgruppe. Cycloalkenyl bezieht sich auf einen C4-C6-Cycloalkylring, der eine Doppelbindung enthält.
  • Heteroaryl bedeutet eine Einzelring-, bicyclische oder benzokondensierte heteroaromatische Gruppe mit 5 bis 10 Atomen, die aus 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen zusammengesetzt ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome einschließen. Es sind auch N-Oxide der Ring-Stickstoffatome eingeschlossen. Beispiele für Einring-Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Triazolyl. Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind Naphthyridyl (z. B. 1,5 oder 1,7), Imidazopyridyl, Pyrido[2,3]imidazolyl, Pyridopyrimidinyl und 7-Azaindolyl. Beispiele für benzokondensierte Heteroarylgruppen sind Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Benzothienyl (d. h. Thionaphthenyl), Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl und Benzofurazanyl. Es kommen alle Positionsisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. R5-substituiertes Heteroaryl bezieht sich auf jene Gruppen, in denen substituierbare Ringkohlenstoffatome einen Substituenten wie oben definiert haben.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen.
  • Bestimmte Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen gebildet sind, kommen in Frage, wie mit Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Bestimmte basische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um ein Salz in der konventionellen Weise zu produzieren. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung behandelt wird, wie verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Verbindungen der Formel I können nach bekannten Verfahren aus Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die entweder in der Technik bekannt sind oder nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt sind, siehe beispielsweise WO 95/01356 und J. Med. Chem., 39 (1996) 1164-1171.
  • Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise nach den in den folgenden Reaktionsschemata gezeigten Verfahren hergestellt. In Schema 1 wird Alkylierung eines 5-Amino-pyrazolo[4,3-e]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidins der Formel II verwendet, um Verbindungen der Formel I herzustellen: Schema 1:
    Figure 00120001
  • Ausgangsmaterialien der Formel II können mit einem Alkyldiolditosylat und einer Base wie NaH in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) oder mit einer Chlor-, Brom- oder Dibromalkylverbindung unter ähnlichen Bedingungen umgesetzt werden, um das alkylsubstituierte Intermediat der Formel III zu erhalten. Die Verbindung der Formel III wird dann mit einem Amin der Formel Z-Y-H in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei erhöhter Temperatur umgesetzt, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten, d. h. eine Verbindung der Formel I, worin X Alkylen ist.
  • Alternativ können Ausgangsmaterialien der Formel II mit einer Verbindung der Formel Z-Y-X-Cl und einer Base wie NaH in einem inerten Lösungsmittel wie DMF umgesetzt werden, um eine Mischung einer 7-substituierten Verbindung der Formel I und der entsprechenden 8-substituierten Verbindung zu erhalten.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y Piperazinyl ist und Z R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)- oder R7-N(R8)-C(S)- ist, wird eine Verbindung der Formel I, worin Z-Y 4-t-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl ist, entschützt, beispielsweise durch Reaktion mit einer Säure wie HCl. Die resultierende freie Piperazinylverbindung, IV, wird gemäß im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren behandelt, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten. Das folgende Schema 2 fasst solche Verfahren zusammen: Schema 2
    Figure 00140001
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist in Schema 3 gezeigt: Schema 3:
    Figure 00140002
  • Bei diesem Verfahren wird Chlorpyrazolopyrimidin V mit einer Verbindung der Formel Z-Y-X-Cl in ähnlicher Weise wie bei dem Alkylierungsverfahren von Schema 1 umgesetzt, und das resultierende Zwischenprodukt wird mit einem Hydrazid der Formel H2N-NH-C(O)-R (oder mit Hydrazinhydrat, gefolgt von einer Verbindung mit der Formel Cl-C(O)-R) umgesetzt. Das resultierende Hydrazid geht dehydratisierende Umlagerung ein, z. B. durch Behandlung mit N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA) oder einer Kombination von BSA und Hexamethyldisilazan (HMDS) und bei erhöhten Temperaturen.
  • Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel II werden jedoch vorzugsweise nach dem neuen, oben offenbarten Verfahren hergestellt, das hier detaillierter beschrieben wird.
  • In der ersten Stufe des Verfahrens wird 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin (VI) durch Behandlung mit POCl3 oder SOCl2 in DMF in den entsprechenden 4,6-Dichlor-5-carboxaldehyd überführt, wie in Helv. Chim. Acta. 69 (1986), 1602-1613 beschrieben ist. Die Reaktion wird bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise etwa 100°C, für 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Stunden durchgeführt.
  • In der zweiten Stufe wird 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carboxaldehyd (VII) mit einem Hydrazid der Formel H2N-NH-C(O)-R behandelt, wobei R wie oben definiert ist, um die Verbindung der Formel VIII zu erhalten; die Verbindung der Formel VI und das Hydrazid werden in einem Molverhältnis von ungefähr 1:1 verwendet, wobei ein leichter Überschuss des Hydrazids bevorzugt ist. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder bis zu etwa 80°C in einem Lösungsmittel wie CH3CN oder DMF durchgeführt. Die Reaktionszeit ist etwa 16 Stunden (z. B. über Nacht).
  • In der dritten Stufe wird die Verbindung der Formel VIII mit 1 bis 5 Äquivalenten Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel wie CH3CN oder DMF für 1 bis 24 Stunden auf 60 bis 100°C erwärmt, um die Verbindung der Formel IX zu erhalten.
  • In der letzten Stufe geht die Verbindung der Formel IX durch Behandlung mit einer Mischung aus HMDS und BSA oder mit BSA allein dehydratisierende Umlagerung ein. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, vorzugsweise etwa 120°C, für etwa 16 Stunden (z. B. über Nacht).
  • Nach jeder Stufe des Verfahrens wird das Rohmaterial durch konventionelle Verfahren gereinigt, z. B. Extraktion und/oder Umkristallisation.
  • Verglichen mit zuvor veröffentlichten Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel II läuft dieses Verfahren in weniger Stufen, unter milderen Reaktionsbedingungen und mit viel höherer Ausbeute ab.
  • Die Verbindungen der Formeln V und VII sind bekannt (Helv. Chim. Acta. 69 (1986), 1602-1613).
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist in dem folgenden Schema 4 gezeigt: Schema 4:
    Figure 00160001
  • Chlorid VIII wird mit einem Hydroxyalkylhydrazin in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 100°C behandelt, um Derivat X zu ergeben. Dies wird ähnlich wie IX, wie mit BSA, dehydratisierender Cyclisierung unterzogen, um den Tricyclus XI zu liefern. Der Tricyclus XI wird danach mit PBr3 bei erhöhter Temperatur von 80°C bis 150°C für 1 bis 24 Stunden in Bromid IIIa überführt. Zwischenprodukt XI kann auch analog zu IIIa durch Toluolsulfonylchlorid und Base in das Tosylat überführt werden. Bromid II-Ia wird wie oben für III beschrieben in Verbindungen der Formel I überführt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist in dem folgenden Schema 5 gezeigt: Schema 5:
    Figure 00170001
  • In Analogie zu Schema 1 wird Chlorid V in alkylierte Verbindung XII überführt, und diese wird weiter mit Carbazat XIV umgesetzt, worin R' vorzugsweise t-Butyl oder Benzyl ist, um Derivat XIII zu erhalten. Ein Lösungsmittel wie DMF kann bei einer Temperatur von 60 bis 120°C verwendet werden. Dies wird danach wie in Schema 1 umgesetzt, um XV zu ergeben. Als nächstes wird die R'-Gruppe entfernt, wie die Entfernung einer t-Butylgruppe mit HCl oder TFA, was Hydrazin XVI ergibt. Die Acylierung von XVI ergibt XVII, das wie oben beschrieben dehydratisierender Cyclisierung unterzogen wird, um das gewünschte Ia zu liefern. Alternativ kann XII mit einem Hydrazid XVIII umgesetzt werden, um XIX zu erhalten, das analog zu der Herstellung von XV in XVII überführt werden kann.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der obigen Verfahren hergestellt.
  • Präparation 1
    Figure 00180001
  • Stufe 1: POCl3 (84 ml, 0,9 mol) wurde gerührt und auf 5-10°C abgekühlt, während tropfenweise DMF (17,8 ml, 0,23 mol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur (RT) erwärmen gelassen und 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin VI (14 g, 0,11 mol) portionsweise zugegeben. Es wurde 5 Stunden auf 100°C erwärmt. Überschüssiges POCl3 wurde unter Vakuum gestrippt, der Rückstand in Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen und das getrocknete Material aus einer filtrierten Ethylacetat- (EtOAc)-Lösung umkristallisiert, um den Aldehyd, VII, zu ergeben, Schmelzpunkt 230° (Zersetzung). Massenspektrum: M+ = 192. NMR (DMSO): δ 8,6 (δ, 2H); δ 10,1 (s, 1 H).
  • Stufe 2: Eine Mischung des Produkts von Stufe 1 (0,38 g, 2 mmol) und 2-Furancarbonsäurehydrazid (0,31 g, 2,5 mmol) in CH3CN (50 ml), die N,N-Diisopropylethylamin (0,44 ml, 2,5 mmol) enthielt, wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung gestrippt und der Rückstand zwischen EtOAc und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand aus CH3CN umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung VIII zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 282.
  • Stufe 3: Hydrazinhydrat (75 mg, 1,5 mmol) wurde zu einer heißen CH3CN-Lösung des Produkts von Stufe 2 (0,14 g, 0,5 mmol) gegeben. Es wurde eine Stunde unter Rückfluss gehalten. Es wurde auf RT abgekühlt und das gelbe Produkt IX aufgefangen. Massenspektrum: MH+ = 260.
  • Stufe 4: Das Produkt von Stufe 3 (5,4 g, 0,021 mol) wurde in einer Mischung von Hexamethyldisilazin (100 ml) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (35 ml) über Nacht auf 120°C erwärmt. Flüchtige Materialien wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand in heißem Wasser aufgeschlämmt, um einen festen Niederschlag zu ergeben. Es wurde aus 80 % wässriger Essigsäure umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt > 300°C; Massenspektrum: MH+ = 242.
  • Präparation 2
    Figure 00200001
  • Das Produkt von Präparation 1 (6,0 g, 25 mmol), Ethylenglykolditosylat (11,1 mg, 30 mmol) und NaH (60 % in Öl, 1,19 g, 30 mmol) wurden in trockenem DMF (30 ml) kombiniert. Es wurde unter N2 24 Stunden gerührt und filtriert, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu erhalten (NMR in DMSO: δ 4,47 + 4,51 Triplets, 8,03 s). Durch Chromatographie des Filtrats wurde weiteres Material isoliert.
  • Präparation 3
    Figure 00200002
  • In ähnlicher Weise wie Präparation 1, wobei jedoch 2-Thienoylhydrazid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt, Massenspektrum: MH+ = 258.
  • Präparation 4
    Figure 00200003
  • In ähnlicher Weise wie Präparation 2, wobei jedoch das Produkt von Präparation 3 verwendet wurde, wurde die Titelver bindung als gelber Feststoff hergestellt, NMR (DMSO) δ 4,49 + 4,54 Triplets, 8,05 s.
  • Präparation 5
  • Arylpiperazine
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)piperazin wurde aus 2,4-Difluorbrombenzol hergestellt. Zu dem Bromid (8,0 g, 41,4 mmol), Piperazin (21,4 g, 249 mmol), Natrium-t-butoxid (5,6 g, 58 mmol) und BINAP (1,55 g, 2,5 mmol) in Toluol (20 ml) wurde Pd2(dba)3 (0,477 g, 0,83 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden unter N2 auf 110°C erwärmt. Es wurde abkühlen gelassen und mit 1 N HCl extrahiert. Der Extrakt wurde mit NaOH auf pH 10 alkalisch gemacht, mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung als braunes Öl zu erhalten.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Arylpiperazine hergestellt (Me = Methyl):
    Figure 00220001
  • 1-(5-Ethyl-2-pyrimidinyl)piperazin wurde aus 2-Chlor-5-ethylpyrimidin hergestellt. Das Chlorid (2,0 g, 14 mmol) und Piperazin (3,0 g, 35 mmol) wurden in einem geschlossenen Gefäß 2 Stunden in EtOH (70 ml) auf 90°C erwärmt. Es wurde konzentriert und zwischen CH2Cl2 und 2 N NaOH partitioniert. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silika (CH2Cl2-CH3OH) chromatographiert, um das Piperazin als gelbes Öl zu erhalten.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Piperazine aus dem entsprechenden Chlorid hergestellt.
  • Figure 00230001
  • 1-(4-Cyano-2-fluorphenyl)piperazin wurde aus 3,4-Difluorbenzonitril hergestellt. Das Nitril (2,0 g, 14,4 mmol), Piperazin (6, 2 g, 72 mmol) und K2CO3 (2, 4 g, 17 mmol) wurden 22 Stunden in Toluol (10 ml) auf Rückfluss erwärmt. Es wurde abkühlen gelassen und mit 1 N HCl extrahiert. Es wurde mit NaOH auf pH 10 alkalisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert und mit Wasser und anschließend Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und konzentriert, um das Piperazin als weinen Feststoff zu ergeben.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Piperazine aus dem entsprechenden Fluorid hergestellt (Et = Ethyl).
  • Figure 00230002
  • 1-(4-(2-Methoxyethoxy)phenyl)piperazin wurde aus 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-acetylpiperazin hergestellt. Zu NaH (60 % in Mineralöl, 0,79 g, 20 mmol) in DMF (25 ml) wurde das Phenol (3,0 g, 13,6 mmol) gegeben, gefolgt von 2-Bromethylmethylether (2,27 g, 16,3 mmol). Es wurde bei RT 18 Stunden gerührt, konzentriert und zwischen EtOAc und 5 % Citronensäure partitioniert. Die organische Phase wurde mit 1 N NaOH, danach Salzlösung gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um das alkylierte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. Dieses Material (2,2 g, 7,9 mmol) wurde in 6 N HCl (30 ml) eine Stunde auf Rückfluss erwärmt. Es wurde abkühlen gelassen und mit NaOH auf pH 10 alkalisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert und mit Wasser und anschließend Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und konzentriert, um das Piperazin als gelbes Öl zu ergeben.
  • In ähnlicher Weise (außer dass für den Cyclopropylmethylether basische Hydrolyse verwendet wird) wurden die folgenden Piperazine hergestellt.
  • Figure 00240001
  • 4-(2-Methylaminoethoxy)fluorbenzol wurde aus 4-(2-Bromethoxy)-fluorbenzol hergestellt. Das Bromid (1,0 g, 4,6 mmol) wurde in CH3OH (5 ml) mit CH3NH2 in CH3OH (2 M, 46 ml, 92 mmol) in einem verschlossenen Gefäß kombiniert. Es wurde 18 Stunden auf 60°C erwärmt, konzentriert und zwischen EtOAc und gesättigtem NaHCO3 partitioniert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und konzentriert, um das Amin als gelbes Öl zu erhalten.
  • N-Methyl-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenoxy)ethylamin wurde in zwei Stufen hergestellt. 4-(2-Methoxyethoxy)phenol (1,68 g, 10,0 mmol), 1,2-Dibromethan (16,9 g, 90 mmol) und K2CO3 (2,76 g, 20 mmol) wurden in CH3CN (20 ml) und DMF (10 ml) konzentriert. Es wurde 22 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abkühlen gelassen, filtriert und zwischen Ether (Et2O) und 1N NaOH partitioniert. Es wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um den Bromethylether als beigefarbenen Feststoff zu liefern. Dieser (0,97 g, 3,5 mmol) wurde mit 2 M CH3NH2/CH3OH (35 ml) kombiniert. Es wurde in einem verschlossenen Röhrchen (65°C, 18 Stunden) erwärmt, konzentriert und zwischen Et2O und 1N NaHCO3 partitioniert. Es wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um das Amin als oranges Öl zu liefern.
  • 1-Phenyl-2-piperazinon wurde aus 4-Benzyloxycarbonyl-1-phenyl-2-piperazinon hergestellt. Dieses Material (1,61 g, 5,2 mmol) wurde mit 10 % Pd/C (0,4 g) in EtOH (50 ml) und 1 N HCl (6 ml) kombiniert. Es wurde 2 Stunden mit 45 psi hydriert und filtriert. Es wurde konzentriert und der Rückstand an Silika chromatographiert (wobei mit CH2Cl2:CH3OH:NH4OH eluiert wurde), um das Piperazinon als cremefarbenen Feststoff zu erhalten.
  • Präparation 6
    Figure 00260001
  • Stufe 1: Das Produkt von Präparation 1, Stufe 2 (0, 56 g, 2,0 mmol) wurde in heißem CH3CN (200 ml) gelöst. 2-Hydroxyethylhydrazin (0,51 g, 6,0 mmol) wurde zugefügt. Es wurde 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt und konzentriert. Es wurde mit 25 ml Wasser behandelt und gerührt, um einen Feststoff zu ergeben. Er wurde aufgefangen und getrocknet, um den Alkohol zu ergeben, MS: m/e= 304 (M+1).
  • Stufe 2: Das Produkt von Stufe 1 (0,10 g, 0,33 mmol) wurde 4 Stunden in BSA (10 ml) auf 115°C erwärmt. Es wurde im Vakuum konzentriert und mit wässrigem CH3OH erwärmt. Es wurde aufgefangen und getrocknet, um das Cyclisierungsprodukt zu ergeben, MS: m/e= 286 (M+1).
  • Stufe 3: Das Produkt von Stufe 2 (0, 285 g, 1, 0 mmol) und PBr3 (2,0 ml, 21 mmol) wurden kombiniert. Es wurde 2 Stunden auf 145°C erwärmt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Es wurde filtriert und der Feststoff getrocknet.
  • Umkristallisieren aus CH3OH ergab die Titelverbindung, MS: m/e= 348 + 350 (M+1).
  • Präparation 7
    Figure 00270001
  • 5-Brom-2-furancarbonsäure (0,50 g, 2,6 mmol) und NaHCO3 (0,44 g, 5,2 mmol) wurden in Hexan (6 ml) und Wasser (5,2 ml) kombiniert. Es wurde Selectfluor® (0,98 g, 2,8 mmol) zugegeben und 2 Stunden gerührt. Die Hexanphase wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet, um eine Lösung von 2-Brom-5-fluorfuran zu liefern. Es wurde mit THF (6 ml) verdünnt und auf –78°C abgekühlt. 2,5 M n-BuLi/Hexan (4,2 ml, 11 mmol) wurden zugefügt. Es wurde 10 Minuten gerührt, Trockeneis im Überschuss zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Es wurde mit 1N HCl behandelt, mit CH2Cl2 extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Es wurde konzentriert und getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, NMR (CDCl3) δ 6,70 + 7,28.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, mit Ausnahme der Beispiele 1-109, 1-141, 10 und 18-23.
  • Beispiel 1
    Figure 00270002
  • Das Tosylat von Präparation 2 (0,55 g, 1,25 mmol) und 1-(2,4-Difluorphenyl)piperazin (0,50 g, 2,5 mmol) in DMF (7 ml) wurden kombiniert und 20 Stunden auf 80°C erwärmt. Es wurde konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2, CH3OH+NH3) gereinigt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu erhalten, Massenspektrum m/e = 466 (M+H).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Beispiel 2
    Figure 00380001
    Stufe 1:
    Figure 00380002
  • Das Produkt von Präparation 1 (0,60 g, 2,5 mmol), 1,3-Dibrompropan (0,60 g, 3,0 mmol) und NaH (60 % in Öl, 0,119 g, 3,0 mmol) wurden in trockenem DMF (9 ml) kombiniert. Es wurde unter N2 2 Stunden gerührt, konzentriert und Flashchromatographiert, um die Titelverbindung als Feststoff zu erhalten (NMR in CDCl3 + CD3OD: δ 2,43 Quint., 3,38 + 4,51 Triplets, 8,09 s), sowie 8-substituiertes Isomer.
  • Stufe 2:
  • Das Produkt von Stufe 1 (0,050 g, 0,14 mmol) und 1-Phenylpiperazin (0,045 g, 0,28 mmol) in DMF (2 ml) wurden kombiniert und 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Es wurde konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2, CH3OH+NH3) gereinigt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu erhalten, Massenspektrum m/e = 443 (M+H).
  • In ähnlicher weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00380003
    Figure 00390001
  • Beispiel 3
  • Die Verbindung von Beispiel 1-2 wurde auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Das Produkt von Präparation 1 (0,15 g, 0,62 mmol), 1-Phenyl-4-(2-chlorethyl)piperazin (0,17 g, 0, 75 mmol) und NaH (60 % in Öl, 0, 035 g, 0, 87 mmol) wurden in trockenem DMF (7 ml) kombiniert. Es wurde 48 Stunden unter N2 gerührt, weiteres Chlorid (0,03 g) und NaH (0,005 g) zugegeben und weitere 72 Stunden gerührt. Es wurde konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2, CH3OH+NH3) gereinigt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu erhalten, Massenspektrum m/e = 429 (M+H).
  • Die Verbindung von Beispiel 1-3 wurde in ähnlicher Weise hergestellt, ebenso wie die folgenden Verbindungen:
    Figure 00390002
    Beispiel 4
    Figure 00400001
    Stufe 1:
    Figure 00400002
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)piperazin (1,5 g, 7,6 mmol), Ethyl-2-brompropionat (1,65 g, 9,1 mmol) und DIPEA (1,1 g, 8,3 mmol) in DMF (8 ml) wurden kombiniert. Es wurde 4 Stunden gerührt, konzentriert und zwischen Et2O und Wasser partitioniert. Es wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um den Ester als gelbes Öl zu erhalten, das NMR (CDCl3) stimmte überein.
  • Stufe 2:
    Figure 00400003
  • Zu dem Produkt von Stufe 1 (2,15 g, 7,2 mmol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise LiAlH4 (1,0 M in THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) gegeben. Es wurde eine Stunde auf 60°C erwärmt, Wasser (0,16 ml), 15 % NaOH (0,16 ml) und danach Wasser (0,49 ml) zugegeben. Es wurde filtriert und konzentriert, um den Alkohol als gelbes Öl zu erhalten, das NMR (CDCl3) stimmte überein.
  • Stufe 3:
    Figure 00400004
  • Zu dem Produkt von Stufe 2 (0,90 g, 3,5 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei 5°C SOCl2 (0,38 ml, 5,3 mmol) gegeben. Es wurde erwärmen gelassen und 16 Stunden gerührt. Es wurde konzentriert und zwischen CH2Cl2 und 1N NaOH partitioniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um das Rohprodukt als gelbes Öl zu erhalten.
  • Stufe 4:
  • Das Produkt von Präparation 1 (0,20 g, 0,83 mmol), das Produkt von Stufe 3 (0,34 mg, 1,2 mmol) und NaH (60 % in Öl, 0,040 g, 1,0 mmol) wurden in trockenem DMF (5 ml) kombiniert. Es wurde 24 Stunden auf 60°C erwärmt, weiteres Chlorid (0,15 g) und NaH (0,02 g) zugegeben und weitere 4 Stunden erwärmt. Es wurde konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2, CH3OH+NH3) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu erhalten, Massenspektrum m/e = 479 (M+H).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden hergestellt:
    Figure 00410001
    Beisp. 4-2: MS m/e 478, 480 (MH+).
  • Beispiel 5
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, wobei das Tosylat von Präparation 2 durch das Tosylat von Präparation 4 ersetzt wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00410002
    Figure 00420001
    Beispiel 6
    Figure 00420002
  • Stufe 1: Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 3-1 (4,17 g, 9,2 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde wasserfreie HCl (120 ml 4,0 M Dioxanlösung) gegeben und 2 Stunden gerührt. Es wurde unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Es wurde mit wässriger NaOH alkalisch gemacht und das ausgefällte entschützte Produkt aufgefangen. Massenspektrum: MH+ = 354.
  • Stufe 2: Eine Mischung des Produkts von Stufe 1 (71 mg, 0,2 mmol) und 4-Methoxybenzoylchlorid (51 mg, 0,3 mmol) in trockenem DMF (10 ml), die N,N-Diisopropylethylamin (52 mg, 0,4 mmol) enthielt, wurde 6 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und die ausgefallene Titelverbindung aufgefangen. Massenspektrum: MH+ = 488.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden hergestellt:
    Figure 00420003
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Beispiel 7
    Figure 00440002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 6, Stufe 1 (53 mg, 0,15 mmol) in NMP (10 ml) wurde bei RT 4-Chlorphenylisocyanat (25,3 mg, 0,165 mmol) gegeben. Es wurde über Nacht gerührt, weitere 25,3 mg des Isocyanats zugegeben und eine Stunde gerührt, um die Umwandlung eines Ausgangsmaterials abzuschließen. Es wurde in Wasser gegossen und die ausgefallene Titelverbindung aufgefangen. Massenspektrum: MH+ = 507.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden aus dem entsprechenden Isocyanat, Isothiocyanat oder Carbamoylchlorid hergestellt:
    Figure 00440003
    Figure 00450001
    Beispiel 8
    Figure 00450002
  • Das Produkt von Beispiel 6, Stufe 1 (53 mg, 0,15 mmol) wurde in trockenem DMF (20 ml) aufgeschlämmt, das Triethylamin (77 mg, 0,76 mmol) enthielt; 2,4-Difluorbenzolsulfonylchlorid (37 μl, 0,225 mmol) wurden zugegeben. Es wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in Wasser gegossen und die ausgefallene Titelverbindung aufgefangen. Massenspektrum: M+ = 529.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden hergestellt:
    Figure 00450003
    Figure 00460001
    Beispiel 9
    Figure 00460002
  • 4-Methoxyphenylchlorformiat (56 mg, 0,3 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung des Produkts von Beispiel 6, Stufe 1 (71 mg, 0,2 mmol) in warmem DMF (25 ml) gegeben, das Triethylamin (101 mg, 1,0 mmol) enthielt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde auf 1/3 ihres Volumens konzentriert und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde aus CH3OH/CH2Cl2 umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 504.
  • Beispiel 10
    Figure 00470001
  • Stufe 1: 1-Brom-2,4-difluorbenzol (1,00 g, 5,18 mmol), N,N'-Dimethylethylendiamin (2,74 g, 31,1 mmol), NaO-t-Bu (0,70 g, 7, 2 mmol), Pd(dba)2 (0, 060 g, 0, 10 mmol) und (±)-BINAP (0, 19 g, 0,31 mmol) in Toluol (10 ml) wurden kombiniert. Es wurde 18 Stunden auf 110°C erwärmt, abkühlen gelassen und mit 1 N HCl extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit NaOH alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Es wurde getrocknet, konzentriert und durch PLC gereinigt, um N-(2,4-Difluorphenyl)-N,N'-dimethylethylendiamin zu ergeben.
  • Stufe 2: Das Produkt von Präparation 2 (0,100 g, 0,23 mmol) wurde mit dem Produkt von Stufe 1 (0,091 g, 0,46 mmol) in DMF (2 ml) kombiniert. Es wurde 90 Stunden auf 80° erwärmt, abkühlen gelassen, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu erhalten, Massenspektrum m/e = 467.
  • Beispiel 11
  • Die Verbindung von Beispiel 1-2 wurde auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Stufe 1:
    Figure 00470002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Präparation 1, Stufe 1, (768 mg, 4 mmol) in DMF (20 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,88 ml, 5 mmol) gegeben, gefolgt von Hydrazinhydrat (0,2 ml, 4, 1 mmol). Die Lösung erwärmte sich und ein Feststoff fiel aus, der sich allmählich im Verlauf einer Stunde auflösen. Nachdem 3 Stunden gerührt worden war, wurde die Lösung unter Vakuum auf etwa 1/3 ihres Volumens konzentriert und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde aufgefangen und aus CH3OH umkristallisiert, um das Chlorpyrazolopyrimidin zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 170.
  • Stufe 2:
    Figure 00480001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Phenylpiperazin (6,5 g, 40 mmol) und 50 % wässrigem Chloracetaldehyd (6,4 ml, 48 mmol) in CH2Cl2 (125 ml) wurde bei 5 bis 10°C portionsweise Na(OAc)3BH (12,72 g, 60 mmol) gegeben. Nach Beendigung des Schäumens wurde die Mischung auf RT erwärmt und 3 Stunden gerührt. Es wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und mit 1N wässr. NaOH geschüttelt, um den pH-Wert auf über 8 zu bringen. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel gestrippt. Es wurde an Silika chromatographiert und mit 1 % CH3OH/CH2Cl2 eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 225.
  • Stufe 3:
    Figure 00480002
  • Zu einer Aufschlämmung von 60 % NaH (0,14 g, 3,5 mmol) in DMF (30 ml) wurde bei Eisbadtemperatur portionsweise das Produkt von Stufe 1 (0,51 g, 3 mmol) gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde das Produkt von Stufe 2 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Dunkelrotes unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der gummiartige Rückstand wurde mit CH3OH trituriert, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 358.
  • Das Produkt von Stufe 3 wurde wie in Präparation 1, Stufen 2 und 4, beschrieben behandelt, um die Verbindung von Beispiel 1-2 zu erhalten.
  • Beispiel 12
    Figure 00490001
  • Stufe 1: Das Chlorid von Beispiel 11, Stufe 1 (500 mg, 2,9 mmol) wurde zu NaH (60 % in Öl, 14 2 mg, 3,5 mmol) in DMF (15 ml) gegeben. Es wurde 1-(2-Chlorethyl)-4-(2,4-difluorphenyl)piperazin (846 mg, 3,5 mmol) zugegeben. Es wurde 90 Stunden bei RT gerührt. Es wurde chromatographiert, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten. NMR in DMSO: δ 2,57 (4H, s), 2,76 (2H, t), 2,85 (4H, s), 4,30 (2H, t), 7,0 (2H, m), 7,15 (1H, dxt), 7,26 (2H, s), 7,97 (1H, s).
  • Stufe 2: Das Chlorid aus Stufe 1 (37 mg, 0,095 mmol) in DMF (95 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (9,2 μl, 0,19 mmol) behandelt. Nach 4 Stunden wurde konzentriert und an PLC chromatographiert, um das Hydrazin als braunes Öl zu erhalten. Massenspektrum: MH+ = 390.
  • Stufe 3: Das Hydrazin aus Stufe 2 (18 mg, 0,047 mmol) wurde in DMF (2 ml) mit Thiophen-2-carbonylchlorid (5,2 μl, 0,047 mmol) und DIPEA (12,2 μl, 0,07 mmol) behandelt. Nach 4 Stunden wurde konzentriert und an PLC chromatographiert, um das Hydrazid als gelbes Öl zu erhalten. Massenspektrum: MH+ = 500.
  • Stufe 4: Das Hydrazid aus Stufe 3 (13 mg, 0,026 mmol) in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1 ml) wurde 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Es wurde konzentriert und an PLC chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Massenspektrum: MH+ = 482.
  • Das in dieser Sequenz verwendete 1-(2-Chlorethyl)-4-(2,4-difluorphenyl)piperazin wurde in zwei Stufen hergestellt. Chloracetylchlorid (1,76 ml, 22,1 mmol) und N-Methylmorpholin (2,65 ml, 24,1 mmol) wurden bei 0°C zu 1-(2,4-Difluorphenyl)piperazin (3,98 g, 20,1 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) gegeben. Es wurde eine Stunde bei RT gerührt, konzentriert, zwischen EtOAc und Wasser partitioniert, getrocknet und konzentriert, um das Amid als braunes Öl zu erhalten. Zu einer Lösung hiervon (4,71 g, 17,1 mmol) in THF (25 ml) wurde bei 0°C tropfenweise BH3·H3S/THF (2 M, 12,8 ml, 25,6 mmol) gegeben. Es wurde über Nacht bei RT gerührt, mit CH3OH gequencht, konzentriert und mit CH2CL2-Wasser partitioniert. Es wurde getrocknet und die organi sche Phase konzentriert. Das Rohprodukt wurde ein zweites Mal mit BH3·CH3S/THF behandelt und wie oben aufgearbeitet, um das Chlorethylpiperazin als braunes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 13
    Figure 00510001
  • Stufe 1: Das Produkt von Beispiel 11, Stufe 1 (7,55 g, 45 mmol) wurde zu NaH (2,14 g, 60 % in Öl, 53 mmol) in DMF (20 ml) gegeben. 1-Brom-2-chlorethan (14,8 ml, 178 mmol) wurde zugegeben. Es wurde 1,5 Stunden gerührt und konzentriert. Es wurde chromatographiert, um das Dichlorid als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 2: Zu dem Produkt aus Stufe 1 (3,7 g, 16 mmol) in DMF (20 ml) wurde t-Butylcarbazat (2,53 g, 19 mmol) gegeben. Es wurde 18 Stunden auf 80°C erwärmt und konzentriert. Es wurde chromatographiert, um das Carbazat als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 3: Zu dem Produkt von Stufe 2 (3,16 g, 9,6 mmol) und KI (1,6 g, 9,6 mmol) in DMF (25 ml) wurde 1-(2,4-Difluorphenyl)piperazin (3,82 g, 19 mmol) gegeben. Es wurde 68 Stunden auf 90°C erwärmt und konzentriert. Es wurde chromatographiert, um das Piperazin als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 4: Das Produkt von Stufe 3 (3,38 g, 6,9 mmol) wurde in 1:1 CH3OH-CH2Cl2 (50 ml) gelöst. 4M HCl in Dioxan (20 ml) wurde zugegeben. Es wurde 16 Stunden gerührt und wässr. NH3 bis pH 11-12 zugegeben. Es wurde konzentriert und chromatographiert, um das Hydrazin als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 5: Das Produkt von Stufe 4 (0,120 g, 0,31 mmol) wurde mit 5-Brom-2-furancarbonsäure (0,071 g, 0,37 mmol) und HOBt·H2O (0,050 g, 0,37 mmol) in DMF (6 ml) kombiniert. Es wurde EDCl (0,071 g, 0,37 mmol) zugegeben und 1 Stunde gerührt. Es wurde konzentriert und chromatographiert, um das Hydrazid als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 6: Das Produkt von Stufe 5 (0,163 g, 0,28 mmol) wurde in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (6 ml) gelöst. Es wurde 16 Stunden auf 120°C erwärmt und in CH3OH gegossen. Es wurde konzentriert und chromatographiert, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff zu erhalten. MS m/e 544 + 546 (M+1).
  • In ähnlicher Weise wurden Verbindungen mit der folgenden Struktur hergestellt, worin R wie in der Tabelle definiert ist.
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Beispiel 14
    Figure 00530002
  • Das Produkt von Beispiel 13, Stufe 4 (0,080 g, 0,20 mmol) wurde mit Nicotinoylchloridhydrochlorid (0,044 g, 0,25 mmol) und Diisopropylethylamin (0,086 ml, 0,49 mmol) in DMF (4 ml) behandelt. Es wurde 2 Stunden gerührt, konzentriert und chromatographiert, um das Hydrazid als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Dieses Material wurde wie in Beispiel 13, Stufe 6, mit BSA behandelt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten: MS m/e 477 (M+1).
  • In ähnlicher Weise wurden Verbindungen mit der folgenden Struktur hergestellt, worin R wie in der Tabelle definiert ist:
    Figure 00540001
    Beispiel 15
    Figure 00540002
  • Stufe 1: Zu dem Produkt von Beispiel 13, Stufe 2 (3,54 g, 10, 8 mmol) und KI (1, 79 g, 10, 8 mmol) in DMF (35 ml) wurde 1- (4-(2-Methoxyethoxy)phenyl)piperazin (5,1 g, 22 mmol) gegeben. Es wurde 90 Stunden auf 90°C erwärmt und konzentriert. Es wurde chromatographiert, um das Piperazin als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 wurde wie in Beispiel 13, Stufe 4, mit HCl behandelt, um das Hydrazin als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 wurde wie in Beispiel 13, Stufe 5, mit 5-Chlor-2-furancarbonsäure behandelt, um das Hydrazid als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 4: Das Produkt aus Stufe 3 wurde wie in Beispiel 13, Stufe 6, mit BSA behandelt. Es wurde chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS m/e 538 + 540 (M+1).
  • In ähnlicher Weise wurden Verbindungen mit der folgenden Struktur hergestellt, worin R wie in der Tabelle definiert ist.
  • Figure 00550001
  • Beispiel 16
    Figure 00560001
  • Das Produkt von Beispiel 1-83 (0,080 g, 0,16 mmol) wurde mit Ac2O (0,028 ml, 0,28 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,004 g, 0.03 mmol) in DMF (5 ml) kombiniert. Es wurde 4 Stunden gerührt, konzentriert und chromatographiert, um den Acetatester als weißen Feststoff zu erhalten, MS: m/e = 532 (M+1).
  • Beispiel 17
    Figure 00560002
  • Das Produkt von Beispiel 1-21 (0,100 g, 0,21 mmol) wurde mit H2NHOH·HCl (0,029 g, 0,42 mmol) in 95 % EtOH (9 ml) kombiniert. 10 Tropfen konz. HCl wurden zugegeben, 5 Stunden auf Rückfluss erwärmt, DMF (1,5 ml) zugegeben, 18 Stunden erwärmt, abkühlen gelassen und filtriert, um das Oxim als weißen Feststoff zu ergeben, MS: m/e= 487 (M+1). Die Mutterlauge wurde chromatographiert, um weiteres Produkt zu erhalten.
  • In ähnlicher Weise wurde das Methoxim hergestellt, ein weißer Feststoff, MS: m/e = 501 (M+1).
  • Figure 00560003
    Beisp. 17-2
  • Beispiel 18
    Figure 00570001
  • Stufe 1: Zu einer Lösung von 4-Bromphenethylalkohol (0,600 g, 2,98 mmol) und 3-Pyridinylborsäure (0,734 g, 5,97 mmol) in Toluol (35 ml) und EtOH (9 ml) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,8826 g, 5,97 mmol) in H2O (16 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,172g, 0,149 mmol) gegeben. Es wurde in einem verschlossenen Röhrchen 18 Stunden auf 120°C erwärmt und abgekühlt. Es wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (K2CO3) und konzentriert. Es wurde an Silika (30-50 % EtOAc/Hexane) chromatographiert, um den Biarylalkohol zu erhalten.
  • Stufe 2 : Zu dem Produkt von Stufe 1 (0, 540 g, 2, 71 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurden bei 0°C Mesylchlorid (0,35 ml, 3,52 mmol) und Et3N (0,57 ml, 4,00 mmol) gegeben. Es wurde 2,5 Stunden gerührt und mit CH2Cl2 extrahiert. Es wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das Mesylat zu erhalten.
  • Stufe 3: Das Produkt von Präparation 4 (0,347 g, 1,44 mmol) wurde zu dem Mesylat von Stufe 2 (0,480 g, 1,73 mmol) in DMF (4,5 ml) gegeben, gefolgt von NaH (60 % in Öl, 0,082 g, 4,04 mmol). Es wurde 18 Stunden gerührt und mit EtOAc extrahiert. Es wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (K2CO3) und konzentriert. Es wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (5 % CH3OH/CH2Cl2, zweimal entwickelt) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS: 423 (M+1).
  • Mit dem obigen Verfahren wurden die folgenden hergestellt (Beispiel 18-8 aus handelsüblichem Biphenylethanol):
    Figure 00580001
    Beispiel 19
    Figure 00590001
  • Stufe 1: 4-Bromphenethylalkohol (3,00 g, 14,9 mmol), Triethylamin (2,68 ml, 19,2 mmol), Dimethylaminopyridin (0,180 g, 1,47 mmol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (2,45 g, 16,3 mmol) wurden in CH2Cl2 (75 ml) kombiniert. Es wurde eine Stunde gerührt, mit H2O gewaschen, getrocknet (K2CO3) und konzentriert. Es wurde an Silika (Hexane) chromatographiert, um den Silylether zu erhalten.
  • Stufe 2: Zu der Verbindung von Stufe 1 (0,300 g, 0,95 mmol) in trockenem Toluol (15 ml) wurde 2-(Tributylstannyl)pyridin (1,05 g, 2,86 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,11 g, 0,095 mmol) gegeben. Es wurde mit N2 gespült und 16 Stunden auf 120°C erwärmt. Es wurde gekühlt, durch Celite filtriert und mit NH4Cl, Salzlösung und dann Wasser gewaschen. Es wurde getrocknet (K2CO3) und konzentriert. Es wurde an Silika (3-5% EtOAc/Hexane) chromatographiert, um die Biarylverbindung zu erhalten, MS 314 (M+1).
  • Stufe 3: Die Biarylverbindung von Stufe 2 (0,180 g, 0,57 mmol) und TBAF (1.0 M in THF, 1,7 ml) wurden in THF (5,7 ml) kombiniert. Es wurde 2 Stunden gerührt, mit gesättigtem NH4Cl gewaschen und mit EtOAc extrahiert. Es wurde mehrfach mit H2O gewaschen, getrocknet (K2CO3) und konzentriert, um den Alkohol zu erhalten.
  • Stufen 4 und 5: Es wurde wie in Beispiel 18, Stufen 2 und 3 gearbeitet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS: 423 (M+1).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00600001
    Beisp. 19-2, MS: 424 (M+1)
    Figure 00600002
    Beisp. 19-3, MS: 423 (M+1). Beispiel 20
    Figure 00600003
  • Zu dem Produkt von Beispiel 18 (0,055 g, 0,13 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde bei –78°C m-CPBA (0,050 g, 0,29 mmol) gegeben. Es wurde erwärmen gelassen, 5 Stunden gerührt und nacheinander mit gesättigtem Na2S2O3, 5 % K2CO3 und H2O gewaschen. Es wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Es wurde mit präparativer DC (10 % CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten, MS: 439 (M+1).
  • Das Produkt von Beispiel 18-2 wurde in ähnlicher Weise bei 0°C oder RT oxidiert, um das Sulfoxid, MS: 484 (M+1), oder das Sulfon, MS: 500 (M+1) zu produzieren.
  • Figure 00610001
  • Beispiel 21
    Figure 00610002
  • Das Produkt von Präparation 6 (0,104 g, 0,30 mmol), 4-Methylbenzolthiol (0,075 g, 0,60 mmol) und K2CO3 (0,091 g, 0,66 mmol) wurden in DMF (20 ml) kombiniert. Es wurde 5 Stunden auf 80°C erwärmt und konzentriert. Es wurde zwischen EtOAc und Wasser partitioniert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Umkristallisieren aus CH3OH ergab die Titelverbindung, MS: m/e= 392 (M+1).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00610003
    Figure 00620001
    Beispiel 22
    Figure 00620002
  • Das Produkt von Präparation 6 (0,11 g, 0,25 mmol), 3,4-Dimethoxyphenol (0,154 g, 1,0 mmol) und K2CO3 (0,138 g, 1,0 mmol) wurden in DMF (5 ml) kombiniert. Es wurde 48 Stunden auf 90°C erwärmt und konzentriert. Es wurde zwischen EtOAc und Wasser partitioniert, mit 1 N NaOH, danach Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Es wurde an Silika (1,5% CH3OH/CH2Cl2) chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten, MS: m/e= 422 (M+1).
  • In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt, MS m/e= 454 (M+1).
  • Figure 00620003
    Beisp. 22-2
  • Beispiel 23
    Figure 00630001
  • Stufe 1: 3,4-Dimethoxyphenol (4,77 g, 30 mmol) wurde tropfenweise bei 5°C unter Rühren zu NaH (60 % in Öl, 1,32 g, 33 mmol) in DMF (25 ml) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde 1,5-Dibrompentan (20,7 g, 90 mmol) zugegeben. Es wurde 2 Stunden gerührt und konzentriert. Es wurde an Silika (CH2Cl2) chromatographiert, um das Monobromid zu erhalten, MS: m/e= 303 (M+1).
  • Stufe 2: Das Produkt von Präparation 1 (0,241 g, 1,1 mmol) wurde zu NaH (60 % in Öl, 0,044 g, 1,1 mmol) in DMF (25 ml) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde die Verbindung aus Stufe 1 zugegeben. Es wurde erwärmen gelassen, 18 Stunden gerührt und konzentriert. Es wurde zwischen EtOAc und Wasser partitioniert, mit 1 N NaOH, danach Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Es wurde an Silika chromatographiert (2 % CH3OH/CH2Cl2) und die entsprechende Fraktion aus CH3CN umkristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten, MS: m/e= 464 (M+1).
  • Beispiel 24
    Figure 00630002
  • Figure 00640001
  • Stufe 1: 1,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)decan (0,48 ml, 3,8 mmol) wurde mit dem Produkt von Präparation 2 (0,66 g, 1,5 mmol) in DMF (10 ml) kombiniert. Es wurde 16 Stunden auf 90°C erwärmt, abkühlen gelassen, filtriert und mit CH3OH gewaschen, um einen schmutzigweißen Feststoff zu ergeben, MS: m/e= 411 (M+1).
  • Stufe 2: Das Produkt von Stufe 1 (0,476 g, 1,16 mmol) wurde 16 Stunden in Aceton (10 ml) und 5 % HCl (10 ml) auf 100°C erwärmt. Es wurde abgekühlt, mit gesättigtem NaHCO3 neutralisiert und mit 10 % CH3OH in CH2Cl2 extrahiert. Es wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und an Silika mit CH3OH-CH2Cl2 chromatographiert, um das Keton als weißes Pulver zu erhalten, MS: m/e= 367 (M+1).
  • Stufe 3: Das Produkt von Stufe 2 (0,050 g, 0,13 mmol) wurde mit O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (0,033 g, 0,39 mmol) in Pyridin (3 ml) kombiniert. Es wurde 16 Stunden gerührt und konzentriert. Es wurde zwischen NaHCO3 (gesättigt) und 5 % CH3OH in CH2Cl2 partitioniert. Es wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und an Silika mit 5 % CH3OH-CH2Cl2 chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS: m/e= 396 (M+1).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00650001
    Beispiel 25
    Figure 00650002
  • Stufe 1: Benzyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (1,0 g, 4,3 mmol) wurde mit H2NOH·HCl (0,89 g, 13 mmol) in Pyridin (5 ml) kombiniert. Es wurde 16 Stunden gerührt und konzentriert. Es wurde zwischen NaHCO3 (gesättigt) und EtOAc partitioniert, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um das Oxim zu ergeben.
  • Stufe 2: Das Produkt von Stufe 1 (0,44 g, 1,8 mmol) wurde mit 2-Bromethylmethylether (0,20 ml, 2,2 mmol) und NaH (0,10 g, 2,7 mmol) in DMF (8 ml) kombiniert. Es wurde 16 Stunden gerührt und konzentriert. Es wurde zwischen NH4Cl (gesättigt) und Ether partitioniert, getrocknet (MgSO4) und kon zentriert. Der Rückstand wurde an Silika mit 20 % EtOAc-Hexan chromatographiert, um das alkylierte Oxim zu erhalten.
  • Stufe 3: Das Produkt von Stufe 2 (0,45 g, 1,47 mmol) wurde 6 Stunden über 5 % Pd/C (0, 045 g) in EtOAc (25 ml) unter H2 gerührt. Es wurde filtriert und konzentriert, um das Amin zu erhalten.
  • Stufe 4: Das Amin von Stufe 3 wurde mit dem Produkt von Präparation 2 wie in Beispiel 24, Stufe 1, behandelt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS: m/e= 440 (M+1).
  • Beispiel 26
    Figure 00660001
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,083 g, 0,39 mmol) wurde zu einer Mischung des Produkts von Beispiel 24, Stufe 2 (0,050 g, 0,13 mmol), Anilin (0,035 ml, 0,39 mmol) und AcOH (0,045 ml, 0,78 mmol) in Dichlorethan (3 ml) gegeben. Es wurde 16 Stunden gerührt und zwischen NaHCO3 (gesättigt) und 5 % CH3OH in CH2Cl2 partitioniert. Es wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Es wurde chromatographiert (5 % CH3OH/CH2Cl2), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS: m/e= 444 (M+1).
  • In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt, MS m/e= 445 (M+1).
  • Figure 00660002
    Beispiel 26-2
  • Beispiel 27
    Figure 00670001
  • Stufe 1: 4-Bromphenol (3,46 g, 20,0 mmol) wurde mit 2-Bromethylmethylether (2,82 ml, 30,0 mmol) und K2CO3 (8,30 g, 60,0 mmol) in Aceton (50 ml) kombiniert. Es wurde 16 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abgekühlt, filtriert und konzentriert. Es wurde an Silika mit 5 % EtOAc/Hexan chromatographiert, um den Ether als klares Öl zu ergeben. Zu diesem Ether (2,73 g, 11,8 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde bei –78°C n-BuLi (1,6 M in Hexan, 7,4 ml, 11,8 mmol) gegeben. Es wurde 10 Minuten gerührt und eine Lösung von Benzyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (2,5 g, 10,7 mmol) in trockenem THF (5 ml) zugegeben. Es wurde 2 Stunden gerührt und erwärmen gelassen. Es wurde zwischen NH4Cl (gesättigt) und EtOAc partitioniert, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Es wurde an Silika mit EtOAc/Hexan (20:80, danach 40:60) chromatographiert, um den Alkohol zu erhalten.
  • Stufe 2: Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (0,386 g, 1, 0 mmol) und Triethylsilan (0, 80 ml, 5, 0 mmol) in trockenem CH2Cl2 (10 ml) wurde bei –78°C Trifluoressigsäure (0,38 ml, 5,0 mmol) gegeben. Es wurde über 2 Stunden erwärmen gelassen und zwischen gesättigtem NaHCO3 und CH2Cl2 partitioniert. Es wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Es wurde an Silika mit 20 % EtOAc/Hexan chromatographiert, um das Reduktionsprodukt zu erhalten, MS: m/e = 370 (M+1).
  • Stufe 3: Das Produkt von Stufe 2 (0,300 g, 0,758 mmol) wurde 2 Stunden über 5 % Pd/C (0,030 g) in EtOAc (5 ml) und CH3OH (5 ml) unter H2 gerührt. Es wurde filtriert und konzentriert, um das Amin zu erhalten.
  • Stufe 4: Das Amin von Stufe 3 wurde mit dem Produkt von Präparation 2 wie in Beispiel 24, Stufe 1, behandelt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS: m/e= 503 (M+1).
  • Beispiel 28
    Figure 00680001
  • Das Produkt von Beispiel 1-145 (0,020 g, 0,044 mmol) in EtOH (0,5 ml) wurde bei 0°C mit Natriumborhydrid (0,005 g, 0,13 mmol) und erneut nach 0,75 Stunden mit einer gleichen Menge behandelt. Nach einer weiteren Dreiviertelstunde wurde zwischen CH2Cl2 und gesättigtem NH4Cl partitioniert. Es wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Es wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (10% CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS: 459 (M+1).
  • Beispiel 29
    Figure 00680002
  • Das Produkt von Beispiel 1-145 (0,020 g, 0,044 mmol) wurde in Pyridin (0,5 ml) mit Methoxyaminhydrochlorid (0,011 g, 0,13 mmol) behandelt. Es wurde 16 Stunden gerührt und konzentriert. Es wurde zwischen CH2Cl2 und gesättigtem NaHCO3 partitioniert. Es wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Es wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (5% CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, MS: 486 (M+1).
  • Das Oxim 29-2 wurde in ähnlicher Weise als zwei getrennte geometrische Isomere hergestellt, jeweils als weißer Feststoff. MS: 472 (M+1).
  • Figure 00690001
    Beisp. 29-2
  • Wegen ihrer Adenosin A2a Rezeptor-Antagonistaktivität sind erfindungsgemäße Verbindungen brauchbar zur Behandlung von Depression, kognitiven Funktionsstörungen und neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Parkinson, seniler Demenz wie Morbus Alzheimer und Psychosen organischen Ursprungs. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere motorische Beeinträchtigung infolge von neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson positiv beeinflussen.
  • Die anderen Mittel, die bekanntermaßen zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind und in Kombination mit den Verbindungen der Formel I verabreicht werden können, schließen ein: L-DOPA; dopaminerge Agonisten wie Quinpirol, Ropinirol, Pramipexol, Pergolid und Bromocriptin; MAO-B-Hemmer wie Deprenyl und Selegilin; DOPA-Decarboxylaseinhibitoren wie Carbidopa und Benserazid, und COMT-Hemmer wie Tolcapon und Entacapon. Es können ein bis drei, vorzugsweise ein anderes Mittel in Kombination mit den Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden in vitro- und in vivo-Assays ermittelt, um die A2a Rezeptoraktivität zu messen.
  • Protokoll des kompetitivem Bindungsassay zwischen humanem Adenosin A2a und A1-Rezeptor
  • Membranquellen:
  • A2a: Humane A2a Adenosinrezeptormembranen, Katalog Nr. RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD, USA. Es wurde in Membranverdünnungspuffer (siehe unten) auf 17 μg/100μl verdünnt.
  • Assaypuffer:
  • Membranverdünnungspuffer: Dulbecco's phosphatgepufferte Salzlösung (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl2.
  • Verbindungsverdünnungspuffer: Dulbecco's phosphatgepufferte Salzlösung (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl2 ergänzt mit 1,6 mg/ml Methylcellulose und 16 % DMSO. Wurde täglich frisch hergestellt.
  • Liganden: A2a: [3H]-SCH 58261, kundenspezifische Synthese, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA. Der Vorrat wurde in 1 nM in Membranverdünnungspuffer hergestellt. Endassaykonzentration war 0,5 nM.
  • A1: [3H]- DPCPX, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA. Der Vorrat wurde in 2 nM in Membranverdünnungspuffer hergestellt. Endassaykonzentration war 1 nM.
  • Unspezifische Bindung:
  • A2a: Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurden 100 nM 15923 (RBI, Natick, MA, USA) zugegeben. Der Arbeitsvorrat wurde mit 400 nM in Verbindungsverdünnungspuffer hergestellt.
  • A1: Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurden 100 μM NECA (RBI, Natick, MA, USA) zugegeben. Der Arbeitsvorrat wurde mit 400 μM in Verbindungsverdünnungspuffer hergestellt. Verbindungsverdünnung:
    1 mM Vorratslösungen der Verbindungen wurden in 100 % DMSO hergestellt. Es wurde in Verbindungsverdünnungspuffer verdünnt. Es wurde in 10 Konzentrationen im Bereich von 3 μM bis 30 pM getestet. Es wurden Arbeitslösungen in 4 × Entkonzentration in Verbindungsverdünnungspuffer hergestellt.
  • Assayverfahren:
  • Assays wurden in Tiefmulden-96-Muldenplatten durchgeführt. Das Gesamtassayvolumen war 200 μl. 50 μl Verbindungsverdünnungspuffer (Gesamtligandenbindung) oder 50 μl CGS 15923 Arbeitslösung (A2a unspezifische Bindung) oder 50 μl NECA Arbeitslösung (A1 unspezifische Bindung) oder 50 μl Arzneimittelarbeitslösung wurden zugefügt. 50 μl Ligandenvorratslösung ([3H]-SCH 58261 für A2a, [3H]- DPCPX für A1) wurden zugefügt. 100 μl verdünnte Membranen wurden zugefügt, die den entsprechenden Rezeptor enthielten. Es wurde gemischt und bei Raumtemperatur 90 Minuten inkubiert. Es wurde mit einem Brandel Zellernter auf Packard GF/B Filterplatten geerntet. Es wurden 45 μl Microscint 20 (Packard) zugefügt und mit dem Packard TopCount Microszintillationszähler gezählt. IC50-Werte wurden durch Anpassen der Verdrängungskurven unter Verwendung eines iterativen statistischen Kurvenermittlungsprogramms (Excel) ermittelt. Die KI-Werte wurden mit der Cheng-Prusoff-Gleichung bestimmt.
  • Haloperidol-induzierte Katalepsie bei der Ratte
  • Es wurden männliche Sprague-Dawley Ratten (Charles River, Calco, Italien) verwendet, die 175 bis 200 g wogen. Der kataleptische Zustand wurde durch subkutane Verabreichung des Dopaminre zeptorantagonisten Haloperidol (1 mg/kg, sc) 90 Minuten vor dem Testen der Tiere mit dem vertikalen Gittertest induziert. Bei diesem Test wurden die Ratten auf der Drahtmaschenabdeckung eines 25 × 43 Plexiglaskäfigs angeordnet, der in einem Winkel von etwa 70 Grad zu dem Versuchstisch angeordnet war. Die Ratte wurde so auf dem Gitter angeordnet, dass alle vier Beine abgespreizt und gestreckt waren ("Froschstellung"). Die Verwendung einer derartigen unnatürlichen Stellung ist für die Spezifität dieses Tests auf Katalepsie unverzichtbar. Die Zeitspanne von der Positionierung der Pfoten bis zu der ersten vollständigen Entfernung einer Pfote (absteigende Latenz) wurde für maximal 120 Sekunden gemessen.
  • Die untersuchten selektiven A2a Adenosinantagonisten wurden oral in Dosen im Bereich zwischen 0,03 und 3 mg/kg 1 und 4 Stunden vor der Bewertung der Tiere verabreicht.
  • In separaten Experimenten wurden die antikataleptischen Wirkungen der Referenzverbindung, L-DOPA (25, 50 und 100 mg/kg, ip) untersucht.
  • 6-OHDA Läsion des mittleren Vorderhirnbündels bei Ratten
  • In allen Experimenten wurden erwachsene männliche Sprague-Dowley Ratten verwendet (Charles River, Calco, Como, Italien), die 275-300 g wogen. Die Ratten wurden in Gruppen von 4 pro Käfig mit freiem Zugang zu Nahrung und Wasser unter kontrollierter Temperatur und 12 Stunden Licht/Dunkelheit-Zyklen untergebracht. Am Tag vor dem chirurgischen Eingriff wurden die Ratten über Nacht mit freiem Zugang zu Wasser fasten gelassen.
  • Die unilaterale 6-Hydroxydopamin- (6-OHDA)-Läsion des mittleren Vorderhirnbündels wurde mit geringen Veränderungen nach dem Verfahren durchgeführt, das von Ungerstedt et al. (Brain Research. 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127) beschrieben wurde. Die Tiere wurden kurz gesagt mit Chloralhydrat (400 mg/kg, ip) betäubt und 30 Minuten vor der 6-OHDA-Injektion mit Desipramin (10 mpk, ip) behandelt, um die Aufnahme des Toxins durch die noradrenergischen Terminals zu blockieren. Danach wurden die Tiere in einem Stereotaxierahmen angeordnet. Die Haut über der Hirnschale wurde umgeschlagen, und die Stereotaxiekoordinaten (–2,2 posterior vom Bregma (AP), +1,5 lateral vom Bregma (ML), 7,8 ventral von der Dura (DV)) wurden gemäß dem Atlas von Pellegrino et al. genommen (L. J. Pellegrino, A. S. Pellegrino und A. J. Cushman, A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain. 1979, New York, Plenum Press). Ein Trepanationsloch wurde in dem Schädel über der Läsionsstelle positioniert und eine an einer Hamilton-Spritze befestigte Nadel wurde in das linke MFB abgesenkt. Danach wurden 8 μg 6-OHDA-HCl in 4 μl Salzlösung mit 0,05 % Ascorbinsäure als Antioxidans gelöst und mit einer konstanten Durchflussrate von 1 μl/Minute mit einer Infusionspumpe infundiert. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Nadel gezogen, die chirurgische Wunde verschlossen und die Tiere sich 2 Wochen erholen gelassen.
  • Zwei Wochen nach der Läsion wurden den Ratten L-DOPA (50 mg/kg, ip) plus Benserazid (25 mg/kg, ip) verabreicht und auf Basis der Anzahl vollständiger kontralateraler Drehungen selektiert, die in dem zweistündigen Testzeitraum durch automatische Rotameter quantifiziert wurden (Vorbereitungstest). Es wurde keine Ratte in die Studie eingeschlossen, die nicht mindestens 200 vollständige Drehungen/2 h zeigte.
  • Selektierte Ratten erhielten das Testarzneimittel 3 Tage nach dem Vorbereitungstest (maximale Dopaminrezeptor-Supersensitivität). Die neuen A2a Rezeptorantagonisten wurden oral in Dosierniveaus im Bereich zwischen 0,1 und 3 mg/kg zu unterschiedlichen Zeiten (d. h. 1, 6, 12 h) vor der Injektion einer unter dem Schwellenwert liegenden Dosis von L-DOPA (4 mpk, ip) plus Benserazid (4 mpk, ip) und der Bewertung des Drehverhaltens verabreicht.
  • Mit den obigen Testverfahren wurden für bevorzugte und/oder repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen die folgenden Ergebnisse erhalten.
  • Die Ergebnisse des Bindungsassays mit erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten A2a Ki Werte von 0,3 bis 57 nM, wobei bevorzugte Verbindungen Ki-Werte zwischen 0,3 und 5,0 nM zeigten.
  • Selektivität wird bestimmt, indem Ki für den A1-Rezeptor durch Ki für den A2a-Rezeptor geteilt wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben eine Selektivität im Bereich von etwa 100 bis etwa 2000.
  • Bevorzugte Verbindungen zeigen eine Abnahme der absteigenden Latenz um 50 bis 75 %, wenn sie oral mit 1 mg/kg auf antikataleptische Aktivität bei Ratten getestet wurden.
  • In dem 6-OHDA-Läsionstest führten Ratten, die oral eine Dosis von 1 mg/kg der bevorzugten Verbindungen erhalten hatten, 170 bis 440 Drehungen in dem zweiständigen Assyzeitraum durch.
  • In dem haloperidolinduzierten Katalepsietest zeigte eine Kombination einer unter dem Schwellenwert liegenden Menge der Verbindung mit der Formel I und eine unter dem Schwellenwert liegende Menge L-DOPA eine signifikante Inhibierung der Katalepsie, wodurch ein synergistischer Effekt angezeigt wird. In dem 6-OHDA-Läsionstest zeigten Testtiere, denen eine Kombination einer Verbindung der Formel I und eine unter dem Schwellenwert liegende Menge L-DOPA verabreicht worden war, signifikant höheres kontralaterales Drehen.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung der Formel I in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Dosierschema für Verbindungen der Formel I ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosis, um Erleichterung bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Morbus Parkinson, zu bewirken. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
  • Die Dosen und das Dosierschema anderer Mittel zur Behandlung von Morbus Parkinson wird durch den behandelnden Arzt bestimmt, beispielsweise in Hinsicht auf zugelassene Dosen und Dosierschemata in der Packungsbeilage, wobei das Alter, das Geschlecht und der Zustand des Patienten und der Schweregrad der Erkrankung berücksichtigt werden. Es wird erwartet, dass niedrigere Dosen der Komponenten wirksam sind, wenn die Kombination einer Verbindung der Formel I und einem anderen Mittel verabreicht wird, verglichen mit Dosen der Komponenten, die als Monotherapie verabreicht werden.
  • Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Fachleute werden erkennen, dass Dosierformen modifiziert werden können, so dass sie sowohl eine Verbindung der Formel I als auch ein anderes Mittel enthalten. Der Schutzumfang der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nichteingeschränkt werden.
  • Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen Beispiel A – Tabletten
    Figure 00780001
  • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
  • Beispiel B Kapseln
    Figure 00780002
  • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims (15)

  1. Verbindungen, die die Strukturformel
    Figure 00800001
    aufweisen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyridyl, R1-Pyridyl-N-oxid, R1-Oxazolyl, R10-Phenyl, R1-Pyrrolyl oder C4-C6-Cycloalkenyl ist; X C2-C6 Alkylen oder -C(O)CH2- ist; Y ist
    Figure 00800002
    und Z R5-Phenyl R5-Phenyl(C1-C6)alkyl, R5-Heteroaryl, Diphenylmethyl, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
    Figure 00800003
    Phenyl-CH(OH)- oder Phenyl-C(=NOR2)- ist; oder wenn Q
    Figure 00800004
    ist, Z auch für Phenylamino oder Pyridylamino steht; oder Z und Y zusammen sind
    Figure 00810001
    oder ein N-Oxid davon,
    Figure 00810002
    R1 1 bis 3 Substituenten darstellt, unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -CF3, Halogen, -NO2, -NR12R13, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl und C1-C6-Alkylsulfonyl; R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl; m und n unabhängig voneinander 2-3 sind; Q ist
    Figure 00810003
    R4 1-2 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasser stoff und C1-C6-Alkyl, oder zwei R4 Substituenten an demselben Kohlenstoff =O bilden können; R5 1 bis 5 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3, Acetyl, -NO2, Hydroxy(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkoxy, Di((C1-C6)-alkoxy)(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)alkoxy, Carboxy(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkoxy, Di((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkoxy, Morpholinyl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO-(C1-C6)alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy(C1-C6)-alkoxy, -SO2NH2, Phenoxy,
    Figure 00820001
    oder benachbarte Substituenten R5 zusammen -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- sind und einen Ring mit den Kohlenstoffatomen bilden, mit denen sie verbunden sind; R6 (C1-C6)-Alkyl, R5-Phenyl, R5-Phenyl(C1-C6)alkyl, Thienyl, Pyridyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl-OC(O)-NH- (C1-C6)alkyl-, Di-((C1-C6)alkyl)aminomethyl, oder
    Figure 00820002
    ist; R7 (C1-C6)Alkyl, R5-Phenyl oder R5-Phenyl(C1-C6)alkyl ist; R8 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, oder R7 und R8 zusammen -(CH2)p-A-(CH2)q sind, worin p und q unabhängig von einander 2 oder 3 sind und A eine Bindung, -CH2-, -S- oder -O- ist, und mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen Ring bilden; R9 1-2 Gruppen darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, -CF3 und (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkoxy; R10 1 bis 5 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, -NH2, C1-C6-Alkylamino, Di-(C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3 und -S(O)0-2(C1-C6)alkyl; R11 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy(C1-C6)alkyl, Di-((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkyl, Pyrrolidinyl(C1-C6)alkyl oder Piperidino(C1-C6)alkyl ist; R12 H oder C1-C6 Alkyl ist; und R13 (C1-C6)Alkyl-C(O)- oder (C1-C6)Alkyl-SO2- ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R R1-Furanyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X C2-C6-Alkylen ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q
    Figure 00830001
    ist, m und n jeweils 2 sind und R4 H ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z R5-Phenyl, R5-Heteroaryl, R6-C(O)- oder R6-SO2- ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R5 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy ist und R6 R5-Phenyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel:
    Figure 00840001
    worin R und Z-Y wie in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 00850001
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel
    Figure 00850002
    aufweist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in einem pharmazeutischen annehmbaren Träger enthält.
  10. Verwendung einer Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression, kognitiven Erkrankungen, neurodegenerativen Krankheiten oder Schlaganfall.
  11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00860001
    worin R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyridyl, R1-Pyridyl-N-oxid, R1-Oxazolyl, R10-Phenyl, R1-Pyrrolyl oder C4-C6-Cycloalkenyl ist; und R1 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -CF3, Halogen, -NO2, -NR12R13, C1-C6-Alkoxy, C1-C6Alkyl-thio, C1-C6-Alkylsulfinyl und C1-C6-Alkylsulfonyl; R10 1 bis 5 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, -NH2, C1-C6-Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3 und -S(P)0-2(C1-C6)alkyl; R12 H oder C1-C6 Alkyl ist; und R13 (C1-C6)Alkyl-C(O)- oder (C1-C6)Alkyl-SO2- ist; umfassend (1) Behandeln von 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin
    Figure 00870001
    mit POCl3 in Dimethylformamid, um 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carboxaldehyd zu erhalten
    Figure 00870002
    (2) Behandeln des Carboxaldehyds VII mit einem Hydrazid der Formel H2N-NH-C(O)-R, worin R wie oben definiert ist, um
    Figure 00870003
    zu erhalten (3) Behandeln des Zwischenprodukts der Formel VIII mit Hydrazinhydrat, um einen Pyrazolring zu bilden, um somit das Zwischenprodukt der Formel IX zu erhalten
    Figure 00870004
    (4) Bilden der gewünschten Verbindung der Formel II durch dehydrative Umlagerung.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II,
    Figure 00880001
    worin R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyridyl, R1-Pyridyl-N-oxid, R1-Oxazolyl, R10-Phenyl, R1-Pyrrolyl oder C4-C6-Cycloalkenyl ist; und R1 1 bis 3 Substituten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -CF3, Halogen -NO2, -NR12R13, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl und C1-C6-Alkylsulfonyl, R10 1 bis 5 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, -NH2, C1-C6-Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3 und -S(O)0-2(C1-C6)alkyl; R12 H oder C1-C6 Alkyl ist; und R13 (C1-C6)Alkyl-C(O)- oder (C1-C6)Alkyl-SO2- ist; bei dem eine Verbindung der Formel IX
    Figure 00880002
    zu der gewünschten Verbindung der Formel II durch dehydrative Umlagerung umgesetzt wird.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIa
    Figure 00890001
    worin R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyridyl, R1-Pyridyl-N-oxid, R1-Oxazolyl, R10-Phenyl, R1-Pyrrolyl oder C4-C6-Cycloalkenyl ist; und R1 1 bis 3 Substituten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -CF3, Halogen -NO2, -NR12R13, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio C1-C6-Alkylsulfinyl und C1-C6-Alkylsulfonyl; R10 1 bis 5 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, -NH2, C1-C6-Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3 und -S(O)0-2(C1-C6)alkyl; R12 H oder C1-C6-Alkyl ist; und R13 (C1-C6)Alkyl-C(O)- oder (C1-C6)-Alkyl-SO2- ist; umfassend (1) Behandeln eines Chlorids der Formel VIII
    Figure 00890002
    mit einem Hydroxyalkylhydrazin der Formel HO-(CH2)r-NHNH2, worin r 2-6 ist, um
    Figure 00890003
    zu erhalten (2) Cyclisieren des Zwischenprodukts der Formel X durch dehydrative Umlagerung, um das tricyclische Zwischenprodukt der Formel XI zu erhalten
    Figure 00900001
    und (3) Umwandeln der Hydroxyverbindung der Formel XI zum Bromid der Formel IIIa.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit 1 bis 3 weiteren Mitteln, die bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit nützlich sind, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit 1 bis 3 weiteren Mitteln, die bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit nützlich sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.
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