CZ303790B6

CZ303790B6 - Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostredek je obsahující

Info

Publication number: CZ303790B6
Application number: CZ20023886A
Authority: CZ
Inventors: R. Neustadt@Bernard; A. Lindo@Neil; J. Greenlee@William; Tulshian@Deen; S. Silverman@Lisa; Xia@Yan; D. Boyle@Craig; Chackalamannil@Samuel
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-24
Publication date: 2013-05-09
Also published as: CN100384847C; CA2410237C; KR20030003746A; BR0111015A; CN1247588C; JP2006219497A; ZA200208898B; US6630475B2; HUP0600239A2; PT1283839E; AU2001268089C1; HK1049007A1; US20020099061A1; PL360472A1; NO20025651D0; EP1283839A1; HUP0600239A3; US20040023997A1; KR100520907B1; JP4938348B2

Abstract

Deriváty pyrimidinu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky prijatelná sul, kde R je poprípade substituovaný fenyl, cykloalkenyl nebo heteroaryl; X je alkylen nebo -C(O)CH.sub.2.n.-; Y je poprípade substituovaná skupina (Ia), m a n jsou 2 az 3, Q je atom dusíku nebo poprípade substituovaný atom uhlíku; a Z je poprípade substituovaný fenyl, fenylalkyl nebo heteroaryl, difenylmethyl, R.sup.6.n.-C(O)-, R.sup.6.n.-SO.sub.2.n.-, R.sup.6.n.-OC(O)-, R.sup.7.n.-N(R.sup.8.n.)-C(O)-, R.sup.7.n.-N(R.sup.8.n.)-C(S)-, fenyl-CH(OH)-, nebo fenyl-C(=NOR.sup.2.n.)-; nebo jestlize Q je CH, (Ib), fenylamino nebo pyridylamino; nebo Z a Y spolu tvorí substituovaný piperidinyl nebo substituovaný fenyl; a R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.6.n., R.sup.7 .n.a R.sup.8 .n.mají specifické významy, jejich pouzití pri lécení Parkinsonovy choroby samostatne nebo v kombinaci s jinými prostredky pro lécení Parkinsonovy choroby, a farmaceutické prostredky s jejich obsahem.

Description

Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostředek je obsahující

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká substituovaných 5-aminopyrazolo-[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidinových antagonistů adenosinového receptoru A_2a, použití těchto sloučenin při léčení onemocnění nervového systému, zvláště Parkinsonovy choroby, a farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že adenosin je endogenní modulátor řady fyziologických funkcí. Na úrovni kardiovaskulárního systému je adenosin silná vazodilatační látka a látka tlumící srdeční činnost. Na úrovni centrálního nervového systému indukuje adenosin sedativní, anxiolytické a antiepileptické účinky. Na úrovni respiračního systému indukuje adenosin sevření bronchů. Na ledvinové úrovni působí dvojfázově, při nízkých koncentracích indukuje vazokonstrikci a při vysokých dávkách vazodilataci. Adenosin působí jako inhibitor lipolýzy tukových buněk a jako antiagregační činidlo na krevní destičky.

Působení adenosinu je zprostředkováno interakcí s různými membránově specifickými receptory, které patří do skupiny receptorů spojených s proteiny G. Biochemické a farmakologické studie spolu s pokroky v molekulární biologii umožnily identifikaci alespoň čtyř subtypů adenosinových receptorů: A_b A_2a, A_2b a A₃. Receptory A] a A₃ mají vysokou afinitu a inhibují aktivitu enzymu adenylátcyklázy, a receptory A_2a a A_2b nízkou afinitu a stimulují aktivitu stejného enzymu. Byly také identifikovány analogy adenosinu schopné působit jako antagonisté receptorů Ai, A_2a, A_2b a A₃.

Selektivní antagonisté receptoru A_2a mají farmakologickou důležitost z důvodů jejich snížené míry vedlejších účinků. V centrálním nervovém systému mohou mít antagonisté A_2a antidepresivní účinky a mohou stimulovat kognitivní funkce. Navíc ukazují některé výzkumy, že receptory

A_2a jsou přítomny ve vysoké hustotě v bazálních gangliích, což jsou struktury známé jako důležité při řízení pohybu. Proto mohou látky s antagonistickými účinky na receptor A_2a zlepšovat motorické poruchy způsobené neurodegenerativními onemocněními, jako je Parkinsonova choroba, senilní demencí jako je Alzheimerova choroba a psychózami organického původu. Bylo zjištěno, že některé sloučeniny ze skupiny xanthinů jsou selektivní antagonisté receptoru A_bpřičemž bylo také zjištěno, že některé xanthinové a nexanthinové sloučeniny mají vysokou afinitu k receptoru A_2a s různým stupněm selektivity A_2a proti A_b Látky s antagonistickými účinky na adenosinový receptor A_2a na bázi triazolopyrimidinu s různými substituenty v poloze 7 již byly popsány, například ve WO 95/01356; US 5,565,460; WO 97/05138; WO 98/52568 a v článku nazvaném „Pyrazolo [4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidine Derivatives: Potent and Selective A2A Adenosine Antagonists“, Baraldi P. G. et al.; J. Med. Chem. 1996, 39, pp. 1164-1171.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin strukturního vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

R je R'-furanyl, R‘-thienyl, R-pyridyl, R-pyridyl-N-oxid, R*-oxazolyI, R¹⁰-fenyl, R’-pyrrolyl nebo C₄-C6-cykloalkenyl;

X je C2-C₆-alkylen nebo -C(O)CH₂-;

Y je _z<CH2)m

V^1- (CHííNn· a Z je R⁵-fenyl, R⁵-fenyl(C]-C6)alkyl, R⁵-heteroaryl, difenylmethyl, R⁶-C(O)-, R⁶-SO2-,

Q

ΗΝ_νΝ— η

R⁶-OC(O)-, R⁷-N(R⁸)-C(O)-, R⁷-N(R⁸)-C(S)-, ° * fenyl-CH(OH)-, nebo fenylC(=NOR²)-; nebo

I —c·— i

. . H , jestliže Qje

Z je také fenylamino nebo pyridylamino; nebo Z a Y spolu tvoří

R¹ znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, C]-C6-alkyl, -CF3, halogen, -NO2, -NR¹²R¹³, C1-C₆-alkoxy, C,-C₆-alkylthio, Ci-C₆-alkylsulfinyl a C₁-C₆-alkylsulfonyl;

-2CZ 303790 B6

R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a C]-C₆-alkyl;

m a n jsou nezávisle 2 až 3;

Q je

C— nebo —C

H CN OH COCH₃;

R⁴ znamená 1 až 2 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku a C,-C₆-alkyl, nebo dva substituenty R⁴ na stejném atomu uhlíku mohou tvořit =0;

R⁵ znamená 1 až 5 substituentú nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-C₆-alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, -CN, di-((Ci-C₆)alkyl)amino, -CF₃, -OCF₃, acetyl, -NO₂, hydroxy(C i-C₆)alkoxy, (C i-C₆)alkoxy(C i-C₆)alkoxy, di((C !-C₆)alkoxy)(C ,-C6)alkoxy, (C i-C₆)alkoxy(C i-C₆)alkoxy(C i-C₆)alkoxy, karboxy(C ,-C₆)alkoxy, (C i-C₆)alkoxykarbony 1(C ,C₆)alkoxy, (C₃-C₆)cykloalkyl(Ci-C6)alkoxy, di-((Ci-C₆)alkyl)amino(Ci-C6)alkoxy, morfolinyl, (Ci-C₆)alkyl-SO₂- (C)-C6)alkyl-SO-(Ci-C6)alkoxy, tetrahydropyranyloxy, (C₃—C₆)alkylkarbonyl(Ci-C₆)-alkoxy, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, (Ci-C₆)alkylkarbonyloxy(Ci-C6)-alkoxy, -SO₂NH₂, fenoxy, (C_rC₆-alkyl)

nebo sousedící substituenty R⁵ znamenají společně -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, -0-CF₂-Onebo —O—CF₂CF₂—O— a tvoří kruh s atomy uhlíku, na který jsou navázány;

R⁶ je (Ci-C6)alkyl, R^s-fenyl, R⁵-fenyl(C|-C6)alkyl, thienyl, pyridyl, (C₃-C₆)cykloalkyl, (Ci~C6)alkyl-OC(O)-NH-(Ci-C6)alkyl- di-((Ci-C6)alkyl)aminomethyl, nebo

(C^CJalkyi-O^O .

R⁷ je (C]-C6)alkyl, R⁵-fenyl nebo R⁵-fenyl(Ci-C6)alkyl;

R⁸ je atom vodíku nebo Ci-C6-alkyl; nebo R⁷ a R⁸ spolu znamenají -(CH2)_p-A-(CH2)q, kde p a q jsou nezávisle 2 nebo 3 a A je vazba, -CH₂- -S- nebo -O-, a tvoří kruh s atomem dusíku, na který jsou navázány;

R⁹ jsou 1 až 2 skupiny nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, C]-C₆-alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, halogen, -CF₃ a (C]-C₆)-alkoxy (Ci-C₆)alkoxy;

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentú nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-C₆-alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, -CN, -NH₂, Ci-C₆-alkylamino, di-((Ci-C₆)alkyl)amino, -CF₃, -OCF₃ a -S(O)_{0 2}(C,-C₆)alkyl;

R¹¹ je H, Ci-C₆-alkyl, fenyl, benzyl, C₂-C₆-alkenyl, Ci-C₆-alkoxy(Ci-C₆)alkyl, di((C|-C₆)alkyl)amino(Ci-C₆)alkyl, pyrrolidinyl(Ci-C₆)alkyl nebo piperidino(Ci-C₆)alkyl;

R¹² je H nebo Ci-C₆-alkyl; a

-3CZ 303790 B6

R¹³ je (C,-C₆)alkyI-C(O)- nebo (C,-C₆)alkyl-SO₂-.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R je R'-furanyl, RMhienyl, R’-pyrrolyl nebo R¹⁰-fenyl, výhodněji R'-furanyl. R¹ je s výhodou atom vodíku nebo halogen. Další skupina výhodných sloučenin jsou látky, kde X je alkylen, s výhodou ethylen. Y je s výhodou

kde Q je —N— nebo —CH přičemž Q je s výhodou atom dusíku.

m a n jsou s výhodou každý 2, a R⁴ je H. Výhodná definice pro skupinu Z je R⁵-fenyl, R⁵-heteroaryl, R⁶-C(O)- nebo R⁶-SO₂- R⁵ je s výhodou H, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyalkoxy nebo alkoxyalkoxy. R⁶ je s výhodou R⁵-fenyl.

Další provedení vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I ve farmaceuticky přijatelném nosiči.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení onemocnění centrálního nervového systému, jako je deprese, kognitivní poruchy a neurodegenerativní onemocnění jako je Parkinsonova choroba, senilní demence nebo psychózy organického původu, a mrtvice, který zahrnuje podávání sloučeniny vzorce I savci v případě potřeby. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity zvláště pro léčení Parkinsonovy choroby, přičemž se sloučenina vzorce I podává v případě potřeby takového léčení savci.

Způsob výroby 5-amino-2-(R-substituovaný)-pyrazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo-[l,5-c]pyrimidinů vzorce II, což jsou meziprodukty použitelné při přípravě sloučenin vzorce I, je zde ukázán pro úplnost aje předmětem odpovídající vyloučené přihlášky.

Způsob přípravy sloučenin vzorce II

HN

(Π), kde Rje jak definováno výše, zahrnuje následující kroky:

(1) na sloučeninu 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin NHo

HO'

ΌΗ

-4CZ 303790 B6 se působí POCI3 v dimethylformamidu (DMF) za získání 2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5karboxaldehydu

CHO (VH), (2) na karboxaldehyd VII se působí hydrazidem vzorce H₂N-NH-C(O)-R, kde Rje jak defino5 váno výše, za získání

(vm), (3) meziprodukt vzorce VIII se zpracuje působením hydrátu hydrazinu za vytvoření pyrazolového kruhu, čímž se získá meziprodukt vzorce IX

(4) dehydratačním přesmykem se vytvoří požadovaná sloučenina vzorce II.

Výhodné provedení způsobu je dehydratační přesmyk meziproduktu vzorce IX za získání

5-amino-2_(R-substituovaný)-pyrazolo[4,3-e] 1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pyrimidinu vzorce II. Výhodná provedení způsobu používají v kroku 2 2-furoylhydrazidu nebo 2-thienoylhydrazidu, čímž se připraví sloučeniny vzorce II, kde Rje 2-furyl nebo 2-thienyl.

Další pro úplnost ukázaný způsob výroby 7—bromalkyl—5amino—2—(R—substituovaný)—pyrazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo-[l,5-c]pyrimidinů vzorce lila, což jsou meziprodukty použitelné při výrobě sloučenin vzorce I, je rovněž předmětem odpovídající vyloučené přihlášky. Způsob výro20 by sloučenin vzorce lila

kde Rje jak definováno výše, zahrnuje následující kroky:

-5CZ 303790 B6 (1) chlorid vzorce VIII

NH₂

(vm) se zpracuje působením hydroxyalkylhydrazinu vzorce HO-(CH2)_r-NHNH2, kde r je 2 až 6, za získání

(X) (2) meziprodukt vzorce X se cyklizuje dehydratačním přesmykem za získání tricyklického meziproduktu vzorce XI

NH_;

N^: (XI) (3) hydroxylová sloučenina vzorce XI se převede na bromid lila.

Sloučeniny vzorce I jsou použitelné také pro léčení Parkinsonovy choroby kombinací sloučeniny vzorce 1 a jedné nebo více látek, o kterých je známo, že jsou použitelné pri léčení Parkinsonovy choroby, například dopaminu; dopaminergního agonisty; inhibitoru monoaminoxidáty typu B (MAO-B); inhibitoru dekarboxylázy DOPA (DCI); nebo inhibitoru katechol-O-methyltransferázy (COMT).

Nárokuje se také farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I a jednu nebo více látek, které se používají pri léčení Parkinsonovy choroby, ve farmaceuticky přijatelném nosiči.

Podrobný popis vynálezu

Jak se zde používá, termín alkyl zahrnuje skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkylen označuje dvojvaznou alkylovou skupinu, stejně jako v předchozím případě s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Cykloalkylen znamená dvojvaznou cykloalkylovou skupinu. Cykloalkenyl označuje C₄-C₆-cykloalkylový kruh obsahující dvojnou vazbu.

Heteroaryl znamená jednokruhovou, bicyklickou nebo s benzenovým kruhem fúzovanou heteroaromatickou skupinu s 5 až 10 atomy obsahující 2 až 9 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny N, O a S, za předpokladu, že kruhy neobsahují sousedící atomy kyslíku a/nebo síry. Jsou zahrnuty také N-oxidy atomů dusíku kruhu. Příklady heteroarylových skupin s jedním kruhem jsou pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazoly, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl atriazolyl. Příklady bicyklických heteroarylových skupin jsou naftyridyl (např. 1,5 nebo 1,7), imidazopyridyl, pyrido[2,3]imidazolyl, pyridopyrimidinyl a 7-azaindolyI. Příklady s benzenovým kruhem fúzovaných heteroarylových skupin jsou indolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, benzothienyl (tj. thionaftenyl), benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl a benzofurazanyl.

Uvažují se všechny polohové izomery, např. 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. R⁵-substituovaný

-6CZ 303790 B6 heteroaryl označuje takové skupiny, ve kterých mají substituované atomy kruhu některý zvýše definovaných substituentů.

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoizomemích formách (např. enantiomery, diastereoizomery a atropizomery). Vynález zahrnuje všechny tyto stereoizomery jak v čisté formě, tak i ve formě směsi, včetně racemických směsí.

Některé sloučeniny budou mít kyselou povahu, např. sloučeniny obsahující karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí mohou zahrnovat soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hliníkem, zlatém a stříbrem. Jsou uvažovány také soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin apod.

Farmaceuticky přijatelné soli také tvoří některé bazické sloučeniny, např. adiční soli s kyselinami. Například atomy dusíku pyridinového kruhu mohou tvořit soli se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny obsahující bazické substituenty jako jsou aminoskupiny, tvoří také soli se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny známé odborníkům v oboru. Tyto soli se připravují uvedením do styku volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vytvoření soli běžným způsobem. Sloučeniny ve formě volné báze mohou být regenerovány působením vhodného zředěného vodného roztoku báze, jako je zředěný vodný NaOH, uhličitan draselný, amonný a hydrogenuhličitan sodný, na sůl. Sloučeniny ve formě volné báze se od příslušných solí poněkud liší v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale soli s bázemi a kyselinami jsou pro účely vynálezu jinak ekvivalentní odpovídajícím formám sloučenin jako volných bází.

Všechny tyto soli s bázemi a kyselinami jsou uvažovány jako farmaceuticky přijatelné soli v rámci vynálezu a všechny soli s kyselinami a bázemi jsou považovány pro účely vynálezu za ekvivalentní volným formám odpovídajících sloučenin.

Sloučeniny vzorce I se mohou připravovat známými metodami z výchozích látek, kteréjsou buď známé v oboru, nebo které se připravují způsoby známými v oboru; viz například WO 95/01356 a J. Med. Chem., 39 (1996) 1164- 1171.

Všechny sloučeniny vzorce I se s výhodou připravují způsoby ukázanými v následujících reakčních schématech. Ve schématu 1 se používá pro přípravu sloučenin vzorce I alkylace 5-aminopyrazolo[4,3-e[l,2,4]-triazolo[l,5-c]pyrimidinu vzorce II:

-7CZ 303790 B6

Schéma 1

Výchozí sloučeniny vzorce II mohou reagovat s ditosylátem alkyldiolu a bází jako je NaH v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF), nebo s chlorbrom- nebo dibromalkyl5 sloučeninou za podobných podmínek, pro získání alky (substituovaného meziproduktu vzorce III. Sloučenina vzorce III potom reaguje s aminem vzorce Z-Y-H v inertním rozpouštědle jako je DMF při zvýšené teplotě za získání sloučeniny vzorce Ia, tj. sloučeniny vzorce I, kde X je alkylen.

io Výchozí látky vzorce II mohou alternativně reagovat se sloučeninou vzorce Z-Y-X-Cl a bází jako je NaH v inertním rozpouštědle jako je DMF za získání směsi 7-substituované sloučeniny vzorce I a odpovídající 8-substituované sloučeniny.

Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Y je piperazinyl a Z je R⁶-C(O)-, R⁶-SO2, R⁶-OC(O)-,

R⁷-N(R⁸)-C(O)- nebo R⁷-N(R⁸)-C(S)-, se zbaví sloučenina vzorce I, kde Z-Y je 4-t-butoxykarbonyl-1-piperazinyl ochranné skupiny například reakcí s kyselinou jako je HCl. Získaná volná piperazinylová sloučenina, IV, se zpracuje způsoby známými v oboru za získání požadovaných sloučenin. Tyto postupy jsou shrnuty v následujícím schématu 2:

-8CL 303790 B6

Schéma 3

HN

NH₂N^N <A, řX (V)

Z-Y-X-CI nh₂

N^N

Cl

Z-Y-X-N^/S^'''CI

N,H.

2ⁿ4 nh₂

N^N

Z-Y-X-N N-NH₂

N o

I h₂n—n ^r

H c4 nh₂ _N^_N-K dehydratační ^{1 1} / ^R přesmyk z-y-x-nS^n ν®“ ω nh₂

N^N

O

Z-Y-X-N N^s

Při tomto postupu reaguje chlorpyrazolopyrimidin V se sloučeninou vzorce Z-Y-X-Cl podobným způsobem jako při postupu alkylace podle schématu 1, a získaný meziprodukt reaguje ío s hydrazidem vzorce H₂N-NH-C(O)-R (nebo hydrátem hydrazinu, a poté se sloučeninou vzorce

Cl-C(O)-R). Získaný hydrazid podléhá dehydratačnímu přesmyku (např. působením N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (BSA) nebo kombinace BSA a hexamethyldisilazanu (HMDS) při zvýšených teplotách.

-9CZ 303790 B6

Výchozí látky jsou známé nebo mohou být připravovány způsoby známými v oboru. Sloučeniny vzorce II se však s výhodou připravují výše popsaným novým způsobem, který bude podrobněji popsán dále.

V prvním kroku způsobu se převede 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin (VI) na odpovídající 4,6dichlor-5-karboxaldehyd působením POC1₃ nebo SOCf v DMF, jak se popisuje v Helv. Chim. Acta, 69 (1986), 1602 - 1613. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, s výhodou přibližně 100 °C, 2 až 8 hod., s výhodou přibližně 5 hod.

Ve druhém kroku reaguje 2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-karboxaldehyd (VII) s hydrazidem vzorce H2N-NH-C(O)-R, kde R je jak definováno výše, za získání sloučeniny vzorce VIII; sloučenina vzorce VI a hydrazid se použijí v molámím poměru přibližně 1 : 1, s výhodou s mírným přebytkem hydrazidu. Reakce se provádí při teplotě laboratoře nebo až do přibližně 80 °C v rozpouštědle jako je CH3CN nebo DMF. Doba reakce je přibližně 16 hod (např. přes noc).

Ve třetím kroku se sloučenina vzorce VIII zahřívá při 60 až 100 °C s 1 až 5 ekvivalenty hydrátu hydrazinu v rozpouštědle jako je CH₃CN nebo DMF 1 až 24 hod., za získání sloučeniny vzorce IX.

V posledním kroku se provede dehydratační přesmyk sloučeniny vzorce IX působením směsi HMDS a BSA nebo samotného BSA. Reakce se provádí při zvýšených teplotách, s výhodou přibližně 120 °C, po dobu přibližně 16 hod. (např. přes noc).

Po každém kroku tohoto procesu se surový materiál čistí běžnými způsoby, např. extrakcí a/nebo rekrystalizaci.

Ve srovnání s dosud publikovanými způsoby výroby meziproduktu vzorce II využívá tento způsob menšího počtu kroků, mírnějších podmínek reakce a má mnohem vyšší výtěžek.

Sloučeniny vzorců V a VII jsou známé (Helv. Chim. Acta, 69 (1986), 1602 - 1613).

Další způsob přípravy sloučenin vzorce lje ilustrován ve schématu 4.

Schéma 4

Vlil

o

A nh-nh r (X)

- 10CZ 303790 B6

Chlorid VIII se smísí s hydroxyalkylhydrazinem v inertním rozpouštědle jako je ethanol při teplotách od laboratorní teploty do 100 °C pro získání derivátu X. S tímto derivátem se provede dehydratační cyklizace, podobně jako u sloučeniny IX, např. působením BSA, za poskytnutí tricyklické sloučeniny XI. Tricyklická sloučenina XI se potom převede na bromid lila pomocí

PBr₃ při zvýšené teplotě od 80 °C až 150 °C 1 až 24 hod. Meziprodukt XI se také může převést na tosylátové analogy na sloučeninu Ila toluensulfonylchloridem a bází. Bromid lila se převede na sloučeniny vzorce I jak je popsáno výše pro III.

Další způsob pro přípravu sloučenin vzorce lje ilustrován v následujícím schématu 5. io

Schéma 5

NH₂

N⁵⁵' (XII)

NH₂

H₂NNHCOOR' _nA-_n 0^O-R‘ • ₂₁

R²¹-(CH2)₂^-N J N ^π (XIII) h₂nnhcor (XVIII)

I Z-Y-H

NHa _nA_n QyR „ AxA^NH

T N

N^ (XIX)

NH₂

N^ljI ⁰Y°-^R' ' -NH

Z-Y-ÍCH^Zš

NH₂

N^N (XV)

Z-Y-H

Z-Y-ÍCHgfcrN T M ^H (XVI)

Z-Y-ÍCHa)^

NH₂ ’ -NH

HOOC-R nebo cico-r la (XVII)

Analogicky jako ve schématu 1 se převede chlorid V na alkylovanou sloučeninu XII, a ta se dále 15 ponechá reagovat s karbazátem XIV, kde R' je s výhodou t-butyl nebo benzyl, za získání derivátu XIII. Může být použito rozpouštědlo jako je DMF pri teplotě 60 až 120 °C. Získaná sloučenina potom reaguje jako ve schématu 1 za poskytnutí sloučeniny XV. Potom se odstraní skupina R', např. odstraněním skupiny t-butyl pomocí HCI nebo TFA, za získání hydrazinu XVI. Acylací

XVI se získá XVII, která se vystaví dehydratační cyklizací jako bylo popsáno výše, za poskytnutí 20 požadované sloučeniny la. Sloučenina XII může alternativně reagovat s hydrazidem XVIII za získání XIX, která může být převedena na XVII analogicky jako v přípravě XV.

- 11 CZ 303790 B6

Výše popsanými postupy byly připraveny následující sloučeniny: Příprava 1

NH₂ nh₂ nh₂ jA

HN

N (Ha) nh₂ ν^Λν poci.3, dmf_ Λ _H2N__nAX> tfS 2 „ H_OAÁ_oh krok 1 _ažyE_a-η l? α^ν^Ν-Λ' >

(VI) (vil) CHO krok 2 _CHO^{H H} (VIII) dehydratační NH₂

N^N-Nv,⁰. př^esmy^k N^N ^T O (Ha) ^krok4 krok 3 N2H4 (IX)

Krok 1: POCI3 (84 ml, 0,9 mol) se míchá a chladí na 5 až 10 °C za přidávání po kapkách DMF (17,8 ml, 0,23 mol). Směs se ponechá ohřát na teplotu laboratoře (RT) a po částech se přidá 2amino-4,6-dihydroxypyrimidin VI (14 g, 0,11 mol). Směs se zahřívá při 100 °C 5 hod. Nadbytek POCI3 se odstraní ve vakuu, zbytek se vlije do vody a míchá se přes noc. Pevné podíly se odstraní filtrací a usušený materiál se rekrystalizuje ze zfiltrovaného ethylacetátového (EtOAc) roztoku za poskytnutí aldehydu VII, teplota tání 230 °C (rozkl.). Hmotnostní spektrum: M+ = 192. PMR (DMSO): δ 8,6 (δ, 2H); δ 10,1 (s, IH).

Krok 2: Směs produktu z kroku 1 (0,38 g, 2 mmol) a 2-furoylhydrazidu (0,3 lg, 2,5 mmol) v CH₃CN (50 ml) s obsahem N,N-diisopropylethylaminu (0,44 ml, 2,5 mmol) se míchá přes noc při teplotě laboratoře. Z reakční směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Sušení organické vrstvy nad MgSO₄, odstranění rozpouštědla a rekrystalizace zbytku z CH₃CN poskytly požadovanou sloučeninu VIII. Hmotnostní spektrum: MH+ = 282.

Krok 3: Hydrát hydrazinu (75 mg, 1,5 mmol) se přidá k horkému CH₃CN roztoku produktu z kroku 2 (0,14 g, 0,5 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Potom se ochladí na laboratorní teplotu za získání žlutého produktu IX. Hmotnostní spektrum: MH+ = 260.

Krok 4: Produkt z kroku 3 (5,4 g, 0,021 mol) se zahřívá ve směsi hexamethyldisilazinu (100 ml) a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (35 ml) při 120 °C přes noc. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozmíchá v horké vodě, za poskytnutí sraženiny pevné látky. Rekrystalizace z 80% vodné kyseliny octové poskytne v názvu uvedenou sloučeninu. Teplota tání: >300 °C. Hmotnostní spektrum: MH+ = 242.

- 12CZ 303790 B6

Příprava 2

Produkt z přípravy 1 (6,0 g, 25 mmol), ethylenglykolditosylát (11,1 g, 30 mmol) a NaH (60% v oleji, 1,19 g, 30 mmol) se spojí v suchém DMF (30 ml). Směs se míchá pod N₂ 24 hod a zfiltruje se, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (PMR v DMSO: δ 4,47 +

4,51 triplety, 8,03 s). Další materiál se izoluje chromatografií z filtrátu.

Příprava 3

Podobným způsobem jako v přípravě 1, ale s použitím 2-thienoylhydrazidu, se připraví v názvu uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka. Hmotnostní spektrum: MH+ = 258.

Příprava 4

Podobným způsobem jako v přípravě 2, ale s použitím produktu z přípravy 3, byla připravena v názvu uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka, PMR (DMSO) δ 4,49 + 4,54 triplety, 8,05 s. Příprava 5

Arylpiperaziny l-(2,4-Difluorfenyl)piperazin se připraví z 2,4-difluorbrom-benzenu. K bromidu (8,0 g,

41,4 mmol), piperazinu (21,4 g, 249 mmol), t-butoxidu sodnému (5,6 g, 58 mmol) a BINAP (1,55 g, 2,5 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá Pd₂(dba)₃ (0,477 g, 0,83 mmol). Směs se zahřívá při 110 °C v atmosféře N₂ 20 hod. Ponechá se ochladit a extrahuje se IN HCl. Extrakt se zalkalizuje NaOH na pH = 10, extrahuje CH₂C1₂, suší a koncentruje za získání v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje.

- 13CZ 303790 B6

Podobným způsobem byly připraveny následující arylpiperaziny (Me je methyl):

c y—n ViH γγ		^CÍ“O^NCy^NH	^fO“ⁿC3^nh
F f-^-nQnh F	F—/ \h	F Me—,ΝΗ	Xký
F	OMe -<K>	F. F /A /—k F—	Me ΜθΟ-^-Ν^ΝΠ
°~tX^NCy^NH	FF F F from C₆F₅Br	z^NH	^c~C>O”
X 0 kj 2	F Me ko	F MeO—,NH F	OMe ^f-C^O^h
r— OMe F o-^-nQnh	^f4bo	F MeO—_^,ΝΗ MeO	MeO _F O-0-θΗ f
r-OMe p ⁰-C^“^NV_/^NH F	r~~\ MeO O ^FOO^H	OMe Me °<Κ>	y—OMe e-Q-O* NC
Υγ ΜβΟ-ΑΤ-γγ	^<ο^Ρ~Ο^η f₃c	γΟΜβ CN ^<°-Q*O^h	O \)Me Oko
Me	Me<>Ý)-N0NH		F ΜβΟ-^-θΗ
OMe Ap-O	y—OMe CF₃ °^0~O^h	Λ-OMe (”-,7 Me Me	0-00
UaO 3—θ-Νγ	MeO-γ	coo
Cl Me \~Ah

l-(5-Fthyl-2-pyrimidinyl)piperazin se připraví z 2-chlor-5-ethylpyrimidinu. Chlorid (2,0 g, 14 mmol) a piperazin (3,0 g, 35 mmol) v EtOH (70 ml) při 90 °C se zahřívají 2 hod v uzavřené nádobě. Provede se zakoncentrování a rozdělení mezi CH2CI2 a 2N NaOH. Organické podíly se suší MgSO₄ a zakoncentrují. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu (CH₂C1₂10 CH3OH) za získání piperazinu jako žlutého oleje.

-14CZ 303790 B6

Podobným způsobem byly připraveny následující piperaziny z odpovídajícího chloridu:

MeO \=N /—y 4 />-N NH /-N '—^f MeO	f₃c >=N /—y <\ /)“N NH
H₂N /=\ /~A N. //-N NH /”N h₂n	P j-y

l-(4-Kyano-2-fluorfenyl)piperazin se připraví z 3,4-difIuorbenzonitrilu. Nitril (2,0 g,

14,4 mmol), piperazin (6,2 g, 72 mmol) a K₂CO₃ (2,4 g, 17 mmol) v toluenu (10 ml) se zahřívají pod zpětným chladičem 22 hod. Směs se ponechá ochladit a extrahuje se IN HCl. Směs se zalkalizuje NaOH na pH = 10. Provede se extrakce CH2CI2 a promytí vodou a potom roztokem soli. Organické podíly se suší MgSO₄ a zakoncentrují, za získání piperazinu jako bílé pevné látky.

Podobným způsobem byly připraveny následující piperaziny z příslušného fluoridu (Et je ethyl):

no₂		Me /=\ /—y O₂S—β—N^ ^NH
r~\ Me~~^ y_y\IH	_NC_YY> F	EtOOC-^y“^- nQnH
H₂NO₂S—_Z ^NH reakce v H2O, 100°C/18 hoc

l-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)piperazin se připraví z 4-(4-hydroxy-fenyl)-l-acetylpiperazinu. K NaH (60% v minerálním oleji, 0,79 g, 20 mmol) v DMF (25 ml) se přidá fenol (3,0 g,

13,6 mmol), potom 2-bromethylmethylether (2,27 g, 16,3 mmol). Směs se míchá při teplotě laboratoře 18 hod., zakoncentruje a rozdělí mezi EtOAc a 5% kyselinu citrónovou. Organické podíly se promyjí IN NaOH, potom roztokem soli. Sušením nad MgSO₄ a zakoncentrováním se získá alkylovaný produkt jako bílá pevná látka. Materiál (2,2 g, 7,9 mmol) se zahřívá v 6N HCl (30 ml) pod zpětným chladičem 1 hod. Ponechá se ochladit a zalkalizuje se na pH = 10 pomocí NaOH. Směs se extrahuje CH₂C1₂ a promyje vodou a potom roztokem soli. Organické podíly se usuší nad MgSO₄ a zakoncentrují, za získání piperazinu, jako žlutého oleje.

Podobným způsobem (s tím rozdílem, že pro cyklopropylmethylether se použije bazická hydrolýza) se připraví následující piperaziny:

- 15CZ 303790 B6

t—NMe₂ \ /=\ /—\ O—	°O-O	Me-7\ /—O Me °-<0ΜθΙΗ
/-cf, r°	/“\ /—O OMe °0X>	/—OMe /“λ /==\ /—\ OMe O~^
y—OH O—β—^NH (z bromethylacetátu)	/“Me ' ΛΛ r~\ o	o_y Me O— chloraceton, K₂CO₃ jako báze
NMe₂ '—' ''—t

4-(2-Methylaminoethoxy)fluorbenzen se připraví z 4-(2-bromethoxy)fluorbenzenu.Bromid (1,0 g, 4,6 mmol) v CH₃OH (5 ml) s CH₃NH₂ v CH₃OH (2M, 46 ml, 92 mmol) se spojí v uzavřené nádobě. Směs se zahřívá na 60 °C 18 hod., zakoncentruje a rozdělí mezi EtOAc a nasycený

NaHCO₃. Organické podíly se promyjí roztokem soli, suší MgSO₄ a zakoncentrují, za získání aminu jako žlutého oleje.

N-methy l-2_(4-(2-methoxyethoxy)fenoxy)ethylamin byl připraven ve dvou krocích. Spojil se

4-(2-methoxyethoxy)fenol (1,68 g, 10,0 mmol), 1,2-dibrommethan (16,9 g, 90 mmol) a K₂CO₃ío (2,76 g, 20 mmol) v CH₃CN (20 ml) a DMF (10 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 22 hod, ponechána ochladit, zfiltrována, a rozdělena mezi ether (Et₂O) a IN NaOH. Směs byla promyta roztokem soli, sušena MgSO₄ a zakoncentrována, za poskytnutí bromethyletheru jako béžové pevné látky. Tato látka (0,97 g, 3,5 mmol) byla spojena s 2M CH₃NH₂/CH₃OH (35 ml). Směs byla zahřívána v uzavřené trubici (65 °C, 18 hod.), zakoncentrována a rozdělena mezi Et₂O a IN NaHCO₃. Promytí roztokem soli, sušení MgSO₄ a zakoncentrování poskytly amin jako oranžový olej.

l-FenyI-2-piperazinon se připraví z 4-benzyloxykarbonyl-l-fenyl-2-piperazinonu. Tento materiál (1,61 g, 5,2 mmol) se spojí s 10% Pd/C (0,4 g) v EtOH (50 ml) a IN HCI (6 ml). Hydro20 genuje se při 45 psi (310 kPa) 2 hod a zfiltruje. Zakoncentrování a čištění zbytku chromatografií na silikagelu (eluce CH₂C1₂ : CH₃OH : NH₄OH) poskytlo piperazinon jako krémovou pevnou látku.

- 16CZ 303790 B6

Příprava 6

Přípr. 6

Krok 1: Produkt z přípravy 1, krok 2 (0,56 g, 2,0 mmol) se rozpustí v horkém CH₃CN (200 ml). Přidá se 2-hydroxyethylhydrazin (0,51 g, 6,0 mmol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem

2 hod a zakoncentruje. Smísí se s 25 ml vody a míchá, za získání pevné látky. Materiál se spojí a suší za poskytnutí alkoholu. MS: m/e = 304 (M+l).

Krok 2: Produkt z kroku 1 (0,10 g, 0,33 mmol) v BSA (10 ml) se zahřívá 4 hod při 115 °C. Materiál se zakoncentruje ve vakuu a zahřívá s vodným CH₃OH. Směs se spojí a suší za poskytnutí io cyklizačního produktu, MS: m/e = 286 (M+l).

Krok 3: Produkt z kroku 2 (0,285 g, 1,0 mmol) se smísí s PBr₃ (2,0 ml, 21 mmol). Materiál se zahřívá při 145 °C 2 hod., ochladí a vlije na led. Zfiltrování a sušení poskytnou pevnou látku. Rekrystalizací z CH₃OH se získá sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 348 + 350 (M+l).

Příprava 7

HOOC -QKyselina 5-brom-2-furoová (0,50 g 2,6 mmol) a NaHCO₃ (0,44 g, 5,2 mmol) se spojí v hexanu (6 ml) a vodě (5,2 ml). Přidá se materiál Selectfluor® (0,98 g, 2,8 mmol) a směs se míchá 2 hod.

Hexanová vrstva se oddělí a suší nad MgSO₄ za poskytnutí roztoku 2—brom—5—fluorfuranu. Směs se zředí THF (6 ml) a ochladí na —78 °C. Přidá se 2,5M n—BuLi/hexan (4,2 ml, 11 mmol). Směs se míchá 10 min., přidá se nadbytek suchého ledu a směs se míchá další 1 hod. Smíchá se s IN HCI, extrahuje CH2CI2, a suší nad MgSO₄. Směs se zakoncentruje a suší, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, PMR (CDC1₃) δ 6,70 + 7,28.

Vynález je ukázán na následujících příkladech, s výjimkou příkladů 1 až 109, 1 až 141, 10 a 18 až 23.

- 17CZ 303790 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Spojí se tosylát z přípravy 2 (0,55 g, 1,25 mmol) a l-(2,4-difluorfenyl)piperazin (0,50 g,

2,5 mmol) v DMF (7 ml) a směs se zahřívá na 80 °C 20 hod. Zakoncentruje se a čistí bleskovou chromatografií na koloně (CH₂C1₂, CH3OH+NH3), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky, hmotnostní spektrum m/e = 466 (M+H).

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

Příklad	Z-Y-	MS, ΓΜ+11 m/e
1-2	Ολλ	430
1-3	α, «-(/v-	498, 500, 502
1-4	^F3^C\_ ^C-	498
1-5	0^0-	444
1-6	/=N Z_\ Ο-ΆΤ*^-	431
1-7	och₃ tí-O-	460
1-8	^F-O'^NC^N	448
1-9		404
1-10	t—< y-N n— W	520
1-11	FsO-Q-nQn-	498

- 18CZ 303790 B6

1-12	F₃C	532, 534
1-13		478, 480
1-14	OCHa Q-O- Cl	494, 496
1-15		444
1-16	CI—Zy-l/^N- o	478, 480
1-17		464, 466
1-18	/=N /-^ v_N	432
1-19	r~\ Boc-N N— ch₃	468
1-20	/=\ /—\	431
1-21	h₃c /=\	472
1-22		508,510
1-23	h₃co H₃CO-<Q-nQn-	490
1-24	OCHs ^Η3°^Ο“^/\3^Ν~	490
1-25	h₃c. λ=Ν /-y	445
1-26	h₃cohQ<>-	460
1-27		455
1-28	Z^CF’ a— \s _N \—/	533,535
1-29	ζ>Ν^ΝS v_y	437

-19CL 303790 B6

1-30		481
1-31	^ci-O-ⁿO^\|—	498, 500, 502
1-32	do-	448
1-33	/=N /—í <\ />-N N—	432
1-34	HsC^J-N^N-	444
1-35	HgC^ ^H3^CO“^<O~^NV y^N~	474
1-36	O 0-A7¹- Cl	498, 500, 502
1-37	Qxr»- N \—t H	470
1-38	*-0-0-	466
1-39	,CH₃ ^f-OO~	462
1-40	/=N /—< H₃CH₂C-Á z>-N N-	460
1-41		484
ΐ-42	,CFg C^-ⁿC3ⁿ” \~N '—^f	499
1-43	M O F	480
1-44	F HsC-Q-nQn-	462
1-45	⁰Ý>G-	474

-20CZ 303790 B6

1-46	HsCO-Q-nQn-	478
1-47	F	484
1-48	r-N(CH₃)₂\ /=\ /~\	517
1-49	F NC-^^-N^N—	473
1-50	OCHs	478
1-51	^F-tz~^N3ⁱ	484
1-52	cn₃ W-OO“	474
1-53	h₃co >=N r~\ 4. N N— y_N v_/ h₃co	492
1-54	WO-Q-nQn-	514
1-55	/=N /-\ F-<\ />-N N- Mí	450
1-56	N°₂	493
1-57	CN F-£pb0N-	473
1-58	F₃C. )=N /— /)—N N—	500
1-59	H₂N N z>-N N— pN H₂N	462
1-60	/=n° Ov	447
1-61	/=N HaC-θ-Ν^Ν-	445

-21 CZ 303790 B6

1-62	</-OCH₃ °~O^HC^N	504
1-63		488
1-64	ÍF 0Ό- F F	502
1-65		510
1-66	^chcK>	482, 484
1-67	F ^H3^C°-00-	478
1-68	/-OCHs \ /=\ rc H₃CC>	534
1-69	F CH₃ ^fcýⁿD~	480
1-70	F h₃co^^-nQn- F	496
1-71	OCHg ^fM^hn3ⁿ- F	496
1-72		444
1-73	F ncáDJJn- F	491
1-74	^OCH₃ 0—N N— H₃CO-x M '-O	578
1-75	f-^O~ F F	520

-22CZ 303790 B6

1-76	r^-OCH_{3 F}\ /=\ / k	522
1-77	⁰~\J~^NC~	560
1-78	^o-0“0	500
1-79	F HsCO-J^^-N^N- H₃CC>	508
1-80	h₃c-a y-O CH₃ °-OO	532
1-81	h₃co \ /==\ r~\ °3-r^N^y^N~ F	540
1-82	„ ch₃ ch₃ f-Qy- F	468
1-83	^r-OH °-0-O-	490
1-84	f^CFa \ /==< /—< °“W^Nv/^N~	572
1-85	^OCHnp e-Q-O- F	540
1-86	H₃CO 0 HŽrO^-	522
1-87	^OCHa,CH₃ ΜίλΟ-	518
1-88	/“OCH₃ ^0-O^_nCⁿ- NC	529

-23 CZ 303790 B6

1-89	rOCHa P^F3 < JM PH₃?h₃	574
1-90	/-CF₃ r° \ 7=\ /“λ Q—\	572
1-91	OP₃ ^H3coHCy ⁿC3ⁿ“	528
1-92	<-och₃ \ /=\ /~~\ °-yJ-^N^^N- F₃C	572
1-93	z-OCH₃ pN \ /==\ ΓΛ	529
1-94	/—\ 0 OCHs /=\ r~\	522
1-95	/—\ /—0 och₃ o-OO^-	548
1-96	z-OCH₃ Λ~\ /=\ /-Λ Ο0Η₃Ο~γγ-Ν^Ν-	548
1-97	/=\_ ^³	437
1-98	<-CH₃ r°	518
1-99	(COOCH2CH3 °~O~ⁿCDⁿ	532
1-100	COOH	504
1-101	och₃ J/=\ ř^-1' n/V“	518

-24CZ 303790 B6

1-102	HO	479, 501
1-103		401
1-104	«/o NC ^V-^/	454
1-105		507, 509
1-106	oo-	443
1-107	Sc- 0	471
1-108	Yc-	457
1-109	ζΧ-ΣΛ NH—	401
1-110	CHO- N H	440
1-111	Q 0	485
1-112	D	429
1-113	9 4o- 0	499
1-114	HaC0y^~_N_ HsCO-YO*	461
1-115	OO	446
1-116	OaN-Qn/O-	475
1-117	(H3C)aN—	473

-25CZ 303790 B6

1-118	HsCHaCO-^^-N^N-	474
1-119	,ch₃ /=\ /—\ CHg	458
1-120		446
1-121	HO O-O-	446
1-122	HgCO 0-0- h₃co~	490
1-123	O HaCO-Q-N^N- Cl	528, 530, 532
1-124	HsCO-O-O”	460
1-125	ΗΛ ^H3^C-0~0	458
1-126	ch₃ ^H3CHO”ⁿCDⁿ“·	458
1-127	HO OO	445
1-128	HO OO	523, 525
1-129	Ζ~λ /=\ f—\	5Ϊ5
1-130	Me , / \ /=\ r~\ MeO O—__fl—	518
1-131	^Mex /=\ r~\ ^o=^sOv^K	493
1-132	MeO— H /=\ r~\ MeO O—	548
1-133	. /~\ r-\ Me° O-Q-0 N-	493
1-134	*CKXl··	530

-26CZ 303790 B6

1-135	°,^s“\ ΛΛ Me O~^ f—	507
1-136	0 Λνθ-θ	487
1-137	c? °7 \ /=\ /“Ά Me Ο~\, —	531
1-138	EtOOC—	487
1-139	'^D A#^{-N? N}~ NMes ^{tJ λ}—^f	531
1-140	h₂no₂s—	494
1-141	MeO^Z	419
1-142	^ciO^Cⁿ~	461,463
1-143	σχ>	459
1-144	%-	441
1-145		457
1-146	/=\ r\ Ο·\/^Ν-	431
1-147	X™- F	407

-27CZ 303790 B6

Příklad 2

Krok 1

Spojí se produkt z přípravy 1 (0,60 g, 2,5 mmol), 1,3-dibrom-propan (0,60 g, 3,0 mmol) a NaH (60 % v oleji, 0,119 g, 3,0 mmol) v suchém DMF (9 ml). Směs se míchá pod N₂ 2 hod., zakoncentruje a čistí bleskovou chromatografií, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (PMR v CDCI3+CD3OD: δ 2,43 kvint., 3,38 + 4,51 triplety, 8,09 s), stejnéjako 8-substituovaný izomer.

o

Krok 2: Spojí se produkt z kroku 1 (0,050 g, 0,14 mmol) a 1-fenylpiperazin (0,045 g, 0,28 mmol) v DMF (2 ml) a směs se zahřívá při 80 °C. 4 hod. Zakoncentruje se a čistí bleskovou chromatografií (CH₂C1₂, CH3OH+NH3), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky, hmotnostní spektrum m/e = 443 (M+H).

Obdobně se připraví následující sloučeniny:

Příklad	Z	MS, ΓΜ+1] m/e
2-2		478, 480
2-3	h₃co-^^—	474

Příklad 3

Sloučenina z příkladu 1-2 byla také připravena následujícím postupem:

Spojí se produkt z přípravy 1 (0,15 g, 0,62 mmol), l-fenyl-4-(2-chlorethyl)piperazin (0,17 g, 0,75 mmol) a NaH (60% v oleji, 0,035 g, 0,87 mmol) v suchém DMF (7 ml). Směs se míchá pod

N₂ 48 hod., přidá se chlorid (0,03 g) a NaH (0,005 g) a směs se míchá dalších 72 hod. Směs se zakoncentruje a čistí bleskovou chromatografií (CH₂C1₂, CH3OH+NH3) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky, hmotnostní spektrum m/e = 429 (M+H).

-28CZ 303790 B6

Podobně se připraví sloučenina z příkladu 1-3 stejně jako následující sloučeniny:

Příklad	Z-Y-X-	MS, m/e
3-1	(H₃C)₃C-O /—\ /— θΥ'ΝΥ	454
3-2		444
3-3	0-0%	429

Příklad 4

Krok 1

Spojí se l-(2,4-difluorfenyl)piperazin (1,5 g, 7,6 mmol), ethyl-2-brompropionát (1,65 g, 9,1 mmol) a DIPEA (1,1 g, 8,3 mmol) v DMF (8 ml). Směs se míchá 4 hod., zakoncentruje a rozdělí mezi Et₂O a vodu. Promyje se roztokem soli, suší (MgSO₄) a zakoncentruje, za získání esteru io jako žlutého oleje, NMR (CDC1₃) odpovídá vzorci.

Krok 2

K produktu z kroku 1 (2,15g, 7,2 mmol) v THF (10 ml) se přidá LiAlH₄ (l,0M v THF, 4,4 ml, 15 4,4 mmol) po kapkách. Směs se zahřívá na 60 °C 1 hod., přidá se voda (0,16 ml), 15% NaOH (0,16 ml), a potom voda (0,49 ml). Zfiltrováním a zakoncentrováním se získá alkohol jako žlutý olej, NMR (CDCI3) odpovídá vzorci.

Krok 3

-29CZ 303790 B6

K produktu z kroku 2 (0,90 g, 3,5 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se při 5 °C přidá SOCf (0,38 ml, 5,3 mmol). Směs se ponechá ohřát a míchá se 16 hod. Zakoncentruje se a rozdělí mezi CH₂C1₂a IN NaOH, promyje vodou, suší (MgSO₄) a zakoncentruje, za získání produktu jako žlutého oleje.

Krok 4: Spojí se produkt z přípravy 1 (0,20 g, 0,83 mmol), produkt z kroku 3 (0,34 g, 1,2 mmol) a NaH (60% voleji, 0,040 g, 1,0 mmol) v suchém DMF (5 ml). Směs se zahřívá na 60 °C 24 hod., přidá se chlorid (0,15 g) a NaH (0,02 g), a směs se zahřívá další 4 hod. Zakoncentruje se a čistí bleskovou chromatografií na koloně (CH₂C1₂, CH3OH+NH3) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky, hmotnostní spektrum m/e = 479 (M+H).

Příklad 4-2: MS, m/e = 478,480 15

Příklad 5

S použitím postupu z příkladu 1, s náhradou tosylátu z přípravy 4 za tosylát z přípravy 2, se 20 připraví následující sloučeniny:

Příklad	Z	MS, [M+1] m/e
5-1		482
5-2	/—OCH3	520
5-3	,r-OCH₃ F °-Q-	538

-30CZ 303790 B6

Krok 1: K roztoku produktu z příkladu 3-1 (4,17 g, 9,2 mmol) v CH₂C1₂ (500 ml) se přidá bezvodý HCI (120 ml 4,0M roztoku dioxanu) a směs se míchá 2 hod. Zakoncentruje se ve vakuu do sucha a zbytek se převede do vody. Směs se alkalizuje vodným NaOH a vysrážený produkt zbavený ochranné skupiny se oddělí. Hmotnostní spektrum: MH+ = 354.

Krok 2: Směs produktu z kroku 1 (71 mg, 0,2 mmol) a 4-methoxybenzoylchloridu (51 mg, 0,3 mmol) v suchém DMF (10 ml) s obsahem N,N-diisopropylethylaminu (52 mg, 0,4 mmol) se míchá 6 hod. při teplotě laboratoře. Roztok se vlije do vody a oddělí se sraženina v názvu uvedené sloučeniny. Hmotnostní spektrum: MH+ = 488.

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

-31 CZ 303790 B6

Příklad :	Z-	MS, fM+1] m/e
6-2	°O-b 0	502
6-3	^H3^C“lH 0	396
6-4	F₃Q Qyš f₃c	594
6-5	^b 0	464
6-6	h₃c h₃c ⁰	438
6-7	Qyí	464
6-8		459
6-9	^HaC^O~r^ 0	472
6-10	^HsC\/nH h₃c-y o h₃c	452
6-11	h₃c h₃c ch₃ H₃C~y Ο_χ f~p H_aC >7 ^NH 0 0	539
6-12	h₃co	532
6-13	p⁰ F	508
6-14	chQ^TÝ HsC^O^X)	551
6-15	/•Ή (H₃C)₂N o	439
6-16	'— 0·	492

-32CZ 303790 B6

Příklad 7

Cl—

NH £-N

O nh₂

N^N'^N· κι»

K roztoku produktu z příkladu 6, krok 1 (53 mg, 0,15 mmol) vNMP (10 ml) se přidá 4-chlorfenylisokyanát (25,3 mg, 0,165 mmol) při teplotě laboratoře. Směs se míchá přes noc, přidá se

25,3 mg isokyanátu a směs se míchá 1 hod., pro ukončení konverze veškerého výchozího materiálu. Směs se vlije do vody a oddělí se vysrážená v názvu uvedená sloučenina. Hmotnostní spektrum: MH+ = 507.

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny z odpovídajícího isokyanátu, isothioío kyanátu nebo karbamoylchloridu:

Příklad	Z-	MS, [M+1] m/e
7-2	cpA	517
7-3		451
7-4	HaC CH₃	453
7-5	W 0	491
7-6	o F	509
7-7	ΑΑίΗ 0	467

Příklad 8 o₂s-n n

NH₂ nAi-V-A

N®⁵'

Vytvoří se kaše produktu z příkladu 6, krok 1 (53 mg, 0,15 mmol) v suchém DMF (20 ml) 15 s obsahem triethylaminu (77 mg, 0,76 mmol); přidá se 2,4-difluorbenzensulfonylchlorid (37 μΐ,

0,225 mmol). Míchá se při teplotě laboratoře 2 dny. Vlije se do vody a oddělí se vysrážená v názvu uvedená sloučenina. Hmotnostní spektrum: M+ = 529.

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

-33 CZ 303790 B6

Příklad	Z-	MS, FM+1] m/e
8-2	P P ď ⁰	561,563, 565
8-3	0	529
8-4	—¹ 0	571,573
8-5	rJ O O	511
8-6	^Ha5=\_í?, O	554
8-7	HaCO-QjJ 0	524
8-8	h₃c /?, 0	446

Příklad 9

Ke kaši produktu z příkladu 6, krok 1 (71 mg, 0,2 mmol) se přidá 4—methoxyfenylchloroformiát (56 mg, 0,3 mmol) v horkém DMF (25 ml) s obsahem triethylaminu (101 mg, 1,0 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě laboratoře. Roztok se zakoncentruje na 1/3 svého objemu a vlije se do vody. Oddělí se sraženina, promyje se vodou a suší ve vakuu. Produkt se rekrystalizuje z CH3OH/CH2CI2 za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. Hmotnostní spektrum: MH+ = 504.

Příklad 10

-34CZ 303790 B6

Krok 1: Spojí se l-brom-2,4-difluorbenzen (1,00 g, 5,18 mmol), N,N'-dimethylethylendiamin (2,74 g, 31,1 mmol), NaO-ř-Bu (0,70 g, 7,2 mmol), Pd(dba)₂ (0,060 g, 0,10 mmol) a (±)-BINAP (0,19 g, 0,31 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se zahřívá na 110 °C 18 hod., ponechá se ochladit a extrahuje IN HCI. Směs se ustálí vodným roztokem NaOH a extrahuje CH₂C1₂. Směs se suší, zakoncentruje a čistí PLC, za získání N-(2,4-difluorfenyl)-N,N'-dimethylethylendiaminu.

Krok 2: Spojí se produkt z přípravy 2 (0,100 g, 0,23 mmol) s produktem z kroku 1 (0,091 g, 0,46 mmol) v DMF (2 ml). Směs se zahřívá na 80 °C 90 hod., ponechá se ochladit, zakoncentruje a čistí chromatografií na koloně, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako oleje, hmotnostní io spektrum m/e = 467.

Příklad 11

Sloučenina z příkladu 1-2 byla také připravena následujícím postupem.

Krok 1

K roztoku produktu z přípravy 1, krok 1 (768 mg, 4 mmol) v DMF (20 ml) se přidá N,N-diiso20 propylethylamin (0,88 ml, 5 mmol), potom hydrát hydrazinu (0,2 ml, 4,1 mmol). Roztok se zahřeje a pevné sraženiny se postupně rozpustí v průběhu 1 hod. Po 3 hod. míchání se roztok zakoncentruje ve vakuu na přibližně 1/3 svého objemu a vlije do vody. Oddělením sraženiny a rekrystalizací z CH₃OH se získá chloropyrazolpyrimidin. Hmotnostní spektrum: MH+ = 170.

Krok 2

K míchanému roztoku 1-fenylpiperazinu (6,5 g, 40 mmol) a 50% vodného chloracetaldehydu (6,4 ml, 48 mmol) v CH2CI2 (125 ml) při 5 až 10 °C se po částech přidá Na(OAc)sBH (12,72 g, 60 mmol). Když ustane tvorba pěny, směs se ponechá ohřát na teplotu laboratoře a míchá se

3 hod. Zředí se CH₂C1₂ (100 ml) a třepá s IN vodným NaOH, pro přivedení pH na hodnotu vyšší než 8. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem soli, suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní. Chromatografie na silikagelu s eluci 1% CH3OH/CH₂C1₂ poskytne v názvu uvedenou sloučeninu. Hmotnostní spektrum: MH+ = 225.

Krok 3

Ke kaši 60% NaH (0,14 g, 3,5 mmol) v DMF (30 ml) při teplotě ledové lázně se po částech přidá produkt z kroku 1 (0,51 g, 3 mmol). Když ustane vývoj plynu, přidá se produkt z kroku 2. Získaná směs se míchá při laboratorní teplotě přes noc. Odfiltruje se tmavě červená nerozpustná látka a filtrát se zakoncentruje do sucha ve vakuu. Gumovitý zbytek se rozetře s CH₃OH za

-35CZ 303790 B6 poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světle žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: MH+ = 358.

Produkt z kroku 3 byl zpracován, jak je popsáno v přípravě 1, kroky 2 a 4, za získání sloučeniny 5 z příkladu 1-2.

Příklad 12 io

F

Krok 1: K NaH (60% v oleji, 142 mg, 3,5 mmol) v DMF (15 ml) byl přidán chlorid z příkladu 11, krok 1 (500 mg, 2,9 mmol). Ktéto směsi byl přidán l-(2-chlorethyl)-4-(2,4-difluorfenyl)piperazin (846 mg, 3,5 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 90 hod a zakoncentrována. Chromatografií byla získána požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka. PMR v DMSO: δ 2,57 (4H, s), 2,76 (2H, t), 2,85 (4H, s), 4,30 (2H, t), 7,0 (2H, m), 7,15 (1 H, dxt), 7,26 (2H, s), 7,97 (IH, s).

Krok 2: Chlorid z kroku 1 (37 mg, 0,095 mmol) v DMF (95 ml) byl smísen s hydrátem hydrazinu (9,2 μΐ, 0,19 mmol). Po 4 hod byla směs zakoncentrována a čištěna chromatografií na PLC, za získání hydrazinu jako hnědého oleje. Hmotnostní spektrum: MH+ = 390.

Krok 3: Hydrazin z kroku 2 (18 mg, 0,047 mmol) v DMF (2 ml) byl smísen sthiofen-2karbonylchloridem (5,2 μΐ, 0,047 mmol) a DIPEA (12,2 μΐ, 0,07 mmol). Po 4 hod byla směs zakoncentrována a čištěna chromatografií na PLC, za získání hydrazidu jako žlutého oleje.

Hmotnostní spektrum: MH+ = 500.

Krok 4: Hydrazid z kroku 3(13 mg, 0,026 mmol) v N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (1 ml) byl zahříván 2 hod při 100 °C. Směs byla zakoncentrována a čištěna chromatografií na PLC, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum: MH+ = 482.

l-(2-chlorethyl)-4-(2,4-difluorfenyl)piperazin použitý při tomto reakčním postupu se připravuje ve dvou krocích: K l-(2,4-difluorfenyl)piperazinu (3,98 g, 20,1 mmol) v CH₂C1₂ (15 ml) byl přidán chloracetylchlorid (1,76 ml, 22,1 mmol) a N-methylmorfolin (2,65ml, 24,1 mmol) při 0 °C. Směs byla míchána 1 hod., zakoncentrována, rozdělena mezi EtOAc-vodu, sušena

-36CZ 303790 B6 a zakoncentrována, za získání amidu jako hnědého oleje. K roztoku této sloučeniny při teplotě 0 °C (4,71 g, 17,1 mmol) v THF (25 ml) byla po kapkách přidána směs BH3.CH3S/THF (2M,

12,8 ml, 25,6 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc, reakce byla ukončena CH3OH, zakoncentrována a rozdělena mezi CH2CI2 a vodu. Organická vrstva byla sušena a za5 koncentrována. Smísení surového produktu podruhé s BH3CH3S/THF a zpracování jako výše poskytlo chlorethylpiperazin jako hnědý olej.

Příklad 13

Krok 1: K NaH (2,14 g, 60% v oleji, 53 mmol) v DMF (20 ml), byl přidán produkt z příkladu 11, krok 1 (7,55 g, 45 mmol). Dále byl přidán l-brom-2-chlorethan (14,8 ml, 178 mmol). Směs byla míchána 1,5 hod. a zakoncentrována. Chromatografie poskytla dichlorid jako bílou pevnou látku.

Krok 2: K produktu z kroku 1 (3,7 g, 16 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán ř-butylkarbazát (2,53 g, 19 mmol). Směs byla zahřívána na 80 °C 18 hod. a zakoncentrována. Chromatografie poskytla karbazát jako bílou pevnou látku.

Krok 3: K produktu z kroku 2 (3,16 g, 9,6 mmol) a KI (1,6 g, 9,6 mmol) v DMF (25 ml) byl přidán l-(2,4-difluorfenyl)piperazin (3,82 g, 19 mmol). Směs byla zahřívána na 90 °C 68 hod. a zakoncentrována. Chromatografie poskytla piperazin jako hnědou pevnou látku.

Krok 4: Produkt z kroku 3 (3,38 g, 6,9 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 1 : 1 CH3OH-CH2CI2 (50 ml). Byl přidán 4M HCI v dioxanu (20 ml). Směs byla míchána 16 hod a byl přidán vodný

NH3 pro dosažení pH 11 až 12. Zakoncentrováním a chromatografií byl získán hydrazin jako žlutá pevná látka.

Krok 5: Produkt z kroku 4 (0,120 g, 0,31 mmol) byl smísen s kyselinou 5-brom-2-furoovou (0,071 g, 0,31 mmol) byl smísen s kyselinou 5-brom-2-furoovou (0,071 g, 0,37 mmol) a ΗΟΒί.Η₂Ο (0,050 g, 0,37 mmol) v DMF (6 ml). Byl přidán EDCI (0,071 g, 0,37 mmol) a směs byla míchána 1 hod. Zakoncentrováním a chromatografií byl získán hydrazid jako žlutá pevná látka.

-37CZ 303790 B6

Krok 6: Produkt z kroku 5 (0,163 g, 0,28 mmol) byl rozpuštěn v N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (6 ml). Směs byla zahřívána při 120 °C 16 hod a vlita do CH3OH. Směs byla zakoncentrována a čištěna chromatografií za získání v názvu uvedeného produktu jako bělavé pevné látky: MS m/e 544+ 546 (M+l).

Podobně byly připraveny sloučeniny s následující strukturou, kde Rje jak definováno v následující tabulce:

Příklad	R	MS m/e
13-2	Me A	480
13-3		500, 502
13-4	H	465
13-5	Yl N Me	479
13-6	Y	544,546
13-7	Y>	466
13-8	F	512
13-9	-o	476
13-10		484

Příklad 14

Produkt z příkladu 13, krok 4 (0,080 g, 0,20 mmol) byl smísen s hydrochloridem nikotinoylchloridu (0,044 g 0,25 mmol) a diisopropylethylaminem (0,086 ml, 0,49 mmol) v DMF (4 ml).

Směs se míchá 2 hod., zakoncentruje a čistí chromatografií za získání hydrazidu jako bílé pevné látky.

-38CZ 303790 B6

Smísením tohoto materiálu s BSA jako v příkladu 13, krok 6, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka: MS m/e 477 (M+l).

Podobně byly připraveny sloučeniny následující struktury, kde Rje jak definováno v tabulce:

Příklad	R	MS, m/e
14-2	—C3-no₂ O	511
14-3		494

Příklad 15

Krok 1: K produktu zpříkladu 13, krok 2 (3,54 g, 10,8 mmol) a KI (1,79 g, 10,8 mmol) v DMF (35 ml) byl přidán l-(4-(2-methoxyethoxy)fenyl)piperazin (5,1 g, 22 mmol). Směs byla io zahřívána na 90 °C 90 hod. a zakoncentrována. Chromatografií byl získán piperazin jako hnědá pevná látka.

Krok 2: Smísením produktu z kroku 1 s HCI jako v příkladu 13, krok 4, byl získán hydrazin jako žlutá pevná látka.

Krok 3: Smísením produktu z kroku 2 s kyselinou 5-chlor-2-furoovou jako v příkladu 13, krok

5, byl získán hydrazid jako žlutá pevná látka.

Krok 4: Produkt z kroku 3 byl smísen s BSA jako v příkladu 13, krok 6. Chromatografií byla 20 získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka; MS m/e 538 + 540 (M+l).

-39CZ 303790 B6

Příklad	R	MS, m/e
15-2	-41-Br 0	582, 584
15-3	F	532
15-4		550
15-5		522
15-6		518

Příklad 16

Produkt z příkladu 1-83 (0,080 g, 0,16 mmol) byl spojen s Ac₂O (0,028 ml, 0,28 mmol) a 4—di5 methylaminopyridinem (0,004 g, 0,03 mmol) v DMF (5 ml). Směs byla míchána 4 hod., zakoncentrována a čištěna chromatografií, za získání acetátového esteru jako bílé pevné látky;

MS: m/e = 532 (M+l).

io Příklad 17

Produkt z příkladu 1-21 (0,100 g, 0,21 mmol) byl smísen s H₂NHOH.HC1 (0,029 g, 0,42 mmol) v 95% EtOH (9 ml). Ke směsi bylo přidáno 10 kapek koncentrované HCI, směs byla zahřívána 5 hod. pod zpětným chladičem, byl přidán DMF (1,5 ml), směs byla zahřívána 5 hod. pod zpět15 ným chladičem, byl přidán DMF (1,5 ml), směs byla zahřívána 18 hod., ponechána ochladit a zfiltrována, za získání oximu jako bílé pevné látky; MS: m/e = 487 (M+l). Matečný louh byl čištěn chromatograficky za získání oximu jako bílé pevné látky; MS: m/e = 487 (M+l). Matečný louh byl čištěn chromatograficky za získání dalšího produktu.

Podobně byl připraven methoxim, jako bílá pevná látka; MS: m/e = 501 (M+l):

-40CZ 303790 B6

Příkl. 17-2

Příklad 18

Příkl. 18

Krok 1: K roztoku 4-bromfenethylalkoholu (0,600 g, 2,98 mmol) a kyseliny 3-pyridinyl5 boronové (0,734 g, 5,97 mmol) v toluenu (35 ml) a EtOH (9 ml) byly přidány roztok K₂CO₃(0,8826 g, 5,97 mmol) v H₂O (16 ml) a tetrakis(trifenylfosfm)palladíum(0) (0,172 g, 0,149 mmol). Směs byla zahřívána v uzavřené trubici 18 hod. při 120 °C a ochlazena. Byla extrahována EtOAc, promyta roztokem soli, sušena (K₂CO3) a zakoncentrována. Směs byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu (30 až 50 % EtOAc/hexany) za získání biarylalkoholu.

Krok 2: K produktu z kroku 1 (0,540 g, 2,71 mmol) v CH₂C1₂ (15 ml) byl při 0 °C přidán mesylchlorid (0,35 ml, 3,52 mmol) a Et₃N (0,57 ml, 4,00 mmol). Směs byla míchána 2,5 hod. a extrahována CH₂C1₂. Sušením (Na₂SO₄) a zakoncentrováním byl získán mesylát.

Krok 3: Produkt z přípravy 4 (0,347 g, 1,44 mmol) byl přidán kmesylátu z kroku 2 (0,480 g, 1,73 mmol) v DMF (4,5 ml), a potom byl přidán NaH (60% v oleji, 0,082 g, 4,04 mmol). Směs byla míchána 18 hod a extrahována EtOAc. Byla promyta H₂O, sušena (K₂CO₃) a zakoncentrována. Čištěním PTLC (5% CH3OH/CH2CI2, dvojnásobné vyvíjení) byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka. MS: 423 (M + 1).

Výše uvedenými postupy byly připraveny následující sloučeniny (příklad 18-8 z komerčního bifenylethanolu):

-41 CL 303790 B6

Příklad	Z-Y-	MS, m/e
18-2	^MeS“O^O-	468
18-3		452
18-4		466
18-5	^F3^CO-O~O^	506
18-6		453
18-7	ΟΌ-	423
18-8		422
18-9	0	423

Příklad 19

TBAF I krok 3 _&18 Ο-Ο-Λ J*³- Ο-Ο-Λ

N—7 '—' N-OMs krok 4 '“N '-OH

Krok 1: Byly smíseny 4-bromfenethylalkohol (3,00 g, 14,9 mmol), triethylamin (2,68 ml,

19.2 mmol), dimethylaminopyridin (0,180 g, 1,47 mmol) a Z-butyldimethylsilylchlorid (2,45 g,

16.3 mmol) v CH₂C1₂ (75 ml). Směs byla míchána 1 hod., promyta H₂O, sušena (K₂CO₃) a zakoncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexany) poskytla silylether.

Krok 2: Ke sloučenině z kroku 1 (0,300 g, 0,95 mmol) v suchém toluenu (15 ml) byly přidány

2-(tri-butylstannyl)pyridin (1,05 g, 2,86 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,11 g, 0,095 mmol). Směs byla probublávána N₂ a zahřívána 16 hod. při 120 °C. Směs byla ochlazena, zfiltrována přes celit a promyta NH4CI, roztokem soli a potom vodou. Sušena (K₂CO₃) a zakon-42CZ 303790 B6 centrována. Chromatografie na silikagelu (3-5 % EtOAc/hexany) poskytla biaryl. MS 314 (M+l).

Krok 3: Biaryl z kroku 2 (0,180 g, 0,57 mmol) byl spojen s TBAF (1,0 M v THF, 1,7 ml) v THF 5 (5,7 ml). Směs byla míchána 2 hod., promyta nasyceným NH₄C1 a extrahována EtOAc. Několikerým promytím H₂O, sušením (K₂CO₃) a zakoncentrováním byl získán alkohol.

Kroky 4 a 5: Reakce byly provedeny jako v příkladu 18, kroky 2 a 3 za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS: 423 (M+l).

io

Obdobně byly připraveny následující sloučeniny:

NH₂

M-A

Přík. 19-2, MS; 424 (M+1)

Příklad 20

K produktu z příkladu 18 (0,055 g, 0,13 mmol) v CH₂C1₂ (1,5 ml) byl při -78 °C přidán /ra-CPBA (0,050 g, 0,29 mmol). Směs byla ponechána ohřát, byla míchána 5 hod. a promyta postupně Na₂S₂O₃, 5% K₂CO₃ a H₂O. Směs byla sušena (Na₂SO₄) a zakoncentrována. Čištěním PTLC (10% CH₃OH/CH₂C1₂) byla získána v názvu uvedená sloučenina. MS: 439 (M+l).

Podobně oxidací produktu z příkladu 18-2 při 0 °C nebo teplotě laboratoře byl získán sulfoxid, MS: 484 (M+l), nebo sulfon, MS: 500 (M+l).

Příkl. 20-2

Příkl. 20-3

-43CZ 303790 B6

Příklad 21

Produkt z přípravy 6 (0,104 g, 0,30 mmol) byl smísen s 4-methylbenzenthiolem (0,075 g, 0,60 mol) a K₂CO₃ (0,09 lg, 0,66 mmol) v DMF (20 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C 5 hod.

a zakoncentrována. Byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, promyta roztokem soli, sušena nad MgSO₄ a zakoncentrována. Rekrystalizace z CH₃OH poskytla sloučeninu uvedenou v názvu; MS: m/e = 392 (M+l).

Podobně byly připraveny následující sloučeniny:

Příklad	Z	MS, m/e
21-2	—OMe	408
21-3	P β	426,428
21-4	Me N=<	394
21-5	-o	379

Příklad 22

Byly spojeny produkt z přípravy 6 (0,11 g, 0,25 mmol), 3,4-dimethoxyfenol (0,154 g, 1,0 mmol) a K₂CO₃ (0,138 g, 1,0 mmol) v DMF (5 ml). Směs byla zahřívána na 90 °C 48 hod. azakon15 centrována. Byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, promyta IN NaOH a potom roztokem soli, sušena nad MgSO₄, a zakoncentrována. Chromatografie na silikagelu (1,5% CH₃OH/CH₂C1₂) poskytla sloučeninu uvedenou v názvu; MS: m/e = 422 (M+l).

Podobně byla připravena následující sloučenina, MS: m/e = 454 (M+l).

-44CZ 303790 B6

Příklad 23

Příkl. 22-2

MeQ

MeO'

Krok 1: K NaH (60% v oleji, 1,32 g, 33 mmol) v DMF (25 ml) byl po kapkách při 5 °C přidán, za 5 míchání, 3,4-dimethoxyfenol (4,77 g, 30 mmol). Po 0,5 hod byl přidán 1,5-dibrompentan (20,7 g, 90 mmol). Směs byla míchána 2 hod a zakoncentrována. Chromatografie na silikagelu (CH₂Cb) poskytla monobromid; MS: m/e = 303 (M+l).

Krok 2: KNaH (60% voleji, 0,044 g, 1,1 mmol) v DMF (25 ml) byl při 5 °C přidán produkt 10 z přípravy 1 (0,241 g, 1,1 mmol). Po 0,5 hod. byla přidána sloučenina z kroku 1. Směs byla ponechána ohřát, byla míchána 18 hod, a zakoncentrována. Byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, promyta IN NaOH a potom roztokem soli, sušena nad MgSO₄, a zakoncentrována. Chromatografíí na silikagelu (2% CH3OH/CH2CI2) a rekrystalizací příslušné frakce z CH₃CN byla získána sloučenina uvedená v názvu: MS: m/e = 464 (M+l).

Příklad 24

Krok 1: l,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)dekan (0,48 ml, 3,8 mmol) byl smísen s produktem z přípra20 vy 2 (0,66 g, 1,5 mmol) v DMF (10 ml). Směs byla zahřívána na 90 °C 16 hod., ponechána ochladit, zfíltrována a promyta CH₃OH, za získání bělavé pevné látky; MS: m/e 411 (M+l).

Krok 2: Produkt z kroku 1 (0,476 g, 1,16 mmol) v acetonu (10 ml) a 5% HCI (10 ml) byly zahřívány při 100 °C 16 hod.. Směs byla ochlazena, neutralizována nasyceným NaHCO₃ a extrahová-45CZ 303790 B6 na 10% CH₃OH v CH₂C1₂. Směs byla sušena (MgSO₄), zakoncentrována a čištěna chromatografií na silikagelu s CH₃OH-CH₂C1₂ za získání ketonu jako bílého prášku. MS: m/e 367 (M+l).

Krok 3: Produkt z kroku 2 (0,050 g, 0,13 mmol) byl spojen s hydrochloridem O-methylhydroxyl5 aminu (0,033 g, 0,39 mmol) v pyridinu (3 ml). Směs byla míchána 16 hod. a zakoncentrována.

Byla rozdělena mezi NaHCO₃ (nasyc.) a 5% CH₃OH v CH₂CI₂. Sušením (MgSO₄), zakoncentrováním a chromatografií na silikagelu s 5% CH₃OH-CH₂C1₂ byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka. MS: m/e 396 (M+l).

Podobně byly připraveny následující sloučeniny:

Příklad	R^t1	MS, m/e
24-2	-CH2CH3	410
24-3	-CH2CH2CH3	424
24-4	-CH2CHCH2	422
24-5	-C(CH3)3	438
24-3	-CsHs	458
24-4	-CH2C6H5	472

Příklad 25

OCbz

H₂NOH _ ^HQ —

MeO krok 1

N—ylM-Cbz

Br

MeOkrok 2

Příkl. 25

MeO^-

N-/”N-Cbz 'H₂ krok 3 krok 4

NH

Krok 1: Benzyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylát (1,0 g, 4,3 mmol) byl smísen s H₂NOH.HC1 (0,89 g, 13 mmol) v pyridinu (5 ml). Směs byla míchána 16 hod. a zakoncentrována, rozdělena mezi NaHCO₃ (nasyc.) a EtOAc, sušena (MgSO₄) a zakoncentrována, za poskytnutí oximu.

Krok 2: Produkt z kroku 1 (0,44 g, 1,8 mmol) byl spojen s 2-bromethylmethyletherem (0,20 ml, 20 2,2 mmol) a NaH (0,10 g, 2,7 mmol) v DMF (8 ml). Směs byla míchána 16 hod. a zakoncentrována, rozdělena mezi NH₄C1 (nasyc.) a ether, sušena (MgSO₄), a zakoncentrována. Chromatografií zbytku na silikagelu s 20% EtAOc-hexan byl získán alkylovaný oxim.

-46CZ 303790 B6

Krok 3: Produkt z kroku 2 (0,45 g, 1,47 mmol) byl míchán s 5% Pd/C (0,045 g) v EtOAc (25 ml) pod H₂ 6 hod. Směs byla zfiltrována a zakoncentrována za získání aminu.

Krok 4: Smísí se amin z kroku 3 s produktem z přípravy 2 jako v příkladu 24, krok 1, za získání 5 v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS: m/e 440 (M+l).

Příklad 26

io Triacetoxyborohydrid sodný (0,083 g, 0,39 mmol) se přidá ke směsi produktu z příkladu 24, krok 2 (0,050 g, 0,13 mmol), anilinu (0,035 ml, 0,39 mmol) a AcOH (0,045 ml, 0,78 mmol) v dichlorethanu (3 ml). Směs se míchá 16 hod. a rozdělí mezi NaHCO₃ (nasyc.) a 5% CH₃OH v CH₂C1₂. Suší se (MgSCfi) a zakoncentruje. Čistí se chromatografií (5% CH₃OH-CH₂C1₂) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS: m/e 444 (M+l).

Podobným způsobem se připravuje následující sloučenina, MS: m/e 445 (M+l).

Příkl. 26-2

Příklad 27

Krok 1: 4-Bromfenol (3,46 g, 20,0 mmol) se smísí s 2-bromethylmethyletherem (2,82 ml, 30,0 mmol) a K₂CO₃ (8,30 g, 60,0 mmol) v acetonu (50 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 16 hod., ochladí, zfiltruje a zakoncentruje. Chromatografie na silikagelu s 5% EtOAc/hexan poskytne ether jako čirý olej. K tomuto etheru (2,73 g, 11,8 mmol) v suchém THF (50 ml) se při -78 °C přidá n-BuLi (1,6 M v hexanu, 7,4 ml, 11,8 mmol). Směs se míchá 10 min a přidá se roztok benzyM-oxo-l-piperidinkarboxylátu (2,5 g, 10,7 mmol) v suchém THF (5 ml). Směs se míchá 2 hod a ponechá se ohřát, rozdělí se mezi nasyc. NH₄C1 a EtOAc, suší (MgSO₄) a za-47CZ 303790 B6 koncentruje. Chromatografií na silikagelu s eluentem EtOAc/hexan (20 : 80, potom 40 : 60) se získá alkohol.

Krok 2: K roztoku produktu z kroku 1 (0,386 g, 1,0 mmol) a triethylsilanu (0,80 ml, 5,0 mmol) 5 v suchém (CH2CI2 (10 ml) se při -78 °C přidá kyselina trifluoroctová (0,38 ml, 5,0 mmol). Směs se ponechá ohřát v průběhu 2 hod. a rozdělí se mezi nasycený NaHCO3 a CEI2CI2. Suší se (MgSO₄) a zakoncentruje. Chromatografie na silikagelu s 20% EtOAc/hexan poskytne redukční produkt. MS: m/e 370 (M+l).

Krok 3: Produkt z kroku 2 (0,300 g, 0,758 mmol) se míchá s 5% Pd/C (0,030 g) v EtOAc (5 ml) a CH3OH (5 ml) pod H₂ 2 hod. Směs se zfiltruje a zakoncentruje za získání aminu.

Krok 4: Smísí se amin z kroku 3 s produktem z přípravy 2 jako v příkladu 24, krok 1, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky MS: m/e 503 (M+l).

Příklad 28

Produkt z příkladu 1-145 (0,020 g, 0,044 mmol) v EtOH (0,5 ml) se při 0 °C smísí s boro20 hydridem sodným (0,005 g, 0,13 mmol), a se stejným množstvím znovu po 0,75 hod.. Po dalších

0,75 hod. se směs rozdělí mezi CH₂C1₂ a nasycený NH₄C1. Směs se suší (Na₂SO₄) a zakoncentruje. Čistí se PTLC (10% CH₃OH/CH₂C1₂) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS: 459 (M+l).

Příklad 29

Produkt z příkladu 1-145 (0,020 g, 0,044 mmol) v pyridinu (0,5 ml) se smísí s hydrochloridem methoxyaminu (0,011 g, 0,13 mmol). Směs se míchá 16 hod. a zakoncentruje. Rozdělí se mezi

CH₂C1₂ a nasycený NaHCO₃. Suší se (Na₂SO₄) a zakoncentruje. Čištění PTLC (5% CH₃OH/CH₂C1₂) poskytne v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku. MS: 486 (M+l).

Podobně se připraví oxim 29-2 jako dva oddělené geometrické izomery, oba jako bílé pevné látky, MS: 472 (M+l).

-48CZ 303790 B6

Pro své antagonistické účinky na adenosinový receptor A_2a jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné při léčení deprese, kognitivních funkčních onemocnění a neurodegenerativních onemocnění jako je Parkinsonova choroba, senilní demence jako je Alzheimerova choroba a psychóz organického původu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou zvláště zlepšit motorické poruchy způsobené neurodegenerativními onemocněními jako je Parkinsonova choroba.

Mezi další sloučeniny, které jsou známé jako použitelné při léčení Parkinsonovy choroby, a které mohou být podávány v kombinaci se sloučeninami vzorce I, patří: L-DOPA; dopaminergní antagonisté jako je chinipirol, ropinirol, pramipexol, pergolid a bromokriptin; inhibitory MAO-B jako je deprenyl a selegilin; inhibitory DOPA dekarboxylázy jako je karbidopa a benzserazid; a inhibitory COMT jako je tolkapon a entakapon. V kombinaci se sloučeninami vzorce I mohou být použity jeden až tři další prostředky, s výhodou jedna látka.

Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla zjišťována následujícími testy in vitro a in vivo pro měření aktivity na receptor A_2a.

Protokol kompetitivního vazebného testu na lidský adenosinový receptor A_2a a A,

Zdroje membrán

A_2a: Membrány s lidským adenosinovým receptorem A_2a, katalogové číslo RB-HA2a, Receptor Biology, lne., Beltsville, MD. Ředění na 17 gg/10 μΐ v pufru pro ředění membrán (viz níže). Testovací pufry

Pufr pro ředění membrán: Dulbecco's fyziologický roztok s fosfátovým pufrem (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl₂.

Ředicí pufr: Dulbecco's fyziologický roztok s fosfátovým pufrem (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl₂doplněný 1,6 mg/ml methylcelulózy a 16% DMSO. Připravuje se denně čerstvý.

Ligandy

A_2a: [3HJ-SCH 58261, syntéza na zakázku, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Zásobní roztok se připravuje v koncentraci 1 nM v pufru pro ředění membrán. Konečná koncentrace při testuje 0,5 nM.

Αμ [3HJ-DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Zásobní roztok se připravuje v koncentraci 2 nM v membránovém ředicím pufru. Konečná koncentrace při testuje 1 nM. Nespecifická vazba

A_2a: Pro zjištění nespecifické vazby se přidá 100 nM CGS 15923 (RBI, Natick, MA). Pracovní roztok se připraví při koncentraci 400 nM v ředicím pufru.

A_t: Pro zjištění nespecifické vazby se přidá 100 μΜ NECA (RBI, Natick, MA). Pracovní roztok se připraví s koncentrací 400 μΜ v ředicím pufru.

Ředění sloučenin

Připraví se 1 mM zásobní roztoky sloučenin ve 100% DMSO. Sloučeniny se ředí ředicím pufrem. Testuje se při 10 koncentracích v rozmezí od 3 μΜ do 30 pM. Připravují se pracovní roztoky jako roztoky se čtyřnásobnou koncentrací proti konečnému ředění v ředicím pufru.

-49CZ 303790 B6

Postup testu

Testy se provádějí v 96jamkových destičkách s hlubokými jamkami. Celkový objem testu je 200 μϊ. Přidá se 50 μΐ ředicího pufru (celková vazba ligandu) nebo 50 μϊ pracovního roztoku CGS 15923 (nespecifická vazba A_2a) nebo 50 μΐ pracovního roztoku NECA (nespecifická vazba Ai) nebo 50 μΐ pracovního roztoku léčiva. Přidá se 50 μΐ zásobního ligandu ([3H]-SCH 58261 pro A_2a, [3H]-DPCPX pro Ai). Přidá se 100 μΐ zředěných membrán obsahujících příslušný receptor. Směs se promísí a inkubuje při laboratorní teplotě 90 min. Sklizení membrán se provede na přístroji Brandel cell harvester na filtračních destičkách Packard GF/B. Přidá se 45 μΐ scintilačního roztoku Microscint 20 (Packard) a počítá se na čítači Packar TopCount Microscintillation Counter. Proložením vytěsňovacích křivek se zjistí hodnoty IC₅o s použitím programu pro iterační prokládání křivek (Excel). Zjistí se hodnoty Kj použitím Cheng-Prusoffovy rovnice. Katalepsie u krys indukovaná haloperidolem

Při experimentu se použijí samci krys Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italy) o hmotnosti 175 až 200 g. Kataleptický stav se navodí subkutánním podáním antagonisty dopaminového receptoru haloperidolu (1 mg/kg, s.c.), 90 min před testováním zvířat testem na svislé mříži. Při tomto testu se kiysy umístí na drátěnou síť překrývající klec z plexiskla 25 x 43, umístěnou v úhlu přibližně 70° vzhledem k rovině stolu. Krysa se na mříž umístí se všemi čtyřmi roztaženými a nataženými končetinami („poloha žáby“). Použití tohoto nepřirozeného postoje je nezbytné pro specificitu tohoto testu na katalepsii. Časové období od umístění tlapek až do prvního úplného stažení tlapky (decent latency) se měří maximálně 120 s.

Testované sloučeniny se selektivním účinkem na adenosinový receptor A_2A se podávají orálně v dávkách mezi 0,03 a 3 mg/kg, 1 a 4 hod před hodnocením zvířat.

V oddělených experimentech byly zjišťovány antikataleptické účinky referenční sloučeniny, L-DOPA (25,50 a 100 mg/kg, i.p.)

Poškození středního svazku vláken prosencefalu působením 6-OHDA

Pro všechny testy byli používáni dospělí samci krys Sprague-Dowley (Charles River, Calco, Como, Italy) o hmotnosti 275 až 300 g. Krysy se umístí ve skupinách po čtyřech do klecí s volným přístupem k potravě a vodě při řízené teplotě a dvanáctihodinovém cyklu světlo/tma. Den před chirurgický, zákrokem krysy přes noc hladovějí, přičemž mají volný přístup k vodě. Jednostranné poškození středního svazku vláken prosencefalu použitím 6-hydroxydopaminu (6OHDA) se provede způsobem popsaným autory Ungerstedt a další (Brain Research, 1971, 6OHDA and Cathecolamin Neurons, North Holland, Amsterdam, 101 - 127) s drobnými změnami. Ve stručnosti, zvířata se anestetizují chloralhydrátem (400 mg/kg, i.p.) a ošetří desipraminem (10 mpk, i.p.) 30 min před injekcí 6-OHDA, aby se blokoval příjem toxinu noradrenergními zakončeními. Potom se zvířata umístí ve stereotaktickém rámu. Kůže na lebce se osvětlí a změří se stereotaktické souřadnice (-2,2 prosterior od bregma (AP), +1,5 laterálně od bregma (ML), 7,8 ventrálně od důra (DV) podle atlasu Pellegrino a další (Pellegrino L. J„ Pellegrino A. S. a Cushman A. J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenům Press). Lebkou se potom vyvrtá otvor nad místem poškození a do levého MFB se spustí jehla napojená na stříkačku Hamilton. Potom se 8 μg 6-OHDA-HC1 rozpustí ve 4 μΐ fyziologického roztoku s 0,05% kyselinou askorbovou jako antioxidantem, a konstantní rychlostí 1 μΐ/ΐ min se vstřikuje infúzním čerpadlem. Jehla se po dalších 5 min vytáhne a chirurgická rána se uzavře a zvířata se ponechají zotavit dva týdny.

Dva týdny po poškození se krysám podává L-DOPA (50 mg/kg, i.p.) plus benserazid (25 mg/kg,

i.p.) a vybírají se na základě počtu úplných kontralaterálních otáček kvantifikovaných v průběhu

-50CZ 303790 B6 hod. automatickými rotametry (úvodní test, priming test). Krysa, u které nedojde alespoň k 200 otáčkám za 2 hod. není zahrnuta do studie. Vybrané krysy dostanou testované léčivo tři dny po úvodním testu (maximální citlivost dopaminového receptoru). Nové látky s antagonistickými účinky na receptor A_2a se podávají orálně v dávkách mezi 0,1 a 3 mg/kg v různých časech (tj. 1, 6, 12 hod.) před injekcí podprahové dávky L-DOPA (4 mpk, i.p.) plus benserazidu (4 mpk, i.p.) a hodnotí se chování z hlediska otáčení.

Použitím výše popsaných testovacích postupů se získají pro výhodné a/nebo reprezentativní sloučeniny podle vynálezu následující výsledky.

Výsledky vazebného testu sloučenin podle vynálezu ukázaly pro receptor A_2a hodnoty Kj 0,3 až 57 nM, přičemž výhodné sloučeniny mají hodnoty K, 0,3 a 5,0 nM.

Selektivita se zjišťuje vydělením hodnoty Kj pro receptor A] hodnotou Kj pro receptor A_2a. Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají selektivitu v rozmezí od přibližně 100 do přibližně 2000.

Výhodné sloučeniny ukázaly 50 až 75% pokles parametru descent latency při orálním testování v dávce 1 mg/kg na antikataleptickou aktivitu u krys.

V testu poškození 6-OHDA bylo dosaženo u krys, kterým byla orálně podána dávka 1 mg/kg výhodných sloučenin 170 až 440 otočení během dvouhodinové doby testu.

V testu katalepsie indukované haloperidolem vykázala kombinace podprahového množství sloučeniny vzorce I a podprahového množství sloučeniny L-DOPA významnou inhibic katalepsie, což ukazuje na synergický účinek. V testu poškození působením 6-OHDA bylo dosaženo u zvířat, kteiým byla podána kombinace sloučeniny vzorce I a podprahového množství L-DOPA významně vyšší hodnoty kontralaterálního otáčení.

Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity inertní farmaceuticky přijatelné nosiče v kapalné nebo pevné formě. Mezi prostředky v pevné formě patří prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, škrobové tobolky a čípky. Prášky a tablety se mohou skládat z přibližně 5 až přibližně 70 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známé, např. uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, cukr a laktóza. Tablety, prášky, škrobové tobolky a kapsle mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podávání.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v tavenině se například mícháním homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se potom nalije do forem běžné velikosti a ponechá se ochladit a tím ztuhnout.

Mezi prostředky v kapalné formě patří roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad je možno uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi voda-propylenglykol pro parenterální injekce.

Prostředky v kapalné formě mohou také zahrnovat roztoky pro intranazální podávání.

Aerosolové prostředky vhodné pro inhalaci mohou obsahovat roztoky a pevné látky ve formě prášku, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn.

Do rámce vynálezu jsou také zahrnuty prostředky v pevné formě, které jsou určeny pro převedení na prostředky v kapalné formě pro orální nebo parenterální podávání bezprostředně před použitím. Mezi tyto kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze.

-51 CZ 303790 B6

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou dodávat transdermálně. Transdermální prostředky mohou být ve formě krémů, roztoků, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být přidány do transdermální náplasti matrice typu zásobníku, jak se v oboru pro tento účel používají.

Sloučenina se s výhodou podává orálně.

Farmaceutický prostředek je s výhodou ve formě jednotkové dávkové formy. V této formě je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky, například účinné množství pro dosažení požadovaného účelu.

Množství účinné složky vzorce 1 v jednotkové dávce prostředku může být různé a může být nastaveno například na hodnotu od přibližně 0,1 mg do 1000 mg, výhodněji od přibližně 1 mg do 300 mg, vždy podle konkrétního použití. Skutečná použitá dávka se může lišit v závislosti na požadavcích pacienta a vážnosti léčeného stavu. Určení vhodné dávky pro konkrétní situaci může provést odborník v oboru. Obecně se léčení zahájí nižšími dávkami, které jsou menší, než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka v malých krocích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Celková denní dávka může být vhodně rozdělena a podávána v průběhu dne po částech.

Množství a četnost podávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se bude regulovat podle úsudku ošetřujícího lékaře, který vezme v úvahu takové faktory jako je věk, stav a velikost pacienta stejně jako vážnost léčených příznaků. Typický doporučený dávkovači režim pro sloučeniny vzorce I je orální podávání od 10 mg do 2000 mg/den, s výhodou 10 až 1000 mg/den, ve dvou nebo čtyřech rozdělených dávkách, aby se dosáhlo zmírnění onemocnění centrálního nervového systému, jako je Parkinsonova choroba. Sloučeniny jsou při podávání v tomto rozmezí netoxické.

Dávky a dávkovači režim pro jiné látky pro léčení Parkinsonovy choroby budou určeny ošetřujícím lékařem, například z hlediska schválených dávek a dávkovacího režimu v příbalovém letáku, přičemž se bude brát v úvahu věk, pohlaví a stav pacienta a vážnost onemocnění. Očekává se, že pokud se bude podávat kombinace sloučeniny vzorce I a dalšího prostředku, budou účinné nižší dávky složek ve srovnání s dávkami jednotlivých složek podávaných při monoterapii.

Dále se uvádějí příklady farmaceutických dávkových forem, které obsahují sloučeninu podle vynálezu. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že dávkové formy mohou být modifikovány tak, aby obsahovaly jak sloučeninu vzorce I, tak i další prostředek. Rozsah vynálezu z hlediska farmaceutického prostředku není omezen na uvedené příklady.

-52CZ 303790 B6

Příklady farmaceutických dávkových forem

Příklad A - Tablety

No.	Složka	mg/tableta	mg/tableta
1	Účinná sloučenina	100	500
2.	Laktóza US lékopis	122	113
3.	Kukuřičný škrob pro potravinářské účely ve formě 10% pasty ve vyčištěné vodě	30	40
4.	Kukuřičný škrob pro potravinářské účely	45	40
5.	Stearan hořečnatý	3	7
	Celkem	300	700

Způsob výroby

Složky No. 1 a 2 se míchají ve vhodném nosiči 10 až 15 min. Směs se granuluje se složkou No. 3. Navlhčené granule se v případě potřeby protlačí hrubým sítem (např. 1/4, 0,63 cm), io Vlhké granule se suší. V případě potřeby se usušené granule prosejí a smísí se s položkou No. 4 a směs se míchá 10 až 15 min. Přidá se složka No. 5 a míchá se 1 až 3 min. Směs se lisuje do formy vhodné velikosti a hmotnosti na tabletovacím stroji.

Příklad B - kapsle

No.	Složka	mg/kapsle	mg/kapsle
1	Účinná sloučenina	100	500
2.	Laktóza US lékopis	106	123
3.	Kukuřičný škrob pro potravinářské účely	40	70
4.	Stearan hořečnatý NF	7	7
	Celkem	235	700

Způsob výroby

Složky No. 1, 2 a 3 se mísí ve vhodném mísiči 10 až 15 min. Přidá se složka No. 4 a mísí se 1 až 20 3 min. Směs se plní do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí na vhodném přístroji.

Předkládaný vynález byl popsán v souvislosti s konkrétními výše uvedenými provedeními, ale odborníkům v oboru budou zřejmé další alternativy, modifikace a variace těchto provedení.

Všechny tyto alternativy, modifikace a variace mají spadat do rámce a rozsahu předkládaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty pyrimidinu obecného vzorce I •_N=/ (i), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

R je R’-furanyl, R’-thienyl, R’-pyridyl, R'-pyridyl-N-oxid, R’-oxazolyl, R¹⁰-fenyl, R¹pyrrolyl nebo C₄-C₆-cykloalkenyl;

X je C₂-C6-alkyIen nebo -C(O)CH₂-;

Y je —°v (CHa^n* a Z je R^s-fenyl, R⁵-fenyl(C]-C6)alkyl, R⁵-heteroaryl, difenylmethyl, R⁶-C(O)-, R⁶-SO2-, —

w

R⁶-OC(O)-, R⁷-N(R⁸)-C(O)-, R⁷-N(R⁸)-C(S)-, ° ’ fenyl-CH(OH)-, nebo fenyl-C(=NOR²)-; nebo jestliže Q je * Z je také fenylamino nebo pyridylamino, přičemž heteroaryl znamená jednokruhovou, bicyklickou nebo s benzenovým kruhem fúzovanou heteroaromatickou skupinu s 5 až 10 atomy obsahující 2 až 9 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny N, O a S, za předpokladu, že kruhy neobsahují sousedící atomy kyslíku a/nebo síry;

nebo

-54CZ 303790 B6

R¹ znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, Cý-Cý-alkyl, -CF3, halogen, -NO2, -NR¹²R¹³, Ci-C6-alkoxy, Ci-C₆-alkylthio, Ci-C₆-alkylsulfinyl, a C]-C₆-alkyl5 sulfonyl;

R² je nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci-C₆-alkyl; man jsou nezávisle 2 až 3;

Q je —N—, —C—, —C—, —C—nebo —C—

III I

H CN OH COCH₃;

R⁴ znamená 1 až 2 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku a C,—C<,alkyl, nebo dva substituenty R⁴ na stejném atomu uhlíku mohou tvořit =O;

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-C₆alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, -CN, di-((Ci-C6)alkyl)amino, -CF₃, -OCF₃, acetyl, -NO₂, hydroxy(Ci-C₆)alkoxy, (Ci-C₆)alkoxy(Ci-C₆)alkoxy, di((Ci-C₆)alkoxy)(Ci-C₆)alkoxy, (C|-C₆)alkoxy(C i-C₆)alkoxy(C i-C₆)alkoxy, karboxy(C i-C6)alkoxy, (C |-C₆)aI koxy karbony 1(C i—Có)20 alkoxy, (C₃-C₆)cykloalkyl(Ci-C₆)alkoxy, di-((C_l-C6)alkyl)amino(Ci-C₆)alkoxy, morfolinyl, (Ci-C6)alkyl-SO₂-, (Ci-C₆)alkyl-SO-(Ci-C6)alkoxy, tetrahydropyranyloxy, (Ci-C₆)alkylkarbonyl(C]-C₆)-alkoxy, (C]-C₆)alkoxykarbonyl,

-SO₂NH₂, fenoxy, (CvCe-alkyl)

I —C-NOR²,

25 nebo sousedící substituenty R⁵ znamenají společně -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CF₂-Onebo -O-CF₂CF₂-O- a tvoří kruh s atomy uhlíku, na který jsou navázány;

(Ci-C6)alkylkarbonyloxy(Ci-C₆)-alkoxy,

O-55CZ 303790 B6

R⁶ je (Ci—C6)alkyl, R⁵-fenyl, R⁵-fenyl(C1-C₆)alkyl, thienyl, pyridyl, (C₃-C₆)cykloalkyl, (Ci-C₆)alkyl-OC(O)-NH-(Ci-C6)alkyl-, di-((Ci-C6)alkyl)aminomethyl, nebo

N (CrCeJalkyl-O^O .

R⁷ je (Ci-C6)alkyl, R⁵-fenyl nebo R⁵-fenyl(Ci-C6)alkyl;

R⁸ je atom vodíku nebo Ci-C6-alkyl; nebo R⁷ a R⁸ spolu znamenají -(CH2)_p-A-(CH2)q, kde p a q jsou nezávisle 2 nebo 3 a A je vazba, -CH₂-, -S- nebo -O-, a tvoří kruh s atomem dusíku, na který jsou navázány;

R⁹ jsou 1 až 2 skupiny nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, C]-C₆-alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, halogen, -CF₃ a (Ci-C₆)-alkoxy (C,-C₆)alkoxy;

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, C,-C₆-alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, -CN, -NH₂, Ci-C₆-alkylamino, di-((Ci-C₆)alkyl)amino, -CF₃, -OCF₃ a -S(OK₂(C,-C₆)alkyl;

R¹¹ je H, Ci-Có-alkyl, fenyl, benzyl, C₂-C₆-alkenyl, Ci-C6-alkoxy(Ci-C₆)alkyl, di((C]-C₆)alkyl)amino(Ci-C₆)alkyl, pyrrolidinyl(C|-C₆)alkyl nebo piperidino(Ci-C₆)alkyI;

R¹² je H nebo Ci-Cg-alkyl; a

R¹³ je (C,-C₆)alkyl-C(O)- nebo (C,-C₆)alkyl-SO₂-.
2. Derivát pyrimidinů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Rje R¹-furanyl.
3. Derivát pyrimidinů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X je C₂-C₆-alkylen.
4. Derivát pyrimidinů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Qje nebo , m a n jsou vždy 2 a R⁴ je H.
5. Derivát pyrimidinů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Z je R⁵-fenyl, R⁵-heteroaryl, R⁶-C(O)- nebo R⁶-SO₂-.
6. Derivát pyrimidinů podle nároku 5, obecného vzorce 1, kde R⁵ je atom vodíku, halogen, Ci-C₆-alkyl, C|-C₆-alkoxy, hydroxy(Ci-C₆)alkoxy, nebo (Ci-C6)alkoxy(Ci-C₆)alkoxy, R⁶ je R⁵-fenyI.
7. Derivát pyrimidinů podle nároku 1 zvolený ze skupiny sloučenin vzorce

Z*

N^: kde R a Z-Y jsou jak definováno v následující tabulce:

-56CZ 303790 B6

Z-Y- R Xo- <x> ~O F ú z—OCH3 °-GO- “Ů CX'- “Ó

H^0-O- H3CO ”ó /=( s—\ o-ijxr “Ó •OO- “O “Ó Xo- xr Xo- X)

-57CZ 303790 B6
8. Derivát pyrimidinu podle nároku 1, obecného vzorce
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu pyrimidinu podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
10. Použití derivátu pyrimidinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení deprese, kognitivních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění nebo mrtvice.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu pyrimidinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 v kombinaci s jedním až třemi dalšími látkami použitelnými při léčení Parkinsonovy choroby ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
12. Použití derivátu pyrimidinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 v kombinaci s jedním až třemi dalšími látkami použitelnými při léčení Parkinsonovy choroby, pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy choroby.