CN108276345A

CN108276345A - 一种药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法

Info

Publication number: CN108276345A
Application number: CN201810241736.6A
Authority: CN
Inventors: 崔振伟; 李玲; 张甫青
Original assignee: Chongqing Osher Bio Chemical Co
Current assignee: Chongqing Osher Bio Chemical Co
Priority date: 2018-03-22
Filing date: 2018-03-22
Publication date: 2018-07-13

Abstract

本发明公开了一种药物中间体嘧啶‑5‑甲醛的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以尿嘧啶为起始物料，在保护剂三氯化铝或硼酸存在下发生维尔斯迈尔‑哈克反应高收率生成嘧啶‑5‑甲醛。本发明具有反应条件温和且收率高的优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。

Description

一种药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种药物中间体嘧啶-5甲醛的制备方法。

背景技术

尿嘧啶-5-甲醛是重要的医药中间体，其可以继续氯化生成2,3-二氯-5-嘧啶甲醛，醛基继续反应可以生成羧基、氰基等衍生物。目前报道的尿嘧啶-5-甲醛的合成方法主要分为以下几类：1、以尿嘧啶为原料先制备5-羟甲基尿嘧啶再经氧化后获得目标分子，尿嘧啶通过与甲醛或多聚甲醛在碱（三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钡）催化下反应生成5-羟甲基尿嘧啶，进一步通过氧化剂（硝酸铈铵、KRuO₄、二氧化锰或K₂(S₂O₈)/AgNO₃）氧化获得尿嘧啶-5-甲醛（ARKIVOC, 2017, (2), 149-161; Journal of the American Chemical Society,2015, 137(29), 9270-9272; CN102731375; CN102731412; Canadian Journal ofChemistry, 2005, 83(10), 1731-1740; Tetrahedron, 2003, 59(26), 4733-4738;Tetrahedron Letters, 1966, (43), 5253-6.）；2、以5-甲基尿嘧啶为原料（Journal ofOrganic Chemistry, 53(15), 3421-4; 1988；Chemistry Letters, (8), 1319-22;1986）经氧化剂过硫酸钠氧化得到5-羟甲基尿嘧啶和嘧啶-5-甲醛混合物，目标产物嘧啶-5-甲醛的收率为41%；3、以5-羟乙基尿嘧啶为起始原料经氧化剂过硫酸钠氧化得到嘧啶-5-甲醛，收率为51%；4、以尿嘧啶为原料一步反应制备嘧啶-5-甲醛，尿嘧啶为原料经ReimerTiemann反应制备嘧啶-5-甲醛（Organic Reactions, 1982.），收率为18%，或者经Duff反应，即尿嘧啶与六次甲基四胺在甲磺酸存在下反应制得嘧啶-5-甲醛（CN103833645A），收率为60%左右。从上述合成方法可以看出，随着合成工艺的开发，一锅法制备嘧啶-5-甲醛越来越受到人们的青睐。但是目前的合成方法要么存在起始物料不易得到，要么存在步骤长、收率低的问题。因此继续开发以廉价易得的尿嘧啶为起始原料，通过一锅法制备嘧啶-5-甲醛的方法，提高产品质量和收率，对于供不应求的嘧啶-5-甲醛而言，意义重大，对环境保护而言也同样重要。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法，该方法以尿嘧啶为起始物料，在保护剂存在下发生维尔斯迈尔-哈克反应高收率生成嘧啶-5-甲醛，该方法具有反应条件温和且收率高的优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于具体步骤为：将三氯氧磷和溶剂DMF于-5~5℃反应生成维尔斯迈尔-哈克试剂，再加入保护剂三氯化铝或硼酸并搅拌混合均匀，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶，控制反应温度低于5℃搅拌反应，再升温至室温反应直至原料反应完全，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中析出固体，过滤，干燥得到药物中间体嘧啶-5-甲醛。

进一步优选，所述三氯氧磷与尿嘧啶的投料摩尔比为1~1.5:1，所述溶剂DMF与尿嘧啶的投料配比为3~5mL:1g，所述保护剂三氯化铝或硼酸与尿嘧啶的投料摩尔比为0.5~1:1。

本发明与现有技术相比具有以下优点：反应条件温和，后处理简单，产品纯度高，收率高，适于产业化应用。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在反应瓶中，加入溶剂DMF（336mL），降温至-5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入三氯化铝（66.7g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体130g，收率92.8%，纯度99.6%。

实施例2

在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（230g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入三氯化铝（133g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体133g，收率95%，纯度99.5%。

实施例3

在反应瓶中，加入溶剂DMF（336mL），降温至-5℃，慢慢滴加三氯氧磷（230g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入硼酸（61.8g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体127g，收率90.7%，纯度99.3%。

实施例4

在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入硼酸（30.9g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体131g，收率93.5%，纯度99.2%。

实施例5

在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至-5℃，慢慢滴加三氯氧磷（230g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出固体为混合物，经柱色谱纯化得到嘧啶-5-甲醛22g，收率16%，纯度99.7%。

实施例6

在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出固体为混合物，经柱色谱纯化得到嘧啶-5-甲醛42g，收率30%，纯度99.5%。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.一种药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于具体步骤为：将三氯氧磷和溶剂DMF于-5~5℃反应生成维尔斯迈尔-哈克试剂，再加入保护剂三氯化铝或硼酸并搅拌混合均匀，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶，控制反应温度低于5℃搅拌反应，再升温至室温反应直至原料反应完全，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中析出固体，过滤，干燥得到药物中间体嘧啶-5-甲醛。

2.根据权利要求1所述的药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于：所述三氯氧磷与尿嘧啶的投料摩尔比为1~1.5:1，所述溶剂DMF与尿嘧啶的投料配比为3~5mL:1g，所述保护剂三氯化铝或硼酸与尿嘧啶的投料摩尔比为0.5~1:1。