CN109553629A - 一种头孢呋辛钠中间体e型杂质化合物的制备方法 - Google Patents

一种头孢呋辛钠中间体e型杂质化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了了一种头孢呋辛钠中间体E型杂质化合的制备方法，本发明以(Z)‑2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑(甲氧基亚氨基)乙酰氯或者以侧链(Z)‑2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑(甲氧基亚氨基)乙酸铵与五氯化磷制备酰氯，接着与母核7‑氨基‑3‑(羟甲基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸反应制备得到较高纯度的头孢呋辛钠E型杂质。与传统制备液相分离技术相比，具有耗时短，操作简单，收率高，经济性好，对头孢呋辛钠E型杂质的质量研究有重大意义，其可用于头孢呋辛钠生产过程的中控，杂质的定性与定量分析，以及头孢呋辛钠的申报注册。

Description

一种头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体化合物的制备方法，特别涉及一种头孢呋辛钠中间体E型杂质的制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠的化学名为：(Z)-3-((氨基甲酰氧基)甲基)-7-(2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]]辛-2-烯-2-甲酸钠，结构式如下：
头孢呋辛钠是头孢呋辛的钠盐，由1975年英国葛兰素史克公司开发上市，商品名为西力欣。该药物具有广谱抗菌，并且对肝脏和肾脏几乎无毒，在临床应用中，极少发生不良反应，是目前临床应用广泛的头孢菌素之一。
合成头孢呋辛钠的一个重要中间体，即化合物(I-a)，化学名为：(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸铵。结构式如下：
制备头孢呋辛钠先由化合物(I-a)制备成酰氯，然后和化合物(I-b)反应，制备头孢呋辛钠中间体，即化合物(I-c)，最后制备得到头孢呋辛钠，具体工艺路线如下:
其中，化合物(I-b)化学名为：7-氨基-3-(羟甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
化合物(I-c)化学名为：(Z)-7-(2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-(羟甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
由于热动力学的关系，在合成化合物(I-a)过程中，会产生化合物(I-a)的E型异构体副产物，化学名为：(E)-2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸铵，结构式如下：
尽管在合成化合物(I-a)后处理纯化中能控制E型杂质化合物(E-I-a)的含量，但是目前主流的后续合成方法，都以化合物(I-a)和二氯亚砜，对甲基苯磺酰氯，五氯化磷等强酸性物质进行酰氯化反应，无法避免(E)-2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氯的含量升高，导致头孢呋辛钠中间体E型杂质，即化合物(I)变高，相应的头孢呋辛钠成品中E型杂质，即化合物(II)也有所升高。
其中，化合物(I)的化学名为：(E)-7-(2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-(羟甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：
化合物(II)的化学名为：(E)-3-((氨基甲酰氧基)甲基)-7-(2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]]辛-2-烯-2-甲酸钠。结构式如下：
头孢呋辛钠中间体化合物(I-c)中，有E型杂质化合物(I)残留，会使最终头孢呋辛钠产生化合物(II)，对其质量产生影响。欧洲药典中对头孢呋辛钠的杂质有明确要求，其中EP杂质F即本发明中化合物(I)，EP杂质E即化合物(II)。
因此，对于(E)-7-(2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-(羟甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制备研究的意义很大。其可用于头孢呋辛钠生产过程的中控，杂质的定性与定量分析，以及头孢呋辛钠的申报注册。
目前，未发现有关于定向合成制备高纯度，高收率头孢呋辛钠E型杂质的报道。因此本发明研究了一种关于头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)(EP杂质F)的合成制备，其后可继续合成EP杂质E。
发明内容
本发明的主要解决的技术问题是，提供一种头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，能够得到纯度好，收率高，后处理简单的化合物(I)。
本发明得到的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)，可以满足杂质结构鉴定，杂质谱分析，方法学验证以及后续申报注册的需求。
一种头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，包括：化合物(I-a-1)与化合物(I-b)在光照下进行偶联反应，制备得到化合物(I)；
所述化合物(I-a-1)结构如下：
名称为：(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氯。
化合物(I-a-1)为Z构型，可以采用市购的产品，也可以是采用现有的方法制备得到。得到的化合物(I)为化合物(I-c)的E构型的杂质异构体。
所述化合物(I-b)的结构如下：
化合物(I-b)化学名为：7-氨基-3-(羟甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
所述化合物(I)结构如下：
化合物(I)的化学名称为：(E)-7-(2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-(羟甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
作为一种优选的方案，化合物(I-a-1)采用自行制备的方法得到：
一种头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物(I-a)物料与五氯化磷在光照条件下，制备得到酰氯化合物溶液；
(2)酰氯化合物溶液和化合物(I-b)在光照下进行偶联反应，制备得到化合物(I)。
其中，化合物(I-a)为化学名为：(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸铵。五氯化磷和化合物(I-a)的摩尔比例为(1～2)：1；进一步优选为(1.1～1.3)：1，更进一步优选为1.2:1。化合物(I-a)与化合物(I-b)的摩尔比为(1～1.5)：1，进一步优选为(1.1～1.3)：1。
本发明所述头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，其中步骤(1)、步骤(2)所述的光照条件单独的为5000Lx-10000Lx，优选为7000Lx-8000Lx，步骤(1)、步骤(2)所述的光照条件可以相同，也可以不同。
本发明所述头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，其中步骤(1)反应温度30℃-50℃，优选为35℃-45℃；步骤(2)反应温度为20℃-45℃，优选为25℃-40℃，进一步优选为25℃-35℃。
本发明所述头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，其中步骤(1)反应时间为3-4小时；步骤(2)反应时间为2-3小时。
本发明所述头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，其中步骤(1)所使用的反应溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃中的一种或多种，本发明优选二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；步骤(2)所使用的反应溶剂为水或者水与有机溶剂的混合物。
本发明中，步骤(1)反应完成后，直接用水淬灭后，分液，有机相可直接进行步骤(2)的反应，当然作为可选择的步骤，可以采用水对有机相进行洗涤，洗涤后的有机相直接用于步骤(2)的反应中。
本发明所述头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，其中步骤(2)使用碱作为缚酸剂，控制反应pH值在7.5-8.5，本发明使用无机碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者氢氧化钠水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液等，浓度为10～20％，进一步优选为15％氢氧化钠水溶液。
步骤(2)反应时，可以将步骤(1)得到的酰氯溶液滴加入化合物(I-b)的碱溶液中，同时控制滴加过程中体系pH值在7.5-8.5之间，滴加完毕后，继续控制体系pH值在7.5-8.5之间然后继续进行反应。反应结束后，分液，无机相中加入酸，调节pH值1.5～2.5(进一步优选为pH值2左右)，目标化合物(I)析出，分离固体即可得到纯度大于97％的目标化合物(I)产品。
本发明的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合的制备方法，采用在光照以及适当高温条件下，能够以侧链(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸铵与五氯化磷制备酰氯，接着与母核7-氨基-3-(羟甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸反应制备得到较高纯度的头孢呋辛钠E型杂质。
本发明所使用的原料和试剂均是市面上有售，本发明的方法具有如下优点：
本发明在光照和适当的温度下即可反应得到头孢呋辛钠E型中间体杂质，纯度可≥97.0％，收率≥80％，对头孢呋辛钠的质量研究有重要的意义。
与传统制备液相分离技术相比，本发明具有耗时短，操作简单，收率高，经济性好，对头孢呋辛钠E型杂质的质量研究有重大意义，其可用于头孢呋辛钠生产过程的中控，杂质的定性与定量分析，以及头孢呋辛钠的申报注册。
附图说明
附图1为E型杂质化合物(I)的HPLC图谱；
附图2为Z型化合物(I-c)的HPLC图谱；
附图3为E型杂质化合物(I)的质谱图谱；
附图4为E型杂质化合物(I)的1H-NMR图谱；
附图5和附图6和附图7为对比例2的LC-MS谱图。
具体实施方式
实施例1：
本实施例关于头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，步骤如下：
(1)将五氯化磷5.0g(0.024mol)加至适宜的三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，慢慢加入化合物(I-a)3.8g(0.020mol)，加热至回流(内温35℃-40℃)，于光照度7500Lx±500Lx下进行搅拌反应3.5h。反应结束后，慢慢加入100ml冰水淬灭反应，分液，有机层用50ml冰水再洗涤一次，有机层接投入下步反应；
(2)将化合物(I-b)4.0g(0.017mol)悬浮于32ml水中，滴加15％NaOH水溶液至溶清。于光照度7500Lx±500Lx，室温(25℃-30℃)下，滴加(1)所制备的酰氯有机层。滴加的同时滴加15％NaOH水溶液控制pH值在7.5-8.5之间，1小时内滴加完毕，继续控制pH值在7.5-8.5之间搅拌反应1h。反应结束，分液，舍去有机层，取水层滴加浓盐酸，调pH2.0左右，析出固体，过滤烘干，即得白色粉末状目标化合物(I)5.7g，收率88％，HPLC纯度97.83％(1.55％为Z型，具体见附图1)。
MS：[M-H]-＝380.1，[2M-H]-＝761.1,与化合物(I)的理论分子量一致(见附图3)。
1H-NMR，DMSO-d6，400MHz：δ9.59[d,1H]，δ7.86[d,1H]，δ7.28[d,1H]，δ6.70[dd,1H]，δ5.76[dd,1H]，δ5.14[d,1H]，δ4.27[q,2H]，δ4.02[s,3H]，δ3.58[q,2H](见附图4)。
实施例2：
本实施例关于头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，步骤如下：
(1)将五氯化磷5.0g(0.024mol)加至适宜的三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，慢慢加入化合物(I-a)3.8g(0.020mol)，加热内温至30℃-35℃，于光照度7500Lx±500Lx下进行搅拌反应3.5h。反应结束后，慢慢加入100ml冰水淬灭反应，分液，有机层用50ml冰水再洗涤一次，有机层接投入下步反应；
(2)将化合物(I-b)4.0g(0.017mol)悬浮于32ml水中，滴加15％NaOH水溶液至溶清。于光照度7500Lx±500Lx，控温20℃-25℃下，滴加(1)所制备的酰氯有机层。滴加的同时滴加15％NaOH水溶液控制pH值在7.5-8.5之间，1小时内滴加完毕，继续控制pH值在7.5-8.5之间搅拌反应1h。反应结束，分液，舍去有机层，取水层滴加浓盐酸，调pH2.0左右，析出固体，过滤烘干，即得白色粉末状目标化合物(I)5.4g，收率83％，HPLC纯度97.03％(Z型为1.85％)。
实施例3：
本实施例关于头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，步骤如下：
(1)将五氯化磷10.0g(0.048mol)加至适宜的三口瓶中，加入混合溶剂乙酸乙酯/二氯甲烷(V/V＝3:1)100ml，慢慢加入化合物(I-a)7.6g(0.040mol)，加热内温40℃-45℃，于光照度7500Lx±500Lx下进行搅拌反应3h。反应结束后，慢慢加入200ml冰水淬灭反应，分液，有机层用100ml冰水再洗涤一次，有机层接投入下步反应；
(2)将化合物(I-c)8.0g(0.035mol)悬浮于32ml水中，滴加15％NaOH水溶液至溶清。于光照度7500Lx±500Lx，控温25℃-30℃下，滴加(1)所制备的酰氯有机层。滴加的同时滴加15％NaOH水溶液控制pH值在7.5-8.5之间，1小时内滴加完毕，继续控制pH值在7.5-8.5之间搅拌反应2h。反应结束，分液，舍去有机层，取水层滴加浓盐酸，调pH2.0左右，析出固体，过滤烘干，即得白色粉末状目标化合物(I)11g，收率85％，HPLC纯度97.51％(Z型为1.75％)。
实施例4：
本实施例关于头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物(I)的制备方法，步骤如下：
(1)将五氯化磷10.0g(0.048mol)加至适宜的三口瓶中，加入乙酸乙酯100ml，慢慢加入化合物(I-a)7.6g(0.040mol)，加热内温45℃-50℃，于光照强度7500Lx±500Lx下进行搅拌反应4h。反应结束后，慢慢加入200ml冰水淬灭反应，分液，有机层用100ml冰水再洗涤一次，有机层接投入下步反应；
(2)将化合物(I-b)8.0g(0.035mol)悬浮于32ml水中，滴加15％NaOH水溶液至溶清。于光照度7500Lx±500Lx，控温35℃-40℃下，滴加(1)所制备的酰氯有机层。滴加的同时滴加15％NaOH水溶液控制pH值在7.5-8.5之间，1小时内滴加完毕，继续控制pH值在7.5-8.5之间搅拌反应2h。反应结束，分液，舍去有机层，取水层滴加浓盐酸，调pH2.0左右，析出固体，过滤烘干，即得白色粉末状目标化合物(I)10.8g，收率83％，HPLC纯度97.65％(Z型为1.68％)。
本发明实施例中所用光源设备为北京普林赛斯科技有限公司的PLSS-XQ500W氙气光源，照度计为泰仕工业科技有限公司的TES-1335照度计。
对比例1
将五氯化磷5.0g(0.024mol)加至适宜的三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，慢慢加入化合物(I-a)3.8g(0.020mol)，控制温度为10℃3.5h。反应结束后，慢慢加入100ml冰水淬灭反应，分液，有机层用50ml冰水再洗涤一次，有机层接投入下步反应；
将化合物(I-b)4.0g(0.017mol)悬浮于32ml水中，滴加15％NaOH水溶液至溶清。控制反应温度5℃，滴加(1)所制备的酰氯有机层。滴加的同时滴加15％NaOH水溶液控制pH值在7.5-8.5之间，1小时内滴加完毕，继续控制pH值在7.5-8.5之间搅拌反应1h。反应结束，分液，舍去有机层，取水层滴加浓盐酸，调pH2.0左右，析出固体，过滤烘干，即得化合物(I-c)5.6g，化合物(I-c)收率89％，HPLC纯度98.34％(Z型)，HPLC谱图见图2。
对比例2
本对比例将实施例4中的光照条件去除，步骤如下：
(1)将五氯化磷10.0g(0.048mol)加至适宜的三口瓶中，加入乙酸乙酯100ml，慢慢加入化合物(I-a)7.6g(0.040mol)，加热内温45℃-50℃，搅拌反应4h。反应结束后，慢慢加入200ml冰水淬灭反应，分液，有机层用100ml冰水再洗涤一次，有机层接投入下步反应；
(2)将化合物(I-b)8.0g(0.035mol)悬浮于32ml水中，滴加15％NaOH水溶液至溶清。控温35℃-40℃下，滴加(1)所制备的酰氯有机层。滴加的同时滴加15％NaOH水溶液控制pH值在7.5-8.5之间，1小时内滴加完毕，继续控制pH值在7.5-8.5之间搅拌反应2h。反应结束，分液，舍去有机层，取水层滴加浓盐酸，调pH2.0左右，析出固体，过滤烘干，即得白色粉末状目标化合物(I)11g，收率85％，LC-MS显示Z/E比例约为1：1，10.2min(Z型)分子量[M-H]-＝380.1，[2M-H]-＝761.1，13.4min(E型)分子量[M-H]-＝380.1，[2M-H]-＝761.1，证明两物质分子量一致。LC-MS图谱见附图5和附图6和附图7。
由此可知，本发明中的光照条件对于最终E型杂质收率和纯度影响较大。
对比例3(光照度降低，转化不完全)
(1)将五氯化磷5.0g(0.024mol)加至适宜的三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，慢慢加入化合物(I-a)3.8g(0.020mol)，加热内温至30℃-35℃，于光照度3500Lx±500Lx下进行搅拌反应3.5h。反应结束后，慢慢加入100ml冰水淬灭反应，分液，有机层用50ml冰水再洗涤一次，有机层接投入下步反应；
(2)将化合物(I-b)4.0g(0.017mol)悬浮于32ml水中，滴加15％NaOH水溶液至溶清。于光照度3500Lx±500Lx，控温20℃-25℃下，滴加(1)所制备的酰氯有机层。滴加的同时滴加15％NaOH水溶液控制pH值在7.5-8.5之间，1小时内滴加完毕，继续控制pH值在7.5-8.5之间搅拌反应1h。反应结束，分液，舍去有机层，取水层滴加浓盐酸，调pH2.0左右，析出固体，过滤烘干，即得白色粉末状目标化合物(I)5.6g，收率86％，HPLC纯度82.05％(Z型为16.25％)。
对比例4(光照度提高，纯度未有提高，收率降低)
(1)将五氯化磷2.5g(0.012mol)加至适宜的三口瓶中，加入二氯甲烷25ml，慢慢加入化合物(I-a)1.9g(0.010mol)，加热内温至30℃-35℃，于光照度12000Lx±500Lx下进行搅拌反应3.5h。反应结束后，慢慢加入50ml冰水淬灭反应，分液，有机层用25ml冰水再洗涤一次，有机层接投入下步反应；
(2)将化合物(I-b)2.0g(0.0087mol)悬浮于16ml水中，滴加15％NaOH水溶液至溶清。于光照度12000Lx±500Lx，控温20℃-25℃下，滴加(1)所制备的酰氯有机层。滴加的同时滴加15％NaOH水溶液控制pH值在7.5-8.5之间，1小时内滴加完毕，继续控制pH值在7.5-8.5之间搅拌反应1h。反应结束，分液，舍去有机层，取水层滴加浓盐酸，调pH2.0左右，析出固体，过滤烘干，即得白色粉末状目标化合物(I)2.5g，收率77％，HPLC纯度97.36％(Z型为1.5％)。

Claims (10)

1.一种头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括：化合物(I-a-1)与化合物(I-b)在光照下进行偶联反应，制备得到化合物(I)；
所述化合物(I-a-1)、化合物(I-b)的结构分别如下：
所述化合物(I)结构如下：
其中化合物(I)为E型。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物(I-a)与五氯化磷在光照条件下，制备得到酰氯化合物溶液；
(2)酰氯化合物溶液和化合物(I-b)在光照下进行偶联反应，制备得到化合物(I)。
3.根据权利要求1或2所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，化合物(I-a-1)与化合物(I-b)反应中的光照条件为：光照度5000Lx-10000Lx。
4.根据权利要求3所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，化合物(I-a-1)与化合物(I-b)反应温度为20℃-40℃。
5.根据权利要求3所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的光照条件为：光照度5000Lx-10000Lx；步骤(2)中的光照条件为：光照度5000Lx-10000Lx；步骤(1)中的反应温度为30℃-50℃；步骤(2)中的反应温度为20℃-40℃。
6.根据权利要求2所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应时间为3-4小时；步骤(2)反应时间为2-3小时。
7.根据权利要求2所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所使用的反应溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃中的一种或多种；步骤(2)所使用的反应溶剂为水。
8.根据权利要求2所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应结束后，冰水淬灭反应，有机层为所述的酰氯化合物溶液；步骤(2)中，将化合物(I-b)溶解于水中，保持体系pH值在7.5-8.5之间，将所述酰氯化合物溶液滴加入体系，并保持该pH值继续反应至反应结束。
9.根据权利要求8所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，其特征在于，化合物(I-a-1)、化合物(I-b)反应结束后，去除有机层，将水层的pH值调节至1～3，固体析出，分离固体，得到所述的化合物(I)。
10.根据权利要求2所述的头孢呋辛钠中间体E型杂质化合物的制备方法，五氯化磷和化合物(I-a)的摩尔比例为(1～2)：1；化合物(I-a)与化合物(I-b)的摩尔比为(1～1.5)：1。
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