JPH04211088A - ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は７−アミノ−３−メトキシメチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸の製法、およびこれを
用いてセファロスポリン系抗生物質を製造する方法に関
する。 ［０００２］７−アミノ−３−アルコキシメチル−セフ
３−エム−４−カルボン酸は、経口投与可能なセファロ
スポリンをアミノ基のアシル化により製造するために有
用な出発物質であり、このようなセファロスポリンは、
たとえば欧州特許Ｂ−１３４，４２０号および欧州特許
出願公開Ａ−３２９，００８号明細書に記載されている
。 ［０００３］一般式Ａの化合物 ［０００４］ ［０００５］　　（式中、Ｒはアルキル基である）を製
造するために従来提示されている交換法は反応条件が異
なり、このため工業的規模での製造はかなり制限される
。 たとえば欧州特許出願公開Ａ−２６２，７４４号明細書
には、式Ａの化合物をそれに対応するアルコールと大過
剰の無機ルイス酸触媒の反応および後続のイオン交換体
によるクロマトグラフィーによって得る方法が記載され
ている。この型の方法は工業的および生態学的に効率良
〈実施することはできない。式Ａの化合物の誘導体が欧
州特許出願公開Ａ−２０４，６５７号明細書において、
工業的に取り扱いにくい気体状三フッ化ホウ素、および
溶剤を用いて製造されている。この方法で得られる誘導
体は通常さらに精製されなければならない。 ［０００６］特開昭５９−１６３，３８７号公報に記載
される他の方法は、触媒として有機強酸を、可溶化剤と
して塩素化炭化水素を用いる。そこに記載される方法を
追試したが、目的生成物は低収率（約３０％）および低
純度（純度的３０−４０％）で得られた。 ［０００７１本発明者らはこれらの化合物を従来よりか
なり高い収率および高純度で提供する、著しく改良され
た方法を見出した。 ［０００８］従って本発明は、式■の化合物の製法にお
いて、 ［０００９］ ［００１０１式ＩＩの７−アミノセファロスポラン酸（
７−ＡＣ８） ［００１１］ ［００１２］またはその適切な塩をメタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸およびメタノールの混合
物と反応させ、反応終了後に式■の生成物を反応液から
沈殿させることよりなる方法に関する。 ［００１３］　７−ＡＣ８またはその塩は粉末として反
応混合物に導入するか、または用いるメタノールの一部
に懸濁させてこの状態で反応液に添加することができる
。 ７−ＡＣ８またはその塩をメタンスルホン酸／トリフル
オロメタンスルホン酸溶液に導入し、次いでメタノール
を添加してもよい。 ［００１４］メタンスルホン酸の使用量は、用いる７Ａ
Ｃ８に対し７−４０当量、好ましくは８−１２当量、特
に１０当量であってよい。トリフルオロメタンスルホン
酸の量は、用いる７−ＡＣ８に対し約０．５−５当量、
好ましくは０．　８−１．　５当量、特に１当量であっ
てよい。メタノール成分は、同様に用いる７−ＡＣ８に
対し約２−２０当量、好ましくは４−７当量、特に５当
量の量で添加しつる。 ［００１５］反応温度は−１０から＋４０℃、好ましく
は＋５から＋１５℃の範囲とすべきである。 ［００１６］反応時間は反応温度に応じて約５分から３
時間、好ましくは２−２．５時間であってよい。 ［００１７］　７−ＡＣ８の適切な塩は、安定であり、
かつそれらの酸成分につき一定の化学量論的組成をもつ
ものである。 ［００１８］　７−ＡＣ８の適切な塩は芳香族スルホン
酸、たとえばベンゼンスルホン酸類との塩、好ましくは
アルキルベンゼンスルホン酸、たとえばｐ−メチル−ま
たはｐ−エチルベンゼンスルホン酸との塩である。ドイ
ツ特許公告第１，５４５，８９８号公報に記載されてい
る７−ＡＣ８ｐ−トルエンスルホネート・２水化物およ
びその無水の形のものが特に好適である。 ［００１９］氷水を添加したのち、加水分解反応混合物
に塩基を添加し、ｐＨを約２．　５−３．　５に調整す
ることにより、式■の化合物が単離される。適切な塩基
の例は濃アンモニア、１０−４０％濃度の水酸化カリウ
ム溶液、好ましくは約４０％濃度の水酸化ナトリウム溶
液である。次いで沈殿した生成物を、たとえば水、アセ
トンおよびエーテルで洗浄し、常法により乾燥させる。

【００２０】本発明方法は既知の方法と比較して、式■
の化合物をより良好な収率で、かつより高い純度におい
て提供するという点で区別される。さらに生成物はもは
や７−ＡＣ８を含まず、それ以上の精製を必要としない
。 ［００２１］以下の例は本発明を説明するためのもので
あって、本発明をそれに限定するためのものではない。 ［００２２］ 実施例１ ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−４
カルボン酸２０ｍ１のメタノールを一１０℃から＋５℃
の範囲で１０分以内に１３２．５ｍｌのメタンスルホン
酸（２，０ｍｏｌ）および１７．６ｍｌのトリフルオロ
メタンスルホン酸（０，２ｍｏｌ）に滴加した。次いで
予め調製した５４．４ｇの７−ＡＣ８（０，２ｍ。 １）および２０ｍ１のメタノールの混合物を１２分以内
に、温度が４−６℃に維持される状態で導入した。最初
の懸濁液は徐々に溶液となった。１３０分後に反応液を
２００ｍ１の氷水に注入した。２．５時間撹拌したのの
ち、４０％濃度の水酸化ナトリウム溶液により冷却下に
（１０−２０℃）ｐＨを２．５に調整した。砂様の沈殿
を濾別し、水で５回、次いでアセトンで洗浄し、乾燥さ
せた。２７．６ｇの目的とする表題化合物−−ＨＰＬＣ
による含量９０％−−が得られた。 ［００２３］　’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ
６）：δ＝３．　２０　　（ｓ、　　３Ｈ，０ＣＨ３）
　、　　３．　３５３．６０　　（ＡＢ系、　　２Ｈ，
Ｓ　　ＣＨ２）　、　　４．　１５　　（ｓ、　　２Ｈ
，ＣＨ２０）　、　　４．　７６　　（ｄ、　　Ｊ４Ｈ
ｚ、　　ＩＨ，６−Ｈ）　４．　９８　　（ｄ、　　Ｊ
＝４Ｈｚ、　　ＩＨ，Ｃ−７）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：　１８００ｃｒｒｒ’　（β−ラクタ
ムカルボニル）ＣＨＮ　　　　　　　Ｓ Ｃ９Ｈｌ　２　Ｎ２０４８　　　計算値　４４．　２５
　４．　９５　１１．４７　１３．　１３（２４４，２
６５）　　実測値　４４．０　　５．０　　１１．４　
　１３．５実施例２ １０ｍ１のメタノール、次いで２４ｇ　（０，０５４ｍ
。 ｌ）の無水７−ＡＣ５ｐ−トルエンスルホネートを、１
０分以内に３２．５ｍｌ　　（０，５ｍｏｌ）のメタン
スルホン酸および４．４ｍｌ　　（０，０５ｍｏｌ）の
トリフルオロメタンスルホン酸の溶液に２−５℃で導入
した。最初の懸濁液は直ちに溶液となり、これに２−５
℃で合計１３０分間の撹拌後に、５０ｍ１の氷水を添加
した。２０℃で２．５時間撹拌したのち、４０％濃度の
水酸化ナトリウム溶液約４０ｍ１により、水中で冷却下
にｐＨを２．５に調整した。次いで分離した沈殿を吸引
濾過し、氷水、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄
した。乾燥させたのも７．２ｇの目的化合物が得られた
。その物理的および化学的特性は実施例１のものと等し
く、ＨＰＬＣによる含量は少なくとも９０％であった。 フロントページの続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　式■の化合物の製法において、：式ＩＩ
   の化合物 またはその適切な塩をメタノール、メタンスルホン酸お
   よびトリフルオロメタンスルホン酸の混合物と反応させ
   ることよりなる製法。 【請求項２】　適切な塩として芳香族スルホン酸との塩
   を特徴する請求項１に記載の製法。 【請求項３】　塩として化合物ＩＩのｐ−トルエンスル
   ホネート・２水化物またはその無水の形のものを特徴す
   る請求項１または２に記載の製法。 【請求項４］　　７−ＡＣ３に対し約７−４０当量のメ
   タンスルホン酸、約０．５−５当量のトリフルオロメタ
   ンスルホン酸、および約２−２０当量のメタノールの成
   分比で反応を行う、請求項１ないし３のいずれかに記載
   の製法。 【請求項５】　請求項１ないし４のいずれかに記載の製
   法により得られる式■の化合物のアミノ基をアシル化す
   ることよりなる、セファロスポリン系抗生物質の製法。